不眠症治療薬、長期に有効・安全なのは？／Lancet

　不眠症治療薬のエスゾピクロンとレンボレキサントはいずれも有効性のプロファイルは良好であるが、エスゾピクロンは副作用発現例数が多く、レンボレキサントの安全性は結論に至っていないこと、またdoxepin、seltorexantおよびzaleplonは忍容性が良好であるが、有効性に関するデータは乏しく確固たる結論は得られていないことなどが、英国・オックスフォード大学のFranco De Crescenzo氏らが行ったシステマティック・レビューとネットワーク・メタ解析により示された。承認されている多くの薬剤は不眠症の急性期治療に有効であるが、忍容性が低いか長期の有効性に関する情報が得られておらず、メラトニン、ラメルテオンおよび未承認薬は全体的なベネフィットは示されなかった。著者は、「これらの結果は、エビデンスに基づく臨床診療に役立つと考えられる」とまとめている。Lancet誌2022年7月16日号掲載の報告。

無作為化二重盲検比較試験154試験をネットワーク・メタ解析

　研究グループは、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、PubMed、Embase、PsycINFO、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.govおよび規制当局のウェブサイトにて、2021年11月25日までに報告された不眠症治療薬の無作為化比較試験を検索し、特定の診断基準に基づいて不眠障害と診断された成人（18歳以上）患者を対象とした不眠症治療薬に関するプラセボまたは他の経口実薬単剤との比較試験について解析した。クラスター無作為化試験またはクロスオーバー試験、および二次性不眠症（精神疾患または身体的な併存疾患による不眠症、薬物またはアルコールなどの物質による不眠症）患者が含まれる試験は除外した。

　個々の試験についてコクランバイアスリスクツールで評価するとともに、信頼性ネットワークメタ解析フレームワーク（CINeMA）を用いて、エビデンスの確実性を評価した。

　主要評価項目は、有効性（患者評価による睡眠の質または睡眠指標による満足度）、治療中止（あらゆる理由で治療を中止した患者の割合）、忍容性（何らかの有害事象により中止した患者の割合）、安全性（少なくとも1件の有害事象を発現した患者数）で、いずれも急性期（投与4週間後、4週間後のデータがない場合は1～12週間のデータで4週間に近い時点）および長期（投与3ヵ月後の最長時点）の両方で評価した。ランダム効果モデルによるペアワイズおよびネットワーク・メタ解析を用い、要約オッズ比（OR）と標準化平均差（SMD）を算出した。

　システマティック・レビューには170試験（36介入、4万7,950例）、ネットワーク・メタ解析には無作為化二重盲検比較試験154試験（30介入、4万4,089例）が組み込まれた。

エスゾピクロンとレンボレキサントは有効性のプロファイルが良好

　急性期治療に関しては、ベンゾジアゼピン系、doxylamine、エスゾピクロン、レンボレキサント、seltorexant、ゾルピデム、ゾピクロンがプラセボより有効であった（SMD範囲：0.36～0.83、CINeMAによるエビデンスの確実性は高～中）。ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロン、ゾルピデムおよびゾピクロンは、メラトニン、ラメルテオン、およびzaleplonよりも有効であった（SMD：0.27～0.71、中～非常に低）。

　中間作用型ベンゾジアゼピン、長時間作用型ベンゾジアゼピン、およびエスゾピクロンは、ラメルテオンよりもあらゆる原因による中止率が低かった（OR：0.72［95％CI：0.52～0.99、中］、OR：0.70［95％CI：0.51～0.95、中］、OR：0.71［95％CI：0.52～0.98、中］）。

　ゾピクロンとゾルピデムは、プラセボに比べて有害事象による脱落が多かった（ゾピクロンのOR：2.00［95％CI：1.28～3.13、非常に低］、ゾルピデムのOR：1.79［95％CI：1.25～2.50、中］）。また、ゾピクロンはエスゾピクロン（OR：1.82［95％CI：1.01～3.33、低］）、daridorexant（OR：3.45［95％CI：1.41～8.33、低］）、およびスボレキサント（OR：3.13［95％CI：1.47～6.67、低］）より脱落が多かった。

　試験終了時の副作用発現例数は、ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロン、ゾルピデム、ゾピクロンが、プラセボ、doxepin、seltorexant、zaleplonより多かった（OR範囲：1.27～2.78、高～非常に低）。

　長期治療に関しては、エスゾピクロンとレンボレキサントはプラセボより有効で（エスゾピクロンのSMD：0.63［95％CI：0.36～0.90、非常に低］、レンボレキサントのSMD：0.41［95％CI：0.04～0.78、非常に低］）、エスゾピクロンはラメルテオン（SMD：0.63［95％CI：0.16～1.10、非常に低］）およびゾルピデム（SMD：0.60［95％CI：0.00～1.20、非常に低］）より有効であった。

　エスゾピクロンとゾルピデムは、ラメルテオンと比較してあらゆる原因による中止率が低かった（エスゾピクロンのOR：0.43［95％CI：0.20～0.93、非常に低］、ゾルピデムのOR：0.43［95％CI：0.19～0.95、非常に低］）。しかし、ゾルピデムはプラセボに比べて副作用による脱落数が多かった（OR：2.00［95％CI：1.11～3.70、非常に低］）。

（ケアネット）