逆流性食道炎は再発や再燃を繰り返しやすく、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）やプロトンポンプ阻害薬（PPI）による維持療法が長期に及ぶことがある。P-CABのボノプラザンは、PPIより強力かつ持続的な酸分泌抑制を示すが、長期使用による高ガストリン血症を介した胃粘膜の変化や、腫瘍性変化のリスクが懸念されていた。
CareNet.comでは、P-CABとPPIの安全性に関するシステマティックレビューおよびメタ解析結果を報告した論文（Jang Y, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2026;41:28-40.）について、記事「P-CABとPPI、ガストリン値への影響の違いは？」を公開している。本論文では、P-CAB群はPPI群と比較して血清ガストリン値が高かったものの、有害事象プロファイルはPPI群と同様であることが示唆された。しかし、メタ解析に含まれた研究は観察期間が短く、本邦で実施されたボノプラザンとランソプラゾールの比較試験「VISION研究」は含まれていない。
そこで本稿では、逆流性食道炎患者を対象に、5年間の維持療法としてボノプラザンとランソプラゾールを比較した国内第IV相試験「VISION研究」について紹介する。本試験では、維持療法を実施した5年間において、ボノプラザン群とランソプラゾール群のいずれでも、腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化が1例も認められず、逆流性食道炎の累積再発率はボノプラザン群で低かった。本試験の結果は、上村 直実氏（国立国際医療研究センター国府台病院 名誉院長/東京医科大学内視鏡センター 客員教授）らによって、Clinical Gastroenterology and Hepatology誌2025年4月号で報告された。
【VISION研究の概要】
・試験デザイン：国内多施設共同非盲検無作為化並行群間比較第IV相試験
・対象：
Helicobacter pylori（
H. pylori）陰性で、ロサンゼルス分類A～Dの逆流性食道炎患者（
H. pylori除菌歴のある患者は除外）
・試験群（ボノプラザン群）：ボノプラザン（20mg、1日1回）を最大8週間→ボノプラザン（10mgまたは20mg、1日1回）を最大260週間 139例
対照群（ランソプラゾール群）：ランソプラゾール（30mg、1日1回）を最大8週間→ランソプラゾール（15mgまたは30mg、1日1回）を最大260週間 69例
・評価項目：
［主要評価項目］胃粘膜病理組織学的検査で臨床的に問題となる症例の割合（腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化など）
［副次評価項目］内視鏡所見での逆流性食道炎再発割合、治療期終了時における逆流性食道炎の治癒割合、安全性
［その他の評価項目］血清ガストリン値、血清クロモグラニンA値など
主な結果は以下のとおり。
・本試験において、最大8週間の治療期から最大260週間の維持療法期へ移行したのは、ボノプラザン群135例、ランソプラゾール群67例であった。
・維持療法期へ移行した患者の平均年齢は、ボノプラザン群60.4歳、ランソプラゾール群61.5歳であった。男性の割合はそれぞれ71.9％、61.2％であり、治療開始時の血清ガストリン値（平均値）はそれぞれ130.2pg/mL、155.4pg/mLで、血清クロモグラニンA値の中央値は両群ともに0ng/mLであった。
・260週時における血清ガストリン値の中央値は、ボノプラザン群625pg/mL、ランソプラゾール群200pg/mL、血清クロモグラニンA値の中央値はそれぞれ250ng/mL、100ng/mLであり、ボノプラザン群が高かった（p＜0.0001）。血清ガストリン値と血清クロモグラニンA値は、両群で投与期間を通じて安定して推移し、4～260週時のいずれの測定時点においてもボノプラザン群が高値であった（p＜0.001）。
・260週時点までに、腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化が認められた症例は、ボノプラザン群、ランソプラゾール群のいずれも0例であった。260週時点の病理組織学的所見の発現割合の詳細は以下のとおり（ボノプラザン群vs.ランソプラゾール群）。
腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化：0％vs.0％
壁細胞隆起/過形成：97.1％vs.86.5％（p＝0.01）
腺窩上皮細胞過形成：14.7％vs.1.9％（p＝0.01）
G細胞過形成：85.3％vs.76.9％（p＝0.29）
ECL細胞過形成：4.9％vs.7.7％（p＝0.49）
・維持療法期に胃底腺ポリープ（260週時の発現割合：ボノプラザン群72.1％、ランソプラゾール群84.9％）および胃過形成性ポリープ（同：23.1％、11.3％）の発現が増加したが、いずれも両群に有意な差はみられなかった。
