永続性心房細動および心不全症状を有する患者において、低用量ジゴキシンまたはビソプロロールによる治療は、6ヵ月時のQOLについて統計学的有意差を示さなかった。英国・バーミンガム大学のDipak Kotecha氏らが、無作為化非盲検臨床試験「Rate Control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation trial：RATE-AF試験」の結果を報告した。永続性心房細動患者、とくに心不全を合併している患者において、心拍数調節療法の選択を支持するエビデンスはほとんど示されていないが、今回の結果について著者は、「所見は、他のエンドポイントが治療決定のベースとなりうる可能性を支持するものである」と述べている。JAMA誌2020年12月22・29日号掲載の報告。160例をジゴキシン群とビソプロロール群に無作為化、SF-36 PCSを比較　研究グループは2016～18年に、イングランドの病院および一般診療所3施設において、永続性心房細動（洞調律を回復する治療なしと定義）およびNYHA分類II以上の呼吸困難を有する60歳以上の患者160例を登録し、ジゴキシン群（80例、投与量62.5～250μg/日、平均161μg/日）と、ビソプロロール群（80例、投与量1.25～15mg/日、平均3.2mg/日）に無作為に割り付け、2019年10月まで追跡した。　主要評価項目は、健康関連QOL身体的サマリースコア（SF-36 PCS）を使用した患者報告による6ヵ月時点のQOL（範囲：0～100、スコアが高いほど良好）で、臨床的に意義のある最小変化量はSD 0.5とした。　副次評価項目は、6ヵ月時点の17項目（安静時心拍数、修正欧州不整脈学会［EHRA］症状分類、NT-proBNP値など）、12ヵ月時点の20項目、および有害事象であった。6ヵ月時のQOLに有意差なし、ただし有害事象発現率はジゴキシン群で低い　160例（平均年齢76［SD 8］歳、女性74例［46％］、ベースラインの平均心拍数：100［SD 18］回/分）のうち、145例（91％）が試験を完遂し、150例（94％）を主要評価項目の解析対象とした。　6ヵ月時における標準化SF-36 PCSの主要評価項目に、両群間で有意差は認められなかった（平均値［±SD］：ジゴキシン群31.9±11.7 vs.ビソプロロール群29.7±11.4、補正後平均群間差：1.4、95％信頼区間[CI]：－1.1～3.8、p＝0.28）。　6ヵ月時の副次評価項目17項目のうち、安静時心拍数（ジゴキシン群76.9±12.1回/分vs.ビソプロロール群74.8±11.6回/分、群間差：1.5回/分、95％CI：－2.0～5.1、p＝0.40）を含む16項目で有意差は確認されなかったが、修正EHRA症状分類は6ヵ月時に両群間で有意差が認められた（2クラス改善した患者の割合：ジゴキシン群53％、ビソプロロール群9％、補正後オッズ比：10.3、95％CI：4.0～26.6、p＜0.001）。　12ヵ月時の副次評価項目20項目のうち、8項目で有意差が確認された（すべてジゴキシン群が良好）。NT-proBNP中央値はジゴキシン群960pg/mL（四分位範囲：626～1,531pg/mL）、ビソプロロール群1,250pg/mL（四分位範囲：847～1,890pg/mL）であった（幾何平均比：0.77、95％CI：0.64～0.92、p＝0.005）。　有害事象はジゴキシン群で20例（25％）、ビソプロロール群で51例（64％）に認められた（p＜0.001）。治療関連有害事象はそれぞれ29例、142例、重篤な有害事象は16例、37例であった。

　新型コロナが中国・武漢で発生してから約1年が経過し、手探りで始まった本感染症における臨床所見の把握、診断法、治療法（抗ウイルス薬剤、抗炎症薬/サイトカイン・ストーム抑制薬、ECMOなどの呼吸管理法）、予防法（有効ワクチン）の確立に関し多くの知見が集積されつつある。感染症発生初期には、感染症の本体（感染性、播種性、重症化因子）が十分に把握できず、医療従事者の防御法（PPE：Personal Protective Equipment）も不完全で医療施設内での医療従事者を巻き込んだ感染クラスターの発生など、種々の社会的問題が発生した。これらの諸問題は時間経過と共に沈静化しつつあるが、現在施行されている医療従事者の一般的PPEが本当に正しいかどうかに関する検証はなされていない。もし、医療従事者のPPEが正しいならば、医療従事者の新型コロナ感染率は一般住民のそれと同等であるはずである。この問題に対する確実な答えを見つけておくことは、今後のコロナ感染症の診断/治療に当たるわれわれ医療従事者にとって重要な問題である。医療従事者はコロナ感染症患者に的確に対処すると同時に、1人の一般人として自らを取り巻く家族にも責任を持たなくてはならない。本論評では医療従事者における新型コロナ感染症の感染率、入院率について、現在までに報告された知見を基に考察する。　医療従事者における新型コロナ感染率は、中国・武漢における感染初期（2020年1月1日～2月3日）の院内感染データを基に初めて報告された（Wang D, et al. JAMA. 2020;323:1061-1069. ）。感染症発症後間もない時期の疫学データで、PCR確定入院肺炎患者138例のうち57例（41％）が院内感染による肺炎であった。他疾患で入院中の患者における院内感染関連の肺炎発症は17例（12％）、医療従事者のそれは40例（29％）であった。これらの値は非常に高く、感染発症初期段階における院内感染予防策の稚拙さを物語っている。　感染が世界に広がり、PPEの重要性が医療現場に浸透しだした2020年2月12日から4月9日までのデータを基に、米国CDCは、39万5,030例のPCR確定患者のうち医療従事者の感染者数は9,286例（感染率：2.35％）であると報告した（Washington Post, USA Today, 2020年4月9日）。この医療従事者の感染率は新型コロナ発生の最も初期に中国・武漢の医療施設から報告された値の約10分の1であり、医療従事者におけるPPEの厳密度が時間経過に伴い上昇していることを示している。米国CDCの報告で重要な点は、医療従事者の感染者のうち45％は感染経路が不明で、院内感染など感染患者との接触歴を認めなかったことである。すなわち、医療従事者の多くは、医療現場で感染したわけではなく、通勤、買い物、あるいは、家族内など一般人と同じ経路で感染したことを物語っている。　同年4月22日から4月30日に集積されたデータを基に、ベルギーの単一施設におけるIgG抗体に基づく医療従事者の感染率が報告された（Steensels D, et al. JAMA. 2020;324:195-197.）。この報告によると、3,056例の医療従事者のうち197例（6.4％）でN蛋白に対するIgG抗体が陽性であった。ベルギーにおける一般人口のN蛋白IgG抗体陽性率は報告されていないが、欧州各国の一般人口におけるIgG抗体陽性率が人口の5～10％であることを考慮すると、ベルギーにおける医療従事者のIgG抗体陽性率は一般人口のそれとほぼ同等と考えてよい。この解析から得られた興味深い知見は、医療従事者のIgG抗体陽性がコロナ患者との院内接触歴ではなく、感染した家族との接触歴が関連した事実である。この結果も、医療従事者への感染は、一般人と同様に医療現場ではなく家族内感染が重要な役割を果たしていること示している。　同年3月1日から6月6日までに集積されたデータを基に、英国・スコットランド全域における医療従事者（15万8,445人）とその家族（22万9,905人）のコロナ感染による入院率が検討された（Shah ASV, et al. BMJ. 2020;371:m3582.）。医療現場を含めた何らかの仕事に従事する“Working age（18～65歳）”の入院総数は2,097例、そのうち医療従事者は243例（11.6％）、医療従事者の家族は117例（5.6％）であった。以上を医療従事者の仕事内容（患者対面職［patient facing］、患者非対面職［non-patient facing］）で層別化すると、患者非対面職の医療従事者とその家族の入院リスクは非医療従事者（一般人）のそれと同等であった。一方、患者対面職医療従事者の入院リスクは患者非対面職医療従事者の3.3倍、患者対面職医療従事者の家族における入院リスクは患者非対面職医療従事者家族の1.8倍であった。救急隊員、集中治療室勤務、呼吸器内科医師/看護師など患者対面職の中で“最前線医療従事者（front door staffs）”と位置付けられる人たちの入院リスクは非最前線医療従事者の2.1倍であった。　以上の報告をまとめると、（1）医療従事者におけるコロナ感染は、医療施設内におけるコロナ患者との接触（院内感染）に起因するもの（～55％）と医療施設内患者接触とは無関係なもの（～45％）が混在する。（2）患者非対面職医療従事者（その家族を含む）のコロナ感染症による入院リスクは非医療従事者（一般人）のそれと同等である。（3）医療施設内での患者接触は、患者対面職医療従事者の入院リスクを有意に上昇させる。（4）同時に、感染した医療従事者からの感染を介してその家族の入院リスクを上昇させる。（5）患者対面職にあって最前線医療従事者の入院リスクは、一般的な患者対面職医療従事者に比べ有意に高い。以上より、一般的PPEは医療施設内での感染予防に貢献しているが、患者対面職の医療従事者、とくに、最前線医療従事者にあっては一般的PPEでは不十分で、さらに厳密なPPEが必要であることが示唆される。

