ミスマッチ修復欠損（dMMR）/高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）がんは、免疫原性が高く、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）への高い反応性が知られている。抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法は、CheckMate 8HW試験によりdMMR/MSI-H大腸がんにおいて有効性が示されている。一方、非大腸がんにおけるdMMR/MSI-H腫瘍を対象としたICI併用の前向き試験はこれまでなかった。
MOST-CIRCUIT試験は、進行dMMR/MSI-H非大腸がんに対する抗PD-1/CTLA-4併用の有効性を検証した前向き多施設共同第II相バスケット試験である。Blacktown Hospital（オーストラリア）のMatteo S. Carlino氏らによる報告が、JAMA Oncology誌オンライン版2025年11月13日号に掲載された。
本試験は、進行dMMR/MSI-H患者（大腸がんを除く）52例が登録された。患者登録は2021年8月～2024年2月にオーストラリアとニュージーランドの17施設で行われ、解析は2025年5月に実施された。患者は、ニボルマブ3mg/kgおよびイピリムマブ1mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごと、最大2年間または病勢進行まで投与された。主要評価項目は奏効率（ORR）および6ヵ月時点の無増悪生存（PFS）率、副次評価項目は全生存期間（OS）、PFS、安全性であった。
主な結果は以下のとおり。
・全体で52例が登録され、年齢中央値は62（範囲：29～84）歳、女性41例（79％）、男性11例（21％）であった。
・腫瘍部位は17種で、子宮内膜がんが26例（50％）と最多だった。
・26例（50％）が未治療で、残りは転移に対する治療歴があり、抗PD-1抗体単剤療法を受けていたのは1例だった。
・ORRは63％（95％信頼区間[CI]：50～75）で、内訳は完全奏効（CR）が5例、部分奏効（PR）が28例だった。奏効期間中央値は未達で、奏効例の79％は治療継続中であった。
・子宮内膜がん26例のうち15例（58％）がCRまたはPR、5例（22％）が病勢安定（SD）で、病勢コントロール率（DCR）は77％だった。
・PFSおよびOSの中央値は未達で、6ヵ月PFS率は71％（95％CI：57～81）であった。
・全体で12例（23％）にGrade3/4の免疫関連有害事象が発生した。
研究者らは「抗PD-1/CTLA-4阻害薬の併用療法は、dMMR/MSI-Hの非大腸がんにおいて、抗PD-1抗体単剤療法を用いた既報の試験と比較して、高い奏効率を示した。ニボルマブ＋イピリムマブはこの患者集団において、単剤療法の代替治療選択肢となる可能性がある」とした。
一方、JAMA Oncology誌には米国オハイオ州立がんセンターのCasey M. Cosgrove氏による招待コメントも同時掲載された。同氏は「本試験の結果は、大腸がんにおける併用療法の有用性を示した第III相CheckMate 8HW試験の結果とも一致している。しかし、非大腸がん患者における併用療法の最適な投与時期、患者選択、単剤療法との比較については依然不明のままだ。併用療法は毒性が高くなるため、慎重な患者選択と継続的なバイオマーカー開発が不可欠である。さらに本試験はバスケット試験であり、最終的な判断にはランダム化比較試験が求められる」としている。
（ケアネット 杉崎 真名）
