統合失調症における幻聴の神経回路を調査した神経画像研究では、さまざまな結果が得られているが、ネットワーク局在化により調整される可能性が示唆されている。中国・安徽医科大学のFan Mo氏らは、統合失調症における幻聴の状態および特徴的な脳変化が共通のネットワークに局在化するか否かを調査した。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2024年2月24日号の報告。　統合失調症における幻聴の状態、および特徴的な脳変化を報告した48の研究を特定した。影響を受けた脳のデータを、安静状態の大規模な発見と検証の機能的磁気共鳴機能画像法（fMRI）データベースと統合し、次に機能的結合ネットワークマッピングを活用して、幻聴の状態および特徴の機能不全ネットワークを構築した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症における神経解剖学的に不均一な幻聴の状態および脳変化は、個別の特異的なネットワークに局在化していた。・幻聴状態の機能不全ネットワークは、主に聴覚、顕著性、大脳基底核、言語、感覚運動ネットワークを含む広範囲な一連の脳領域で構成されていた。・対照的に、幻聴の特徴的な脳変化の機能不全ネットワークは、主に尾状核および下前頭葉の関連する限定された脳領域パターンとして出現した。・さらに、幻聴状態の機能不全ネットワークは、幻聴の効果的な治療のための神経調整標的部位と一致しており、臨床的関連性の可能性が示唆された。　著者らは「本知見は、現実可能性が低いと考えられる神経画像結果を統合した点とは別に、ネットワークの観点から統合失調症における幻聴の状態、および特徴的な脳変化の根底にあるさまざまな神経機構を示唆しており、将来の幻聴に対する広範な神経調整治療につながる情報となる可能性がある」としている。

　うつ病に対する抗うつ薬の治療反応を比較した長期的研究は不足している。デンマーク・Psychiatric Center CopenhagenのLars Vedel Kessing氏らは、うつ病患者に対する6つの抗うつ薬クラス17薬剤における2年間の治療反応を比較するため、システマティック人口ベース全国レジストリデータを報告した。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2024年2月20日号の報告。　対象は、1995～2018年にデンマークの精神科病院で初めてうつ病と診断され、その後抗うつ薬治療を行った入院患者または外来患者10万6,920例。2年間の研究期間において、最初の抗うつ薬治療に反応しなかった患者の定義は、他の抗うつ薬への切り替え、抗精神病薬・リチウムへの切り替えまたは追加、入院とした。分析では、年齢、性別、社会経済的地位、精神症状・身体症状の併存に従って標準化された集団を対象とした試験を参照した。　主な結果は以下のとおり。・セルトラリンと比較し、citalopramは差がみられなかったが、fluoxetine、パロキセチン、エスシタロプラムは、治療無反応のリスク比が高かった。【citalopram】RR：1.00（95％信頼区間[CI]：0.98～1.02）【fluoxetine】RR：1.13（95％CI：1.10～1.17）【パロキセチン】RR：1.06（95％CI：1.01～1.10）【エスシタロプラム】RR：1.22（95％CI：1.18～1.25）・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の中では、セルトラリンはreboxetineを上回っていた。・セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の中では、ベンラファキシンはデュロキセチンを上回っていた。・ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬の中では、ミルタザピンはミアンセリンよりも良好な成績を示し、他の抗うつ薬クラスでは、セルトラリンがagomelatineおよびボルチオキセチンよりも良好な成績を示した。・三環系抗うつ薬では、アミトリプチリンと比較し、ノルトリプチリン、ドスレピン、クロミプラミンの治療無反応率が高かったのに対し、イミプラミンには差が認められなかった。　著者らは「リアルワールドデータを用いた分析では、抗うつ薬使用2年間の長期的な治療無反応は、一部の抗うつ薬において増加している可能性が示唆された」としている。

　イングランドで80万例を対象にした、新型コロナウイルス感染症と認知機能の大規模調査である。まだよくわかっていないことの全体像をつかむための研究であり、規模が大きく、情報の確度も高く、適切な時期に適切な報告がなされたと思う。　対象者は、期間（無症状/4週以内に完治/12週以内に完治/12週以上かかったが完治/12週以上かかってまだ症状がある）、感染株（オリジナル/アルファ/デルタ/オミクロン）、医療（救急受診/入院/集中治療室）などで分類している。認知機能は、直後再生、空間記憶、語義、抽象思考、空間操作、遅延再生などをみっちりとられる。なかなか大変である。　まず、認知機能の全体を見ると、2020年1月に始まった世界的流行であるが、それから時間がたてばたつほどに感染者の認知機能低下は軽くなっている。古い株ほど、また症状の期間が長いほど、認知機能低下は重度である。常識的な結果といえる。　さらに詳しく認知機能を見てみると、記憶、抽象思考、空間操作が新型コロナウイルスの影響が出やすい領域のようだ。抽象思考とは「高い/低いに対して速い/遅い。では、人間/猿に対して速い/遅いは正しい？」みたいな課題をさせられる。空間操作はロンドン塔ゲームをさせられる。なかなか大変である。また主観的な記憶の障害や、いわゆるブレインフォグを訴えている人は、直後再生、抽象思考、空間記憶に特に低下があるようだ。これらの症状は、「頭が回らない」というような表出がなされることが多いため、納得の結果であろう。　この研究が（あえて？）触れていないことにも触れておく。この研究の枠組みでは分析のしようもないが、認知機能は精神状態の影響を大きく受けることは指摘しておきたい。長期的に症状に苦しんでいる人（例えば息苦しさが続き生活や仕事に支障が出ている）では、当然の反応として抑うつ的になり、結果的に一時的に認知機能が低下している可能性があるだろう。あるいは、未知の感染症が世界を襲い多くの人が死んでいる中で感染した場合には、心的影響が大きく、やはり認知機能への影響が軽微に残っている可能性は十分にあるだろう。　最後に、新型コロナウイルスについて発言するのはとても難しいが、これを読んでいる人には、将来精神科領域で働くことを検討している人もいるだろうから、一人の精神科医にはパンデミックがどのように見えていたのかを記して、精神科医的な思考を体験していただこう（以下は筆者個人の意見であり、いかなる所属組織とも関係ない）。　パンデミックの初期は「人類はまた新しい感染症に遭遇したが、医学の進んだ現代でよかった」と認識していた。一方でそう語ると、『世界が破滅するかもしれない』と興奮している人達とは、会話にならないこともわかっていた。　さらに高齢者施設で感染が広がり、高齢者は面会が禁止され、認知機能低下が進んだ。高齢者施設で働く人への偏見も助長された。この時には「そもそも高齢者施設では毎年インフルエンザで感染対策を繰り返していたのに、一般の人は全く知らなかったんだな」と悲しくなったが、真面目にやれば感染は防げると思いこむクレーマーの人とはわかりあえないだろうとあきらめていた。　さて、現在は明らかに弱毒化しているが、患者さんは元気に歩き回るから、逆に感染コントロールが難しくなっている。引き続き淡々と注意が必要だ。　今後はいつかエボラ出血熱のようなものが、世界的に感染を起こすことがあるだろう。その日まで私が生きていたら、その時こそ本当に恐怖を感じることだろう。　とまあ、こんなふうに見てきた。精神科医になるということは、様々な主観世界を生きる人々と出会い、その世界を冒険することにほかならない。例えば統合失調症の症状に「世界没落体験」というのがあり、世界の終末を主観的には生きている人と話したこともある。このような仕事をしていると、執着が減り、先入観から徐々に自由になり、何が起きても淡々と対応できるようになってくる。あくまで個人的な意見だが、新型コロナウイルス感染症の社会的パニックにおいて、もっとも傷を負わなかったのは精神科医かもしれない。