　日本におけるうつ病患者数は、増加を続けている。うつ病による経済的影響には、アブセンティズム（欠勤や遅刻、早退など）とプレゼンティズム（心身の問題によるパフォーマンスの低下）の両方を介した生産性の低下がある。また、うつ病の有病率、発症経緯、自覚症状には、男女間で差があるといわれている。大阪市立大学の仁木 晃大氏らは、日本人うつ病就労者が、職場における問題をどのように認識しているかを調査し、うつ病の初期段階における職場での主観的な機能レベルの性差について検討を行った。Occupational Medicine誌オンライン版2020年11月28日号の報告。　日本人うつ病就労者を対象に、横断的研究を実施した。対象者の職場における主観的な機能レベルの変化は、初回診断後に調査した。対象者が最初に感じた機能レベルの変化に対する性別の影響は、カイ二乗検定および残差分析を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・調査対象者は、147人であった。・男性では、女性と比較し、仕事の効率が低下したと報告する割合が有意に高かった。・女性では、男性と比較し、同僚や上司との人間関係の問題を報告する割合が有意に高かった。　著者らは「男性では仕事の効率低下、女性では社内での人間関係の問題に注意することが、メンタルヘルスのセルフケアにおいて重要な要素であることが示唆された。管理職に携わる人は、従業員の機能レベルに注意し、適切な社会的支援を提供する必要がある」としている。

　ビタミンD欠乏症と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の関連は、これまでもさまざまな報告があるが、依然として情報は不足している。今回、ベルギー・AZ Delta Medical LaboratoriesのDieter De Smet氏らが、入院時の血清ビタミンDレベルとCOVID-19の病期および肺炎の転帰との関連を調査した。その結果、COVID-19で入院した患者の59％がビタミンD欠乏症であり、COVID-19による死亡オッズ比は3.9であることが示された。American Journal of Clinical Pathology誌2020年11月25日号での報告。入院時のビタミンD欠乏症とCOVID-19起因肺炎による死亡率との関連　研究者らは、2020年3月1日～4月7日にAZ Delta General Hospitalに入院したSARS-CoV-2感染（PCR陽性）者186例を対象に、入院時の胸部コンピューター断層撮影（CT）と25（OH）D測定を組み合わせた後ろ向き観察試験を実施した。また、ビタミンD欠乏症（25（OH）D＜20ng/mL）が交絡する併存疾患に関係なく生存率と相関するかどうかを調べるために、多変量回帰分析が実施された。　なお、CT結果による病期は、すりガラス状陰影（初期、病期1）、すりガラス状陰影内部に網状影を伴うcrazy-paving pattern（進行期、病期2）、浸潤影を呈するconsolidation（ピーク期、病期3）とした。COVID-19による肺炎の影響を受けた肺組織の割合は、CT重症度スコア（0～25）として表された。　入院時の血清ビタミンDレベルとCOVID-19の病期および肺炎の転帰との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・PCRで確認されたSARS-CoV-2感染者186例が入院し、そのうち男性が109例（58.6％）、女性が77例（41.4％）、年齢中央値はそれぞれ68歳（四分位範囲[IQR]：53～79歳）および71歳（IQR：65〜74歳）だった。・入院時に測定された結果によると、186例中85例（46％）は病期3（ピーク期）、病期2（進行期）は30％、病期1（初期）は25％で、男女比に差は見られなかった。・186例中109例（59％）は、入院時にビタミンD欠乏症（25（OH）D＜20ng/mL）であり、男性では67％、女性では47％だった。・男性患者では、CTによる病期が進むにつれて徐々に25（OH）Dの中央値が低くなり、ビタミンD欠乏率は、病期1の55％から病期2では67％、病期3では74％に増加した（p＝0.0010）。一方、女性患者ではそのような病期依存の25（OH）D値変動は見られなかった。・入院時の25（OH）D値と死亡率の関連を調べた結果、COVID-19患者186例のうち、27例（15％）が死亡し、そのうち67％が男性だった。・死亡した患者は生存者と比べて、年齢（中央値：81歳vs.67歳、p＜0.0001）、慢性肺疾患有病率（33％ vs.12％、p＝0.01）、冠動脈疾患有病率（82％ vs.55％、p＝0.02）、CT重症度スコア（15 vs.11、p＝0.046）が高く、25（OH）D値（中央値：15.2 vs.18.9ng/mL、p＝0.02）は低かった。・二変量ロジスティック回帰分析によると、死亡率は年齢の上昇（オッズ比[OR]：1.09、95％信頼区間[CI]：1.03～1.14）、CT重症度スコアの上昇（OR：1.12、95％CI：1.01～1.25）、慢性肺疾患の存在（OR：3.61、95％CI：1.18～11.09）、およびビタミンD欠乏症の存在（OR：3.87、95％CI：1.30～11.55）とは独立して関連しており、性別、糖尿病および冠動脈疾患の有病率、CTによる病期とは関連していなかった。　著者らは、「本研究は、慢性肺疾患、冠動脈疾患、糖尿病など、ビタミンDの影響を受ける併存疾患とは無関係に、入院時のビタミンD欠乏症とCOVID-19起因肺炎による死亡率との関連を示した。これは、とくにビタミンD欠乏症の患者を対象とする無作為化比較試験の必要性を強調し、SARS-CoV-2パンデミックの安全かつ安価で実施可能な軽減策として、世間一般にビタミンD欠乏の回避を呼びかけるものだ」と結論している。※本文中に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2021年1月18日10時）。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に関連した乾癬について、ギリシャ・アテネ大学のVasiliki Nikolaou氏らが欧州9施設から報告された115例について、重症度等のデータを明らかにし、段階的な治療アルゴリズムの提案を検討した。ICIに関連した乾癬は、診断上および治療上の重大な課題をもたらすが、検討によりacitretin、アプレミラスト、メトトレキサートは安全で効果的な治療法であり、ほとんどの場合でICI投与を中断することなく完了できることを示した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年12月3日号掲載の報告。　研究グループは、前例のない最大コホートから報告されたICIに関連した乾癬に関するデータを報告し、段階的な治療アルゴリズムを提案するため、欧州の9施設で組織するEuropean Network for Cutaneous ADverse Event to Oncologic drugs（ENCADO）のデータを用いて検討した。　9施設からの、ICIに関連した乾癬を呈した全患者の医療記録をレトロスペクティブにレビューした。　主な結果は以下のとおり。・コホートに包含した患者は115例であった。・報告された疾患重症度は、グレード1が60/105例（57.1％、10例は欠損データ）、グレード2が34/105例（32.4％）、グレード3が11/105例（10.5％）であった。・乾癬の新規症例と悪化症例の比率は21/90例（23.3％）であった。・最も一般的な全身療法はacitretin（23例、20.1％）であり、続いて全身ステロイド（8例、7％）、アプレミラスト（7例、6.1％）、メトトレキサート（5例、4.3％）、生物学的製剤（4例、3.6％）であった。・全体として、乾癬のためにICIを中断したのは29/112例（25.9％）であり、永久中止となったのは20/111例（18％）であった。・ベースラインで、BSA＞10％の場合、ICI治療の変更リスクは3.6倍（オッズ比[OR]：3.64、95％信頼区間[CI]：1.27～10.45、p＝0.03）、永久中止のリスクは6.4倍（6.41、2.40～17.11、p＜0.001）それぞれ増大することが示された。・滴状乾癬およびグレード2/3が、ICIの抗腫瘍反応の有意な陽性予測因子であった。一方で、そう痒症は陰性予測因子であった。・本検討は、後ろ向きデザインという点で結果は限定的なものである。

　ノバルティスは、2020年12月8日、第III相ASCEMBL試験において、ABLミリストイルポケット（STAMP）を特異的に標的とする新規治験薬asciminib（ABL001）が、2剤以上のTKI治療歴のある慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+ CML-CP）患者において、ボスチニブに比べほぼ2倍の投与24週時点のMMR率を達成したと発表（25.5% vs.13.2%、両側p＝0.029）。これらのデータは第62回米国血液学会議（ASH）のLate Breakingセッションで発表された。　ASCEMBL試験では、233例の患者が無作為化され、asciminib40mg x 2/日（n=157）、またはボスチニブ500mg/日（n=76）のいずれかが投与された。　Grade3以上の有害事象（AE）の発現率は、asciminib群とボスチニブ群で、それぞれ50.6%と60.5%であった。AEによる投与中止率は、asciminib群5.8%に対して、ボスチニブ群では21.1%であった。asciminib群で多く認められた（＞10%）Grade3以上のAEは血小板減少症（17.3%）と好中球減少症（14.7%）であった。

　米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）は、米国でのニボルマブ（商品名：オプジーボ）の小細胞肺がん（SCLC）の適応を撤回するとの声明を発表した。　ニボルマブは、プラチナベース化学療法と1ライン以上の他の治療後に疾患進行した小細胞肺がん（SCLC）の治療について、米国食品医薬品局（FDA）から、2018年に迅速承認を受けた。迅速承認は、進行または転移のある固形がん患者を対象とした第I/II相CheckMate-032試験におけるオプジーボの有効性に基づいたものであった。　しかし、異なる治療設定で行われたその後のCheckMate-451および331試験では、主要評価項目である全生存期間を達成できなかった。BMSはFDAと協議のうえ、この適応症を米国市場から撤回することを決定したとしている。

