小児の注意欠如多動症（ADHD）では、一般の小児と比較し、睡眠障害が多く認められる。また、ADHD児の両親は、メンタルヘルスに問題を抱える割合が高いことが知られている。この関連は横断研究では報告されているものの、縦断研究は実施されていなかった。オーストラリア・ディーキン大学のChristina A. Martin氏らは、ADHD児の睡眠障害と母親のメンタルヘルス問題（全体的なメンタルヘルス、うつ病、不安、ストレス）との潜在的な双方向の関連を12ヵ月間調査した。Journal of Attention Disorders誌2021年9月号の報告。　5～13歳のADHD児379例の母親に対し、子供の睡眠状態（子供の睡眠習慣質問票）および自分自身のメンタルヘルス（うつ病不安ストレススケール）について、12ヵ月間で3度（ベースライン、6ヵ月、12ヵ月）の調査を行った。子供の年齢、性別、ADHD症状の重症度、ADHD治療薬の使用、併存疾患（自閉スペクトラム症、内在化障害、外在化障害）、母親の年齢、社会経済的状況でコントロールし、自己回帰クロスラグパネル分析を用いてデータ分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・子供の睡眠障害と母親のメンタルヘルス問題は、12ヵ月間にわたり非常に安定して認められた。・長期的な関連は明らかであり、6ヵ月時の子供の睡眠障害は、12ヵ月時の母親の全体的なメンタルヘルスおよび不安の予測因子であった。・しかし、6ヵ月時の子供の睡眠障害は、12ヵ月時の母親のうつ病やストレスを予測しなかった。・母親のメンタルヘルス問題が、調査期間を通じて子供の睡眠障害を予測することは、ほとんどなかった。　著者らは「ADHD児の睡眠問題が、その後の母親のメンタルヘルス問題に影響を及ぼすことが示唆された。そのため、子供の睡眠を改善するための介入は、時間とともに母親のメンタルヘルスの改善につながる可能性があると考えられる。そして、睡眠障害を有する子供を持つ母親では、潜在的なメンタルヘルス問題を抱えている可能性があることを認識する必要がある」としている。

　昨年、世界で初めてわが国で承認された、アトピー性皮膚炎（AD）に対する外用JAK阻害薬デルゴシチニブ軟膏（商品名：コレクチム軟膏）について、東京慈恵会医科大学名誉教授の中川 秀己氏らが小児（2～15歳）に対する有効性と安全性を評価した56週の第III相無作為化二重盲検基剤対照試験の結果が、Journal of the American Academy of Dermatology誌2021年10月号で報告された。デルゴシチニブ軟膏塗布患者で重篤有害事象の報告なし　56週にわたり塗布群は有意な改善を示し、忍容性は良好であったという。上市されたデルゴシチニブ0.5％軟膏の適応対象は、当初16歳以上の成人であったが、本年5月に小児への適応拡大が承認されている。　小児ADに対するデルゴシチニブ軟膏の有効性と安全性を評価する試験は、2つのパート構成で行われた。パート1は、4週間の二重盲検無作為化試験で、2～15歳の日本人AD患者を1対1の割合で無作為にデルゴシチニブ0.25％軟膏群または基剤群に割り付け、追跡評価した。パート2は、52週間の非盲検延長試験で、適格患者（パート1試験完了者と、パート1試験中にAD増悪のため早期にパート2試験に組み込まれた患者）はデルゴシチニブ0.25％軟膏またはデルゴシチニブ0.5％軟膏を投与された。　デルゴシチニブ軟膏の小児ADに対する有効性と安全性を評価する試験の主な結果は以下のとおり。・パート1試験では、137例が無作為化を受けた（平均年齢8.3歳、男子51.1％、平均罹患期間6.0年）。試験を完了したのは、デルゴシチニブ0.25％軟膏群が62/69例（89.9％）、基剤群が48/68例（70.6％）であり、パート2試験への早期組み込み被験者はそれぞれ7例（10.1％）、19例（27.9％）であった。・パート2試験の被験者は計135例で、118例（87.4％）が試験を完了した。・パート1試験の開始時点で、約半数の患者（54.7％）が中等症AD（IGAスコア3）、21.9％が重症AD（IGAスコア4）であった。・パート1試験終了時の主要有効性エンドポイント（修正Eczema Area and Severity Index［mEASI］スコアのベースラインからの最小二乗平均変化率）は、デルゴシチニブ0.25％軟膏群（－39.3％）が基剤群（＋10.9％）よりも有意に低下した（p＜0.001）。・パート2試験でも、56週間にわたってmEASI、IGAおよびかゆみのスコアの改善が認められた。・パート1および2試験を通して、デルゴシチニブ軟膏塗布患者115/134例（85.8％）で有害事象が報告されたが、大半はデルゴシチニブ軟膏による治療とは無関係とみられ、関連していたのは13例（9.7％）ですべて軽度であった。重篤有害事象の報告例はなかった。・本試験の対象患者は日本人のみであり、パート2試験で対照群が設定されておらず、レスキュー治療が許容されていた点において結果は限定的である。