　アリピプラゾールは、初発統合失調症患者のいくつかの脳内ネットワーク間の機能接続を調節し、臨床症状の改善に影響を及ぼす。しかし、統合失調症患者の広範な脳内ネットワーク間の異常接続に対するアリピプラゾールの作用は、依然として不明である。中国・首都医科大学のSitong Feng氏らは、大規模な脳内ネットワークの機能接続に対するアリピプラゾール12週間投与の影響を調査するため、縦断的研究を実施した。Journal of Psychiatric Research誌2024年3月号の報告。　対象は、初回エピソード時に薬物治療未実施の統合失調症患者45例および健康対照者45例。ベースライン時およびアリピプラゾール投与12週間後、安静時の磁気共鳴機能画像法（fMRI）データを収集した。統合失調症患者は、12週間治療後の臨床症状改善に応じて、治療反応群と非治療反応群に分類した。機能接続は、7つの大規模な脳内ネットワークに対し評価した。さらに、大規模な脳内ネットワークの機能接続変化と臨床症状との関連を調査するため、相関分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、統合失調症患者は、健康対照者と比較し、広範な脳内ネットワークの機能接続の減少が認められた。・12週間のアリピプラゾール投与により、臨床症状の改善と関連し、治療反応群の皮質下ネットワーク、デフォルトモードネットワーク、その他の脳内ネットワークの持続的な機能接続の減少を抑制した。　著者らは「本発見は、統合失調症患者の大規模な脳内ネットワークにおける機能接続に対するアリピプラゾールの作用を明らかにしており、統合失調症における症状改善の理解に、新たな洞察を与える可能性がある」としている。

　精神疾患を特定する生物学的マーカーはほとんどなく、精神疾患患者に対する侵襲的なサンプリング手法は困難なケースも少なくないため、非侵襲的な手法である唾液サンプルの活用は、有用であると考えられる。パキスタン・Islamic International Medical CollegeのSaba Shoukat氏らは、統合失調症患者と健康対照者における血清および唾液中のガレクチン3レベルの比較を行った。Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan誌2024年2月号の報告。　2022年9月～2023年5月に、Islamic International Medical CollegeとBenazir Bhutto Hospitalの精神医学研究所と共同で横断的研究を実施した。対象は、統合失調症患者30例および年齢性別がマッチした健康対照者30例。統合失調症の診断は、DSM-Vの診断基準に従った。対象者から無刺激で口腔内全体から唾液を摂取するため、唾液を吐きだす方法により収集した。EDTAチューブを用いて血液サンプルを収集し、統合失調症患者の唾液および血清中のガレクチン3レベルを測定した。ガレクチン3の検出にはELISA法を用いた。独立サンプルのt検定およびピアソン相関分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者の唾液中の平均ガレクチン3レベルは、健康対照者と比較し、有意に高かった（1,324±74ng/mL vs. 68.4±336ng/mL、p＜0.001）。・統合失調症患者の唾液および血清中のガレクチン3レベルには正の相関が認められた（p＝0.03）。　著者らは「統合失調症患者の唾液中ガレクチン3レベルは上昇しており、血清中レベルとの正の相関が確認されたことから、統合失調症の診断確定に、唾液中ガレクチン3レベル測定が有用な指標となりえる可能性が示唆された」としている。

　多くの場合、自殺には、原因となる精神疾患が関連している。うつ病と診断された双極性障害患者における自殺企図のリスク因子は、十分に明らかとなっているとは言えない。中国・北京大学のLin Chen氏らは、うつ病と診断された双極性障害患者における自殺企図の発生率および臨床的リスク因子を評価するため、本研究を実施した。Asian Journal of Psychiatry誌2024年3月号の報告。　対象は、中国の精神保健施設13施設より登録されたうつ病診断患者1,487例。うつ病と診断された双極性障害患者を特定するため、精神疾患簡易構造化面接法（MINI）を用いた。対象患者の社会人口統計学的および臨床的データを収集した。MINIを用いて、自殺企図を有する患者を特定した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者の20.6％は、うつ病と診断されていた。・うつ病と診断された双極性障害患者の26.5％に、自殺企図が認められた。・これらの患者の特徴として、高齢、入院回数が多い傾向があり、非定型的特徴、精神症状、自殺念慮を伴う季節性うつ病エピソードの頻度が高い可能性が示唆された。・高頻度のうつ病エピソードと抑うつ症状発現中の自殺念慮は、自殺企図の独立したリスク因子として特定された。・うつ病と診断された双極性障害患者と自殺企図歴を有するうつ病患者との間に、社会人口統計学的および臨床的な有意な違いが確認された。　著者らは「双極性障害患者における正確な診断の重要性が示唆されており、とくに自殺行動に関連して、うつ病と診断された双極性障害患者とうつ病患者を特定し、適切な介入を行うことが重要である」としている。