　標準的な術後補助療法を受けた早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）女性において、低用量カペシタビンによる1年間の維持療法は経過観察と比較して、5年無病生存率を有意に改善し、有害事象の多くは軽度～中等度であることが、中国・中山大学がんセンター（SYSUCC）のXi Wang氏らが行った「SYSUCC-001試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年12月10日号で報告された。乳がんのサブタイプの中でも、TNBCは相対的に再発率が高く、標準治療後の転帰は不良であり、再発および死亡のリスクを低減する効果的な維持療法が求められている。低用量カペシタビンによる化学療法は、2つの転移の機序（血管新生、免疫逃避）を標的とすることでTNBC女性の再発を抑制する可能性が示唆されているが、再発抑制に要する長期の治療の有効性と受容性については不確実性が残るという。中国の13施設が参加した非盲検無作為化第III相試験　研究グループは、早期TNBC女性において、標準的な術後補助療法後の低用量カペシタビンによる維持療法の有効性と有害事象を評価する目的で、非盲検無作為化第III相試験を実施した（Sun Yat-sen University Clinical Research 5010 Programなどの助成による）。中国の13施設が参加し、2010年4月～2016年12月の期間に患者登録が行われ、最終フォローアップ日は2020年4月30日だった。　対象は、病理学的に確定された浸潤性乳管がんで、ホルモン受容体とERBB2が陰性であり、鎖骨上リンパ節・内胸リンパ節に転移がなく、ステージがT1b-3N0-3cM0の早期の腫瘍を有し、標準治療として胸筋温存乳房切除術または乳房温存術が施行され、術前または術後に化学療法と放射線治療を受けた患者であった。　被験者は、標準的な術後補助療法終了後に、カペシタビン（650mg/m2、1日2回、経口）を1年間投与する群または経過観察群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは5年無病生存率とした。無病生存は、無作為化の時点から局所再発、遠隔転移、対側乳がん、全死因死亡の初回発生までの期間と定義された。副次エンドポイントは、遠隔無病生存（無作為化から遠隔再発、対側乳房の浸潤性乳がん、全死因死亡までの期間）、全生存（無作為化から全死因死亡までの期間）、局所領域無再発生存（無作為化から局所領域の浸潤性乳がん再発または死亡までの期間）、有害事象であった。再発・死亡リスクが36％低減、Grade 3手足症候群は7.7％　443例が無作為化の対象となり、434例が最大の解析対象集団（FAS）とされた。年齢中央値は46歳（範囲：24～70）で、閉経前が66.8％であった。86.4％が乳房切除術を受けた。アントラサイクリン系またはタキサン系薬剤ベースのレジメンによる術前化学療法を受けた患者が5.8％、同レジメンによる術後化学療法を受けた患者は78.8％であり、T1/T2が93.1％、リンパ節転移陰性が61.8％、Grade3が72.8％だった。　フォローアップ期間中央値61ヵ月（IQR：44～82）の時点で、無病生存に関するイベントは94件観察された。カペシタビン群は38件（再発37件、死亡32件）、観察群は56件（56件、40件）であった。推定5年無病生存率は、カペシタビン群が82.8％と、観察群の73.0％と比較して有意に優れた（再発または死亡のリスクのハザード比[HR]：0.64、95％信頼区間[CI]：0.42～0.95、p＝0.03）。事前に規定されたサブグループのすべてで、無病生存率はカペシタビン群で良好な傾向がみられた。　また、推定5年遠隔無病生存率（カペシタビン群85.8％ vs.観察群75.8％、遠隔転移または死亡のリスクのHR：0.60、95％CI：0.38～0.92、p＝0.02）はカペシタビン群で有意に良好であったのに対し、推定5年全生存率（85.5％ vs.81.3％、死亡リスクのHR：0.75、95％CI：0.47～1.19、p＝0.22）および推定5年局所領域無再発生存率（85.0％ vs.80.8％、局所領域再発および死亡のリスクのHR：0.72、95％CI：0.46～1.13、p＝0.15）には、両群間に有意な差は認められなかった。　カペシタビン群で最も頻度の高い有害事象は手足症候群（45.2％）で、このうちGrade3は7.7％であった。このほか、白血球減少（23.5％）、ビリルビン値上昇（12.7％）、腹痛/下痢（6.8％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）値上昇（5.0％）の頻度が高かったが、いずれもGrade1または2であった。　著者は、「カペシタビンの1年間の投与は、多くの女性にとって忍容可能であり、毒性による投与中止はほとんどなかった。80％以上の参加者が1年間の投与を完了し、何らかの理由で投与の中断を要したのは4分の1未満であった」としている。

　主要メーカーの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの世界的な需給について、メーカーが最大生産量を可能としても、世界の人口のほぼ4分の1は少なくとも2022年までワクチン接種を受けることはできないとの研究結果を、米国・ジョンズ・ホプキンズ公衆衛生大学院のAnthony D. So氏らが報告した。COVID-19ワクチンについては、高所得国が市販前に購入契約を結んでいる一方、そのほかの国・地域については入手が不確実であるといわれ、世界保健機関（WHO）が主導するCOVAXファシリティを介して、グローバルアクセスを調整する取り組みが進められている。しかし、高所得国の購入契約に遅れをとっているうえ、資金は不十分で、米国やロシアの協力は得られていない。今回の検討では、高所得国がどのようにCOVID-19ワクチンの将来の供給を確保したかについて概要を示すとともに、残されたそのほかの国・地域は不確実であること、2021年末までに低中所得国が調達できるワクチンはメーカー生産量の40％であり、仮に高所得国が購入予定量を増やした場合、その割合はさらに少なくなるが、高所得国が調達したワクチンが供出されれば増える可能性があることなどが明らかにされた。研究グループは、「政府およびメーカーは、購入契約に関する透明性と説明責任を高めることで、COVID-19ワクチンの公平な配分への確約も果たすことができるだろう」と提言している。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。主要メーカーから各国へのCOVID-19ワクチンの市販前購入契約を分析　研究グループは、主要メーカーから各国へのCOVID-19ワクチンの市販前購入契約を分析するため、WHOのCOVID-19ワクチン候補のレポート（draft landscape of covid-19 candidate vaccines）、米国証券取引委員会へ提出された企業情報開示、企業および財団のプレスリリース、政府のプレスリリース、メディア報告を調べ、2020年11月15日までに公表されていたCOVID-19ワクチンの市販前購入契約（コース当たりの価格、ワクチンプラットフォーム、研究開発のステージ、調達代理店および購入先の国）を分析した。当面の供給量の半分強は高所得国（世界の人口の14％）　2020年11月15日時点で、13のワクチンメーカーから合計74.8億回（37.6億コース）分を購入する市販前契約が結ばれていた。これらの半分強（51％）は、高所得国（世界の人口の14％）に送達されるものであった。　米国は、世界のCOVID-19の症例数の約5分の1（1,102万例）を占めるが、予約量は8億回分であった。一方で、日本、オーストラリア、カナダは、合計10億回分以上を予約していたが、その症例数は世界の症例数の1％に満たない（45万例）。　もし、これらのワクチン候補が最大生産量を達成できた場合、2021年末までに59.6億コース分のワクチン製造が予測された。これらのワクチンコースの最大40％（あるいは23.4億コース）が低中所得国に供給される可能性があるが、もし高所得国が購入拡大オプションを行使すると、低中所得国の供給量は少なくなることが示唆された。また、高所得国が調達したワクチンを供出する場合は、低中所得国の供給量は増すことが示唆された。　ワクチン価格は、コース当たり6ドル（4.50ポンド、4.90ユーロ）から74ドルまでと10倍以上の幅があった。　米国とロシアを除く多彩な国が参加するCOVAXファシリティは、5億回（2.5億コース）分を少なくとも確保しているが、世界的なCOVID-19ワクチンへのアクセスをサポートする取り組みにおいて、2021年末に目標としている20億回分の投与に必要な資金の確保は半分にとどまっているのが現状であった。

　COVID-19に関連したうつ病、不安神経症、不眠症、PTSD、精神的苦痛（PD）の有病率を推定するため、カナダ・オタワ大学のJude Mary Cenat氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Psychiatry Research誌オンライン版2020年11月26日号の報告。　Medline、Embase、APA PsycInfo、CINAHL、Scopus、Web of Scienceより検索を行った。うつ病、不安神経症、不眠症、PTSD、PDの有病率について性別、医療従事者、調査対象地域におけるグループ間の違いを評価するため、ランダム効果メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・2,189件の研究をスクリーニングし、136件について評価した。その内、メタ解析の選択基準を満たした研究は、55件（18万9,159例）であった。・うつ病の有病率は、15.97％（46件、95％CI：13.24～19.13）であった。・不安神経症の有病率は、15.15％（54件、95％CI：12.29～18.54）であった。・不眠症の有病率は、23.87％（14件、95％CI：15.74～34.48）であった。・PTSDの有病率は、21.94％（13件、95％CI：9.37～43.31）であった。・PDの有病率は、13.29％（19件、95％CI：8.80～19.57）であった。・グループ間の違いは、非医療従事者と比較し、医療従事者における不眠症有病率の高さのみで認められた（z＝2.69、p＜0.05）。　著者らは「COVID-19による短期的なメンタルヘルスへの影響は、影響を受けた地域および性別において同様に大きいことが示唆された。しかし、医療従事者においては、不眠症の有病率が、非医療従事者よりも有意に高い」としている。