　早期パーキンソン病（PD）と診断された患者において、イノシンはプラセボと比較して臨床的疾患進行率に差は認められず、早期PDに対する治療法としてイノシンの使用を支持しない。米国・マサチューセッツ総合病院神経変性疾患研究所のMichael A. Schwarzschild氏らParkinson Study Group SURE-PD3 Investigatorsが、無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「SURE-PD3試験」の結果を報告した。尿酸値の上昇は、臨床的には痛風などの結晶性疾患、心血管障害、代謝障害と関連している一方で、前向き疫学研究では血清尿酸値の上昇がPDのリスク低下要因となることや、早期PDでは血清尿酸値高値が進行を遅らせることなどが報告され、尿酸塩の代謝前駆体であるイノシンによる疾患修飾治療の可能性が追求されていた。JAMA誌2021年9月14日号掲載の報告。血清尿酸値5.8mg/dL未満のPD患者を対象に、イノシン群とプラセボ群を比較　研究グループは、2016年8月～2017年12月に、米国の58施設において、ドパミン作動薬をまだ必要としないPD患者で、線条体ドパミントランスポーターが減少しており、血清尿酸値5.8mg/dL未満の患者298例を、イノシン群とプラセボ群に1：1の割合に無作為化した。投与期間は最長2年間で、投与量は1日最大3g（500mgカプセル2個を1日3回）とし、血清尿酸値が7.1～8.0mg/dLとなるよう盲検下で漸増した。なお、腎結石のリスク低下のため、2018年1月からは1日最大投与量は2g/日とした。　主要評価項目は、運動障害疾患学会パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）のパートI～IIIの合計スコア（範囲：0～236、スコアが高いほど障害が大きい）の年間変化で、臨床的に意味のある最小差は6.3ポイントとした。副次評価項目は、血清尿酸値、有害事象、およびMDS-UPDRSの各パート、QOL、認知機能、線条体ドパミントランスポーター結合能などの有効性である。　なお、本試験は、予定されていた中間解析において、事前に規定された無益性基準を満たしたため、早期終了となった。有効性に差はなし、安全性ではイノシン群で腎結石が多い　無作為化された298例中273例（92％）（女性49％、平均年齢63歳）が試験を完了した。MDS-UPDRSスコアの変化量は、イノシン群が11.1ポイント/年（95％信頼区間[CI]：9.7～12.6）、プラセボ群が9.9ポイント/年（95％CI：8.4～11.3）で、両群の差は1.26ポイント/年（95％CI：－0.59～3.11、p＝0.18）であり、臨床的疾患進行率に有意差は認められなかった。　イノシン群では血清尿酸値が持続的に2.03mg/dL上昇した（ベースラインの4.6mg/dLから44％上昇）のに対し、プラセボ群では0.01mg/dLの上昇であった（群間差：2.02mg/dL、95％CI：1.85～2.19mg/dL、p＜0.001）。ドパミントランスポーター結合能の低下を含む有効性の副次評価項目については、有意差は認められなかった。　安全性については、イノシン群ではプラセボ群と比較して重篤な有害事象の発現頻度は低かったが（100患者年当たり7.4 vs.13.1）、腎結石の発生が多く認められた（100患者年当たり7.0 vs.1.4）。

　学校において、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）接触者に対する毎日の迅速抗原検査は、自己隔離と比較してCOVID-19感染制御において非劣性であり、両アプローチによる生徒および学校職員の症候性SARS-CoV-2感染率は同程度であることが、英国・オックスフォード大学のBernadette C. Young氏らが実施した非盲検クラスター無作為化比較試験で示された。イングランドでは、学校でのCOVID-19接触者は自宅での自己隔離を求められ、重要な教育機会が失われている。そこで著者らは、接触者には毎日検査を実施することで学校への出席を可能にしつつ、自己隔離と同様の感染抑制効果が得られるかを検討した。著者は、「学校内の接触者の感染率は低く、学校での曝露後の自宅隔離に代わり、接触者の毎日の検査を検討すべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年9月14日号掲載の報告。学校単位で、接触者10日間自己隔離群vs.学校で毎日迅速抗原検査群を検討　研究グループは、イングランドの中等学校（11～16歳）および継続教育カレッジ（16～18歳）を、学校単位で、COVID-19接触者を10日間自己隔離する群（対照群）と、SARS-CoV-2抗原迅速検査（Orient Gene製）で陰性の接触者は学校に留まり7日間毎日任意で同検査を行う群（介入群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化は、学校の種類と規模、第6学年（16～18歳）の有無、寮生の有無、無料の学校給食を受ける生徒の割合によって層別化された。　主要評価項目は、生徒ならびに学校職員における、COVID-19に関連した学校欠席およびPCRで確認された症候性COVID-19である。準ポアソン回帰法を用いたintention-to-treat解析により、地域の感染率で調整した学校内感染を推定した（非劣性マージン＜50％相対的増加）。また、順守者のみの平均因果効果（CACE）も推定した。PCRで確認された症候性感染ならびにCOVID-19関連欠席の発生頻度に差はなし　2021年3月18日～5月4日の間に、研究に同意し参加を決定した201校が無作為に割り付けられた（対照群99校、介入群102校）。試験期間は最長10週間で、2021年4月19日～5月10日に開始し、事前に指定された中止日（2021年6月27日）まで継続した。201校中、生徒および学校職員が参加したのは対照群76校、介入群86校であったが、参加を辞退した学校のほとんどは国のデータを追加することで主要評価項目の分析に含めることができた。介入群では、接触者5,763例中2,432例（42.4％）が毎日の検査に参加した。　PCRで確認された症候性感染は、対照群では感染リスクのある778万2,537日（59.1/10万人/週）において657件、介入群では同837万9,749日（61.8/10万人/週）において740件であり、補正後発生率比（aIRR）はintention-to-treat解析で0.96（95％信頼区間[CI]：0.75～1.22、p＝0.72）、CACE解析で0.86（95％CI：0.55～1.34）であった。　生徒および学校職員のCOVID-19関連欠席発生頻度は、対照群では365万9,017人学校日当たり5万9,422人（1.62％）、介入群では384万5,208人学校日当たり5万1,541人（1.34％）であり、aIRRはintention-to-treat解析で0.80（95％CI：0.54～1.19、p＝0.27）、CACE解析で0.61（95％CI：0.30～1.23）であった。