第72回　がん患者のつらい倦怠感に何ができるかがん患者の倦怠感はよくある症状ですが、ほかの症状に紛れて患者本人が気付かない、訴えないことも多いようです。また、緩和が難しい身体症状の1つでもあります。このようながん患者のつらい倦怠感に、われわれができることは何なのでしょうか？今日の質問外来通院しているがん患者さんが倦怠感を訴えています。訴え方は「だるい」「気分が優れない」といった漠然としたものです。こうした症状にステロイドを使用すると聞いたのですが、処方したほうが良いのでしょうか？ ステロイドの長期使用は弊害もありそうで、ちゅうちょしています。がん患者の倦怠感は、しばしば見逃されることがあると報告されています。今回の質問者は患者の訴えをしっかりと聞く診療をされているのでしょう。私もこうした診療ができるよう取り組みたいものです。がん患者の倦怠感は、さまざまな原因から生じます。欧州緩和ケア協会では、がん関連倦怠感を主に炎症性サイトカインが関連する一次的倦怠感（primary fatigue）と、貧血や感染症、うつ病、電解質異常、薬剤などが原因の二次的倦怠感（secondary fatigue）に分けて考えることを提唱しています。一次的倦怠感は、腫瘍から生じるさまざまなサイトカインの影響により倦怠感が生じる病態であり、悪液質と呼ばれる病態に関連した倦怠感もここに分類されます。一方、がん以外の原因によって生じる二次的倦怠感にも注意が必要です。低ナトリウム血症などの電解質異常や睡眠不足、抑うつなどの精神心理的な問題といった要因が考えられます。こちらのほうが改善できる可能性が高く、注意して評価する必要があります。私がとくに注意しているのは「薬剤」による倦怠感です。利尿剤など、もともと内服していた薬剤が病状の変化に伴って過剰になる、といったことはよく生じます。現在の投与量で継続するのか、タイミングを計って見直すことが重要です。さて、今回質問をいただいたステロイドですが、確かにがん患者の倦怠感に対してステロイドが有効であることは私自身も経験していますし、論文でも有効性が述べられています。一方で、効果が限定的である点や副作用とのバランスを念頭に置いて判断する必要があります。「効果が限定的」というのは、2つの側面があります。1点目は「対象者」です。多くの専門家が、予後が数ヵ月以上見込まれる患者に対してステロイド使用を推奨しています。予後が限られる患者には、効果があまり見込めないのです。2点目は「持続時間」です。ステロイドは投与中ずっと効果が持続するケースは少なく、多くの患者が1週間程度でその効果を実感しなくなります。こうした観点から、総合的にステロイド適応を判断します。最後に、予後が限られた状況における倦怠感にも触れておきます。この場合、症状緩和が難しいことが多く、ステロイドもあまり有効でありません。こうした場合は、睡眠覚醒の工夫や病室での過ごし方といったケアの面で、できることを工夫します。ときに緩和的鎮静も検討することになるでしょう。今回のTips今回のTipsがん患者の倦怠感、ステロイド処方は適応を十分検討する。

　抑うつと体温上昇は関連していることが、新たな研究で示唆された。どちらが原因であるのかまでは明らかになっていないものの、研究グループは、体温の調節が抑うつに対する新たな治療法となり得る可能性を示唆する結果だとの見方を示している。米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）精神医学分野のAshley Mason氏らによるこの研究の詳細は、「Scientific Reports」に2月5日掲載された。　この研究では、2020年春からおよそ7カ月にわたって実施された研究（TemPredict Study）のデータを用いて、体温と抑うつとの関連が検討された。TemPredict Studyは、大規模集団の中から初期段階の新型コロナウイルス感染症患者を見つけ出すために市販のウェアラブルデバイス（以下、デバイス）で収集したデータを活用できるかどうかを検討した研究である。研究参加者はデバイスの装着により体温を測定したほか、体温計で測定した体温の報告も行っていた。また、毎月1回、電子メールを通じて抑うつ症状に関する調査に回答していた。自己報告による体温に関する解析は2万880人（平均年齢46.9歳、男性53％）、デバイスにより測定された体温に関する解析は2万1,064人（平均年齢46.5歳、男性56％）を対象に行われた。　解析の結果、自己報告による体温とデバイスにより測定された体温の両方で、覚醒時の体温が高いほど、抑うつ症状の重症度も高まることが明らかになった。また、統計的に有意ではなかったが、デバイスで測定された体温のデータから計算された日内の体温振幅が小さいほど、抑うつ症状の重症度が高い傾向があることも示された。　ただし本研究では、体温の上昇が抑うつ症状を誘発するのか、あるいは抑うつ症状が体温の調節機能を低下させて体温上昇を招いているのか、それとも抑うつ症状と体温の関連性に両者が少しずつ関与しているのかについては明らかにならなかった。　Mason氏はUCSFのニュースリリースで、「地理的に広範な人々において、自己報告とウェアラブルセンサーの両方で評価された体温と抑うつ症状との関連を調べた本研究は、われわれが知る限りでは、これまで実施された同様の研究の中で最も規模が大きい」と語り、「米国でうつ病の罹患率が上昇していることを考えると、新たな治療法の可能性が見えたことに対してわれわれは興奮している」と付け加えている。　Mason氏らは今後の研究で、うつ病患者の体温を追跡することで、温熱療法を適切なタイミングで実施できるかどうかを検討する予定だと話している。

