レベチラセタムは、焦点性てんかんおよびてんかん重積状態の急性期治療に使用される忍容性の高い抗てんかん薬であり、随伴症状を伴う患者において第1選択薬として使用される。しかし、日本人てんかん患者におけるレベチラセタムの有効性および安全性に、血中レベチラセタム濃度がどのような影響を及ぼすかはよくわかっていない。神戸医療センターの関本 裕美氏らは、日本人てんかん患者におけるレベチラセタムの有効性と安全性に対する血中濃度の影響について分析を行った。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics誌オンライン版2019年8月10日号の報告。　本研究は、レベチラセタムで治療されたてんかん患者255例を対象に、レベチラセタム単独群と他の抗てんかん薬併用群における有効性および安全性を比較したレトロスペクティブコホート研究である。レベチラセタムと併用した抗てんかん薬の血中濃度、臨床検査値、副作用などの臨床パラメータを電子カルテより抽出し、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・レベチラセタムと他の抗てんかん薬併用は、シトクロムP450活性に影響を及ぼす薬剤であったとしても、血中レベチラセタム濃度に影響を及ぼさなかった。・レベチラセタムは、併用された抗てんかん薬の血中濃度に有意な影響を及ぼすことはなかった。・血中レベチラセタム濃度は、高齢および腎機能障害患者において有意な増加が認められたが、副作用の発現率は上昇しなかった。　著者らは「日本人てんかん患者に対し、レベチラセタムは、他の抗てんかん薬と併用して使用する場合でも、血中濃度モニタリングを用いた用量調整を行うことなく、効果的かつ安全に使用できる」としている。

　2011年、米国のNLST試験（National Lung Screening Trial）では、低線量CT（LDCT）スクリーニングによる前/現喫煙者における肺がん死亡率の低下が示された。また、イタリアのMulticentric Italian Lung Detection（MILD）試験では、長期のLDCTスクリーニングが、肺がん死亡率を39％減少させることを示している。イタリア・Istituto Nazionale Dei TumoriのPastorino氏らは、MILD試験をさらに毎年と隔年のスクリーニングに分け、スクリーニング強度が10年後の全死亡および肺がん特異的死亡にもたらす影響を評価した。European Journal of Cancer誌2019年9月号掲載の報告。　MILD試験は2005年に開始された無作為化比較試験で、対象は5年以内にがんの既往のない49～75歳の前/現喫煙者。主要評価項目は10年の全死亡率と肺がん特異的死亡率。副次評価項目は進行期肺がんおよび中間期がんの頻度。　主な結果は以下のとおり。・2005～2018年にかけて、前向きに登録した2,376名を、毎年スクリーニング群（n＝1,190）と隔年スクリーニング群（n＝1,186）に無作為に割り付けた。・スクリーニング期間中央値は6.2年、追跡は2万3,083人年であった。・隔年スクリーニング群では、毎年スクリーニング群と同等の10年全死亡率（HR：0.80、95％CI：0.57～1.12）と肺がん特異的死亡率（HR 1.10、95％CI 0.59～2.05）が示された。・LDCTの繰り返しは、隔年スクリーニングにより、全集団では38％、ベースラインLDCT陰性の被験者では44％減少した・Stage II~IVまたは中間がんの発生は隔年スクリーニング群で増加することはなかった。

　ヘビースモーカー（20パック年以上喫煙）の心血管疾患（CVD）リスクは、禁煙後5年未満で、現喫煙者と比較して約4割減少するが、非喫煙者との比較では禁煙から5年以上を経過しても有意に高いままであることが示された。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのMeredith S. Duncan氏らが、フラミンガム心臓研究の被験者のデータを解析し明らかにしたもので、JAMA誌2019年8月20日号で発表した。禁煙後のCVDリスクの時間的経過は明らかになっていない。試算では元喫煙者のリスクは5年のみと考えられていた。フラミンガム心臓研究の被験者8,770例について解析　研究グループは、ベースラインでCVDがなかったフラミンガム心臓研究の被験者で、2015年までに前向きに追跡収集されたデータについて後ろ向きに解析した。被験者は、オリジナルコホート（1954～58年に行われ4回の診察を受けた）3,805例と、子孫コホート（1971～75年に行われ初回診察を受けた）4,965例の計8,770例だった。　自己申告による喫煙の有無、禁煙後の経過年数、喫煙中の累計パック年を調べ、CVD（心筋梗塞、脳卒中、心不全、心血管死と定義）との関連を検証した。主要解析は、両コホート複合（プールコホート）で行い、ヘビースモーカー（20パック年以上喫煙）について行った。禁煙5年未満で現喫煙者の約4割減に、一方で非喫煙者との比較では高いまま　被験者8,770例の平均年齢は42.2歳（SD 11.8）で、45％が男性だった。そのうち喫煙経験者は5,308例で、ベースラインの喫煙累計（パック年）の中央値は17.2（四分位範囲：7～30）だった。ヘビースモーカーは2,371例（追跡中に禁煙した元喫煙者406例［17％］、現喫煙者1,965例［83％］）だった。　追跡期間中央値26.4年中の初回CVDイベント発生は2,435件だった（オリジナルコホート1,612件［うちヘビースモーカー665例］、子孫コホート823例［同430例］）。　プールコホートにおいて、現喫煙者と比較して5年以内の禁煙者のCVD罹患率は有意に低かった。罹患率は現喫煙者11.56/1,000人年（95％信頼区間[CI]：10.30～12.98）に対し、禁煙5年未満者で6.94/1,000人年（同：5.61～8.59）だった（群間差：－4.51、95％CI：－5.90～－2.77、ハザード比[HR]：0.61、95％CI：0.49～0.76）。　一方で非喫煙者の同罹患率は5.09/1,000人年（95％CI：4.52～5.74）で、それと比較すると喫煙者のCVDリスクは、禁煙後10～15年で6.31/1,000人年（95％CI：4.93～8.09）になり、禁煙から10年以降でその関連が有意ではなくなったが、リスクとしては高いままであった（群間差：1.27［95％CI：－0.10～3.05］、HR：1.25［95％CI：0.98～1.60］）。（8月29日　記事の一部を修正いたしました）

　65歳以上の待機的非心臓手術時における周術期の潜在性脳卒中（covert stroke）の発生は、術後1年の認知機能低下リスクの増大と関連しており、発生率は14人に1人の割合（約7％）だったことが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のMarko Mrkobrada氏ら「NeuroVISION」研究グループの検討により明らかにされた。非手術時の潜在性脳卒中の発生頻度は高く、認知機能の低下と関連することが知られている。また、成人における非心臓手術後の顕在性脳卒中（overt stroke）の発生率は1％未満で重大な病状と関連するが、周術期潜在性脳卒中についてはほとんど知られていなかった。Lancet誌オンライン版2019年8月15日号掲載の報告。9ヵ国12ヵ所の大学医療センターで試験　NeuroVISION試験は、2014年3月24日～2017年7月21日にかけて、9ヵ国12ヵ所の大学医療センターを通じて行われた前向きコホート試験。入院にて待機的非心臓手術を受け、術後に脳MRI検査を実施した65歳以上の患者1,114例について評価した。　2人の独立した神経放射線学専門医が、患者の臨床データをマスクしたうえで、MRI画像から急性脳梗塞の所見を評価した。潜在性脳卒中と術前ベースラインから術後1年の認知機能低下との関連について、多変量回帰分析を行い検証した。認知機能低下の定義は、モントリオール認知アセスメント（Montreal Cognitive Assessment：MoCA）による2ポイント以上の低下とした。発症者の認知機能低下、非発症者の約2倍　周術期潜在性脳卒中を発症したのは、被験者1,114例のうち78例（7％、95％信頼区間[CI]：6～9）だった。　術後1年の追跡が完了した被験者のうち認知機能低下が認められたのは、周術期潜在性脳卒中を発症しなかった被験者では29％（274/932例）だったのに対し、発症した被験者では42％（29/69例）だった（補正後オッズ比：1.98、95％CI：1.22～3.20、絶対リスク増加：13％、p＝0.0055）。　周術期潜在性脳卒中は、周術期せん妄リスクの増大とも関連していた（ハザード比[HR]：2.24、95％CI：1.06～4.73、絶対リスク増加：6％、p＝0.030）。また、術後1年時点の顕在性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の増大とも関連していた（HR：4.13、95％CI：1.14～14.99、絶対リスク増加：3％、p＝0.019）。