　ST上昇を伴わない院外心停止後の蘇生患者において、即時的に血管造影を行う戦略は遅延的または選択的に血管造影を行う戦略と比較し、30日全死因死亡リスクに関してベネフィットは認められないことが、ドイツ・University of LeipzigのSteffen Desch氏らが実施した医師主導の国際共同無作為化非盲検試験「TOMAHAWK試験」で示された。心筋梗塞は、院外心停止の主な原因であるが、心電図でST上昇が認められない心停止からの蘇生患者に対して、早期に冠動脈造影と血行再建を行うことのメリットは明らかではなかった。NEJM誌オンライン版2021年8月29日号掲載の報告。554例対象、血管造影を即時行う群vs.初期集中治療評価後に行う群の無作為化試験　研究グループは2016年11月～2019年9月に、ドイツおよびデンマークの31施設において、蘇生に成功した院外心停止患者のうち、心電図でST上昇を認めず、冠動脈に起因する可能性のある30歳以上の患者（ショック適応、ショック非適応の両方の患者を含む）を、ただちに冠動脈造影を行う群（即時造影群）と、初期集中治療評価を行った後に選択的に冠動脈造影を行う群（造影遅延群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は30日後の全死因死亡、副次評価項目は30日時点の全死因死亡または重度の神経障害の複合とした。　554例が即時造影群（281例）と造影遅延群（273例）に割り付けられ、このうち530例（95.7％）がintention-to-treat解析の対象となった（即時造影群265例、造影遅延群265例）。30日全死因死亡率は即時造影群54.0％、造影遅延群46.0％　30日死亡率は、即時造影群54.0％（143/265例）、造影遅延群46.0％（122/265例）であり、time-to-event解析では治療群間に有意差はなかった（ハザード比[HR]：1.28、95％信頼区間[CI]：1.00～1.63、log-rank検定のp＝0.06）。欠測データを最悪値で補完した場合、HRは1.24（95％CI：0.97～1.57、log-rank検定のp＝0.08）であった。　死亡または重度の神経障害の複合イベントは、即時造影群（64.3％、164/255例）が造影遅延群（55.6％、138/248例）より多く、相対リスクは1.16（95％CI：1.00～1.34）であった。　トロポニンのピーク値、中等度または重度出血、脳卒中、腎代替療法は、両群で同程度であった。

フランス・パリのパスツール研究所のウイルス学者Marc Eloit氏が同国と東南アジアの同僚と協力してコウモリ645匹を調べた研究1,2)の甲斐あって新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の起源探しが大いに前進しました。SARS-CoV-2が見つかってからこれまでにその起源発見を目指して種々の動物が調べられました。昨年にNature誌に掲載された報告によると10年近く前の2013年に中国の雲南省のコウモリから見つかったコロナウイルスRaTG13はゲノム配列がSARS-CoV-2と96.2％同一であり3)、Eloit氏らの今回の研究が報告されるまではコウモリコロナウイルスの中でSARS-CoV-2に最も近縁でした。よく知られているようにヒト細胞のACE2（hACE2）がSARS-CoV-2の受容体であり、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の受容体結合領域（RBD）の17アミノ酸がACE2と相互作用します。RaTG13のゲノム配列全般はSARS-CoV-2と非常に似通っていますがRaTG13のRBDのそれら17アミノ酸のうちSARS-CoV-2と一致するのはわずか11のみであり、hACE2への親和性はごく僅かです2,4)。新たな研究でEloit氏らはインドシナ半島のラオス北部の洞窟のコウモリ645匹の血液、唾液、糞/肛門、尿を調べ、RaTG13を含む今まで知られているどのウイルスよりもSARS-CoV-2に似ていてSARS-CoV-2と同様にhACE2を介してヒト細胞に侵入しうるコロナウイルス3種を発見しました2)。それらウイルス3種のRBDはRaTG13とは対照的にSARS-CoV-2のそれとアミノ酸配列が1つか2つしか違わず、流行しはじめの頃のSARS-CoV-2株と同様に手際よくhACE2に結合しうることが示されました。また、3種のうちの1つ・BANAL-236のスパイクタンパク質を導入した代理ウイルス（pseudovirus）はhACE2発現ヒト細胞に侵入することができ、その侵入にはhACE2を必要としました。代理ウイルスではなくBANAL-236を細胞培養で増やすことはすでに実現しており、これからはBANAL-236そのものの病原性が動物実験で検討される予定です1)。SARS-CoV-2が研究所の人為的産物ではないかと疑う向きがありますが、hACE2を介してヒト細胞に侵入しうるコロナウイルスがコウモリから今回同定されたことはSARS-CoV-2の自然発生をいっそう物語っています。しかし、まだわからないこともあります。たとえば今回ラオスで見つかったコロナウイルスのスパイクタンパク質にはヒト細胞のプロテアーゼ・フリン（furin）による切断部位（フリン切断部位）がありません。フリン切断部位はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質には存在し、ヒト細胞への侵入をより容易にすることが知られています。フリン切断部位は調べたコウモリの数が不十分で見つからなかったのかもしれませんし、コウモリから別の動物への過渡期、あるいは人間界を巡りはじめて間もない頃にウイルスに備わった可能性もあります2)。東南アジアのコウモリやその他の野生動物のさらなる調査が多数進行中であり1)、それらの取り組みでSARS-CoV-2の起源の疑問がさらに解消していくでしょう。参考1）Closest known relatives of virus behind COVID-19 found in Laos / Nature2）Coronaviruses with a SARS-CoV-2-like receptor-binding domain allowing ACE2-mediated entry into human cells isolated from bats of Indochinese peninsula. Research Square. 2021 Sep 16.3）Zhou P,et al. Nature. 2020 Mar;579:270-273.4）Liu K,et al. Cell 2021 Jun 24;184:3438-3451.