　統合失調症は、日常生活に影響を及ぼす認知機能障害を特徴とする疾患である。これまでの研究では、抗うつ薬が認知機能改善と関連している可能性があるとの仮説が立てられていたが、その結果に一貫性は見られていない。フィンランド・ヘルシンキ大学のVille Makipelto氏らは、臨床サンプルにおける反応時間と視覚学習の観点から、抗うつ薬の使用と認知機能との関連を調査した。また、ベンゾジアゼピン使用と抗コリン薬負荷との関連も調査した。Schizophrenia Research誌2024年4月号の報告。　参加者は、2016～18年にフィンランドの精神疾患患者を対象に実施されたSUPER-Finlandコホートより抽出された1万410例。分析には、統合失調症と診断された成人患者のうち認知機能評価結果が含まれていた3,365例を含めた。薬物治療および心理社会的要因に関する情報は、アンケートとインタビューを通じて収集した。認知機能は、返納時間と視覚学習を測定する2つのサブテストを備えたCambridge Neuropsychological Test Automated Battery（CANTAB）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・1種類以上の抗うつ薬を使用していた参加者は、36％であった。・全体として、抗うつ薬の使用と反応時間や視覚学習課題のパフォーマンスとの関連は認められなかった。・SNRI使用と反応時間短縮との関連が認められた。・ベンゾジアゼピン使用と高い抗コリン薬負荷は、反応時間と視覚学習のパフォーマンス低下と関連が認められた。　結果を踏まえ、著者らは「これまでの知見と同様に、統合失調症患者に対する抗うつ薬使用と認知機能との関連が認められないことが示唆された。ただし、SNRIと反応時間の改善との関連については、さらなる研究が必要である。さらに、統合失調症患者は、ベンゾジアゼピンの継続使用を避けるだけでなく、抗コリン作用負荷を軽減することにも注意を払うべきであることが明らかとなった」としている。

　日本うつ病学会のうつ病治療ガイドラインの改定を行うために、藤田医科大学の岸 太郎氏らは、うつ病の高齢者を対象とした日本で使用可能な抗うつ薬の、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験のシステマティックレビューおよびペアワイズメタ解析を実施した。Neuropsychopharmacology Reports誌2024年3月号の報告。　主要アウトカムは、治療反応率とした。副次的アウトカムに、抑うつ症状評価尺度のスコア改善、寛解率、すべての原因による治療中止、有害事象による治療中止、1つ以上の有害事象を含めた。ランダムエフェクトモデルを用いて、リスク比（RR）、標準化平均差（SMD）、95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・9件の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験（2,145例）が特定された。・日本で行われた研究はなかった。・本メタ解析に含まれた抗うつ薬は、デュロキセチン、エスシタロプラム、イミプラミン、セルトラリン、ベンラファキシン、ボルチオキセチンであった。・抗うつ薬治療群はプラセボ群と比較し、治療反応率が有意に高かった（RR：1.38、95％CI：1.04～1.83、p＝0.02）。・抗うつ薬治療群はプラセボ群と比較し、良好な抑うつ症状評価尺度のスコア改善が認められた（SMD：－0.62、95％CI：－0.92～－0.33、p＜0.0001）。・抗うつ薬治療群はプラセボ群と比較し、有害事象による治療中止率が高く（RR：1.94、95％CI：1.30～2.88、p＝0.001）、1つ以上の有害事象発現率も高かった（RR：1.11、95％CI：1.02～1.21、p＝0.02）。・寛解率やすべての原因による治療中止に関しては、両群間に差は認められなかった。　結果を踏まえ、著者らは「日本で使用可能な抗うつ薬による治療は、中等度～重度のうつ病高齢者に対し、弱く推奨される」と結論付けた。