　本論評（臨床編）では3種類の遺伝子ワクチン（RNA、DNA）の特徴について考察する。（1）　RNAワクチンにあってPfizer/BioNTech社のBNT162b2に関しては初期試験が終了し（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450.）、第III相試験の中間解析の結果が正式論文として発表された（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10. [Epub ahead of print]）。それを受け、12月2日に英国、12月11日に米国においてBNT162b2の緊急使用が承認され、医療従事者、高齢者、施設入居者などを対象としてワクチン接種が開始されている。カナダ、バーレーン、サウジアラビアでは完全使用が認可された。12月18日、Pfizer社は本邦へのワクチン導入を目指し厚労省に製造承認を申請した。　BNT162b2は、S蛋白全長の遺伝子情報（塩基配列）を自己増殖性のAlphavirus遺伝子（1本鎖RNA）に組み込み、脂質ナノ粒子（LNP：lipid nanoparticle）に封入し生体細胞に導入するもので、RNAワクチンの中で最も抗体産生効率が良いと考えられている（必要な1回ワクチン量は30μgと最も少ない）。本ワクチンの問題点の1つは、－70℃±10℃という非常な低温で保存しないとワクチンの安定性を維持できないことである。BNT162b2の第III相試験は16歳以上の若年者から高齢者までを対象として、米国、アルゼンチン、ブラジル、南アフリカ共和国、ドイツ、トルコの6ヵ国で施行され（4万3,548例、対照群：2万1,728例、ワクチン群：2万1,720例）、中間報告では、2回目のワクチン接種（1回目接種後21日目）後7日目以降の中間値で3.5ヵ月間におけるコロナ感染予防有効性を報告している。ワクチンの有効性は95％であり、人種/民族、性、年齢、併存症による影響を認めなかった（高齢者でも若年者と同等の有効性）。重症化した症例が10例存在したが、対照群で9例、ワクチン接種群で1例であり、ワクチンは重症化阻止効果を有することが示唆された。副作用/有害事象の内容・頻度は他のワクチン接種時にも認められる一般的なものであり、とくに問題となるものは存在しなかった。1回目のワクチン接種から2回目のワクチン接種までの間の感染予防有効性は52％であり、1回のワクチン接種のみでも有意な感染予防効果が得られることが判明した。本第III相試験では15歳以下の若年者/小児、妊婦、免疫不全を有する患者は治験から除外されており、これらの対象におけるワクチンの効果、あるいは、有害事象については今後の検討課題である。　ワクチンの有効性が最長でも2回目のワクチン接種後3.5ヵ月で判定されており、ワクチンを年間何回接種する必要があるかを決定するためには、もっと長期間にわたる液性/細胞性免疫の持続性に規定される有効性の観察が必要である。ワクチン接種後時間が経過すれば、ワクチン接種によって惹起された液性/細胞性免疫の賦活化は減弱し、それに伴い感染予防効果も低下するはずである。それ故、現時点で報告された感染予防有効性は、あくまでもBNT162b2ワクチンの最大効果を示す値と考えなければならない。　もう一点注意すべき事項は、ワクチン有効性の判定基準である。新規感染はコロナを疑わせる臨床症状の発現（有症状）に加え、呼吸器検体におけるPCR陽性をもって定義された。すなわち、無症候性症例は有効性の判定から除外されている。PCR陽性者のうち無症候性感染者（不顕性感染者）は約30％と報告されており（Lee S, et al. JAMA Intern Med. 2020 Aug 6. [Epub ahead of print]）、社会におけるウイルス播種を考えるとき、無症候性感染に対するワクチンの予防効果に関する検討が必要である。　Pfizer/BioNTech社は、S1-RBDに関する遺伝子情報を組み込んだRNAワクチン（BNT162b1）も同時に開発していた。しかしながら、S蛋白全長の遺伝子情報を組み込んだBNT162b2のほうがウイルスの自然構造により近いこと、今後S蛋白領域で間断なく発生する自然遺伝子変異（2.5塩基/1ヵ月、Meredith LW, et al. Lancet Infect Dis. 2020;20:1263-1272.）によるワクチン能力の低下を考慮すると、BNT162b2のほうがより優れていると結論された（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450.）。（2）　Moderna社のmRNA-1273は自己非増殖性のLNP封入RNAワクチンであり、S蛋白全長に対する遺伝子情報が導入されている（1回のワクチン量は100μgでBNT162b2投与量の3.3倍、2回目のワクチンは29日目に接種）。本ワクチンは－4℃（通常の冷凍庫）保存で1ヵ月間は安定だと報告されている。本ワクチンに対する高齢者を含む初期試験が終了し（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931. , Anderson EJ, et al. N Engl J Med. 2020;383:2427-2438.）、第III相試験（COVE試験）の中間解析の結果が、12月17日、米国FDAの審査書類の一環として発表された（FDA Briefing Document）。これらの書類を審査した結果、12月18日、米国FDAはmRNA-1273の緊急使用を承認した。本論評では米国FDAが発表したデータを基に考えていく。　治験対象者は18歳以上の3万418例で、25.3％は65歳以上の高齢者であった。妊婦は対象から除外された。感染予防有効性は、2回目ワクチン接種後14日目以降中間値で9週（2.3ヵ月）までの間で判定された。非高齢者（18歳以上～65歳未満）の感染予防有効性は95.6％、高齢者（65歳以上）のそれは86.4％であった（全年齢の平均：94.1％）。これらの値はPfizer/BioNTech社のBNT162b2と同等であり、性差、年齢、人種、併存症の有無に関係なく、ほぼ一定であった。また、重症化した症例は30例存在したが、すべてが対照群で発生し、ワクチン接種群では重症化症例を認めなかった。1回目のワクチン接種から14日以内（2回目のワクチン接種前）の感染予防有効性（ワクチン1回接種の効果）は50.8％であり、やはりBNT162b2と同等であった。副作用/有害事象に関しても、ワクチン接種時に認められる一般的なものが中心で特異的なものは認められなかった。ただ、ワクチン接種群にベル麻痺が1例発生し、米国FDAはワクチン接種と無関係だとは結論できないとしている。mRNA-1273の問題点は、BNT162b2で指摘した内容がそのまま当てはまる（治験対象から外れた17歳以下の症例、妊婦に対する有効性、ワクチン接種による液性/細胞性免疫の賦活化の持続時間とそれに規定される感染予防効果の持続時間、無症候性感染に対する予防効果など）。（3）　AstraZeneca社のChAdOx1は、S蛋白の全長に対する遺伝子情報を、チンパンジーアデノウイルス（Ad）をベクターとして宿主に導入した自己非増殖性DNAワクチンである。本ワクチンに関する初期試験は高齢者を対象としたものを含め終了し（Folegatti PM, et al. Lancet. 2020;396:467-478. , Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）、第III相試験の中間解析結果も正式の論文として発表された（Voysey M, et al. Lancet. 2020 Dec 8. [Epub ahead of print]）。本ワクチンに関する第III相試験は英国、ブラジル、南アフリカ共和国において施行されたものを総合的に評価したもので、対象は18歳以上の1万1,636例（対照群：ワクチン群＝1：1）であった。　本第III相試験はStudy designに種々の問題点が存在し、その結果の解釈には注意を要する。問題点として、（1）試験施行国での2回目のワクチン接種時期が、決められた1回目ワクチン接種後4週ではなく、それからかけ離れている症例が多数存在する。（2）1回目のワクチン量が国によって異なり、標準量（SD、5×1010 viral particles）の半量（LD、2.2×1010 viral particles）を接種した対象とSD量を接種した対象が混在している。（3）対照群に投与された偽ワクチンが、生食の場合とMeningococcal group A, C, W, Y conjugate vaccine（MenACWY）の場合が混在しており、偽ワクチンの差が感染予防有効性の最終結果をどのように修飾しているのかが判断できない。以上のような問題点を有する第III相試験ではあるが、ワクチンによる感染予防有効性を見てみると（2回目ワクチン接種後14日以上経過した時点での判断）、1回目LD量のワクチン接種、2回目SD量のワクチンを接種した群（LD/SD群）での感染予防有効性は最も高く90％であった。一方、SD/SD群の有効性は62％で、LD/SD群に比べ明らかに低い値を示した。　以上の結果は、ChAdOx1の場合、SD量を2回接種したとき（SD/SD群）には、“基礎編”で考察したように、1回目のSD量ワクチン接種後ベクターとして用いたチンパンジーAdに対する抗体が高度に形成され、その結果として2回目のSD量ワクチン接種時にAdの一部が破壊され遺伝子情報の宿主への導入量が減少、S蛋白関連の液性/細胞性免疫の賦活化が低めに維持された可能性を示唆する。一方、LD/SD群では、初回ワクチン量が低いためAdに対する抗体産生量も低く、2回目のSD量ワクチンに対する負の効果が弱められたのではないかと推察される。しかしながら、LD/SD群には65歳以上の高齢者が1例も含まれておらず、LD/SD投与の優越性が高齢者においても維持されているかどうかは不明である。　副作用/有害事象に関しては、ChAdOx1の治験中に横断性脊髄炎の発症が第I～III相試験を通して3例報告されている。うち1例は偽ワクチン接種後に発生していたことなどから、ChAdOx1接種とは無関係だと結論された。しかしながら、RNAワクチンでは横断性脊髄炎は報告されておらず、ChAdOx1接種後のみに2例の横断性脊髄炎が発生した事実は看過できない問題だと考えられる。ChAdOx1に限らず、RNAワクチンの報告も数ヵ月以内の短い経過観察におけるものであること、さらには、第III相試験でも数万人程度の接種人数であり、ワクチン接種が世界的規模で始まり億単位の人に接種された場合に、頻度の低い有害事象が出現する可能性があることを踏まえ、今後の確実な経過観察の継続が必要である。　AstraZeneca社のChAdOx1に関しては、以下の諸点について再考が必要と思われる。“基礎編”で考察したように、Adをベクターとするワクチンでは2回目のワクチン接種によって誘導されるブースター効果が弱く、単回ワクチン接種で2回接種の場合と遜色ない臨床的効果が得られる可能性がある。ワクチン接種に起因する副作用/有害事象の発現を考慮すると、単回接種の可能性を追求すべきかもしれない。第III相試験の結果からは、ChAdOx1に関する至適用量（LD量かSD量か）が決定されたとは言い難い。対照群に用いる偽ワクチンの固定化、2回目のワクチン接種時期を1回目ワクチン接種4週後に確実に固定したうえで、十分な人数の高齢者を治験対象に含め、LD/LD群（ワクチン半量2回接種）、LD/SD群、SD/SD群に関する新たな第III相試験を計画してもらいたい。これらの治験データが提出されない限り、ChAdOx1を臨床的に有効なワクチンとして受け入れることは難しい。ただ、本ワクチンは2～8℃（家庭用の冷蔵庫）の保存で少なくとも6ヵ月間は安定しており、利便性の面でBNT162b2、mRNA-1273より優れている。さらに、ChAdOx1のコストはBNT162b2、mRNA-1273に比べ安価だと報告されており（コーヒー1杯分の値段とのこと）、その意味でもChAdOx1の開発を成功させてもらいたいと念願するものである。　12月11日、AstraZeneca社は、ChAdOx1（チンパンジーAd）とロシア製Sputnik V（ヒトAd26でpriming、Ad5でboost）を組み合わせた臨床治験をロシアにおいて開始すると発表した。2種類のDNAワクチンを組み合わせることによって、新型コロナに対する感染予防効果を高めることができるかどうかの検証を目的とした治験である。