　統合失調症は、再発を繰り返して進行する慢性的な精神疾患である。再発リスクに影響を及ぼす可能性のある多くの因子を特定することは、再発を予防するうえで重要である。トルコ・Gulhane Training and Research HospitalのIbrahim Gundogmus氏らは、統合失調症患者の早期再発率とそれに関連する可能性のあるリスク因子を特定するため、検討を行った。International Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2021年8月19日号の報告。　統合失調症患者308例を対象に、自然主義的観察デザインのプロスペクティブ研究を実施した。早期再発のカットオフ値は、1年と定義した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の平均年齢は37.38±12.28歳、男性の割合は66.6％（205例）であった。・早期再発率は、38.3％であった。・早期再発の独立したリスク因子は、以下のとおりであった。　●35歳未満（ハザード比[HR]：2.313、95％信頼区間[CI]：1.518～3.526、p＜0.001）　●向精神薬の使用（HR：2.200、95％CI：1.407～3.440、p＝0.001）　●自殺企図の既往歴（HR：1.565、95％CI：1.028～2.384、p＝0.037）　●治療アドヒアランス不良（HR：3.102、95％CI：1.358～7.086、p＝0.007）　●エピソード数（HR：1.088、95％CI：1.043～1.134）　●臨床全般印象評価尺度（CGI）の有害事象スコア（HR：1.826、95％CI：1.357～2.458、p＜0.001）・早期再発リスクの減少と関連が認められた因子は、以下のとおりであった。●長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬の使用（HR：0.534、95％CI：0.351～0.812、p＝0.003）●非定型抗精神病薬の併用（HR：0.326、95％CI：0.131～0.807、p＝0.015）　著者らは「統合失調症の早期再発に対する変更可能な予測因子として、治療アドヒアランス不良、向精神薬の使用、LAI抗精神病薬の未使用、非定型抗精神病薬を併用しない定型抗精神病薬の使用が挙げられる」としている。

　HER2陽性早期乳がん患者に対するトラスツズマブ単剤での術後補助療法の無浸潤疾患生存期間（iDFS）について、これまでの無作為化非劣性試験の個々の患者データを用いてメタ解析を実施した結果、標準である12ヵ月投与に対して6ヵ月投与での非劣性が示された。英国・Cambridge University Hospitals NHS Foundation TrustのHelena M. Earl氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　Earl氏らは、系統的レビューを用いて5つの無作為化非劣性試験を特定した。そのうち、PERSEPHONE、PHARE、HORGの3試験は12ヵ月と6ヵ月の比較、SOLDとShort-HERの2試験は12ヵ月と9週の比較。主要評価項目はiDFSとし、ITT解析を行った。事前に絶対的非劣性マージンを2%と設定、5年iDFS率をランダム効果モデルおよび固定効果モデルで推定した。絶対的マージン2%でのハザード比（HR）の非劣性限界値は、12ヵ月と12ヵ月未満を比較する5試験では1.19、12ヵ月と6ヵ月を比較する3試験では1.20、12ヵ月と9週を比較する2試験では1.25と計算された。　主な結果は以下のとおり。・12ヵ月と12ヵ月未満の比較（5試験を結合したランダム効果モデル）では、5年iDFS率はそれぞれ88.46％と86.87％だった。調整HRは1.14（95％信頼区間[CI]：0.88～1.47）で、上限値の1.47は非劣性限界値の1.19を大きく上回り、非劣性は示されなかった（非劣性のp＝0.37）。・12ヵ月と6ヵ月の比較（3試験を結合した固定効果モデル）では、5年iDFS率はそれぞれ89.26％と88.56％だった。調整HRは1.07（90％CI：0.98～1.17）で、上限値の1.17は非劣性限界値の1.2よりも小さく、非劣性が示された（非劣性のp＝0.02）。・12ヵ月と9週の比較（2試験を結合した固定効果モデル）では、5年iDFS率はそれぞれ91.40％と89.22％だった。調整HRは1.27（90％CI：1.07～1.49）で、上限値の1.49は非劣性限界値の1.25を大幅に超え、非劣性は示されなかった（非劣性のp＝0.56）。　Earl氏は、「個々の患者の選択を可能にするためにガイドラインの変更を検討すべきである。トラスツズマブ単剤での術後補助療法を6ヵ月実施後12ヵ月まで継続した場合、0.7%というわずかな上乗せベネフィットしか得られないというエビデンスを示すことができる。患者はオンコロジーチームと共に、12ヵ月まで継続するかどうかを選択可能」とした。

