既治療のKRASG12C変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、adagrasibはドセタキセルと比較して無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に延長し、新たな安全性上の懸念は認められなかった。フランス・パリ・サクレー大学のFabrice Barlesi氏らKRYSTAL-12 Investigatorsが、22ヵ国230施設で実施した第III相無作為化非盲検試験「KRYSTAL-12試験」の結果を報告した。adagrasibはKRASG12C阻害薬で、KRASG12C変異を有する進行NSCLC患者を対象とした第II相試験において有望な結果が示されていた。Lancet誌2025年8月9日号掲載の報告。
化学療法と免疫療法の前治療歴があるNSCLC患者を対象、主要評価項目はPFS
KRYSTAL-12試験の対象は、
KRASG12C変異を有する局所進行または転移のあるNSCLCで、プラチナ製剤を含む化学療法および抗PD-1または抗PD-L1抗体による前治療歴があり、ECOG PSが0または1の成人患者であった。
研究グループは適格患者を、adagrasib（1回600mg、1日2回経口投与）群またはドセタキセル（75mg/m
2、3週ごとに静脈内投与）群に2対1の割合で無作為に割り付け、病勢進行、許容できない毒性発現、担当医師または患者の判断、あるいは死亡まで投与を継続した。無作為化は中央双方向Web応答システムを用い、地域（アジア太平洋地域以外vs.アジア太平洋地域）および前治療（逐次投与vs.併用投与）で層別化した。
ドセタキセル群では、盲検下独立中央判定（BICR）によるRECIST 1.1に基づく病勢進行が認められた場合、adagrasibへのクロスオーバーを可とした。
主要評価項目は、ITT集団（無作為化した全患者）におけるBICRによるRECIST 1.1に基づくPFSであった。安全性は、試験薬が投与されたすべての患者を対象に評価した。本試験は現在も進行中である（新規登録は終了）。
PFS中央値はadagrasib群5.5ヵ月、ドセタキセル群3.8ヵ月
2021年2月23日～2023年11月16日に1,021例がスクリーニングされ、453例がadagrasib群（301例、66％）またはドセタキセル群（152例、34％）に無作為化された。それぞれ298例（99％）および140例（92％）が試験薬の投与を受けた。
追跡期間中央値7.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.8～8.7）において、ITT集団でのBICRによるPFS中央値はadagrasib群5.5ヵ月（95％CI：4.5～6.7）、ドセタキセル群3.8ヵ月（2.7～4.7）であり、ハザード比（HR）は0.58（95％CI：0.45～0.76、p＜0.0001）であった。治験担当医師評価によるPFSも同様の結果が得られた（5.4ヵ月vs.2.9ヵ月、HR：0.57）。
副次評価項目であるBICRによる奏効率も、adagrasib群がドセタキセル群と比較し有意に高かった（32％［95％CI：26.7～37.5］vs.9％［5.1～15.0］、オッズ比：4.68［95％CI：2.56～8.56］、p＜0.0001）。
治療関連有害事象（TRAE）は、adagrasib群（298例）で280件（94％）、ドセタキセル群（140例）で121件（86％）報告された。Grade3以上のTRAEは、adagrasib群で140件（47％）、ドセタキセル群で64件（46％）報告され、主なものはadagrasib群でALT上昇（8％）、AST上昇（6％）、下痢（5％）、ドセタキセル群で好中球数減少（11％）、好中球減少症（10％）、無力症（10％）であった。
治療関連死は、adagrasib群で4例（1％、てんかん、肝不全、肝虚血および原因不明が各1例）、ドセタキセル群で1例（1％、敗血症）が報告された。
（ケアネット）