　日本循環器協会は、心臓病に関わる患者・家族、医療者、企業を繋ぐホームページ作成を実現させるため、3月12日にクラウドファンディング『心臓病患者さんの声を届けたい 心臓病に関わる方々を繋ぐHP作成へ』を開始した。本協会は患者と医療者が持つ双方のニーズの“見える化”を目指すことを使命とし、この取り組みを始めた。　　“心臓病は複雑かつ、年齢層もさまざま。関係者も多岐にわたり、患者の悩みやニーズが共有されにくい”という循環器領域の現状を踏まえ、本協会は「＃患者さんのニーズ見える化プロジェクト」の第1弾として、心臓病患者の声を集めるためのホームページ作成に動き出した。今回はこのホームページを通じて患者ニーズを集め、心臓病のより良いケアを探求する医療者や企業に情報を届けるのが狙いだ。なお、本プロジェクトは All or Nothing 方式を採用しているため、第1目標金額に満たない場合、支援金は全額、支援者へ返金となる。　「＃患者さんのニーズ見える化プロジェクト」への支援はこちらから。女性に起こりやすい循環器疾患とその対処法　このほかにも、日本循環器協会は新たな取り組みとして、女性特有の循環器疾患の啓発にも注力すべく、「Go Red for Women JAPAN」（ワーキンググループ委員長 東條 美奈子氏［北里大学医療衛生学部 教授］）の活動を開始した。「Go Red for Women」とは “心臓病が女性の最大の死因であることを多くの人に知ってもらう”ために、米国心臓協会（AHA）が2004年から始めた女性の循環器疾患の予防・啓発のための活動である。「教育」「疾患啓発」の2本柱を中心に、毎年2月第1週金曜日に赤い何かを身に付けるなどして啓発活動を行っている。この活動が今では世界50ヵ国以上に広がっており、日本でもこの活動のキックオフとなる公開セミナー「健康セミナー 女性のココロと心臓のはなし」を2月2日に行ったことを皮切りに、今後も国内独自のイベントを企画していく予定だという。　上述の健康セミナーにおいて、「女性のこころとからだの話」について講演した高尾 美穂氏（女性のための統合ヘルスクリニック イーク表参道）は、「社会的性差は解決可能も生物学的性差は縮めていくことはできない。骨格が異なることで病気にも性差が生じる。たとえば、男性には高尿酸血症、糖尿病、心筋梗塞が起こりやすい一方で、女性ではQOLに直接的に影響するような骨格筋の痛み・変化、うつ病の発症率の多さが課題として挙げられる。このように疾患にも性差があることから、双方の病態を理解し合うことが必要」と性差による疾患リスクを指摘するとともに、「女性の生殖器は期間限定であることを社会に出る前に知っておくことが必要」と、女性自身が自身の身体のことを学ぶ機会の少なさについても訴えた。　また、坂東 泰子氏（三重大学大学院医学系研究科分子生理学）は女性に多い循環器疾患として、微小血管狭心症、心筋梗塞（閉経後女性）、不整脈、たこつぼ型心筋症、肺高血圧症、心不全（高齢女性）などを挙げ、「たこつぼ型心筋症の場合、男性は外傷が影響するのに対し、女性はストレスで生じやすい。自律神経を整え、有酸素とレジスタンスの両方を兼ね備えた運動であるヨガを行うことで、ストレス軽減効果、心拍や血圧を健康に維持する効果が期待できる」と発症原因の1つを示し、その予防策を解説した。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行が始まってから、コロナと認知症との関係という新たなテーマが生まれた。まず予防には3密だと喧伝された。その結果、孤独化する高齢者が増えたので、認知症の発症が増加しているという報告が相次いだ。つまり孤独という認知症の危険因子を、コロナが一気に後押ししたという考え方である。そうだろうなとは思いつつ、このエビデンスは乏しかった。それから次第に前向きの疫学研究から、コロナ罹患と認知症発症との関係を報告するものが出てきた。そして最近では、こうしたもののレビューも報告されるようになり、なるほど、こういうことかとポイントが見えてきた。そこで今回は、認知症発症の危険因子としてのコロナ罹患を中心にまとめてみたい。スペイン風邪と認知症の関連は？まず人畜共通感染症による第１のパンデミックとされる「スペイン風邪（Spanish Flu）」を連想した。というのは、コロナはスペイン風邪をしのぐ人畜共通感染症によるパンデミックをもたらしたからだ。スペイン風邪の原因は、トリインフルエンザウイルスとヒトインフルエンザウイルスの遺伝子が混ざり合った新型のウイルス（Influenza A virus subtype H1N1の亜系）だと考えられている。そこで1918年の第1次世界大戦当時に世界的に流行したこのスペイン風邪の認知症への影響はどうだったのかと調べてみた。説得力の強いものに、デンマークで1918年当時妊娠中の母親の胎内にあったヒトに注目し、対象とコントロールで合計28万人余りのデータを用いた研究がある1）。ここでは、該当者が62～92歳に達した期間において、あらゆる認知症性疾患についての発症に注目し、その相対危険度を調査している。その結果、スペイン風邪罹患と認知症発症の間には有意な関係はなかったとされる。この報告のように、どうも積極的に両者の関係を指摘する報告は乏しいようだ。コロナと認知症、追跡期間が長いほど発症率が上昇？さてコロナについて成された近年の報告のレビューが注目された2）。多くの研究結果からは、コロナに罹患することでアルツハイマー病を含むすべての認知症の発症率はおよそ2倍と考えられている。実際、これまでの報告の多くは、60歳以上のヒトにおいては、コロナに罹患することで、亜急性期、慢性期の認知症発症は確かに高まりそうだと報告している。もっとも、コロナ罹患による認知症発症への影響力は、他の呼吸器系のインフルエンザ感染や細菌感染と大差がないとの結論になっている。一方で興味深いのは、追跡期間の違いによる認知症の発症率の相違である。すなわち発症から3ヵ月間もしくは6ヵ月間追跡した研究に比べて、1年間追跡した研究では認知症の発症率が高くなっているのである。このことは、コロナによる認知症の発症は、罹患ののち長期間にわたって続くことを示唆している。また疫学から、なぜコロナが認知症とくにアルツハイマー病に関連するかについてのレビューも興味深い3）。まずコロナへの罹患しやすさについては、加齢が最大にして唯一の危険因子だとされる。そしてその背景として高血圧、糖尿病、心疾患など、いわゆる生活習慣病が考えられている。またこうした要因が、回復を遅くすることも事実である。さらに、最初に述べたような孤独化と普通の生活に戻れないことが高齢者においてうつ病や不安を生じる間接的な要因になることも関係しているだろうとされる。ところで、すでに認知症であった人が、パンデミックによって社会的な交流がなくなったり、ケアが手薄になったりしたことで死亡率が高まった可能性もあることが述べられている。実際、パンデミック時代になってから、コロナ感染の有無にかかわらず、認知症者の死亡率が25％も高まったことを報告したメタアナリシスもある4）。認知症発症の原因として注目される炎症こうしたコロナによる認知機能の低下や認知症発症の原因として最も注目されるのは炎症、とくにこれに関わるサイトカインであろう。このサイトカインとは、ある細胞から他の細胞に情報伝達するための物質である。その中でも有名なのは、インターフェロンやインターロイキンだろう。感染量が多くなるほど、サイトカインも大量に放出されるが、それが著しい場合はサイトカインストーム（免疫暴走）と呼ばれる。サイトカインストームが起こることで大脳組織の炎症が生じる結果、認知機能に障害が生じる。なお近年では、アルツハイマー病の病因仮説として、脳の炎症説は主流の1つとなっている。また別の説として、新型コロナウイルスは、微小血管に障害をもたらし、肺の組織を障害することによって、大脳への酸素の流れに支障を来すことに注目するものがある。さらには、新型コロナウイルスとアミロイドやタウとの関係にも注目するもの、あるいはアルツハイマー病の危険因子とされるAPOE4を介して発症に関係するという考えなどもある。いずれにせよ現時点において新型コロナウイルスと認知症の発症との関係について確立しているわけではない。今後の長期的なフォローアップにより、少しずつ解明が進んでいくと思われる。参考1）Cocoros NM, et al. In utero exposure to the 1918 pandemic influenza in Denmark and risk of dementia. Influenza Other Respir Viruses. 2018;12:314-318.2）Sidharthan C. COVID-19 linked to higher dementia risk in older adults, study finds. News-Medical.Net. 2024 Feb 9.3）Axenhus M, et al. Exploring the Impact of Coronavirus Disease 2019 on Dementia: A Review. touchREVIEWS in Neurology. 2023 Mar 24.4）Axenhus M, et al. The impact of the COVID-19 pandemic on mortality in people with dementia without COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2022;22:878.