　薬剤溶出型冠動脈ステント留置による経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた出血リスクが高い患者において、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の34日間投与は193日間投与と比較して、純臨床有害事象および主要心臓・脳有害事象のリスクが非劣性で、大出血・臨床的に重要な非大出血のリスクは有意に低いことが、スイス・Universita della Svizzera ItalianaのMarco Valgimigli氏らが実施した「MASTER DAPT試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号に掲載された。30ヵ国140施設の無作為化試験　本研究は、薬剤溶出型冠動脈ステント留置後の出血リスクが高い患者におけるDAPTの適切な投与期間の評価を目的とする医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2017年2月～2019年12月の期間に日本を含む30ヵ国140施設で参加者のスクリーニングが行われた（Terumoの助成を受けた）。　対象は、急性または慢性の冠症候群で、生分解性ポリマーシロリムス溶出型冠動脈ステント（Ultimaster、Terumo製）留置によるPCIが成功し、出血リスクが高いと判定された患者であった。　被験者は、DAPTを1ヵ月施行した時点で、抗血小板薬を1剤に切り換えることでDAPTの期間を短縮する群、またはDAPTをさらに2ヵ月以上継続投与する群（標準治療群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、次の3つの順位化された項目の、335日の時点での累積発生率であった。（1）純臨床有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、大出血の複合）、（2）主要心臓・脳有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合）、（3）大出血・臨床的に重要な非大出血。（1）と（2）は、per-protocol集団における非劣性（累積発生率の差の両側95％信頼区間[CI]の上限値が、（1）は3.6ポイントを超えない、（2）は2.4ポイントを超えない）の評価が、（3）はintention-to-treat集団における優越性（同様に上限値が0.0ポイントを超えない）の評価が行われた。主に臨床的に重要な非大出血の差が大きい　4,579例（intention-to-treat集団、平均年齢76.0歳、男性69.3％）が登録され、短縮群に2,295例、標準治療群に2,284例が割り付けられた。全体の33.6％が糖尿病、19.1％が慢性腎臓病、18.9％が心不全、12.4％が脳血管イベントの既往、10.6％が末梢血管疾患を有しており、36.4％は経口抗凝固薬の投与を受けていた。per-protocol集団は4,434例で、短縮群が2,204例、標準治療群は2,230例だった。　PCI施行後のDAPT投与期間中央値は、短縮群が34日（IQR：31～39）、標準治療群は193日（102～366）であった。短縮群では、抗血小板薬単剤療法として53.9％でクロピドグレルが使用され、標準治療群ではDAPTの1剤として78.7％で同薬が用いられた。　335日時点のper-protocol集団における純臨床有害事象の発生率は、短縮群が7.5％（165例）、標準治療群は7.7％（172例）であり、短縮群は標準治療群に対し非劣性であった（ハザード比[HR]：0.97［95％CI：0.78～1.20］、リスク差：－0.23ポイント［95％CI：－1.80～1.33］、非劣性のp＜0.001）。　また、同集団における主要心臓・脳有害事象の発生率は、短縮群が6.1％（133例）、標準治療群は5.9％（132例）と、短縮群の標準治療群に対する非劣性が認められた（HR：1.02［95％CI：0.80～1.30］、リスク差：0.11ポイント［95％CI：－1.29～1.51］、非劣性のp＝0.001）。　一方、intention-to-treat集団における大出血・臨床的に重要な非大出血の発生率は、短縮群が6.5％（148例）と、標準治療群の9.4％（211例）に比べ有意に低かった（リスク差：－2.82ポイント［95％CI：－4.40～－1.24］、優越性のp＜0.001）。この差は、主に臨床的に重要な非大出血（BARC タイプ2）の発生率の差によるものであった（4.5％ vs.6.8％）。　著者は、「出血リスクが高くない患者や、他の種類のステントを留置された患者には、本試験の結果は当てはまらない可能性がある」と指摘し、「本試験では、ステント内再狭窄やステント血栓症の患者は除外されている。また、純臨床有害事象と主要心臓・脳有害事象の発生率は予想よりも低く、非劣性マージンの範囲は広かった。したがって、短縮群のこの投与期間におけるこれらのイベントの発生率は、もう少し高い可能性が否定できない」と考察している。

　外科的に切除不能な進行・再発または転移のある食道扁平上皮がんに対して、一般的には放射線・化学療法が行われている。このうち化学療法に関しては30年前からフルオロウラシルとシスプラチン等のプラチナ製剤の併用療法（FP療法）が標準治療として用いられてきたが、最近、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1阻害薬）の登場によって大きな変化が起こりつつある。すなわち、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）やペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）など抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用がFP療法単独に比べて、全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）を有意に延長するという研究結果が報告されている。　今回は切除不能進行・再発食道扁平上皮がんに対する1次治療の有用性を検討するために世界26ヵ国で実施された国際共同第III相試験（KEYNOTE-590試験）の結果がLancet誌に報告された。CPSが10以上の症例を対象とした本試験では、ペムブロリズマブとFPの併用療法がFP単独に比べてOSならびにPFSを有意に延長し、食道扁平上皮がんに対する標準化学療法に名乗りを上げる研究結果と思われる。今後、手術不能進行食道がんに対する標準治療は、抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用療法もしくは異なる抗PD-L1阻害薬の併用療法と放射線治療を加えた集学的治療の有用性が検討された後、食道がんに対する初期化学療法が大きく変わるものと思われる。　なお、日本における保険診療の現場に対しては、9月にニボルマブとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法の有用性を示した国際共同RCTであるCheckMate-648試験の結果に基づいて食道がんの1次治療に使用できるようにするための一変申請が提出されている。今後、ペムブロリズマブに関しても同様の内容で申請されることが予想される。現時点におけるニボルマブとペムブロリズマブの違いは、前者はCPSにかかわりなく使用可能であるが後者にはCPSが5以上という条件が付される可能性がある。いずれにせよ、近いうちに食道がんに対する標準的化学療法が大きく変化して診療ガイドラインにも反映されるものと思われる。　さらに、今年の6月に発表されたCheckMate-649試験では、切除不能進行・再発胃がん/食道胃接合部がん/食道腺がんを対象としてニボルマブと化学療法の併用ないしはニボルマブとイピリムマブの併用療法が化学療法単独に比べて優越性を認めたことから、胃がんに対する標準治療にも抗PD-L1阻害薬が参入する可能性が出てきており、上部消化管領域の切除不能進行がんに対する化学療法が大きな変革を迎えようとしており、ひいては患者さんが大きな恩恵を受けることが期待される。

