GABAA受容体修正にアリール・ピラゾール誘導体

　

　イタリア・チッタデッラ大学のMaria Paola Mascia氏らは、異なる分子構造（柔軟vs.制約的）で特徴づけられ、リモナバントやAM251と化学的結びつきのある複数のアリール・ピラゾール誘導体について、GABA_A受容体機能の修正能力を調べた。結果、その構造特性により、GABA_A受容体で異なる活性を示すことが明らかにされた。2014年6月15日号（オンライン版2014年4月1日号）の掲載報告。

　研究グループはアフリカツメガエルの卵母細胞を用いて、複数のアリール・ピラゾール誘導体の組換え型α₁β₂γ_2LGABA_A受容体機能を修正する能力を調べた。2電極電圧クランプ法を用いて、6Bio-R、14Bio-R、NESS 0327、GP1aとGP2a（0.3～30μM）の影響について評価が行われた。

　主な結果は以下のとおり。

・6Bio-R、14Bio-Rは、GABA誘発Cl－電流を強化した。
・NESS 0327、GP1aとGP2aは、GABA_A受容体機能に影響を及ぼさなかったが、6Bio-Rに対して拮抗作用を有した。さらにNESS 0327は、リモナバントによって引き起こされるGABA_A受容体機能の強化を阻害した。
・ベンゾジアゼピン結合部は、これら合成物の活性に関与するように思われた。
・たとえば、フルマゼニルは6Bio-Rによって引き起こされるGABA_A受容体機能の強化を拮抗させた。NESS 0327はロラゼパム、ゾルピデムの活性を低下させたが、その一方で、“典型的”なGABA作動性修飾物質（プロパノール、麻酔薬、バルビツール、ステロイド）の活性を拮抗させなかった。
・α₁β₂受容体において6Bio-RはGABA作動性機能を強化したが、フルマゼニルは、6Bio-Rにより引き起こされる活性を拮抗することが可能であった。
・GABA_A受容体でのアリール・ピラゾール誘導体の活性は、それらの分子構造に依存する。これらの合成物は、αβγ結合部位、γサブユニットを伴わないα/β部位の両部位に結合しており、抗けいれん効果を有する可能性がある薬剤構造の提供につながる可能性がある。

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（ケアネット）