筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）でシスプラチンベース化学療法適応外の患者において、エンホルツマブ ベドチン（ネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体）＋ペムブロリズマブ（抗PD-1抗体）併用療法による周術期治療は、手術単独と比較して2年時の無イベント生存率（EFS）が有意に優れ、全生存率（OS）も改善することが示された。ベルギー・Integrated Cancer Center GhentのChristof Vulsteke氏らKEYNOTE-905/EV-303 Investigatorsが、「KEYNOTE-905/EV-303試験」の結果を報告した。MIBCの標準治療は、シスプラチンベースの術前化学療法と骨盤リンパ節郭清＋根治的膀胱全摘除術であるが、ほぼ半数の患者が腎機能障害、高齢、併存疾患などの理由で適応外となり、手術単独による治療を受ける。これらの患者は、術前・術後の周術期治療により、アウトカムの改善の可能性が示唆されていた。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2026年2月18日号に掲載された。
無イベント生存を評価する無作為化第III相試験
KEYNOTE-905/EV-303試験は、日本を含む27ヵ国242施設で実施した非盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp and Dohmeの助成を受けた）。シスプラチンベースの化学療法が適応外、あるいはこれを希望しないMIBC（臨床病期：T2～T4a N0M0、またはT1～T4a N1M0）の成人（年齢18歳以上）患者を対象とした。
今回は、2020年12月～2024年6月の期間に登録した344例の初回中間解析の結果を報告した。
被験者は、周術期治療としてエンホルツマブ ベドチン（術前3＋術後6＝9サイクル）＋ペムブロリズマブ（術前3＋術後14＝17サイクル）の投与を行う群（EV-Pembro群：170例、年齢中央値74.0［四分位範囲：47～87］歳、男性80.6％）、または手術のみを行う群（対照群：174例、72.5［46～87］歳、75.3％）に無作為に割り付けられた。
主要評価項目はEFSとし、盲検下独立中央判定で評価した。EFSは、無作為化から以下のいずれかが最初に発生するまでの期間と定義した。（1）手術不能と判断される画像上の病勢進行、（2）手術を受けなかった参加者における生検で確認されたMIBCの残存、（3）切除不能な腫瘍または新たに発見された転移性病変により、外科医が根治目的の手術を完遂できなかった場合、（4）画像診断または生検によって検出された、術後の局所または遠隔再発、（5）全死因死亡。
手術が行われなかったこと自体はイベントとはみなさず、手術を受けなかった参加者でも、EFSを評価するために定期的な画像診断による追跡調査を継続した。
病理学的完全奏効率も大きく改善
追跡期間中央値は25.6ヵ月であった。シスプラチンベースの化学療法を希望しなかった参加者は、EV-Pembro群が16.5％、対照群は20.1％だった。手術は、それぞれ87.6％および89.7％で行われた。
2年時点のEFS率は、EV-Pembro群74.7％（66.9～80.8）、対照群39.4％（95％信頼区間[CI]：31.0～47.9）であった（ハザード比[HR]：0.40、95％CI：0.28～0.57、両側p＜0.001）。EFS中央値は、EV-Pembro群が未到達（95％CI：37.3～NR）、対照群は15.7ヵ月（10.3～20.5）であった。
2年OS率は、EV-Pembro群79.7％（95％CI：72.5～85.3）、対照群63.1％（54.7～70.4）であった（HR：0.50、95％CI：0.33～0.74、両側p＜0.001）。OS中央値は、EV-Pembro群未到達（95％CI：NR～NR）、対照群41.7ヵ月（31.8～NR）だった。
また、病理学的完全奏効（手術で採取された切除標本に、生存腫瘍が認められない状態［T0N0］）は、EV-Pembro群97例（57.1％、95％CI：49.3～64.6）、対照群15例（8.6％、95％CI：4.9～13.8）で達成された（推定群間差：48.3％ポイント、95％CI：39.5～56.5、両側p＜0.001）。
術前補助療法は手術の実施可能性を毀損しない
有害事象は、EV-Pembro群で全例に、対照群では64.8％に発現し、Grade3以上はそれぞれ71.3％および45.9％、重篤な有害事象は58.1％および40.9％で発現した。EV-Pembro群で最も頻度の高い有害事象はそう痒（47.3％）と脱毛（34.7％）で、Grade3以上では尿路感染症（12.0％）の頻度が高かった。また、有害事象による死亡は、EV-Pembro群で13例（7.8％：術前補助療法期 2例、手術期［手術時から術後30日まで］4例、術後補助療法期 7例）、対照群で9例（5.7％：手術期 9例）に認めた。
EV-Pembro群における薬剤関連有害事象は、Grade3以上が45.5％、重篤な有害事象が19.8％に発生し、試験薬の投与中止が62例（37.1％）、試験薬関連死が2例（1.2％）にみられた。とくに注目すべき有害事象は、エンホルツマブ ベドチン関連のGrade3以上が16.2％、ペムブロリズマブ関連のGrade3以上が18.0％で発現した。
著者は、「手術を受けた参加者の割合は2つの治療群で同程度であり、これは術前補助療法としてのエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブが根治的膀胱全摘除術の実施可能性を損なわなかったことを示唆する」「手術の遅延はまれであり、手術遅延件数は両群で同程度だった」としている。
本試験の結果に基づき、米国食品医薬品局は、シスプラチン適応外のMIBCの成人患者に対する新たな治療選択肢として、膀胱全摘除術の術前および術後補助療法としてのエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブを承認している。
（医学ライター 菅野 守）