コクラン共同計画とコクラン・ライブラリーコクラン共同計画は英国の国民保健サービス（National Health Service：NHS）の一環として1992年に開始された国際的な医療評価プロジェクトです。コクラン・ライブラリーはコクラン共同計画が提供する検索ツールで、コクラン・システマティック・レビュー（systematic review：SR）のデータベース（Cochrane Database of Systematic Reviews：CDSR）を中心として構成され、データは年4回更新されています。CDSRはフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）と現在進行中のSRのプロトコール論文（Cochrane Protocols）から成ります。コクラン・ライブラリーには、ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）をはじめとする個々の臨床試験の論文や学会抄録、また臨床試験登録情報などが収録されている文献情報データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials：CENTRAL）も含まれています。コクラン・ライブラリーを活用した関連研究レビューの実際コクラン・ライブラリーはボランティアにより、Abstract（抄録）や非医療従事者向けのまとめであるPlain language summaryの一般語訳など、一部に日本語化がなされていますが、検索は英語のキーワードを用いて行います。第3回で、RQのP（対象）とE（曝露要因）もしくはI（介入）の適切な英語検索ワードを選択することの重要性を説明しました。その際に、われわれのRQのEである「低たんぱく食」の英訳は”low protein diet”が該当することがわかりました。ここでは、この”low protein diet”という英語検索ワードを使用して、コクラン・ライブラリーでわれわれのRQに関連する先行SRの検索を行ってみます。コクラン・ライブラリーのホームページを開くと、右上方に検索窓があります。”Title Abstract Keyword”というデフォルトの検索設定はそのままに、”low protein diet”というキーワードを入力して検索してみます。すると、Cochrane ReviewsとしてデフォルトではRelevancy（関連度順）にフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）のタイトル（和訳は筆者による意訳）が表示されます。 本稿執筆時点（2021年9月）では、下記の4編のフル・レビュー論文が検索結果としてリストアップされました。現在進行中のSRのプロトコール論文（Cochrane Protocols）はゼロ編と示されます。ちなみにCENTRALの検索結果では435編の臨床試験の書誌情報が検索結果として挙げられました。1.Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）2.Protein restriction for children with chronic kidney disease（慢性腎臓病の小児に対するたんぱく制限）3.Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）4.Correction of chronic metabolic acidosis for chronic kidney disease patients（慢性腎臓病患者の慢性代謝性アシドーシスの改善）われわれのRQのP（対象）は成人ですので、2は読み込まなくとも良さそうです。4はこのフル・レビュー論文のPICOの情報（”Show PICOsBETA”をクリックすると表示される）をみると、I（介入）は”low protein diet”ではなく、”sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム）”という代謝性アシドーシスの治療薬なので、こちらもわれわれのRQの関連SRには該当しません。次回からは1と3の2編のフル・レビュー論文を読み込んで、われわれのRQをさらにブラッシュアップしたいと思います。

　アルツハイマー病は、慢性的かつ進行性の神経変性疾患であり、患者および介護者に対して大きな負担が強いられる。aducanumabは、アルツハイマー病の病理に作用する初めての治療薬として米国FDAより承認された薬剤であり、アルツハイマー病の病態生理学的特徴である脳内のアミロイドプラーク減少が期待できる。第III相臨床試験であるEMERGE試験で、aducanumabはアルツハイマー病による軽度認知障害（MCI）および軽度アルツハイマー型認知症患者における臨床的な進行抑制作用を示し、アミロイド病理に対する作用が確認されている。米国・RTI Health SolutionsのWilliam L. Herring氏らは、初期アルツハイマー病患者に対するaducanumabの長期的ベネフィットを評価するため、EMERGE試験の有効性データに基づき検討を行った。Neurology and Therapy誌オンライン版2021年8月23日号の報告。　aducanumabの有効性が、患者の重症度レベル（アルツハイマー病によるMCIおよび軽度、中等度、高度アルツハイマー型認知症）およびケア状態（コミュニティケアまたは施設ケア）で変化するか、死亡リスクに影響を及ぼすかについて、マルコフモデルを用いて検討を行った。aducanumabは、標準的治療に追加して実施し、比較対照群は、標準的治療のみを実施した患者とした。base-case分析およびシナリオ分析のデータソースには、EMERGE試験、公開されたNational Alzheimer's Coordinating Centerの分析、その他の公表文献を用いた。　主な結果は以下のとおり。・aducanumab治療による生涯にわたる患者当たりの質調整生存年（QALY）は、比較対照群と比較し、0.65の患者QALY増加および0.09の介護者QALY減少が認められた。・aducanumab治療は、比較対照群と比較し、アルツハイマー型認知症の生涯発生率が減少しており、以下の特徴が認められた。　●施設入居への移行リスクが低い（25.2％ vs.29.4％）　●MCIから中等度以上のアルツハイマー型認知症へ移行する期間の延長（中央値：7.50年 vs.4.92年）　●コミュニティケア期間の延長（中央値：1.32年）　著者らは「aducanumab治療は、アルツハイマー病によるMCI患者、軽度アルツハイマー型認知症患者および介護者に対し、長期的なベネフィットをもたらすと考えられる。本結果は、医療における意思決定者や政策立案者にとって、aducanumabの潜在的な臨床的および社会経済的価値を理解するうえで、役立つであろう」としている。