　統合失調症における幻聴は、中脳辺縁系皮質回路の機能不全と関連しているといわれており、とくに正常ではない顕著および内部の言語性リソースモニタリング処理中に見られる。しかし、統合失調症における幻聴の病態生理学に相互に関与する領域間の情報の流れについては、不明であった。中国・鄭州大学のJingli Chen氏らは、統合失調症の幻聴に関連する報酬ネットワークの異常を明らかにするため、検討を行った。Journal of Psychiatric Research誌2024年3月号の報告。　幻聴を伴う薬物療法未治療の初発統合失調症患者（AVH群）86例、幻聴のない統合失調症患者（NAVH群）93例、マッチした健康対照者（NC群）88例を対象に安静時の磁気共鳴機能画像法（fMRI）を用いて、報酬ネットワークの8つの重要なハブ間の接続を定量化するため、本研究を実施した。定量化には、spectral dynamic causal modeling（DCM）を用いた。各群の関連係数、群間差、画像と症状との相関分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・AVH群では、NAVH群と比較し、右腹側線条体から腹側被蓋野への有効接続が弱いことが、DCMより明らかとなった。・AVH群は、NC群と比較し、左前頭から右腹側線条体、右腹側線条体から前帯状皮質、腹側被蓋野から後帯状皮質への有効接続が強かった。・相関分析では、右前頭から前帯状皮質への有効接続と各群のPNASSのポジティブサブスコア、P1サブスコア、P3サブスコアとの負の相関が認められた。　著者らは「本発見は、AVHに関連する報酬ネットワーク間の神経因果的相互作用の異常が認められることを示唆しており、AVHの潜在的な神経生物学的メカニズムに対する理解を促進させる」とし、「とくに、ドパミン依存性の顕著な特性、トップダウンモニタリング機能の低下、前帯状皮質への興奮神経の強化による代償作用は、統合失調症におけるAVHのin vivoに基づく治療標的の証拠を示唆している可能性がある」としている。

　これまでの研究において、スクリーンタイムは、とくに小児のうつ病と関連していることが示唆されている。この関連性は、男性よりも女性において、強くみられることがいくつかのエビデンスで示されているが、これらの調査結果は決定的なものではない。米国・コロンビア大学のLauren E. Kleidermacher氏らは、代表的な米国成人を対象に、スクリーンタイムとうつ病との関連を性別階層化のうえ、調査を行った。AJPM Focus誌2024年4月号の報告。　本研究は、2015～16年の米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）のデータを用いて、2023年に分析を実施した。スクリーンタイムは、テレビおよびコンピュータの時間を含め、3群（1日当たり0～2時間、3～4時間、4時間以上）に分類した。うつ病の定義は、患者健康質問票（PHQ）スコアが10以上とした。テレビおよびコンピュータのスクリーンタイムについて、個別の分析も行った。スクリーンタイムとうつ病との関連性を評価するため、多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・性別とスクリーンタイムとの間に、有意な相関が確認された。・最もスクリーンタイムが長い群（4時間以上/日）とうつ病との関連は、女性で観察された（オッズ比：3.09、95％信頼区間：1.68～5.70）。・スクリーンタイムの種類は、この関連に影響しており、テレビはコンピュータよりも強い関連性を示した。・男性では、すべての群において、有意な関連は認められなかった。　著者らは「とくにテレビの視聴時間の増加が、女性のうつ病と関連していることが示唆された。これが女性のうつ病のリスクマーカーとなりうるかを明らかにするためには、さらなる研究が求められる」としている。

　統合失調症患者の皮質領域におけるミエリン形成不全は、これまでの死後脳研究により明らかとなっており、異常な脳の成熟過程を反映している可能性がある。しかし、この異常なミエリン形成が統合失調症の初期段階からすでに存在しているのか、疾患の経過中に進行するのか、両方であるのかは現時点でよくわかっていない。富山大学の小林 春子氏らは、初発統合失調症患者の皮質内ミエリン形成の潜在的マーカーとして灰白質/白質コントラスト（GWC）を調査し、GWCの所見と臨床および認知機能との関連について検討を行った。Cerebral Cortex誌2024年1月31日号の報告。　初発統合失調症患者63例および健康対照者77例を対象に、GWCの調査を目的としたMRI研究を実施した。初発統合失調症患者におけるGWCの所見と臨床/認知的変数との関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・初発統合失調症患者の両側側頭、頭頂、後頭、島部のGWCは、対照群と比較し有意に高かった。・これらは、罹病期間、投薬期間、発症年齢、実行機能低下、言語学習機能低下と部分的に関連が認められた。　著者は、「高GWCは皮質のより深い層でのミエリン低下と関連している。統合失調症患者では初回精神病エピソードの時点で皮質のミエリンが低値であり、これが疾患初期段階の認知機能低下のベースとなっている可能性がある」とまとめている。