9月13日から3日間、名古屋国際会議場で、第67回日本心臓病学会学術集会が開催される。心臓病の実臨床に重点を置く同学会。大会長の三重大学循環器・腎臓内科学教授の伊藤正明氏は「循環器科の先生はもちろん、他科の先生、開業医、コメディカルの方々を含めた幅広い学びの場を提供したい」と語る。循環器科は心臓だけを診ていてはいけない第67回の日本心臓病学会学術集会では、「原点を学び、未来を創る」「全身を診る、心臓をみる」という2つのテーマを掲げました。「原点」というのは、身体診察で理学的所見を取る、問診で患者さんの訴えを聞く、といういわば医師の基本のこと。若い先生方は、血液検査や心エコーやCTといった画像診断に頼り過ぎ、脈を取る、心臓の音を聞く、といった循環器医の基本をともすればおろそかにしがちです。心臓病学会は、歴史的に実臨床に重きを置いてきた学会なので、今回改めて、そのことを強調させていただきました。一方で、心エコー、CT、MRIといった画像検査が現在の心臓病診療に不可欠なのは言うまでもありません。さらに、それらから得られた情報をIoTなどを使ってより質の高い治療につなげていく、AI、遠隔診療、ロボット手術といったものが「未来」です。これらについては、私のたちの世代のほうがむしろしっかり勉強して、追いついていかなければならない。これからの心臓病の臨床には両方とも大切だと考え、多数のプログラムを用意しました。もう1つ「全身を診る、心臓を診る」というテーマを打ち出したのは、心臓病を全身から捉えるという視点が近年ますます重要になっているためです。心臓病はそれ単独で発症するというわけではなく、全身疾患の一病態として起こるケースが多い。糖尿病や脂質異常症が心筋梗塞の危険因子になるといったことはもちろんですが、肺高血圧症は呼吸器症状として現れ、アミロイドーシスやサルコイドーシスなどは、全身に出る症状や所見を理解していなければ診断できません。こうした観点から考えると、循環器医はもはや心臓だけを診ていてはいけない。心臓をきちんと診られるのは当たり前ですが、全身疾患の中でそれを評価し治療していかなければならないのです。逆に言うと、他科の先生にも心臓病にもっと関心を持って、理解してほしいと思います。循環器とがんが重なる領域であるオンコカーディオロジーが昨今注目されていますが、これなども典型的な流れと言えます。本学会でも「会長特別企画」の1つとして、オンコカーディオロジーのほか、感染症、膠原病、透析、周産期などの境界領域でのプログラムを設けています。心不全パンデミックを防ぐ地域での医療ケア連携現在、私たちの研究室で最も力を入れているは、心不全です。私自身はもともと基礎研究を中心にやってきましたが、今地域に目を向けると、心不全パンデミックとも言われる、高齢化に伴う心不全患者の急増への対応が喫緊の課題だと感じます。しかし、心不全診療は、循環器専門医だけのものではありません。急性期は大学病院をはじめとする大病院で対応しますが、その後の慢性期は地域で継続的にフォローしていただかなければならない。地域の開業医の先生方との連携は不可欠ですし、さらに在宅、施設でケアに携わる多職種のコメディカルスタッフとチームで、社会の中で患者さん一人ひとりを診ていく必要があります。日本心臓病学会の伝統として、ケースを大切にするということがあります。「地域医療/実地医家活動委員会」の企画で、今回は全国9チームでJCCケースカンファレンスを行ってもらいます。「症例から深く学ぶ」と題したシンポジウムも、1例1例を大事にする心臓病学会らしい企画だと思います。地域医療のケースも多数扱いますので、開業医の先生方やコメディカルの方々にも、多岐にわたる最新の心臓病の実臨床を学んでほしいですね。また今回、ACC Asia ConferenceがCourse Directorの福田 恵一氏（慶應義塾大学）とAaron D. Kugelmass氏（米国・タフツ大学）の下、同時開催されます。過去2回は中国で開かれており、日本開催は初めてです。ACC（American College of Cardiology）は教育中心の学会で、欧米タイプの学びを身近で体験する良い機会になると思います。メッセージ（動画）

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者：パスカル・ソリオ）は2019年8月26日までに、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の心不全に対する有効性を検討した第III相DAPA-HF試験において、主要評価項目を達成したことを発表した。2型糖尿病合併の有無を問わず、心不全患者の標準治療への追加治療として、SGLT2阻害薬の有効性および安全性が実証されたのは初となる。　第III相DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下）患者に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発症（入院または心不全による緊急受診）までの期間、もしくは心血管死であった。　ダパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるリスク低下を示し、主要複合評価項目を達成した。本試験におけるダパグリフロジンの安全性プロファイルは、これまでに確立された同剤のプロファイルと一貫していた。AstraZenecaはプレスリリースの中で、同試験の全結果は、今後の学術集会において発表予定としている。　なお、ダパグリフロジンについては、HFpEF（左室駆出率が保持された心不全）患者対象の第III相DELIVER試験、HFrEFおよびHFpEF患者対象の第III相DETERMINE試験も進行中である。