無症状か軽症の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）から8ヵ月を過ぎた患者のほとんどからSARS-CoV-2のスパイクタンパク質（S）やヌクレオカプシド（N）への抗体を検出することができました1,2）。検討されたのは韓国の58人で、それらのうち7人は無症状、残り51人は軽症でした。感染から8ヵ月時点で抗N Igは53人（91％）、抗N IgGは15人（26％）、抗S IgGは50人（86％）、抗S1 IgGは40人（69%）から検出できました。中和抗体も半数を超える31人（53％）から検出できました。さらに心強いことに、遭遇したウイルスを覚えておいて次の襲来時に素早く抗体を生み出すメモリーB（Bmem）細胞の少なくとも8ヵ月間の存続もオーストラリアのMenno van Zelm氏等のチームによる別の研究で確認されています3,4）。van Zelm氏等はCOVID-19患者25人の発症後4日～8ヵ月（242日）の血液中の抗体やBmem細胞を調べました。Bmem細胞はフローサイトメトリーを利用した手法で検出されました。まず抗体はどうだったかというと、スパイクタンパク質受容体結合領域（RBD）やヌクレオカプシドタンパク質に対するIgGは減りはしたものの韓国での研究と同様に全員から検出できました。一方、抗体がすぐに減り始めたのとは対照的にそれらSARS-CoV-2タンパク質に対するBmem細胞は100～150日後まで増え続け、8ヵ月後まで安定して存続していました。抗原減少につれて減っていく抗体に比べて長い間安定なSARS-CoV-2特異的Bmem細胞は長期免疫のより確実な指標の役目を果たすようであり、van Zelm氏等が開発したフローサイトメトリーによるSARS-CoV-2特異的Bmem細胞検出法はCOVID-19感染やワクチン接種後の長期免疫記憶の判定に役立つでしょう。重症のCOVID-19患者ほど臓器や免疫系を攻撃しうる自己抗体活性が高いSARS-CoV-2感染への免疫反応はジキル博士とハイド氏のような表裏があるようで、次に備える抗体やメモリーB細胞などの有益な免疫反応を引き出す一方で異常な免疫反応を誘発することも知られつつあります5）。米国・エール大学のCOVID-19研究で名を馳せるAkiko Iwasaki（岩崎明子）氏等がCOVID-19患者194人を調べたところ重症の患者ほど臓器や免疫系を攻撃、いわば誤爆しうる自己抗体活性が高いことが示されました5,6）。感染解消に必要な免疫細胞を攻撃してしまう自己抗体もあれば中枢神経系（CNS）・心臓・肝臓・胃腸・血管・結合組織を攻撃する自己抗体も検出されました。1型インターフェロンに対する自己抗体（抗IFN-I自己抗体）はCOVID-19入院患者の5.2％に認められ、重症の患者により集中していました。抗IFN-I自己抗体を有する患者はウイルス除去に支障を来しており、どうやら抗IFN-I自己抗体があるとウイルス複製がうまく食い止められなくなるようです。また、免疫細胞・B細胞やT細胞表面のタンパク質への自己抗体はそれらの細胞の枯渇と関連することも示され、抗IFN-I自己抗体と同様にSARS-CoV-2への免疫反応を害している恐れがあります。免疫系以外への自己抗体も数多く、たとえば脳の視床下部に豊富なオレキシン受容体・HCRTR2への自己抗体がCOVID-19患者8人に認められ、HCRTR2への自己抗体が多いことは意識低下（グラスゴー昏睡尺度点数低下）と関連しました。SARS-CoV-2感染を脱した後に長く続く後遺症（Post-Covid syndrome）が18～49歳ではおよそ10人に1人、70歳を超えるとその倍の5人に1人に生じると考えられています6）。Long Covidとしても知られるそれらのCOVID-19後遺症は長く体内に居座る自己抗体によって引き起こされている恐れがあると今回の研究を岩崎氏と共に率いたAaron Ring氏は言っています。それに、自己抗体が多岐にわたることはCOVID-19に伴う雑多な病態に寄与しているようです7）。英国や南アフリカで広まるSARS-CoV-2変異株の状況（25日時点）英国で広まるSARS-CoV-2変異株B.1.1.7〔別名variant of concern（VOC）202012/01、かつての名称はvariant under investigation（VUI）202012/01〕は心配なことに他のSARS-CoV-2に比べて15歳未満の小児に感染しやすいかもしれず、流行食い止め（maintain R below 1）のために学校閉鎖が必要かもしれないとインペリアル・カレッジ・ロンドンの研究者によるひとまずの解析で示唆されました8）。更なる調査の上で英国政府諮問委員会NERVTAGは判断を下します。18日のNERVTAG議事録によるとB.1.1.7感染者915人のうち4人は再感染者とみられています9）。南アフリカでも変異株が広まっていますが、21日の世界保健機関（WHO）発表によると英国での変異株とは別物のようです10）。南アフリカでの変異株はB1.351（501Y.V2）と呼ばれ、おそらく8月の終わりから出回り始めました11）。英国の変異株は9月に出現したと示唆されています12）。23日にModerna（モデルナ）社は英国で広まる変異株へのワクチンの検討を数週間のうちに始めると発表しています13）。参考1）COVID-19: Sustained Antibody Response / PHYSICIAN'S FIRST WATCH2）Choe PG, et al. Emerg Infect Dis. 2020 Dec 22;27. 3）COVID immunity lasts up to 8 months, new data reveals / Eurekalert4）Bartley GE, et al. Sci Immunol. 2020 Dec 22; 5: eabf8891.5）Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19. medRxiv. December 19, 20206）'Autoantibodies' may be driving severe Covid cases, study shows / TheGuardian　7）Self-sabotaging antibodies are linked to severe COVID / Nature8）21 December 2020. NERVTAG/SPI-M Extraordinary meetingon SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (variant B.1.1.7) / NERVTAG9）18December2020. NERVTAG meetingon SARS-CoV-2 variant under investigation VUI-202012/01 / NERVTAG10）SARS-CoV-2 Variant - United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland / WHO11）Confirmed cases of COVID-19 variant from South Africa identified in UK / GOV.UK12）COVID-19 (SARS-CoV-2): information about the new virus variant / GOV.UK13）Statement on Variants of the SARS-CoV-2 Virus / moderna

　軽度から中等度のアルツハイマー病に対するAβ標的薬の有効性および安全性を評価するため、中国・広州中医薬大学のLiming Lu氏らが、メタ解析を実施した。Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry誌2020年12月号の報告。　2020年4月までの研究を各電子データベースより検査した。プールされた推定値の算出には、ランダム効果メタ解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化比較試験19件（バイアスリスクが低い研究17件を含む）、対象患者1万2,903例が抽出された。・メタ解析では、抗Aβ薬とプラセボとの間で、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-Cog）の認知サブスケールの差は認められなかった（平均差[MD]：0.20、95％CI：－0.40～0.81、I2＝99.8％、MID：3.1～3.8、エビデンスの確実性：中程度）。・ADAS-Cogの結果では、Aβのクリアランスを増加させる薬剤（MD：－0.96、95％CI：－0.99～－0.92）と、Aβ産生を減少させる薬剤（MD：0.78、95％CI：0.25～1.32）とでは、効果が異なる可能性が示唆された（交互作用のp＜0.000001）。この違いは、MMSEやCDR-SOBの結果でも認められた。・プラセボと比較し、抗Aβ薬に関連する有害事象は、不安、うつ病、下痢、倦怠感、発疹、失神、嘔吐であった。　著者らは「現在の知見から、抗Aβ薬による介入が認知機能低下の抑制に重要な影響を及ぼす可能性が低いことが示唆された。サブグループ解析により、Aβのクリアランスを増加させる薬剤において有用性が示唆されたが、その信頼性は限定的であり、実際のベネフィットは非常に小さいと考えられる」としている。