　日本人の片頭痛患者を対象に、日常生活活動や基本的な健康指標（睡眠、メンタルヘルス）など、日常生活に及ぼす影響を詳細に調査した研究は、これまであまりなかった。鳥取県済生会境港総合病院の粟木 悦子氏らは、日本人片頭痛患者における日常生活への影響を明らかにするため、横断的観察研調査を実施した。Neurology and Therapy誌2024年2月号の報告。　日本における片頭痛に関する横断的疫学調査（OVERCOME研究）は、2020年7～9月に実施した。片頭痛による家事、家族/社交/レジャー活動、運転、睡眠への影響は、片頭痛評価尺度（MIDAS）、Migraine-Specific Quality of Life（MSQ）、Impact of Migraine on Partners and Adolescent Children（IMPAC）scales、OVERCOME研究のために作成したアンケートを用いて評価を行った。片頭痛のない日の負担を評価するため、Migraine Interictal Burden Scale（MIBS-4）を用いた。抑うつ症状および不安症状の評価には、8項目の患者健康質問票うつ病尺度（PHQ-8）、7項目の一般化不安障害質問票（GAD-7）をそれぞれ用いた。日常生活への影響は、MIDAS/MIBS-4カテゴリで評価した。　主な結果は以下のとおり。・片頭痛を有する1万7,071例のうち、定期的に家事援助を必要とした人の割合は24.8％であった。・片頭痛により人間関係、余暇活動、社会活動に支障を来した人は、それぞれ31.8％、41.6％、18.0％であった。・頭痛が起こる日の間に、社交/レジャー活動の予定を立てることを少なくとも時々心配する人の割合は、26.8％であった。・家族と同居している人（1万3,548例）では、片頭痛により家族活動への参加や家族との楽しみにも影響がみられた。・運転経験のある人（1万921例）のうち、症状により運転が妨げられると報告した人の割合は、43.9％であった。・片頭痛により睡眠が妨げられた人は52.7％、気分が低下した人は70.7％であった。・PHQ-8の閾値を満たした臨床的うつ病の割合は28.6％、GAD-7の閾値を満たした臨床的不安症の割合は22.0％であった。・日常生活に対する片頭痛の影響は、MIDAS/MIBS-4カテゴリの重症度が増加するほど強力であった。　著者らは「日本人片頭痛患者にとって、日常生活、睡眠、メンタルヘルスへの負担は大きいため、臨床現場では、頭痛症状だけでなく、日常生活に及ぼす影響を評価することが重要である」としている。

　得津 慶氏（産業医科大学公衆衛生学 助教）らが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）およびそれに関連する患者の臨床的特徴を調べるため、国民健康保険ならびに後期高齢者レセプトデータベースといったReal World Data（RWD）を用いて症例対照研究を行った。その結果、NASHの診断定義を満たした患者では非NASH患者に比べてBMIが有意に高いことが示唆された。また、女性、脂質異常症、高血圧症、胃食道逆流症（GERD）、2型糖尿病の罹患割合はNASH群で高く、NASHは肝硬変や肝がんのリスク上昇と関連していたことも示唆された。BMJ Open誌2023年8月22日号掲載の報告。　研究者らは、2015年4月～2020年3月までにNASH（ICD-10の分類表記K75.8［非アルコール性脂肪性肝炎］、K76.0［その他の炎症性肝疾患/その他の脂肪肝］）と診断された患者をNASHの診断定義を満たす患者として非NASH患者と照合させ、性別、生年月日、居住地域に従ってランダムに選択した。1次および2次アウトカムの測定値（年齢、性別、BMI、NASH関連の併存疾患、生活習慣病など）の患者背景間の関係についてオッズ比（OR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・NASH患者545例（男性：38.3％）と非NASH（対照）患者18万5,264例（同：43.2％）を抽出した。各群の年齢中央値は68歳（四分位範囲：63.0～75.0）と65歳（同：44.0～74.0）であった。・BMIはNASH患者のほうが対照患者よりも有意に高かった（25.8kg/m2 vs.22.9kg/m2、p＜0.001）。・女性、高血圧症、脂質異常症、2型糖尿病の割合はNASH患者のほうが高かった。さらに、NASHは肝硬変のリスク増加と関連しており（OR：28.81、95%信頼区間[CI]：21.79～38.08）、次に肝臓がんのリスクが高かった（OR：18.38、95%CI：12.56～26.89）。・NASHとうつ病（OR：1.11、95%CI：0.87～1.41）、不眠症（OR：1.12、95%CI：0.94～1.34）、慢性腎臓病（OR：0.81、95%CI：0.58～1.34）のリスクとの間には有意な関連はみられなかった。　これまでの国内研究報告1）にてNAFLD患者の特徴（中年男性と高齢女性の有病率が高い）は示されていた。NASHに関する今回の研究を通じて、本研究者らは「日常診療において、性別や年齢の違いを考慮し、肝臓がんのリスクやNASHに関連するそのほかの生活習慣関連の併存疾患に細心の注意を払う必要がある」としている。

