非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か

　

　先行研究で、小胞体の4つのタンパク質複合体（ステロール調節配列結合タンパク［SREBP］、SREBP-cleavage-activating protein［SCAP］、インスリン誘導遺伝子［INSIG］、プロゲステロン受容体膜成分-1［PGRMC1］）が、非定型抗精神病薬による脂質異常の重要な調節因子であることが示唆されている。今回、中国・中南大学湘雅二医院のHua-Lin Cai氏らは、ラットの肝臓を用い、定型および非定型抗精神病薬ならびにグルココルチコイド受容体拮抗薬mifepristoneの、PGRMC1/INSIG/SCAP/SREBP経路に対する作用および脂質への影響を調べた。その結果、非定型抗精神病薬による脂質異常は、体重増加が出現する前の初期段階で生じる可能性があることが示唆されたという。結果を踏まえ、著者らは「非定型抗精神病薬による脂質異常は、PGRMC1経路を増強するmifepristoneの追加投与により改善できる可能性があることを示すもので、PGRMC1/INSIG-2シグナル伝達が非定型抗精神病薬による体重増加治療のターゲットになりうる」と報告している。Translational Psychiatry誌2015年10月20日号の掲載報告。

　研究グループは、ラットに各種薬剤を投与し、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）と、ウエスタンブロット解析を用いて肝臓のPGRMC1/INSIG/SCAP/SREBP経路への作用を調べるとともに、血清中のトリアシルグリセロール、総コレステロール、遊離脂肪酸および各種ホルモン（プロゲステロン、コルチコステロン、インスリン）も同時に測定した。

　主な結果は以下のとおり。

・クロザピン、リスペリドンを投与したラットでは、PGRMC1/INSIG-2の阻害およびSCAP/SREBP発現の活性化を介した脂質生成およびコレステロール生成の増加を認めた。
・これらの代謝異常は、アリピプラゾール、ハロペリドールを投与したラットでは認められなかった。
・mifepristoneの併用投与は、PGRMC1/INSIG-2発現の上方制御とそれに続くSCAP/SREBPの下方制御を介して、非定型抗精神病薬により誘発された脂質異常を改善する効果を示した。

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