　薬理学的な降圧は高齢になっても効果的であり、主要心血管イベント予防の相対的なリスク低下が無作為化時点での収縮期または拡張期の血圧値によって異なるというエビデンスはなく、120/70mmHg未満でも有効であるという。英国・オックスフォード大学のKazem Rahimi氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）のメンバーらが、MACEのリスクに関する降圧薬の有効性を比較検証した無作為化比較試験のメタ解析結果を報告した。70歳以上の高齢者において、とくに、血圧が十分に上昇していない場合の心血管アウトカムに対する降圧の薬物療法の有効性は明らかになっていなかった。結果を踏まえて著者は、「降圧薬による治療は年齢にかかわらず重要な治療選択肢として考慮すべきであり、国際的なガイドラインから年齢に関連した血圧の閾値を撤廃すべきである」と述べている。Lancet誌2021年9月18日号掲載の報告。無作為化試験51件、約35万9千例についてメタ解析　研究グループは、BPLTTCのデータから得られた降圧薬群とプラセボまたは他のクラスの降圧薬群との比較、あるいはより強力な降圧療法と強力でない降圧療法との比較を行った無作為化比較試験のうち、各群1,000人年以上追跡した試験を対象に、個人レベルのデータを用いてメタ解析を実施した。心不全既往の被験者は除外された。　主要評価項目は、致死的または非致死的脳卒中、致死的または非致死的心筋梗塞・虚血性心疾患、死亡または入院を必要とする心不全の複合（主要心血管イベント）であった。データを統合して、ベースラインの年齢（＜55、55～64、65～74、75～84、≧85歳）、収縮期血圧（＜120、120～129、130～139、140～149、150～159、160～169、≧170mmHg）、および拡張期血圧（＜70、70～79、80～89、90～99、100～109、≧110mmHg）で分類し、固定効果モデルの一段階法を用いたCox比例ハザードモデル（試験で層別化）により解析した。　解析には無作為化臨床試験51件の計35万8,707例が組み込まれた。55歳未満から85歳以上まで幅広い年齢層で有効　無作為化時の被験者の年齢は、中央値65歳（範囲：21～105、IQR：59～75）で、＜55歳が4万2,960例（12.0％）、55～64歳12万8,437例（35.8％）、65～74歳12万8,506例（35.8％）、75～84歳5万4,016例（15.1％）、≧85歳4,788例（1.3％）であった。　各年齢層における収縮期血圧5mmHg低下ごとの主要心血管イベントリスクのハザード比は、＜55歳0.82（95％信頼区間[CI]：0.76～0.88）、55～64歳0.91（0.88～0.95）、65～74歳0.91（0.88～0.95）、75～84歳0.91（0.87～0.96）、≧85歳0.99（0.87～1.12）であった（補正後の相互作用のp＝0.050）。　拡張期血圧3mmHg低下ごとについても、同様の傾向が認められた。　主要心血管イベントの絶対リスク低下は、年齢によって異なり、高齢者でより大きかった（補正後の相互作用のp＝0.024）。一方で、いずれの年齢層においても、ベースラインでの血圧分類によって相対的な治療効果に臨床的に意味のある不均一性は確認できなかった。

　IMpower010試験で示された、アテゾリズマブによるStage II～IIIA非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法の有効性が、大きな反響を呼んでいる。このアテゾリズマブの術後補助療法の成績は症例タイプによって違いはあるのか、探索的研究が世界肺癌学会（WCLC2021）で発表された。ゾリズマブの術後補助療法を追加した試験群、ほとんどの症例タイプでDFSを改善　その結果、ほとんどの症例タイプにおいて、アテゾリズマブの術後補助療法の追加により、無病生存期間（DFS）が改善した。・対象：Stage IB～IIIAで術後化学療法（プラチナ＋ペメトレキセド/ドセタキセル/ゲムシタビン/ビノレルビン）を21日ごと最大4回サイクル受けた完全切除NSCLC患者（ECOG PS 0～1）・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日 3週ごと16サイクル（Atezo群）・対照群：ベストサポーティブケア（BSC群）・評価項目［主要評価項目］治験責任医評価のDFSと全生存期間（OS）［副次評価項目］Stage II～IIIAのPD-L1（TC）≧1%のDFS、Stage II～IIIA全患者の DFS、ITT集団（Stage IB-IIIA）のDFS、ITT集団のOS（階層的に検証）、安全性　アテゾリズマブの術後補助療法の成績は症例タイプによって違いがあるのか研究した主な結果は以下のとおり。[Stage II～IIIA PD-L1≧1％]・臨床病期別のDFSのハザード比（HR）は、Stage IIAで0.73、Stage IIBで0.77、IIIAでは0.62であった。・リンパ節病変別のDFS HRはN0 で0.86、N＋では0.62であった。・手術タイプ別のDFS HRは肺葉切除で0.63、肺全摘で0.83、2肺葉切除では0.78であった。・化学療法レジメン別のDFS HRは、シスプラチン＋ドセタキセルで0.60、シスプラチン＋ビノレルビンで1.14、シスプラチン＋ペメトレキセドでは0.66であった。[Stage II～IIIA すべての無作為化患者]・臨床病期別のDFS HRは、Stage IIAで0.68、Stage IIBで0.88、IIIAでは0.81であった。・リンパ節病変別のDFS HRはN0 で0.88、N＋では0.76であった。・手術タイプ別のDFS HRは肺葉切除で0.77、肺全摘で0.91、2肺葉切除では1.02であった。・化学療法レジメン別のDFS HRは、シスプラチン＋ドセタキセルで0.72、シスプラチン＋ビノレルビンで0.94、シスプラチン＋ペメトレキセドでは0.84あった。　Stage I～IIIAのPD-L1≧1％および全集団において、ほとんどの症例タイプ（臨床病期、リンパ節浸潤の有無、手術タイプ、化学療法レジメン）で、アテゾリズマブ群がDFSの改善傾向を示していた。