1 疾患概要■ 概念・定義チャーグ・ストラウス症候群（以下CSS）は、1951年にJacob ChurgとLotte Straussの2人の病理学者が提唱した疾患概念で、（1）気管支喘息、（2）発熱、（3）好酸球増加、および（4）特徴的な血管病理所見の4つを基本とした疾患である。特徴的な血管病理所見とは、結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa: PAN）にみられるフィブリノイド壊死と、血管壁および血管外結合組織における血管周囲の好酸球浸潤および類上皮細胞と巨細胞からなる血管外肉芽腫の2つである。とくに好酸球浸潤と肉芽腫の存在により、PANとは独立した疾患とされた。その後、Chapel Hill Consensus Conferenceで、（1）気道における好酸球を多数認める肉芽腫性炎症所見、（2）小・中型血管の壊死性血管炎、（3）喘息と好酸球増多症の3項目がCSSの定義として記載された。すなわちCSSの疾患概念は、1）気管支喘息2）好酸球増加3）病理所見（血管壁への好酸球浸潤と血管外肉芽腫）の3つを有する疾患といえる。2012年に血管炎の分類が見直され、CSSはeosinophilic granulomatosis with polyangiits（EGPA）とされ、和訳では「好酸球性多発血管炎性肉芽腫症」とよばれることに決まった。なお、日本ではアレルギー性肉芽腫性血管炎（allergic granulomatous angiitis）という名称も使用されてきたが、今後はEGPAに統一されていくと思われる。■ 疫学英国での疫学調査で、100万人あたり1～2人程度といわれてきた。わが国では2008年に実施された全国調査でその実態が明らかとなり、年間新規患者数は約100例、受療患者数は約1,900例と推定されている。男女比は1：1.7程度で女性にやや多く、発症年齢は30～60歳に好発し、平均55歳であった。■ 病因家族内発症はほとんどないことから、遺伝的要因はほとんどないと考えられる。環境要因として、気管支喘息患者でロイコトリエン拮抗薬（leukotriene antagonist：LTA）の服用者に多いことが指摘され、LTAそのものに対するアレルギー、LTA併用によるステロイドの減量の影響、などが発症要因としていわれてきた。しかし、わが国で2008年に実施された全国調査では、LTAの服用率は約35％に過ぎず、因果関係は不明である。抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が約40～50％の症例に検出されることから、この抗体が本症の病態に関与していると考えられる。しかし、ANCAの有無からCSSの臨床的特徴を検討した研究によると、ANCA陽性例では腎病変と末梢神経病変および組織学的に血管炎が証明された率が高く、陰性例では心病変が多かった。したがって、臓器への“好酸球浸潤”による病変と、“血管炎”による病変の2種類の病態があり、ANCA陽性群は“血管炎”が優勢、ANCA陰性例は“好酸球浸潤”が主な病態であると推察される。ただし、後者は特発性好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome：HES）症例と鑑別が必要である。■ 症状臨床症状では、気管支喘息と多発性単神経炎が90％以上の症例でみられ圧倒的に高頻度である。そのほか、発熱、体重減少、筋痛、関節痛、紫斑が30％以上の症例にみられた。頻度は低いが腹痛・消化管出血（胃・腸の潰瘍）・消化管穿孔などの消化器病変、脳出血・脳硬塞、心筋梗塞・心外膜炎などの病変もみられる。検査所見では好酸球増加、白血球増加、IgE高値が90％以上にみられ、MPO-ANCAは約半数で陽性である。■ 分類CSSの中で、とくに病型の分類などはない。■ 予後約80％の症例は、適切な治療によって寛解ないし治癒するが、約20％の症例では、脳出血・脳硬塞や心筋梗塞・心外膜炎、腸穿孔、視力障害、腎不全を生じることがある。生命予後は一般に良好であるが、末梢神経障害が長年後遺症として残ることがある。また、一度寛解・治癒しても、再燃・再発を来すことがあるが、その頻度は少ない（10％以下と推定される）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）CSSは、他の血管炎、とくに顕微鏡的多発血管炎と多発血管炎性肉芽腫症（旧 ウェゲナー肉芽腫症）との鑑別が重要であり、わが国では1998年の厚生労働省の分類基準（表1）によって診断されている。しかし、国際的にはLanhamらの分類基準（表2）と米国リウマチ学会（ACR）の分類基準（表3）が使われている。最近、Wattsらによる全身性血管炎の分類アルゴリズムが提唱され、CSSはLanhamまたはACRの分類基準のいずれかを満たすものとされている。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）一般的にはステロイドで、初期治療ではプレドニゾロン（商品名：プレドニンほか）30～60 mg/日（大半が40mg/日以上）が使用され、その後症状に合わせて漸減される。脳・心臓・腸に病変を有する場合は、免疫抑制薬であるシクロホスファミド（同：エンドキサン）（内服：50～100mg/日、点滴静注：500～1,000mg/月）などを併用する。後遺症として末梢神経障害が高頻度にみられるが、これに対して高用量ガンマグロブリン療法が保険適用で使用される。2018年5月にIL-5抗体メポリズマブ（同：ヌーカラ）が承認され、上記の既存薬で効果不十分なEGPAに適用となった。4 今後の展望治療としてはステロイド療法が依然主体であるが、ステロイドの副作用を回避するため、抗IL-5抗体（メポリズマブなど）に加えて、将来は、IL-5受容体抗体（ベンラリズマブ）や抗IgE抗体（オマリズマブ）、抗CD20抗体（リツキシマブ）などの分子標的療法も試みられている。今後、原因究明のための基礎研究や疫学的研究、後遺症として残存する末梢神経障害に対する治療なども検討課題である。5 主たる診療科膠原病内科、アレルギー科、呼吸器内科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）難病情報センター　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2013年03月21日更新2019年08月27日

　進行期非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、プラチナベース化学療法はいまだ大きな柱である。実臨床においてはシスプラチンとカルボプラチンの2つのプラチナ製剤が多く使われる。すでに、Cohchraneグループによるカルボプラチンとシスプラチンベースの化学療法を比較するメタアナリシスが行われているが、NSCLCにおける急速な治療の変化と拡大する臨床試験の中、新たなデータの反映が求められていた。そのような中、ドイツのGriesingerらは、2013年〜2018年1月に発表されたNSCLC1次治療におけるカルボプラチンとシスプラチンの無作為化比較試験のシステマチックリサーチを⾏い、解析結果を更新した。評価項⽬は全⽣存期間（OS）、1年⽣存率（1yOS）、客観的奏効率（ORR）、Grade3/4の薬物関連有害事象など。Lung Cancer誌2019年9⽉号掲載の報告。肺がん２剤併用療法、プラチナ製剤はシスプラチンがカルボプラチンよりORRわずかに良好　進行期非小細胞肺がんの1次治療の2剤併用療法において、プラチナ製剤をカルボプラチンとシスプラチンで比較した主な結果は以下のとおり。・適格となった無作為化⽐較試験は12、患者数は2,048例であった。・OSはカルボプラチンとシスプラチン両群で差はなかった（HR:1.08、95％CI：0.96~1.21）。・1yOSも両群で差がなかった（RR：0.97、95％CI：0.97~1.0）。・ORRについては、シスプラチン群でわずかに良好であった（RR：0.88、95％CI：0.78~0.99）。・薬物関連有害事象については、血小板減少、貧血、神経障害、悪心・嘔吐で両群に差異が発生した。・HRQoLを比較した3つのRCTでは、両群に差は認められなかった。

　ベンゾジアゼピンや抗コリン薬の使用と認知症リスクの関連について、オランダ・アムステルダム大学のMelanie Hafdi氏らが、プロスペクティブコホート研究を行った。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2019年7月9日号の報告。　対象は、オランダの家庭医療116施設より募集された認知症でない70～78歳の高齢者3,526人。薬剤使用に関する情報は、ベースラインおよび2年間のフォローアップ期間中に報告され、対象者の電子カルテと照合した。抗コリン薬の曝露は、抗コリン作動性認知負荷尺度（anticholinergic cognitive burden score）により定義した。対象者は、2年ごとのフォローアップ中に認知症について評価され、電子カルテや死亡記録から情報を補填した。長期の抗コリン薬の曝露は認知症リスクとの関連が認められた　ベンゾジアゼピンや抗コリン薬と認知症リスクの主な研究結果は以下のとおり。・フォローアップ期間の中央値6.7年間で、認知症を発症した高齢者は233人（7％）であった。・認知症発症率は、ベンゾジアゼピン使用者で6％、非使用者で7％であった（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～1.07）。・ベースラインおよび2年間のフォローアップ後のベンゾジアゼピン継続使用でも、ポイント推定値は実質的に変わらなかった（HR：0.60、95％CI：0.34～1.10）。・抗コリン薬使用と認知症発症率に関連は認められなかった（HR：1.01、95％CI：0.50～1.10）。・抗コリン作動性認知負荷尺度のスコアが高い抗コリン薬の継続使用者は、認知症リスクが有意に増加していたが（HR：1.95、95％CI：1.13～3.38）、抗うつ薬または抗精神病薬の使用者を除外すると、その差は認められなかった（HR：0.42、95％CI：0.06～3.01）。　著者らは「ベンゾジアゼピンの使用は、認知症リスク増加と関連が認められなかった。継続的な長期の抗コリン薬の曝露は、6年間のフォローアップ期間を通じて、認知症リスクとの関連が認められたが、この関連は、抗うつ薬または抗精神病薬の使用によって促進され、これに寄与するバイアスが示唆された。医療者は、ベンゾジアゼピンと抗コリン薬の潜在的なベネフィットと、関連する健康アウトカムへの影響を慎重に比較検討し、処方を改善することが求められる」としている。■「抗コリン薬と認知症」関連記事抗コリン薬、認知症発症と強く関連／BMJ

