PPI長期使用は本当に胃がんリスクを高めるのか／BMJ

　2023年に発表された3つのメタ解析では、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用により胃がんのリスクが約2倍に増加することが示されているが、解析の対象となった文献にはいくつかの方法論的な限界（因果の逆転［プロトパシック バイアス］、症例分類法の違い［方法論的異質性］、Helicobacter pylori［H. pylori］菌感染などの交絡因子の調整不能など）があるため、この結論は不確実とされる。スウェーデン・カロリンスカ研究所のOnyinyechi Duru氏らは、これらの限界を考慮したうえで、無作為化試験の実施は現実的でないためさまざまなバイアスの防止策を講じた観察研究「NordGETS研究」を行い、PPIの長期使用は胃腺がんのリスク増加とは関連しない可能性があることを示した。研究の成果は、BMJ誌2026年1月21日号に掲載された。

北欧5ヵ国の人口ベースの症例対照研究

　NordGETS研究は、1994～2020年に、北欧5ヵ国（デンマーク、フィンランド、アイスランド、ノルウェー、スウェーデン）の各国で前向きに収集されたレジストリデータを用いた人口ベースの症例対照研究（Swedish Research Councilなどの助成を受けた）。

　噴門部を除く胃腺がん患者1例に対し、背景因子をマッチさせた対照を10例ずつ5ヵ国の全人口から無作為に抽出した。胃噴門部の腺がんは、PPIの適応症である胃食道逆流症による交絡を回避するために除外した。

　曝露は長期（1年超）のPPIの使用とし、診断日（症例）と登録日（対照）の前の12ヵ月間のアウトカムは解析から除外した。PPI使用に関する知見の妥当性と特異性を評価するために、ヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2RA）の長期（1年超）使用の解析も行った。

　主要アウトカムは、胃（非噴門部）腺がんであった。マッチング変数の調整とともに、多変量ロジスティック回帰分析により、国、H. pylori菌治療、消化性潰瘍、喫煙関連疾患、アルコール関連疾患、肥満または2型糖尿病、メトホルミン・非ステロイド性抗炎症薬・スタチンによる薬物療法を調整したオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出した。

H2RAの長期使用も関連がない

　胃（非噴門部）腺がん群に1万7,232例（年齢中央値74歳［四分位範囲：65～81］、女性42.4％）および対照群に17万2,297例（74歳［65～81］、42.4％）を登録した。PPIの長期使用は、胃（非噴門部）腺がん群で1,766例（10.2％）、対照群で1万6,312例（9.5％）であった。

　最長で26年に及ぶ調査期間中に、PPIの長期使用は胃（非噴門部）腺がんの発症と関連しなかった（補正後OR：1.01、95％CI：0.96～1.07）。粗オッズ比は上昇していたが（1.16、1.10～1.23）、交絡因子（とくにH. pylori菌関連の変量）で調整すると関連性は消失した。

　また、H2RAの長期使用も、胃（非噴門部）腺がんのリスク上昇とは関連がなかった（補正後OR：1.03、95％CI：0.86～1.23）。

長期使用の利益と不利益を慎重に検討すべき

　偽陽性をもたらすエラーの発生源として、（1）胃腺がん診断直前のPPI使用の包含、（2）PPIの短期使用、（3）噴門部腺がん、（4）H. pylori菌関連の変数の調整不足を特定した。

　著者は、「本研究の結果は、PPIの長期使用が胃腺がんのリスク増加と関連するとの仮説を支持しない」「バイアスの防止に用いたさまざまな手順のすべてが、潜在的な誤った関連性の発生を防ぐために不可欠であった」「これらの知見は、胃食道逆流症などの適応症の治療でPPIの長期使用を要する患者に安心感をもたらすが、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢や骨粗鬆症、ビタミン・電解質吸収不良などの重篤な病態のリスク増加の可能性が指摘されているため、長期使用の利益と不利益を慎重に検討し、PPI継続の必要性を定期的に再評価する必要があると考えられる」としている。

（医学ライター　菅野 守）