　超加工食品の摂取の多さは、有害な健康アウトカム、とくに心代謝系、一般的な精神障害および死亡のリスク増大と関連していることが、オーストラリア・ディーキン大学のMelissa M. Lane氏らの検討で示された。超加工食品と有害な健康アウトカムとの関連性についてはメタ解析が行われているが、研究グループは幅広い視点を提供し、先行研究のメタ解析によるエビデンスを評価するため、包括的なアンブレラレビューを行った。結果を踏まえて著者は、「今回得られた知見は、健康改善のために超加工食品への曝露を減らす公衆衛生対策の策定、およびその効果の評価に論理的根拠を与えるものである」と述べている。BMJ誌2024年2月28日号掲載の報告。超加工食品の摂取と健康アウトカムとの関連についての疫学的メタ解析のアンブレラレビュー　研究グループは、Nova食品分類システムで定義されている超加工食品の摂取と、健康への悪影響との関連を評価する目的で、既存のメタ解析のアンブレラレビューを行った。　MEDLINE、PsycINFO、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviewsおよび参考文献リストをデータソースに、2009年から2023年6月までの研究を検索し、適格基準はコホート研究、症例対照研究、および/または横断研究デザインのシステマティックレビューとメタ解析とした。　アンブレラレビューによる各再メタ解析結果は、エビデンスの信頼性についてはエビデンス分類基準および既存のアンブレラレビューに従い、「クラスI（信ぴょう性が高い）」「クラスII（強く示唆的）」「クラスIII（示唆的）」「クラスIV（弱い）」「クラスV（エビデンスなし）」に分類。また、エビデンスの質についてはGRADEシステムを用いて評価し、「高」「中」「低」「非常に低」に分類した。超加工食品の摂取は、32の健康アウトカムと関連　検索の結果、430本の論文が同定され、適格基準を満たした14件のメタ解析研究、計45件の異なるプール解析が対象となった。　プール解析に含まれた参加者の総数は988万8,373例で、13件は用量反応モデリングが検討されたものであった。32件（71％）の異なるプール解析において、ランダム効果モデルに基づき、超加工食品の摂取の多さと死亡、がん、精神、呼吸器、心血管、胃腸、代謝等に関する健康アウトカムとの間に直接的な関連が示された。　事前に規定したエビデンスの分類に基づくと、クラスIで関連が示されたのは、心血管疾患関連死（リスク比：1.50、95％信頼区間[CI]：1.37～1.63、質：非常に低）および2型糖尿病（用量反応性のリスク比：1.12、95％CI：1.11～1.13、質：中）の発生、ならびに不安アウトカム（オッズ比[OR]：1.48、95％CI：1.37～1.59、質：低）および一般的な精神障害の複合アウトカム（OR：1.53、95％CI：1.43～1.63、質：低）の有病リスクであった。　クラスIIは、全死亡（リスク比：1.21、95％CI：1.15～1.27、質：低）、心疾患関連死（ハザード比[HR]：1.66、95％CI：1.51～1.84、質：低）、2型糖尿病（OR：1.40、95％CI：1.23～1.59、質：非常に低）および抑うつアウトカム（HR：1.22、95％CI：1.16～1.28、質：低）の発生、ならびに有害な睡眠関連アウトカム（OR：1.41、95％CI：1.24～1.61、質：低）、喘鳴（リスク比：1.40、95％CI：1.27～1.55、質：低）および肥満（OR：1.55、95％CI：1.36～1.77、質：低）の有病リスクであった。　残りの34のプール解析のうち、21件はクラスIII～IV、13件はエビデンスなし（クラスV）に分類された。　全体でGRADEシステムによるエビデンスの質は、22件のプール解析が「低」、19件が「非常に低」であり、「中」は4件であった。

　注意欠如・多動症（ADHD）とさまざまな精神疾患との合併率の高さは、観察研究や診断基準などから示唆されている。中国・重慶医科大学のYanwei Guo氏らは、ADHDと6つの精神疾患との潜在的な遺伝的関連性を調査するため、メンデルランダム化（MR）研究を実施した。BMC Psychiatry誌2024年2月5日号の報告。　2サンプルのMRデザインを用いて、ADHDと6つの精神疾患のゲノムワイド関連研究（GWAS）に基づき、遺伝的操作変数（IV）をシステマティックにスクリーニングした。主なアプローチとして、逆分散重み付け（IVW）法を用いた。　主な結果は以下のとおり。・IVW MR分析では、ADHDと自閉スペクトラム症リスクとの間に正の相関が認められた（オッズ比[OR]：2.328、95％信頼区間[CI]：1.241～4.368）。・ADHDは、統合失調症のリスク増加に対する正の関連も認められた（OR：1.867、95％CI：1.260～2.767）。・ADHDとチック症、知的障害、気分障害、不安症との関連は認められなかった。　著者らは「ADHDは、自閉スペクトラム症および統合失調症のリスク増加と関連していることが示唆されたことから、ADHD患者では、両疾患との合併をさらに注意し、タイムリーな介入や治療が必要であることが明らかとなった」としている。

　運動はうつ病にとって有効な治療法であり、とくに運動強度が強いウォーキングやジョギング、ヨガ、筋力トレーニングが他の運動よりも有効であり、またヨガと筋力トレーニングは他の治療法と比べて忍容性が良好であることが示された。運動は、併存疾患の有無やうつ病の重症度を問わず、有効性は同等とみられることも示唆されたという。オーストラリア・クイーンズランド大学のMichael Noetel氏らが、無作為化試験のシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「今後の研究では、参加者やスタッフを盲検化することを目指せば、期待される効果を軽減することができるだろう」と指摘したうえで、「これらの運動は、うつ病治療の中心的な治療法として、心理療法や抗うつ薬と並んで検討されるものとなるだろう」とまとめている。BMJ誌2024年2月14日号掲載の報告。ネットワークメタ解析で、最適な運動量および方法を特定　研究グループは、心理療法、抗うつ薬およびコントロール条件との比較により、大うつ病性障害の治療に対する最適な運動量および方法を特定することを目的として、無作為化試験のシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　Cochrane Library、Medline、Embase、SPORTDiscus、PsycINFOデータベースを検索。大うつ病の臨床カットオフ値を満たす参加者を対象として、運動療法の効果について検討したあらゆる無作為化試験を適格とした。　スクリーニング、データ抽出、コードおよびバイアスリスクの評価は、2人の独立した著者により実行。主要解析では、アームベースのベイジアンマルチレベルネットワークメタ解析を行い、各群のエビデンスの質は、オンラインツールのCINeMA（confidence in network meta-analysis）を用いて等級付けした。筋力トレーニングとヨガが最も受容性が高い　検索により、218の特異的な研究（495群、被験者1万4,170例）が対象に含まれた。　アクティブコントロール群（例：通常ケア、プラセボ錠剤）と比較して、ウォーキングまたはジョギング（1,210例、κ=51、Hedges' g：－0.62［95％信用区間[CrI]：－0.80～－0.45］）、ヨガ（1,047例、33、－0.55［－0.73～－0.36］）、筋力トレーニング（643、22、－0.49［－0.69～－0.29］）、混合有酸素運動（1,286、51、－0.43［－0.61～－0.24］）、太極拳または気功（343、12、－0.42［－0.65～－0.21］）は、うつ病を中程度に軽減したことが認められた。　運動の効果は、運動の強度に比例しており、筋力トレーニングとヨガが最も受容性の高い運動であることが示唆された。　結果は、出版バイアスに対して頑健であるとみなされたが、バイアスリスクが低いとのCochrane基準を満たした研究は1件のみであった。そのため、CINeMAによる信頼度はウォーキングまたはジョギングでは低く、その他の治療については非常に低いとの結果だった。