　BRCA遺伝子変異の保有者において、予防的卵巣摘出術は骨にどのような影響を及ぼすのか。カナダ・Women's College Research InstituteのJoanne Kotsopoulos氏らによる後ろ向きコホート研究の結果、とくに手術時に閉経前だった女性において卵巣摘出術と骨密度低下は関連していることが示された。著者は、「この患者集団に対しては、骨の健康を改善するため定期的な骨密度評価およびホルモン療法などの管理戦略を定めるべきである」と述べている。JAMA Network Open誌2019年8月号掲載の報告。　研究グループは、BRCA遺伝子変異の保有者に対して強く推奨される予防的両側卵管卵巣摘出術と骨密度の関連を評価する検討を行った。2000年1月～2013年5月に、カナダ・オンタリオ州トロントにあるUniversity Health Networkを介し、卵巣摘出術を受けたBRCA変異を有する患者を登録した。手術前に少なくとも1つの卵巣は完全で乳がん以外のがんの既往がないことを適格基準とし、手術の前後にDXA法で骨密度を測定した患者について解析した。データの解析は2018年12月～2019年1月に行った。　主要評価項目は、ベースラインから追跡調査までの骨密度の年間変化率で、腰椎、大腿骨頸部および全股関節に分けて算出した。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインと手術後追跡調査の双方の骨密度測定値があったのは計95例で、平均追跡期間は22.0ヵ月であった。・卵巣摘出術を受けた時の平均年齢は48.0歳であった。・手術時に閉経前であった50例（53％）で、追跡調査においてベースラインからの骨密度低下が認められた。・骨密度低下の年間変化率は、腰椎－3.45％（95％CI：－4.61～－2.29）、大腿骨頸部－2.85％（－3.79～－1.91）、全股関節－2.24％（－3.11～－1.38）であった。・ホルモン療法の受療者（自己申告）は非受療者と比べ、腰椎（－2.00％ vs.－4.69％、p＝0.02）および全股関節（－1.38％ vs.－3.21％、p＝0.04）で、骨密度低下が有意に少なかった。・手術時に閉経後であった45例（47％）では、腰椎（年間変化率：－0.82％、95％CI：－1.42～－0.23）および大腿骨頸部（－0.68％、－1.33～－0.04）で骨密度の有意な低下がみられたが、全股関節（－0.18％、－0.82～0.46）ではみられなかった。

第14回　猫は虎に劣っていない！ 非劣性試験について考えるジャーン！ 日本発の「STOPDAPT-2試験」（JAMA. 2019;321:2414-2427.）がJAMA誌に掲載され、「ジャーナル四天王」で解説されました。ジャーナル四天王は、NEJM、Lancet、JAMA、BMJという世界を代表する医学雑誌から臨床現場に影響が大きいものを紹介するCareNet.comの人気の連載企画です。そこで紹介される論文は欧米発のものがほとんどです。STOPDAPT-2試験は、PCI術後の2剤の抗血小板薬併用療法であるDAPT期間についての研究です。1ヵ月間のDAPT後にクロピドグレル単剤投与を行う介入治療群は、12ヵ月間のDAPTを継続する標準治療群に対して、“非劣性”でかつ“優越性”も有することを示したものです。ぜひとも一読をお薦めします。優越性試験では、P値が0.05より小さければ差がある、0.05以上なら差がないとします。差がないことと、非劣性であるということは決定的に異なります。P値は差があることは証明できても、非劣性の証明はできないのです。介入治療群と標準治療群を比較した差が、良くても悪くてもこのくらい範囲内であれば許容できるというマージンを研究開始前に定めておく必要があるのが非劣性試験です。これを非劣性マージンといいます。非劣性試験が必要となる理由の１つは優越性を求めることの非倫理性です。有意に優れる治療を証明するということは、劣っている治療効果を対照患者に期待することの裏返しともいえます。ここに倫理的な抵抗感があります。介入治療と標準治療との差が非常に小さく、優越性試験で差があることを示すには非現実的なほど多くの被験者数が必要になる場合なども、非劣性試験が必要となる理由です。少し話が難しくなってきました。論文片手にソファーでくつろいでいると、我が家の愛猫がやってきます。自分の膝の上に飛び乗って喉をゴロゴロと鳴らしながら「香箱座り」をします。これは、手首を内側に折り曲げ、その上に上半身を乗せるスタイルです。関節が柔軟な猫特有の座り方ですが、危険にさらされた時に即座に立ち上がって行動できないので、リラックスしている証拠です。自分は、本連載の自己紹介の中で「猫をこよなく愛する、いきおい余って虎にも挑戦中」と記しているように虎にも興味をもっています。写真で自分が頭を載せているのは「ぬいぐるみ」ではなく生きている虎です。猫と虎は同じネコ科です。虎にしてみれば、猫がトラ科に属するべきであり、虎がネコ科というのは釈然としないに違いありません。猫と虎を比較すると大きさが決定的に違います。他の外見上の違いとして、虎は鼻が大きく耳が丸くて小さいです。虎は体重を支えるため、猫に比べて足が太くしっかりとしています。身体が大きくなっても目の大きさはあまり変わらず、相対的に虎は目が小さく見えます。大きな目がクリクリする猫はかわいいペット、虎は獰猛な肉食獣という正反対のイメージがありますが、どちらもしなやかで魅力的なハンターです。猫と虎を比較するには、優越性と非劣性のいずれの検討を行えばよいのでしょうか？ 非劣性試験ならば、猫が虎に劣らない非劣性マージンはどうなるのか？ 猫の背を撫でながら、このように何の価値もないことに思索を巡らせる時間を楽しむ自分は幸せです。

　メタボリックシンドローム（MetS）の有病率は増加しており、中年期の双極性障害におけるMetSが重要な臨床的相関を示すことが報告されているにもかかわらず、青年期および若年成人におけるこの問題に関してはよくわかっていない。カナダ・トロント大学のChristine Li氏らは、青年期の双極性障害患者のMetSについて、COBY（Course and Outcome of Bipolar Youth）研究を実施し、検討を行った。The Journal of Clinical Psychiatry誌2019年7月30日号の報告。　2000～06年にCOBY研究に登録された青年期および若年成人の双極性障害患者162例（平均年齢：20.8±3.7歳、年齢範囲：13.6～28.3歳）を対象に、横断的レトロスペクティブ研究を実施した。MetSの定義には国際糖尿病連合の基準を用い、測定値（血圧、ブドウ糖、HDLコレステロール、トリグリセライド、胴囲）を単一時点で収集した。気分、併存疾患およびMetS評価の6ヵ月前の治療は、Longitudinal Interval Follow-Up Evaluationを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・MetS有病率は、19.8％（32例）であった。・最も一般的なMetS基準は、低HDLコレステロール（56.5％）、腹部肥満（46.9％）であった。・MetSは、COBY研究登録時のライフタイム全体機能の低さと関連が認められた（オッズ比[OR]：0.97、p＝0.06）。・MetSは、過去6ヵ月間のうつ症状（OR：1.07、p＝0.02）や抗うつ薬使用（OR：1.06、p＝0.001）の割合と有意な関連が認められた。・躁症状や抗うつ薬以外の薬物療法との関連は認められなかった。　著者らは「青年期双極性障害患者のMetS有病率は、一般集団の2倍以上であった。さらに、MetSはうつ症状の増加と関連していた。青年期双極性障害患者のマネジメントでは、MetSリスク因子の是正に焦点を当てた治療戦略を検討する必要がある」としている。