・神経内分泌腫瘍は、いずれの群にも認められなかった。
・有害事象の発現割合は、ボノプラザン群93.3％（126/135例）、ランソプラゾール群95.5％（64/67例）であり、治療関連有害事象は、それぞれ45.9％（62/135例）、53.7％（36/67例）に発現した。204週時までに、ボノプラザン群で腺窩上皮型腺腫が1例、ランソプラゾール群で胃底腺型胃腺腫が1例認められた。
・260週時点までの逆流性食道炎の累積再発率は、ボノプラザン群10.8％、ランソプラゾール群38.0％であった（p＝0.001、log-rank検定）。
本結果について、本論文の筆頭著者である上村氏にコメントを求めたところ、以下の回答が得られた。
【上村氏のコメント】
日本人の胃酸分泌はH. pylori感染率の低下とともに増えてきた
日本人の胃酸分泌は
H. pyloriの感染率の低下に伴い次第に増加してきた。すなわち50年前の1970年代には陽性者が80％以上であり、加齢とともに胃酸分泌が低下していた。その後、感染率が低下するとともに、高齢になっても胃粘膜の老化現象を認めず胃酸分泌の低下を認めない
H. pylori未感染者が多数を占めるようになり、2020年代の30歳未満の感染率は5％台まで低下し、除菌治療の影響も加わって高酸分泌を呈する高齢者も多くなり、逆流性食道炎を含む胃食道逆流症（GERD）の患者が増加している。
胃酸分泌の増加と酸関連疾患の変化とともに新たな胃酸分泌抑制薬が開発された
1980年に登場したヒスタミン受容体拮抗薬（H
2ブロッカー）により外科的治療が必要であった胃潰瘍や十二指腸潰瘍に対して、H
2ブロッカーを用いた内科的な治療が主体となった。さらに強力な胃酸分泌抑制が必要となった1990年にPPIが登場して、難治性潰瘍やGERDの治療および低用量アスピリン（LDA）や非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAID）による潰瘍の予防に大きな役割を果たしている。2000年に保険適用となった
H. pylori除菌治療により消化性潰瘍の再発がほぼ消失して、コントロールが必要な主な酸関連疾患は逆流性食道炎・GERDとなってきた。2015年には、PPIよりさらに強力な酸分泌抑制薬のボノプラザン（VPZ）が日本において開発されて、PPIから置き変わりつつあるのが現状である。
VISION研究はボノプラザン長期投与の安全性を検証する試験
H
2ブロッカーが出現した当初から酸分泌抑制に対するフィードバックとして出現する高ガストリン血症によるEnterochromaffin-like（ECL）細胞の過形成に続く神経内分泌腫瘍（Neuroendocrine cell neoplasm：NEN［カルチノイド］）の発生が危惧されていた。しかし、より強力な酸分泌抑制を有するPPIの長期投与による高ガストリン血症が、胃カルチノイドの発生リスクを著明に上昇させる明確なエビデンスも得られていない。
筆者らが本研究を企画したのは、VPZの承認を目的とした臨床治験の結果において、血清ガストリン値がPPIに比べてもさらなる高値を示し、3,000pg/mL以上の高値を示す症例が存在したことから、一般診療現場における長期投与が胃内微小環境に与える影響、とくに腫瘍性変化のリスクを危惧したためである。
VPZを含むP-CABとPPIの安全性に関するYewon Jang氏らによるメタ解析には、日本の臨床治験3試験と米国の1試験を含む11の研究結果が解析されているが、CareNet.comの記事に指摘されているように、観察期間が1年以下と短く、腫瘍の発生や組織学的変化のリスクを評価するには短期間にすぎるものである。さらに一般臨床の現場では数年間使用されることもあり、長期間の胃酸分泌抑制に伴う副事象の解明が必要と考えて5年間の経過観察とした次第である。
VISION研究では、VPZ群とPPI群に無作為に分類して、5年間毎年、生検を含む内視鏡検査により胃内微小環境の変化を観察した結果、内視鏡的に胃底腺ポリープや過形成ポリープの新たな発生や数の増加を認めた。一方、PPIに比べてVPZは有意な高ガストリン血症および高クロモグラニンA血症を呈したものの、カルチノイドなどの組織学的腫瘍性変化を認めなかった。内分泌腫瘍の腫瘍マーカーとして知られている血清クロモグラニンA値が高値を示した点から、ECL細胞が胃底腺粘膜全体に増加している可能性も推測され、カルチノイドの発生には5年よりさらに長期間の慎重な観察が必要と思われた。
VISION研究の結果から、著明な肝機能異常や骨折および重篤な腸管感染症のリスクはPPIと同様の安全性を示すことが確認された。しかし、本研究は
H. pylori陽性や除菌後を除く陰性の逆流性食道炎患者としている点は非常に重要であり、一般の診療現場では、本試験の結果をそのまま充当できない
H. pylori現感染者や除菌後の患者に対する診療では胃がんやカルチノイドのリスクにも注意することが必要である。
（ケアネット 佐藤 亮）