　評者自身がそうであったのだが、察するに多くの方々が果たしてこの論文のどこが新しくてJAMA誌に掲載されるに至ったのだろうかと、当初いぶかしく思われたのではないだろうか。FFRによって患者を選別することにより、虚血が証明された虚血例と虚血が証明されない非虚血例では血管インターベンション（PCI）の成績が異なり、虚血例では予後改善効果が期待できるのに対して、非虚血例ではそのような結果が期待できない。だから医学的側面からも、対費用効果の側面からもFFRを用いた患者の選別は有効であるということは、すでに結論の出た問題として扱われるべきだと考えられているからだ。この論文の新しい点は、こういう観点から一歩進んで、非虚血例に対してPCIを行うことは効果がないばかりではなく、有害であることを示唆したことにある。　わが国においても、米国におけるAUC（Appropriate Use Criteria）の導入を受け、2018年4月の診療報酬改定で安定狭心症に対する保険算定要件が変わった。従来は安定狭心症であっても一方向からの造影で75％以上の狭窄が認められれば算定されたものが、新たに機能的虚血診断が義務付けられた。この改定は、わが国において大きな意味を持っていた。海外では圧倒的に緊急PCIが多いのに対し、わが国では緊急PCIは15％程度で、85％が安定狭心症に対するものだったからだ。この改定によってそれまで3割程度にしか施行されていなかった虚血評価が急速に普及した。その結果わかってきたことは、一方向で90％に見える狭窄の場合でも機能的虚血評価では陰性を示す例もあれば、50％程度にしか見えなくとも陽性を示す例があるということで、PCIの適応の判断は“見た目”ではできないということだった。実際、日本心血管インターベンション治療学会が2012年から行ってきたCVIT-DEFER registryにおいて、血管造影上の狭窄の程度とFFR計測結果にはミスマッチがあることが明らかにされている。　この領域におけるランドマーク研究としてはDEFER研究、FAME研究、FAME2研究の3つが挙げられる。この論文評は総論ではないので、各研究の詳細について紹介することは控えるが、いずれの研究においても細目は異なるものの、FFR値が一定値以上を示す非虚血群とそれ以下の虚血群に割り付けがなされ、それぞれの群内でさらにPCIが行われた群と行われなかった群に分けられ、その予後が長期フォローされた。これら一連の研究によって、虚血群では心事故の発生頻度の低下が見られるのに対し、非虚血群では効果が見られないことが証明された。これらの結果から対費用効果についても論じられ、非虚血群に対してPCIを行うことは医学的に意味がないばかりでなく、医療経済的に不利益をもたらすことが示された。　こうした研究の背景には、多くの研究により、冠動脈バイパス術（CABG）が虚血性心疾患患者の予後改善をもたらすのに対し、PCIは急性心筋虚血例に対して施行されたものは予後の改善をもたらすものの、安定した虚血性心疾患の予後改善効果はCABGに劣るとする結果が提出され、これに対して反論を試みたいというアンジオグラファーたちの熱意があった。近年の考え方としては、機能的に虚血の存在がはっきり証明された症例において行われるPCIの予後改善効果はCABGに劣るものではないという考えが大勢を占めるに至っている。ただし、意地の悪い言い方をすれば、これは今まで必要のないPCIが多数行われてきたということも意味する。では、非虚血例に対して本来は必要がないPCIを施行するとどうなるのか。その視点で行われたのが本研究である。　これまでの研究では、非虚血例に対するPCIは予後改善をもたらさないという点にとどまっていた。本研究はそれから一歩進んで、非虚血例にたいするPCIは心事故の発生頻度を上げる、つまり、有害であるという結論を提出した。確かに“治療行為”というのは、見方を変えれば血管に傷を付ける行為でもある。であるとするならば、必要のない傷害は避けられるべきだという考え方には説得力がある。　はじめに述べたように、わが国においては安定狭心症に対するPCI施行例が圧倒的多数を占めている。本研究の提示した問題は、わが国においてこそ大いに研究されるべきテーマではないだろうか。予後改善というプラスの側面にばかり注目するのではなく、有害事象の発生というマイナスの側面に注目した研究が行われる必要があることを示したという点で、意義深い研究であったと評価できる。