　妊娠が受胎後早期で終了しても40週（正期産）で終了しても、子宮内膜がんのリスクは顕著に減少することが明らかにされた。人工妊娠中絶で妊娠終了に至った場合と出産で妊娠が終了した場合とで、リスク低下との関連性は類似しており、妊娠による子宮内膜がんのリスク低下は妊娠初期に生じる生物学的なプロセスによって説明できる可能性も示唆されたという。デンマーク・Statens Serum InstitutのAnders Husby氏らが、デンマークの女性を対象とした全国コホート研究の結果を報告した。生涯の出産数は子宮内膜がんのリスク低下と関連があり、妊娠により抑制された月経周期数が保護的に作用することが示唆されていたが、妊孕性や妊娠累積期間、妊娠中のある特定時期に生じる過程がこの保護作用を強めるかどうかは不明であった。BMJ誌2019年8月14日号掲載の報告。デンマーク女性約231万例、妊娠約395万件について解析　研究グループは、1935～2002年の期間に生まれたすべてのデンマークの女性を対象に、Danish National Registry of Induced Abortions（人工妊娠中絶登録）、Medical Birth Registry（出生登録）、Danish Cancer Registry（がん登録）のデータを用いて全国コホート研究を実施した。　主要評価項目は、妊娠回数、種類（人工妊娠中絶または出産）、妊娠期間別の子宮内膜がん相対リスク（発生率比）で、対数線形ポアソン回帰モデルを用いて推定した。　解析対象は、デンマーク女性231万1,332例で、妊娠は計394万7,650件であった。人工妊娠中絶、出産にかかわらず、子宮内膜がんのリスクは低下　追跡期間5,734万7,622人年において、子宮内膜がんが6,743例に認められた。年齢、期間、社会経済的要因について補正した後、初回妊娠の終了が人工妊娠中絶（補正後相対リスク[aRR]：0.53、95％信頼区間[CI]：0.45～0.64）であるか、出産（aRR：0.66、95％CI：0.61～0.72）であるかにかかわらず、子宮内膜がんリスクの顕著な低下が示された。2回目以降の妊娠でも、人工妊娠中絶（aRR：0.81、95％CI：0.77～0.86）、出産（aRR：0.86、95％CI：0.84～0.89）を問わず、さらなるリスクの低下が認められた。　妊娠期間、妊娠時の年齢、自然流産、肥満、出生コホート、妊孕力、社会経済的要因により結果が変わることはなかった。　なお本研究について著者は、子宮内膜がんのリスク低下と関連が示唆されている経口避妊薬の使用歴に関するデータがないことなどを挙げて、結果は限定的だと述べている。

　大腸手術において、機械的腸管前処置と経口抗菌薬の併用による腸管前処置（MOABP）は、腸管前処置なし（NBP）と比較して、手術部位感染（SSI）や術後合併症は低下しないことが示された。フィンランド・ヘルシンキ大学のLaura Koskenvuo氏らが、現在推奨されているMOABPの日常的な使用について検証した前向き多施設共同無作為化単盲検並行群間試験「Mechanical and oral antibiotic bowel preparation versus no bowel preparation for elective colectomy：MOBILE試験」の結果を報告した。これまで行われたいくつかの大規模後ろ向き研究において、MOABPによりNBPと比較しSSIと術後合併症が減少することが報告されている。米国ではそれらのデータに基づいてMOABPの実施が推奨されているが、著者は今回の結果を受けて、「結腸切除術でSSIや合併症を減らすために、MOABPを推奨することは再考されるべきであると提案したい」とまとめている。Lancet誌オンライン版2019年8月8日号掲載の報告。前向き無作為化試験でMOABPとNBPを比較　研究グループは、フィンランドの病院4施設にて結腸切除術を受ける患者をMOABP群またはNBP群のいずれかに、施設で層別化し1対1の割合で無作為に割り付けた。治験募集担当者、担当医、執刀医、データ収集者および分析者は、治療の割り付けに関して盲検化された。また、緊急手術、腸閉塞、手術中に大腸内視鏡の使用が予定されている患者、ポリエチレングリコール・ネオマイシン・メトロニダゾールに対するアレルギーを有する患者、18歳未満および96歳以上の患者は除外された。　治験コーディネーターの看護師が患者の割り付けに関する封筒を開封し、割り付けに従って患者に指示を出し、MOABP群の患者には、術前日の午後6時前にポリエチレングリコール2Lと清澄水（脂肪や果肉などを含まない水やお茶など）1Lを飲んでもらい、午後7時に経口ネオマイシン2gを、午後11時に経口メトロニダゾール2gを服用してもらった。　主要評価項目は、術後30日以内のSSIで、修正intention-to-treat集団（無作為割り付けされ、吻合を伴う待機的結腸切除術を受けた全患者）を対象として解析するとともに、安全性についても評価した。手術部位感染症や合併症の発生は、MOABPとNBPで有意差を認めず　2016年3月17日～2018年8月20日の期間に417例が無作為割り付けされた（MOABP群209例、NBP群208例）。このうち、MOABP群13例とNBP群8例が手術前に除外され、修正intention-to-treat集団は396例（MOABP群196例、NBP群200例）である。　SSIは、MOABP群で13例（7％）、NBP群で21例（11％）に確認され（オッズ比：1.65、95％信頼区間[CI]：0.80～3.40、p＝0.17）、吻合部離開はMOABP群で7例（4％）、NBP群で8例（4％）報告された。　再手術を要した症例は、MOABP群16例（8％）、NBP群13例（7％）であった。術後30日以内の死亡はNBP群で2例認められ、MOABP群では確認されなかった。　なお、著者は検出力不足であったこと、処置の特性上、盲検化が困難であったこと、吻合部離開はCT検査ではなく臨床所見や症状に基づいた評価であったことなどを挙げて、試験結果は限定的だとしている。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の維持療法にはベバシズマブまたはペメトレキセドの単剤投与か併用投与なのか、あるいはいずれも有効なのか。米国・エモリー大学ウィンシップがん研究所のSuresh S. Ramalingam氏らは、それらを直接比較する「ECOG-ACRIN 5508試験」の結果、ベバシズマブ単剤またはペメトレキセド単剤は有効であるが、生存ベネフィットの不足とその毒性から、ベバシズマブ・ペメトレキセドの併用療法は推奨できないとまとめている。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年7月30日号掲載の報告。　研究グループは、進行非扁平上皮NSCLCの最適な維持療法を決定するために無作為化試験を実施した。　対象は、全身療法の治療歴のない進行非扁平上皮NSCLC患者で、カルボプラチン（AUC 6）、パクリタキセル（200mg/m2）およびベバシズマブ（15mg/kg）を最大4サイクル投与した後、病勢進行が認められなかった患者をベバシズマブ（15mg/kg）群、ペメトレキセド（500mg/m2）群、または両剤の併用群に無作為に割り付け、維持療法を行った。　主要評価項目は全生存期間（OS）で、ベバシズマブ群を対照とした。　主な結果は以下のとおり。・登録された1,516例中874例（57％）を、導入療法後に3つの維持療法群に無作為に割り付けた。・追跡期間中央値50.6ヵ月において、OS中央値はベバシズマブ群14.4ヵ月、ペメトレキセド群15.9ヵ月（HR：0.86、p＝0.12）、併用群16.4ヵ月（HR：0.90、p＝0.28）であった。・無増悪生存期間中央値は、ベバシズマブ群4.2ヵ月、ペメトレキセド群5.1ヵ月（HR：0.85、p＝0.06）、併用群7.5ヵ月（HR：0.67、p＜0.001）であった。・Grade3/4の有害事象の発現率は、ベバシズマブ群29％、ペメトレキセド群37％、併用群51％であった。

