英国・Great Ormond Street Hospital for Children NHS TrustのRobert Chiesa氏らは、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）の小児患者を対象とした、抗CD7塩基編集キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法の第I相試験において、最初の3例中2例で寛解が得られたことを報告した。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）によるシチジンの脱アミノ化は、DNAに切断を生じさせることなくシトシンからチミンへ極めて正確に塩基置換変異を起こすことができる。すなわち、転座やその他の染色体異常を誘発することなく遺伝子を塩基編集し不活性化できることから、再発T細胞白血病小児患者において、この技術の使用が検討されている。著者は、「今回の中間結果は、再発白血病患者に対する塩基編集T細胞療法のさらなる研究を支持するもので、また、免疫療法に関連した合併症の予想されるリスクも示している」とまとめている。NEJM誌オンライン版2023年6月14日号掲載の報告。
塩基編集したCAR-T細胞を作製
研究グループは、塩基編集を使用して万能で容易に入手可能なCAR-T細胞を作製した。健康ボランティアドナーのT細胞を、T-ALL患者で発現するCD7（CAR7）に特異性を有するCARを発現するよう、レンチウイルスを用いて形質転換した。
次に、リンパ球除去血清療法、CAR7 T細胞のフラトリサイド（CD7を発現している正常T細胞の殺傷性）および移植片対宿主病を回避するため、塩基編集を使用してCD52受容体、CD7受容体、およびT細胞受容体（TCRαβ）のβ鎖をコードする3つの遺伝子をそれぞれ不活化した。
再発白血病小児患者3例を対象に、これらの塩基編集CAR7（BE-CAR7）の安全性を検討した。
3例中2例で分子学的寛解
1例目は同種幹細胞移植後に再発したT-ALLの13歳女児で、BE-CAR7単回投与後28日以内に分子的寛解が得られた。その後、元のドナーから強度を下げた（非骨髄破壊的前処置後）同種幹細胞移植を受け、免疫学的再構成に成功し、白血病寛解が継続した。
2例目は維持療法中に再発したcortical T-ALLの13歳男児である。BE-CAR7単回投与後、19日目および25日目の骨髄評価では形態学的寛解がみられたものの、PCR検査で微小残存病変が認められ、黒色アスペルギルスの重複感染による肺合併症の進行により33日目に死亡した。
3例目は、2回目の同種幹細胞移植後に再発し、混合型急性白血病からCD7陽性のT-ALLに移行した15歳男児である。BE-CAR7単回投与後28日目に分子学的完全寛解が認められ、同種幹細胞移植を受けた。
重篤な有害事象は、サイトカイン放出症候群、多系統細胞減少症、日和見感染症などであった。
（ケアネット）