　2020年12月18日現在、新型コロナPCR確定感染者は世界全体で7,285万人、死者数は164万人（粗死亡率：2.3％）に達する。不顕性感染者を含む総感染者数はPCR陽性者数の約10倍と考えられるので（Bajema KL, et al. JAMA Intern Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）、現時点での世界総感染者数は約7.3憶人（世界総人口の約10％）と推察される。このままでは新型コロナによって人類は危機的状況に陥る可能性があり、それを阻止するためにはワクチンによる感染予防/制御が絶対的に必要である。現在、18種類のワクチンに関し第III相試験が進行中、あるいは終了している。しかしながら、12月10日、オーストラリアのQueensland大学で開発中の遺伝子ワクチンの臨床治験が中止されたことが報道された。以上の18種類のワクチンのうち、3種類の遺伝子ワクチンに関する第III相試験の中間結果が報告された（米国/ドイツ・Pfizer/BioNTech社のBNT162b2、米国・Moderna社のmRNA-1273、英国・AstraZeneca社のChAdOx1）。これらの3種類の遺伝子ワクチンは来年度上半期には本邦にも導入される予定であり、それらの基礎的/臨床的特徴を把握しておくことは、2021年の新型コロナ感染症に対する本邦での抜本的対策を構築するうえで最重要課題である。本論評（基礎編）では、遺伝子ワクチンを含めたワクチン全体の本質を理解するうえで必要な基礎的事項を整理する。次の論評（臨床編）では、来年度、本邦に導入されるであろう3種類の遺伝子ワクチンに関する臨床的意義について考察する。　新型コロナウイルスに対するワクチンは、主として下記の3種類に分類される（Abbasi J. JAMA 2020;324:1125-1127.）。1）蛋白ワクチン　全ウイルスを不活化したワクチン（Whole inactivated vaccine）、感染と関連する領域のみを精製したワクチン（Subunit or split vaccine）、遺伝子組み換え技術を駆使してウイルス侵入規定領域であるS蛋白を人工的に作成しワクチンとして用いるものが含まれる。新型コロナに対する不活化ワクチンは、中国を中心に開発が進められている（Sinovac社のCoronaVac、Sinopharm社のBBIBP-CorV）。遺伝子組み換え人工蛋白ワクチンとしては、米国・Novavax社のNVX-CoV2373に関する第I/II相試験が終了し（Keech C, et al. N Engl J Med. 2020;383:2320-2332.）、第III相試験が開始されつつある。NVX-CoV2373も本邦への導入が検討されている。NVX-CoV2373はS蛋白全長に対する遺伝子情報をナノ粒子に封入してBaculovirusに導入、そのBaculovirusを昆虫内で増殖、遺伝子組み換えS蛋白を作成し、免疫原性を増加（ブースター効果）させるアジュバント（Matrix M1）と共に接種するものである。NVX-CoV2373と同様の方法で、インフルエンザウイルスの血球凝集素（HA）を遺伝子組み換え技術を用いて作成した蛋白ワクチン（フランス・Sanofi社のFluBlok）は、米国などで接種され臨床的評価が高い。蛋白ワクチンの主たる作用は液性免疫の賦活であり、下記に述べる遺伝子ワクチンに比べ細胞性免疫の賦活は弱いと考えられている（Keech C, et al. N Engl J Med. 2020;383:2320-2332.）。　Sanofi社とGSK社は共同でS蛋白を標的とした遺伝子組み換え人工蛋白ワクチンの開発を行ってきたが、開発中の蛋白ワクチンのS蛋白に対する特異的IgG抗体産生が高齢者では有効域に達しなかったことにより、本ワクチンの開発を中止することを12月11日に発表した。今後は、新たなワクチンの開発を進めるとしている。2）DNA遺伝子ワクチン　ウイルス侵入規定領域であるS蛋白に関する遺伝子情報をDNAに組み込み宿主に導入、S蛋白を作り出したうえで、それに対する液性免疫（抗体産生）、T細胞由来の細胞性免疫を誘導するものである。このために使用されるのがアデノウイルス（Ad）をベクター（輸送媒体）とする方法である。Adは2本鎖DNAによって形成されるウイルスであり、このDNAにS蛋白を規定する遺伝子情報（塩基配列）を組み込み宿主細胞に導入する。Adとして用いられるのは、ヒトに感染病変を起こさないヒトAd5型、ヒトAd26型、チンパンジー型Adである。ヒトAdをベクターとするワクチンは、米国・Johnson & Johnson社のAd26.COV2.S、中国・CanSino社のAd5-nCoV、ロシア・Gamaleya研究所のSputnik Vなどである。チンパンジー型Adをベクターとするワクチンが、英国・AstraZeneca社のChAdOx1（Voysey M, et al. Lancet. 2020 Dec 8. [Epub ahead of print]）である。　Adをベクターとして用いるときの重要な問題点は、生体はAdを異物として認識し、それに対する特異抗体を産生することである。この抗体産生はAdの種類によらず発現する。その結果、ブースター効果を意図して投与される2回目のワクチン接種時には、遺伝子情報を封入したAdが1回目のワクチン投与時に形成された特異抗体の攻撃を受け、その一部は破壊される。その結果、Adをベクターとするワクチンでは、2回目のワクチン接種時、遺伝子情報封入Adの一部しか宿主に導入されず、ブースター効果が不十分で液性/細胞性免疫賦活化が阻害される（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）。その意味で、Adをベクターとする遺伝子ワクチンは、2回目のワクチン接種の意義が薄く、単回接種を基本とするワクチンと考えるべきである。この原則にのっとって第II相試験が施行されたのが、CanSino社のヒトAd5型をベクターとしたAd5-nCoVワクチンである。Ad5-nCoVの単回接種1ヵ月後には有意な液性/細胞性免疫が惹起されることが示された（Zhu FC, et al. Lancet. 2020;396:479-488.）。一方、ヒトAd5型とAd26型をベクターとしたSputnik V（Logunov DY, et al. Lancet. 2020;396:887-897.）ならびにチンパンジーAdをベクターとしたChAdOx1（Folegatti PM, et al. Lancet. 2020;396:467-478.）においては、1回目ワクチン接種後21日目あるいは28日目に、2回目のワクチンが接種される。両ワクチンとも2回目接種後にブースター効果を認め、S蛋白に対する特異的IgG抗体はさらに上昇するが、回復期血漿中のIgG抗体価を凌駕するものではなかった。この結果は、Adをベクターとするワクチンでは2回目の接種でブースター効果は発現するものの、その程度は弱いことを意味する。RamasamyらはS蛋白に対するIgG抗体産生は、Adに対するIgG抗体価に逆比例することを証明した（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）。　DNAワクチンのもう1つの欠点は、DNAに組み込まれた遺伝子情報は、まず細胞核内に取り込まれ、その情報がmRNAに転写される必要があることである。その後、細胞質に移行したmRNAを介する翻訳過程を経てS蛋白が産生される。すなわち、DNAワクチンでは転写と翻訳という2段階の過程を経る必要があるため、標的蛋白（S蛋白）の産生効率が悪い。3）RNA遺伝子ワクチン　S蛋白の遺伝子情報（塩基配列）をmRNAとして生体に導入し、宿主細胞内でS蛋白の合成とそれに対する液性/細胞性免疫の発現を促す。この方法だとDNAワクチンと異なり、複雑な蛋白合成経路を経ずにS蛋白が宿主細胞質で産生されるので、DNAワクチンに比べ液性/細胞性免疫発現効率が良い（外から導入したmRNAの95％が宿主細胞に取り込まれる）。しかしながら、mRNAは陰性荷電を有する大きな分子であるため、裸のままでは宿主細胞に導入することができない。この問題を解決するため、mRNAをオイル様の性状を有する脂質ナノ粒子（LNP：lipid nanoparticle）に封入して宿主細胞に導入する方法が提唱された。Pfizer/BioNTech社のBNT162b2（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10. [Epub ahead of print]）、Moderna社のmRNA-1273（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）がこれに該当する。LNPは抗原性を有さず、生体に導入した場合、不要な免疫反応を惹起しない。さらに、LNPは免疫形成に関してアジュバント効果を発揮し、液性/細胞性免疫を上昇させると考えらえている。すなわち、LNP封入RNAワクチンでは、2回目のワクチン接種は確実なブースター効果を発揮するので、BNT162b2、mRNA-1273は2回接種を原則とするワクチンと考えてよい。これら2つのLNP封入mRNAワクチンを用いた場合には、Adをベクターとして用いるChAdOx1ワクチンなどとは異なり、2回目のワクチン接種後のS蛋白特異的IgG抗体価は回復期血漿中のそれを明確に凌駕していた（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450. , Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）。　遺伝子ワクチンの臨床的効果を考えるうえで重要な事項は、（1）ワクチン由来の液性/細胞性免疫が自然感染の場合に比べ質的/量的に同等のものであるか否か、（2）ワクチン接種による液性/細胞性免疫の持続時間がどの程度であるか、これらを把握することである。1）自然感染とワクチンによる模擬感染における液性/細胞性免疫の差異　自然感染初期にウイルスが宿主内に存在するBリンパ球細胞から分化した形質細胞を刺激し、IgGを中心とするウイルス特異的抗体を産生する（液性免疫）。この機序を担当する形質細胞の寿命は短く、感染発症後2～3週で死滅する（短命形質細胞）。しかしながら、ウイルスはCD4+-helper T細胞の一種であるTh2細胞を刺激し、Th2細胞はB細胞から形質細胞への分化を持続的に誘導する。このようにして形成されたB細胞は抗原情報を細胞内に保持し骨髄で長期に生存する（記憶B細胞）。また、このB細胞から誘導された形質細胞も生存期間が長く、IgG抗体の持続的産生を維持する（長寿形質細胞）。さらに、ウイルスはCD4+-T細胞の一種であるTh1細胞を賦活、IL-2存在下で胸腺のナイーブT細胞をCD8+-T細胞（細胞傷害性T細胞）に分化させる。CD8+-T細胞はウイルスに感染した細胞を殺傷/処理する（細胞性免疫）。新型コロナ感染症ではすべてのTh系細胞が幅広く賦活化されるが、Th1細胞の賦活が優位であると報告されている（Dan JM, et al. bioRxiv. 2020 Dec 18.）。感染初期に賦活化されたT細胞は1～2週間でその90％が死滅する。しかしながら、残り10％のT細胞は抗原情報を保持したまま記憶T細胞としてリンパ組織内で長期に生存する。記憶B細胞、記憶T細胞はウイルスの二次感染時に効率よく液性免疫、細胞性免疫を発現する（二次感染の予防）。　RNAワクチンによるウイルス模擬感染における液性免疫（特異的IgG抗体産生）の発現は、自然感染の場合に較べ有意に高いことが確認されている。しかしながら、T細胞系反応の全貌については、現時点で確実な報告はない。暫定的解析では、RNAワクチン接種によってTh1細胞反応は賦活されるが、Th2細胞反応はむしろ抑制されると報告された（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）。RNAワクチン接種によってTh2細胞反応が低く維持されたことは、Th2経路の活性化と関連する抗体依存性感染増強（ADE：Antibody-dependent enhancement of infection）が発生し難いことを意味し、RNAワクチンの安全性を担保する重要な知見である。長期にわたる感染予防のためには、液性免疫に加えTh1系を中心とした細胞性免疫の持続的賦活化も重要な因子であり、今後、ワクチン接種後の細胞性免疫の動態・推移について詳細な検討が望まれる。2）自然感染とワクチンによる模擬感染における液性/細胞性免疫の持続時間　新型コロナの初回感染後に液性/細胞性免疫がどの程度の期間持続するかについての確実な報告はない。新型コロナパンデミック発生初期に出版された論文では、不顕性感染者の40％、有症状感染者の13％で、感染より2ヵ月後（回復期）にはIgG抗体価が無効域まで低下すると報告された（Long QX, et al. Nat Med. 2020;26:1200-1204.）。しかしながら、最近の論文では、S蛋白特異的IgG抗体産生、記憶B細胞、記憶T細胞（CD4+-T細胞、CD8+-T細胞）の賦活化は、感染後少なくとも8ヵ月は維持されることが報告された（Dan JM, et al. bioRxiv. 2020 Dec 18.）。Danらの結果を外挿すると、自然感染によって誘導された種々の免疫機序は、最低でも1年間は持続すると考えてよさそうである。　RNAワクチン接種後（ブースター効果を得るための2回目のワクチン接種後）における液性/細胞性免疫の持続時間に関しては、ワクチン接種後の観察期間が短く確実な結論を導き出せない。しかしながら、S蛋白の受容体結合領域（RBD）に対する特異的IgG抗体産生は、2回目のワクチン接種後少なくとも3ヵ月は持続することが確認された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 3. [Epub ahead of print]）。一方、ワクチン接種後の記憶B細胞、T細胞に由来する細胞性免疫の持続期間についての報告はない。ワクチン接種による模擬感染の液性/細胞性免疫持続時間が自然感染のそれと同等あるいはそれ以上であるならば、ワクチンによる二次感染予防効果は、ほぼ1年は持続することになり（すなわち、ワクチン接種は年1回で十分）、人類にとって大きな福音である。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、維持期の双極性障害患者に対する薬物療法において、どの抗精神病薬および/または気分安定薬が優れているかを調査した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2020年11月11日号の報告。　2020年5月22日までに公表された研究を、Embase、PubMed、CENTRALより検索した。2つのカテゴリーにおけるネットワークメタ解析を実施した。カテゴリー1には、単剤療法の研究および2種類の使用薬剤が特定された研究を含めた。カテゴリー2には、リチウム（LIT）またはバルプロ酸（VAL）と第2世代抗精神病薬（SGA：アリピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、クエチアピン、ziprasidone）を併用し、プラセボ＋LIT/VALと比較した研究を含めた。主要アウトカムは、いずれかの気分エピソードの再発再燃率とした。その他のアウトカムは、うつ病エピソードおよび躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率、中止率、死亡率、各有害事象とした。リスク比と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・41件のランダム化比較試験が特定された（9,821例、平均研究期間：70.5±36.6週、女性の割合：54.1％、平均年齢：40.7歳）。・カテゴリー1の内訳は以下のとおりであった。【単剤療法】アリピプラゾール、アリピプラゾール月1回製剤、アセナピン、カルバマゼピン、ラモトリギン、LIT、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、プラセボ【特定された2剤の併用療法】アリピプラゾール＋ラモトリギン、アリピプラゾール＋VAL、ラモトリギン＋VAL、LIT＋オクスカルバゼピン、LIT＋VAL・カルバマゼピン、ラモトリギン＋VAL（データなし）、パリペリドンを除く治療は、いずれかの気分エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アリピプラゾール＋VAL、ラモトリギン、ラモトリギン＋VAL、LIT、オランザピン、クエチアピンによる治療は、うつ病エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アリピプラゾール＋VAL、カルバマゼピン、ラモトリギン、ラモトリギン＋VALを除く治療は、躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アセナピン、LIT、オランザピン、クエチアピン、VALによる治療は、すべての原因による中止率においてプラセボよりも優れていた。・オランザピン＋LIT/VALを除くすべてのSGA＋LIT/VALによる治療は、いずれかの気分エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・ルラシドン＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、うつ病エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・アリピプラゾール＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・ルラシドン＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、すべての原因による中止率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・治療効果、忍容性、安全性プロファイルは、各治療で異なっていた。

クモに咬まれて本当に死ぬことがあるpixabayより使用クモを見ると、『鬼滅の刃』を思い出すくらいどっぷりハマってしまった私ですが、クモがめちゃくちゃ強力な毒を持っているというのは現実世界でもありうるわけで。Pneumatikos IA, et al.Acute Fatal Toxic Myocarditis After Black Widow Spider Envenomation.Ann Emerg Med. 2003 Jan;41(1):158.今回の論文に出てくるクモは、クロゴケグモという名前で、山口県でチラホラ報告があるくらいで、日本ではまず見かけない毒クモです。セアカゴケグモはよく耳にしたと思いますが、ゴケグモはヒトにとってはやっかいなクモなのです。ブラックウィドウ（黒い未亡人）という名称は、受精後にメスがオスを食べてしまうことに由来しています。ゾゾゾッ。クロゴケクモの毒には、セロトニン、α-ラトロトキシンなどが含まれていますが、健康なヒトが死ぬようなことはなくて、致死率は1％未満とされています。ゴケグモの毒は、全身に分布する自律神経末端に作用するため、アセチルコリンなどの放出を枯渇させる現象が起こります。毒は、リンパ液が体内を流れる速度と同じように広がっていき、疼痛や発汗などがじわじわと進行していきます。指や腕を咬まれた場合、胸痛が起こります。これが心筋傷害を反映しているのかどうかはデータが乏しくわかりません。足を咬まれた場合、虫垂炎に似た腹痛を起こすこともあります。頻呼吸がひどく、「死ぬんじゃないか」とパニックになるケースもありますが、基本的に死ぬことはほとんどありません。しかし、この論文に登場した19歳の女性は、クロゴケグモに咬まれた後から強い腹痛と頭痛、発熱を訴えていました。白血球やLDHは著増し、CPKも上昇していました。アイソザイムは測定されていませんが、CPK-MBだったのではないかと考えられます。あっという間に両肺に浸潤影がおよび、ICU管理となりました。心エコーでは、EFが20％未満と絶望的な状況に陥りました。そして、彼女はクモに噛まれてから36時間後に亡くなりました。胸痛を起こしている被害者の中には、実際に心筋傷害を指摘される人もいるようです1)。多くの患者さんは、結果的に軽快しているようですが、この19歳の女性のような致死的な経過をたどることもあるため、プライマリケア医はセアカゴケグモなどの知識も頭に入れておく必要があります。胡蝶しのぶのように、毒に詳しい人がそばにいればよいのですが。……。あ、『鬼滅の刃』を見ていない人、スイマセン。1）Sarari Ｉ, et al. Myocarditis after black widow spider envenomation. Am J Emerg Med . 2008 Jun;26(5):630.e1-3.