【はじめに】　PCI（ステント留置）後の適正DAPT期間の議論が、まだ、続いている。　ステントを留置することで高まる局所の血栓性や五月雨式に生じる他部位での血栓性イベントと、強力な抗血小板状態で危険に晒される全身の出血リスクの分水嶺を、ある程度のsafety marginをとって見極める作業である。幾多のランダム化試験やメタ解析によって改定され続けた世界の最新の見解は「2017 ESC ガイドライン」1）に集約されている。そのkey messageは、・安定型狭心症は1～6ヵ月、ACSでは12ヵ月間のDAPTを基本とするが、その延長は虚血/出血リスクにより個別的に検討されるべきである（DAPT score・PRECISE DAPT score）。・ステントの種類（BMS/DES）は考慮しない。・DAPTのアスピリンの相方として、安定型狭心症ではクロピドグレル、ACSではチカグレロル＞プラスグレルが推奨される。　一方本邦のガイドラインは、安定型狭心症で6ヵ月、ACSでは6～12ヵ月間を標準治療とし、long DAPTには否定的である。　言うまでもないが、DAPTの直接の目的はステント血栓症予防である。ステント血栓症の原因は複合的で、病態（ACS vs.安定型狭心症）のほかにも、患者因子（抗血小板薬への反応性・糖尿病・慢性腎臓病・左室収縮能など）、病変因子（血管径・病変長・分岐部病変など）、ステントの種類（BMS、第1世代DES、第2世代以降のDES）、さらには手技的因子（stent underexpansion、malappositionなど）が関連すると報告されている。そしてステント血栓症は留置からの期間によって主たるメカニズムが異なり、頻度も変わる2）。1年以降（VLST：Very Late Stent Thrombosis）の発生頻度は1％をはるかに下回り、in-stent neoatherosclerosisが主役となる。またVLSTの数倍も他病変からのspontaneous MIが発症するといわれている。こうした点がDAPTの個別的対応の背景であろう。【本メタ解析について】　ステント留置後のadverse eventは時代とともに減少し、したがって数千例規模のRCT でもsmall sample sizeがlimitationになってしまう。これを補完すべく2014年頃からRCTのメタ解析が年2～3本のペースで誌上に登場してきた。本文はその最新版で、これまでで最多の17-RCT（n＝46,864）を解析した。DAPTはアスピリン＋クロピドグレルに限定し、単剤抗血小板療法（SAPT）はアスピリンである。従来の「short DAPT＝12ヵ月以内」を細分化して「short（3～6ヵ月）」と「standard（12ヵ月）」に分離、これを「long（＞12ヵ月）」と比較する3アーム方式で議論を進めている。　その結論・主張は、（1）総死亡・心臓死・脳卒中・net adverse clinical eventsはDAPT期間で差がない（2）long DAPTはshort DAPTに比して非心臓死や大出血を増やす（だからlong DAPTは極力避けたほうがいい）（3）short DAPTとstandard DAPTではACSであってもステント血栓症や心筋梗塞に差がない（だからshort DAPTでいい）　などである。しかし一方、long DAPTの超遅発性ステント血栓症・心筋梗塞抑制効果についてはほとんど触れられておらず、short DAPTに肩入れしている印象を受ける。筆者が、おそらく虚血患者に接する機会が少ないであろう臨床薬理学センター所属のためだろうか？　本メタ解析の構図は「DAPTに関するACC/AHA systematic review report（2017）」3）に似ていて、これに2016年以降発表されたRCTを中心に6報加えて議論を展開している。long DAPTほど血栓性イベント抑制に勝り出血性合併症が増える結論は同じだが、ACC/AHA reportはテーラーメードを意識してかリスクによる選択の余地を強調している。　さらにいくつか気になる点がある。評者もご多分に漏れず統計音痴なので、その指摘は的を射ていないかもしれないけれど、できれば本文をダウンロードしてご意見をいただきたい。　たとえば、MIやステント血栓症はlong DAPTで有意に抑制しているのに心臓死はshort DAPTで少ない傾向にあったこと。あるいは非心臓死（有意差あり）・心臓死のOdd Ratioが共に総死亡より大きかったこと。これらは各エンドポイントが試験により含まれたり含まれなかったりしていたためらしい。　また、たとえば各試験でのevent ratioが大きく異なること。同じshort vs.standard DAPTの試験でも12ヵ月MI発症率が0％（IVUS-XPL）～3.9％（I-LOVE-IT2）と幅がある。調べてみるとperiprocedural MIを含めるかどうかなど、そもそも定義が異なるようである。　そして、例えばランダム化の時期である。short vs.standardのほとんどがPCI前後に振り分けているのに対し、standard vs.longはすべてで急性期イベントが終了した12ヵ月後に振り分けランドマーク解析している。これでもshort vs.longの図式が成り立つのだろうか？【まとめ】　DAPT有用性の議論はあのゴツイPalmaz-Schatz stentから始まった。第1世代DESも確かに分厚かった。しかし技術の粋を集め1年以内のステント血栓症が大幅に減少した現時点において、short DAPTにシフトするのは異論がないところであろう。とりわけcoronary imagingを駆使してoptimal stentingを目指すことができる本邦においては、なおさらである。しかし一方、心筋梗塞二次予防に特化したメタ解析4）では、long DAPTが致死性出血や非心臓死を増やすことなく心臓死やMI・脳卒中を有意に抑制した、との結果だった。　ステント血栓症が減ったからこそ、二次予防に抗血小板薬（DAPT）をどう活かすかという視点も必要であろう。解析の精度はさておき「short term DAPT could be considered for most patients after PCI with DES」と結論付けたSAPT（アスピリン）vs.DAPT（アスピリン＋クロピドグレル）の議論はそろそろ終わりにしても良いのではないだろうか。　現在はアスピリンの代わりにクロピドグレルやP2Y12 receptor inhibitor（チカグレロル）によるSAPT、少量DOACの有効性も検討されて、PCI後の抗血栓療法は新しい時代に入ろうとしている。　木ばかりでなく森を見るようにしたいと思う。

　高尿酸血症や痛風の患者さんで、アルコールや肉・魚の内臓などプリン体を多く含む食品の摂取を制限されている方は多いと思います。プリン体は最終的に尿酸に代謝されるため、プリン体が多い食品を避けようというのはよく聞く話ですが、この摂取制限にどれほどの効果があるのでしょうか。プリン体制限食は尿中尿酸排泄を減らすと考えられていますが、プリン体は体内で生成される割合のほうが多いこともあり、尿酸値への影響は約1mg/dL程度と小さいことが知られています1）。さらに、尿酸値が多少高くても、必ずしも痛風発作が起こるわけではありません。無症候性高尿酸血症の結果を定量化するために、健康な男性2,046例を対象とした14.9年間にわたる追跡調査2）では、尿酸値と痛風発作の年間発症率の関係は下記のとおりでした。尿酸値9 mg/dL以上：年間発症率4.9％尿酸値7.0～8.9 mg/dL：年間発症率0.5％尿酸値7.0 mg/dL未満：年間発症率0.1％※尿酸値9 mg/dL以上の場合、痛風発作の5年累積発生率は22％。この研究では、痛風の強力な予測因子として、年齢、肥満度指数（BMI）、高血圧、コレステロール値およびアルコール摂取が指摘されています。多くの人が自覚症状がない疾患で、尿酸値と発作の発症率や食事の影響が小さいとなると、継続的なプリン体の摂取制限はなかなか難しいように思います。動物性プリン体の摂取制限は痛風発作の予防に有用しかし、プリン体制限食が急性痛風発作の発症予防に寄与するという報告もありますので紹介します。1つ目が2004年にNEJMに掲載された論文で3）、プリン体、タンパク質および乳製品の摂取が痛風発作の新規発症に及ぼす影響を前向きに調査したものです。対象はベースライン時点で痛風の既往がない男性 47,150 例で、食事要因と痛風の新規発症の関係を12年間追跡しています。研究期間中に痛風と初診断された730例のうち、各食品の摂取量が最小五分位群に対する最大五分位群の痛風の多変量補正相対リスクは次のとおりでした。肉類摂取量：1.41 （95％信頼区間［CI］1.07～1.86、p＝0.02）魚介類摂取量： 1.51 （95％CI 1.17～1.95、p＝0.02）乳製品摂取量の増加：0.56（95％CI 0.42～0.74、p＜0.001）興味深いことに、プリン体が豊富な野菜の摂取量やタンパク質の総摂取量は痛風リスクの上昇と関連がみられませんでした。ちなみに、乳製品の摂取がリスク低減につながる理由として、尿酸とナトリウムが結合した針状結晶が関節で炎症を起こす過程を阻害するためという説があるようです4）。続いて、高プリン体食と再発性痛風発作リスクの関係を調べた症例クロスオーバー研究です5）。こちらはオンラインで募集した痛風患者633例を1年間追跡しています。平均年齢は54歳、78％が男性、88％が白人です。参加者は、痛風発作時に、発作発症日、発作の兆候、服用薬剤（抗痛風薬を含む）、発作前2日間の潜在的なリスクファクターの有無（プリン体含有食品の摂取を含む）について質問を受けています。すべての高プリン体食品（例：肉、内臓肉、肉汁、魚介類、豆類、ホウレンソウ、アスパラガス、マッシュルーム、酵母、ビール、その他ワインなどのアルコール飲料）が対象となっています。2日間の総プリン体摂取量の最小五分位群と比較して、他の各五分位群の再発性痛風発作のオッズ比の増加は、それぞれの群の低いものから1.17、1.38、2.21、4.76（p＜0.001）で、動物性のプリン体摂取量については1.42、1.34、1.77、2.41（p＜0.001）、植物性のプリン体摂取量については1.12、0.99、1.32、1.39（p＝0.04）でした。プリン体摂取の影響は、性別、アルコール、利尿薬、アロプリノール、NSAIDs、コルヒチン服用のサブグループ間で一貫していました。高プリン体食の摂取で、再発性痛風発作のリスクが約5倍増加しており、とくに動物由来のプリン体の制限が有効であることが示唆されています。プリン体は食事由来よりも体内で生成される割合のほうが高いものの、実際にプリン体制限食では痛風発作が少ないというリスク感覚を持っておくと患者さんへ説明がしやすいかなと思います。植物性のプリン体摂取についてはあまり過敏になる必要はなさそうですが、アルコールや動物性のプリン体摂取は尿酸値への影響が直接大きくなかったとしても、痛風発作の原因になりうることや、乳製品が予防となりうることは押さえておくとよいでしょう。1）Kakutani-Hatayama M, et al. Am J Lifestyle Med. 2015;11:321-329.2）Campion EW, et al. Am J Med. 1987;82:421-426.3）Choi HK, et al. N Engl J Med. 2004;350:1093-1103.4）Dalbeth N, et al. Curr Rheumatol Rep. 2011;13:132-137.5）Zhang Y, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1448-1453.

　がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害（cancer-related cognitive impairment；CRCI）は海外で研究が進みつつあるものの、国内での認識は医療者・患者ともに低い。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会では、「がんと関連した認知機能障害：病態解明・診断・治療/ケアはどこまで進んだか」と題したシンポジウムが開かれ、国内外の知見が紹介された。本稿では、橋本 淳氏（聖路加国際病院 腫瘍内科）、谷向 仁氏（京都大学大学院医学研究科）による発表内容を中心に紹介する。がん患者の認知機能障害は治療前で2～3割、治療に伴い最大7割以上　がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害は、現時点で有効な評価方法や治療は確立されていないが、がんそのものによる肉体的・精神的影響によって治療前からみられるもの、化学療法や手術、内分泌療法などの治療に伴ってみられるものがあると考えられている。橋本氏は、乳がん、卵巣がん、消化器がんなどにおける海外の報告を紹介。治療前は20～30％の患者で1）、化学療法に伴うものとして17～75％の患者でみられたという報告がある（報告により認知機能の評価法が異なり、幅のある結果となっている）2～3）。　がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害の症状としては、記憶、集中力、処理速度や実施能力の低下が報告されている。“頭に霧がかかったよう”と表現するがん患者も多いという。リスクファクターとしては、化学療法と関連する因子（血液脳関門の透過性、用量、併用療法など）のほか、年齢、閉経状態、遺伝学的因子（ApoE、COMD、BDNF）、放射線療法歴、もともとの認知予備能などが報告されているが、認知機能障害のメカニズムを示す明確なエビデンスは現状存在しない。がん化学療法と認知機能障害との関連をアンケート調査　谷向氏は、がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害に着目するきっかけとなった症例を紹介。精神科医として緩和医療科で診察した乳がん患者（外来化学療法受療中）が、「ガスをつけっぱなしで外出してしまうことが何度かある」と話し、危機感を覚えたという。　そこで同氏は、乳がん患者会の協力を得て化学療法受療の有無と7項目の認知機能障害との関連についてアンケート調査（n＝173）を実施。作業スピードが遅くなった、ものごとに集中できなくなった、不注意が増えたなどの6項目で、化学療法の有無による有意差がみられた。さらに、これらの自覚する認知機能障害について、「他者から指摘された」ことは有意に少なく、認知機能障害の項目数が増えるほど抑うつスコア（HADS）が上昇した4）。　一方で、同氏は医師62人を含むがん診療に携わる医療者約400人対象のアンケート調査も実施した。その結果、診療/面接時に毎回あるいは時々のいずれかで症状の有無を患者に「確認する」と答えた割合は、痛み・だるさ・眠気といった身体症状については80％以上、気分の落ち込み・不安といった精神症状についても65％以上だったのに対し、物忘れ・不注意・集中力低下といった認知症状については20～30％に留まっていた。がん患者の認知機能障害への感度が高くないMMSEやMOCA-J　医療者の間で理解が進まない原因の1つに、MMSEやMOCA-Jといった一般的な認知機能のスクリーニング法では、ほぼ満点の例があるなど、がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害への感度が高くないという点がある。橋本氏は、がん患者用QOL尺度であるFACT-Cogや、作業効率や言葉の想起の低下などを検出しやすいTMT、COWA、HVLT-Rなどが推奨されていることを紹介した。　谷向氏は、がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害の症状が軽微で、非健忘症状として現れることが多いがゆえに、家族にも医療者にも気づかれにくく、二次的な不安や抑うつなどにつながる可能性を指摘。「もう半年くらい症状が続いているが、笑われてしまうかと思って相談できなかった」という患者の言葉を紹介した。予後が改善し、社会復帰を視野に入れるがん患者が増えていく中で、作業効率の低下などは大きな障壁となりうる。同氏は、医療者側が認知機能障害にも気をかけておくとともに、そのような症状があれば相談してほしいとあらかじめ患者や家族に伝えること、認知機能障害の背景を丁寧に鑑別することの重要性を強調した。　谷向氏は連携する仲間と共同し、患者・家族に対してがんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害に関する啓発用パンフレットを作成している。認知機能障害の症状チェックリストなどを盛り込んだこのパンフレットはこちらからダウンロード可能となっている。

　AstraZenecaは2019年8月21日、未治療のStageIV非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療におけるデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と抗CTLA4抗体tremelimumabの併用を評価した第III相NEPTUNE試験の最終の全生存（OS）結果を発表した。　NEPTUNE試験は、Stag IV NSCLC患者の1次治療において、デュルバルマブとtremelimumabの併用と化学療法を比較した国際無作為化非盲検試験。対象はEGFRまたはALK変異のないPD-L1発現NSCLC患者（非扁平上皮および扁平上皮）。主要評価項目は、20 mut/Mb以上と定義された高腫瘍変異負荷（TMB）患者のOSである。　主要評価集団であるTMB20mut/Mb以上の患者において、デュルバルマブとtremelimumabの併用は、化学療法と比較して主要評価項目のOSを達成しなかった。併用群の安全性と忍容性プロファイルは、過去の試験と一致していた。　AstraZenecaは、今後の医学学会で発表するため、全データを提出するとしている。