第19回　痛み診療のコツ・治療編（2）神経ブロック・その2今回は、神経ブロックの中でも一般的によく用いられているトリガーポイントブロックに焦点を当てて説明していきたいと思います。トリガーポイント（TP）ブロック（1）TPとは圧迫や針の刺入などの軽い刺激によって、関連域に関連痛（referred pain）を引き起こす部位をトリガーポイント（TP）と呼びます。TPは、単なる圧痛点ではなく、東洋医学的な経穴ともよく一致します。その特徴としては、急性的な筋肉の損傷や慢性的な筋肉の酷使などによって生じる筋肉の拘縮です。この筋肉の拘縮は、長期に渡る血流の低下でプロスタグランジンなどの炎症性物質が生産された結果、侵害受容器が感作されることによって引き起こされます。 TPの特徴としては、索状硬結上に限局した圧痛部位が存在します。TPへの刺激により症状が再現され、典型的な関連痛が得られます。同様の刺激で、自律神経反応である立毛、発汗などが生じたり、局所短縮反応や逃避反応が見られたりします。このTPに針を刺入し、特有の関連痛を得た部位に薬液を注入して痛みを取る手技がトリガーポイントブロックです。したがって、筋・筋膜性疼痛症候群や線維筋痛症に加え、他の疾患により2次的に生じているような筋緊張を基盤とするあらゆる痛みがトリガーポイントブロックの対象になると考えられます。（2）トリガーポイントブロックの実際患者さんに最も痛みの強い部位を1本の指で示していただきます。そして、その部位を術者自身が指で圧迫して痛みの再現を確認します。次に、針入部位を消毒した後に、素早く皮下まで針を刺し入れます。さらに針先を進めると、軽い抵抗感があり、その先にプツンと筋膜を貫通した感覚が得られます。そして、必ず注射筒を吸引して血管に入っていないことを確認してから薬液を注入します。抜針の際は、緩徐に行います。針を刺し入れるとき、針入部位の近傍をあらかじめ指で圧迫しておくと、針刺し痛を軽減できることはよく知られています。圧迫によるAβ線維の刺激で、AδやC線維からの痛みのインパルス入力が抑えられるからです。より鎮痛効果を得るためには、薬液を筋肉内に注入する必要があります。通常は25Gないし27G、25mmの注射針を使用しますが、腰・臀部などでは40mmを使用します。使用薬液は、ネオビタカインTM注5～10mLにステロイドを加えた混和液を用います。1部位につき1～3mLずつ使用します。（3）トリガーポイントブロック後の観察トリガーポイントブロック施行後は、10分程度経過観察をします。頸部の場合、ふらつきが見られることがあります。また、腰下肢でも足の筋力低下によるふらつきが見られることがありますので、問題があればしばらく様子を見ます。30分もあれば通常は問題ありません。以上、トリガーポイントブロックについて、その意義、適応、使用される薬物、合併症などについて述べさせていただきました。痛みを有する患者さんに接しておられる先生方に少しでもお役に立てれば幸いです。次回は、交感神経ブロックの中でも代表的な星状神経ブロックについて述べたいと思います。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;S190-S191

関連研究レビューのための情報―まずは2次情報の活用をRQに関連する先行研究論文レビューで使用する情報には1次情報と2次情報があります。1次情報は個々の論文です。医学・生命科学分野で最も使われている1次情報の情報源は皆さんご存じのMEDLINE（PubMed）です。2次情報とは1次情報をまとめたものです。特に質の高い2次情報源として、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などが挙げられます。筆者は、いきなり！PubMedで1次情報を検索する前に、RQに関するテーマの全体像を効率的に掴むために、まずはこれらの2次情報を活用することを勧めています。関連研究検索のポイントと適切な英語検索ワードの選択PE(I)COのカタチに定式化されたRQに関連する先行研究論文の検索を行うときのポイントは、P（対象）とE（曝露）もしくはI（介入）に含まれるキーワードを検索語として用いる、ということです。なぜなら、C（比較対照）やO（アウトカム）は一義的に決まらない場合が多く、網羅的な検索には適さないからです。Cは個別の研究毎に複数のパターンがあります。例えば、新規薬物療法の効果を検証する介入研究で考えてみると、Cはプラセボや標準治療（既存薬物療法など）であったり、無治療の場合など色々ありえます。Oも個々の研究の目的によって多種多様です。死亡や明確な定義と評価に基づいた心血管イベント発症などのハードエンドポイント*1をOに設定している臨床研究は多くあります。何らかの身体所見（血圧やBMI、など）や検査所見（血糖値、血中コレステロール値、心エコー所見、など）のサロゲートエンドポイント*2をOに置いた臨床研究はもっとたくさんあります。また、近年の臨床研究では、患者立脚型アウトカム（Patient-reported outcome: PRO）*3と呼ばれる医療者を介さずに患者さん自らが報告しデータ化されたアウトカム指標もOとして盛んに用いられています。*1：客観的かつ普遍的に評価可能で、重要な患者予後を設定したアウトカム。真のアウトカム、とも言います。*2：真のアウトカムと生物学的に関連していると考えられるアウトカム。代替アウトカム、とも言います。*3：痛みの主観的な評価法として使用される視覚的アナログスケール（Visual analog scale：VAS）や健康関連QOL尺度である36-item Short-Form Health Survey（SF-36）などが、代表的なPROの例として挙げられます。さて、下記は第1回で作成した架空の臨床シナリオに基づいたCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病患者E：食事療法の遵守C：食事療法の非遵守O：腎予後それでは、こちらのRQを例に用いて、関連する先行研究のレビューを質の高い2次情報源を活用して行うことを考えてみましょう。前述したように、PとE（もしくはI）に含まれるキーワードを検索語として使用することがポイントですので、上記のRQの場合の検索語の候補は「慢性腎臓病」と「食事療法」になります。「慢性腎臓病」に対する「食事療法」には大きく分けて、たんぱく質制限、食塩制限、カリウム（やリン）制限の3つがあります。ここでは、指導医A先生と専攻医B先生（第1回のダイアローグ参照）の所属施設が力を入れている（？） 、たんぱく質制限（低たんぱく食）にしぼってみるとことにしましょう。すると、検索語は「慢性腎臓病」と「低たんぱく食」となります。また、RQの関連研究レビューにおいて有用な情報は、1次情報、2次情報ともに、ほとんどが英語で書かれたものです。したがって、これらの情報を検索するためには、適切な英語の検索ワードを選択して活用することも必要になります。この際に、お勧めしたいオンラインツールとしてライフサイエンス辞書があり、筆者もよく使っています。ライフサイエンス辞書は無料で使える医学・生命科学用語のオンライン電子辞書で、専門用語の英和・和英辞典であるとともに、シソーラス（類義語辞典）やコーパス（文例集）の機能も併せ持っています。ライフサイエンス辞書で調べると、「慢性腎臓病」は”chronic kidney disease（CKD）”、「低たんぱく食」は”low protein diet”と英訳されるようです。次回からは、「慢性腎臓病」/ ”chronic kidney disease（CKD）” と「低たんぱく食」/ ”low protein diet”という2つのキーワードを用いた、質の高い2次情報源レビューの実践について解説していきます。1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響について、台湾・台北医科大学のPao-Huan Chen氏らが調査を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌2020年11月号の報告。45～65歳の統合失調症患者ではリスペリドン服用により突然死リスクが増加　対象は、台湾全民健康保険研究データベースおよび死亡診断書システムより抽出した、2000～16年に心臓突然死で死亡した統合失調症患者1,836例。14日間のウインドウ期間を設定したクロスオーバー研究を実施した。サブグループ解析では、患者の年齢で3群（45歳未満、45～65歳、66歳以上）に層別化し、抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響を評価した。　抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響を評価した主な結果は以下のとおり。・66歳以上の統合失調症患者では、抗精神病薬と心臓突然死リスクとの間に関連性は認められなかった。・45歳未満の統合失調症患者では、ゾテピン服用により、心臓突然死リスクの有意な増加が認められた（調整済み相対リスク[aRR]：2.68、p＝0.046）。・45～65歳の統合失調症患者では、flupentixol（aRR：5.30、p＝0.004）およびリスペリドン（aRR：1.68、p＝0.01）服用により、心臓突然死リスクの有意な増加が認められた。　著者らは「統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する各抗精神病薬の影響が明らかとなった。臨床医は、抗精神病薬治療によるリスクとベネフィットを評価する際、患者の年齢を考慮する必要がある」としている。