肺がんを専門とし、治療法の急速な進化を最前線で経験してきた光冨 徹哉氏。関連学会のトップを歴任した際には、臨床と研究をつなぎ、各方面に情報を発信する取り組みを行ってきた。そして、2019年からは世界肺癌学会のプレジデント（理事長）を務める。米国に留学し、世界の研究者と交流してきた経験から、日本の研究の現状に対して強い危機感を持っているという。――肺がん治療における、大きなトレンドを教えていただけますか？肺がん治療はここ20年でダイナミックに変化しました。かつて、進行･転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）は、患者さんの半数が約1年の間に亡くなるという予後不良のがんでした。それが、90年代後半から遺伝子変異を標的にした分子標的薬が登場し、目覚ましい効果を上げました。とくに、2002年に国内承認されたEGFRの分子標的薬ゲフィチニブの登場は衝撃的でした。それまで長年肺がん治療に関わってきましたが、一部の患者とはいえ、初めて“効く薬”に出会えた、と感じたものです。もっとも当初は遺伝子変異が効果予測因子となることはわかっておらず、変異検査が一般臨床に組み込まれるのにはだいぶ時間を要しましたが…。現在ではEGFRやALKなど特定の遺伝子変異のあるNSCLC患者の生存期間は3年以上に延びました。さらに、2018年にノーベル賞を受賞された本庶 佑先生によって腫瘍免疫におけるPD-1の役割が解明されたことにより、ニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害薬も臨床で使われるようになっています。こちらの治療ではまだ一部ではありますが、5年以上の長期にわたってがんがコントロールされている症例があることが特徴的です。現在では、抗がん剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を適切に選び、ある場合には組み合わせて患者さん個々人に合わせたかたちで使うという、治療の個別化が研究の大きなテーマとなっています。――2014年からの4年間は日本肺癌学会の理事長を務められ、2019年の年末からは世界肺癌学会（International Association for the Study of Lung Cancer：IASLC）のプレジデントに就任のご予定です。トップとして、どのようなことに取り組もうとお考えですか。治療方法が急速に進化、変化している状況ですので、しっかりと情報収集・発信を行っていきたいですね。日本肺癌学会では専任の広報担当者を置き、医師や患者に対する発信力を高めてきました。2019年12月に開催する日本肺癌学会学術集会でも、患者や家族向けのプログラムを作るなど、積極的な啓発活動を行おうとしています。IASLCでは、まだ欧米の研究者の発言力が強い面があるので、中国・韓国などと連携しながら、アジアの研究や研究者に光を当てる機会を増やしたいと考えています。また、近年は薬物治療の発展が目覚ましく、そこに目が行きがちですが、予防、診断、外科、放射線、緩和、さらに看護など、あらゆる職種の人がメンバーとしてのメリットを感じられるような学会にしていきたいですね。――情報を発信する立場になられて、普段していることや気を付けていることをお聞かせください。Twitterで海外の著名な医師や海外ジャーナルのアカウントをフォローしています。フォロー先には留学時代や学会でのリアルの知り合いもいますが、がん関連組織のトップなど、直接には知らない人もいますよ。興味がある標的療法や免疫療法の分野は、とくに重点的に研究者をフォローしています。プロフィールのリンクをたどればその人が発表した論文を読めますし、Twitter内の会話を見れば、新しい論文の意味を深く理解できます。話題に付随した関係者も一緒に見つかるので、気になった人を都度、追加でフォローしています。学会の直後や発表中に、聴講者が発表スライドをTwitterに投稿していることもあります。これは日本ではあまり見ない光景ですよね。現地の温度感を共有しつつ最新情報を得られるのでありがたいと思います。Twitterの情報で価値があると感じたものは、Facebookで知り合いに紹介する、医師がニュースに関するコメントを寄せ合うサイトDoctors’Picksに投稿するなど、二次的な活用もしています。私は立場上、学会や製薬会社からの情報が手に入りやすい立場にありますが、若手や中堅の方は実務に忙しく、それどころではない方もおられるでしょう。研究も論文数も増加の一途で、自分の専門分野ですら、すべての情報に目を通すことは難しい。一方で、新たな治療法や新薬が続々登場し、臨床の常識が数年で一変する時代でもあります。だからこそ、信用できる「情報の目利き」を確保し、彼ら彼女らのフィルターを通ったものを確実にチェックする、という方法で情報収集を効率化できると思います。そして、有益な情報源と出会うためには、自分も情報を発信していたほうがいい。情報は出せば入ってくるものですから。欧米の研究者・医師は総じて日本人より発信に積極的です。私も今のところ、Twitterは情報収集メインなので大きなことは言えませんが、もっと積極的に発信する人が増えるとよいと思います。日本の医師は概して炎上リスクに敏感で、それも大事なことだとは思いますが、中傷などに気を付ければ、そう大きな問題となることはないと思います。それよりも、医師仲間やそれを超えた社会に対し、自分の考えや研究・実践をアピールすることは、これまで以上に重要な意味を持つようになってきていると感じています。――教育者として医学生や若手研究者と接して、お感じになることは？やはり国際学会で大事なのは英語です。昔に比べれば、インターネットもあるし、航空券も安くなって海外との距離は格段に近くなったと思うのですが、それにしては英語力がそう伸びているわけでもないような気もします。概して、積極的に留学を希望する学生も少ない印象です。ずっと国内で日本人だけを診療して生きていく、というのであればよいのかもしれませんが、そんな時代でもないでしょう。先日、私たちの大学に中東・オマーンから短期留学生が来ましたが、非常に積極的で優秀でした。母国でも医学教育は英語で受けているので、コミュニケーションもまったく問題ありません。医学の世界の公用語は英語であり、隣国の中国、韓国の人とコミュニケーションをとるためにも必須です。このままでは日本は世界とさらに差がついてしまう、と危機感を覚えます。“医学のガラパゴス化”を危惧すると言ったら言い過ぎでしょうか。世界との差は、研究の面でも顕著です。たとえば、米国のTCGA（The Cancer Genome Atlas：がんゲノムアトラス）プロジェクト※1。NCI（米国国立がん研究所）が主導し、あらゆるがんにおけるゲノム解析を行っています。先進的な分野に目をつけ、10年以上にわたって数百億円規模の予算を掛けた国家プロジェクトとして実行する、そのスケール感には圧倒されます。そして何より、研究成果であるデータの大半を一般に公開し、世界中の誰もが使えるようにしている点が素晴らしい。米国もいろいろ問題があるとは思いますが、こうした寛容さは素晴らしいですね。翻って、日本では予算規模も少なく、さまざまなことに対する規制が多過ぎます。たとえば、一般社団法人NCD（National Clinical Database）では手術数やリスクなどの外科系データを収集しています。ですが、私たちがこのデータを研究で利用しようとすると用途やデータの出し方を細かく指定し、解析済みデータを提供してもらう必要があるのです。研究では生データを探索的に解析することで新たな視点や気付きが生まれるものですが、その自由度はありません。科研費においても、設定される研究スパンは3～5年程度が多く、短期で成果を出さねばならないという意識が働くので、研究自体が小粒かつ近視眼的になる側面が否めません。実際、2000年代半ばから、日本の論文は質量ともに急速に低下しています※2。――日本が再び世界でプレゼンスを高めるためには、何が必要でしょうか？即効性のある処方箋はありませんが、まずは医師が危機感を共有し、世界の情報を集め、キャッチアップしていくことからではと思います。語学力を高め、国際的な共同研究に参加することも重要でしょう。ここ10年で急速に力を付けてきた隣国の中国の研究者から学ぶことも多いと思います。※12006年に開始された大型がんゲノムプロジェクト。2018年までに33種のがん種について10,000を超える腫瘍の分子および臨床情報のデータセットについて、網羅的なゲノム解析を完了させた。※2文部科学省 科学技術・学術政策研究所（NISTEP）「科学研究のベンチマーキング」このインタビューに登場する医師は医師専用のニュース・SNSサイトDoctors’ PicksのExpertPickerです。Doctors’ Picksとは？著名医師が目利きした医療ニュースをチェックできる自分が薦めたい記事をPICK＆コメントできる今すぐこの先生のPICKした記事をチェック！