　男性がポルノ関連情報に触れる機会は、過去10年間で大きく変化しており、インターネットポルノ（IP）依存症やそれに関連する性機能障害の有症率は増加している。DSM-Vのコンセンサスや正式な認識が欠如していることにより、IP依存症の定義は明らかとなっていない。現在得られているIP依存症や性機能障害に関連するエビデンスの多くは、消費者、ケーススタディ、定性研究からの情報に限られている。経験的な測定が用いられることにより、研究者は、性的反応に関するさまざまなアウトカムを発見したが、これらのデータは、IPの利用と自己認識しているIP依存症との混同、性機能障害の臨床診断による性的反応の正常な変動と関連している可能性がある。そのため、IPの利用や自己認識しているIP依存症の両方が男性の性機能に及ぼす影響を評価するためには、さらなる経験的な解明が求められる。オーストラリア・マッコーリー大学のGeorgina Whelan氏らは、IP依存症と勃起不全、早漏、性的満足度との関連について調査を行った。The Journal of Sexual Medicine誌オンライン版2021年8月13日号の報告。　この研究の目的として、次の3つについて評価を行った。（1）IP単独利用と勃起不全、早漏、性的満足度との関連（2）自己認識しているIP依存症と勃起不全、早漏、性的満足度との関連（3）IPの利用または自己認識しているIP依存症が男性の勃起不全、早漏、性的満足度の予測因子であるか　米国のオンライン掲示板RedditのIPサブグループが行ったオンライン調査に参加した18～44歳の異性愛者男性942人を対象に、相関分析および回帰分析を実施した。主要アウトカムの指標として、Cyber-Pornography Use Inventory（IPの利用尺度）、International Index Erectile Dysfunction（勃起不全の尺度）、The Checklist for Early Ejaculation Symptoms（早漏の尺度）、New Sexual Satisfaction Scale（性的満足度の尺度）、Depression Anxiety Stress Scale-21（うつ病、不安、ストレスの尺度）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・IPの利用と勃起不全、早漏、性的満足度との関連は認められなかった。・自己認識しているIP依存症と勃起不全、早漏、性的満足度との間には、小～中程度の相関が認められた。・自己認識しているIP依存症は、勃起不全、早漏、個人の性的不満の増加に対する独立した予測因子であることが示唆された。・予想に反して、自己認識しているIP依存症は、性的パートナーに対する性的不満を予測しなかった。　著者らは「IPの利用自体が性機能障害を予測するわけではなく、IP依存の増加に対する自己認識が、性的にネガティブな影響と関連していることが示唆された。そのため、IPの利用に対する主観的な解釈が、男性の性的問題の原因であると考えられる。臨床医は、自己認識しているIP依存症が、性機能障害の原因である可能性を考慮する必要がある」としている。

1 疾患概要■ 定義発汗を促す環境（高温、多湿）においても発汗がみられないものを無汗症とよぶ。そして、「後天的に明確な原因なく発汗量が低下し、発汗異常以外の自律神経および神経学的異常を伴わない疾患」を特発性後天性全身性無汗症（acquired idiopathic generalized anhidrosis：AIGA）と定義する1）。■ 疫学2011年に国内の大学病院神経内科、皮膚科94施設を対象に行った調査では過去5年間のAIGA患者数は145例であった1）。男性が126例を占め、発症年齢は1～69歳まで幅広いものの、10～40歳代にかけて多くみられた。その後に報告された単施設で結果でもおおむね同様の傾向にある2-4）。また、症例報告のほとんどは本邦からの報告となっている。まれな疾患ではあるが、患者の生活環境によっては無汗に気付かれないこと、後述するようにコリン性蕁麻疹として治療されている例もあり、実際にはより多くの患者がいる可能性がある。しかし、最近ではAIGAの存在が徐々に認知されるようになってきたためか、受診・紹介患者は増えてきている印象もある。■ 病因全身無汗になる病態として次の3つがありうる。（1）交感神経の中の発汗神経の障害（Sudomotor neuropathy）（2）特発性純粋発汗不全（Idiopathic pure sudomotor failure：IPSF）（3）特発性汗腺不全（Sweat gland failure）しかし、臨床経験上（1）（3）はまれであり、またその証明も難しいことから、AIGAの多くが（2）に相当する。（2）の具体的機序としては汗腺分泌部とその周囲のマスト細胞上のアセチルコリン受容体の発現低下が推定されている5）。本病型（IPSF）には減汗性/無汗性コリン性蕁麻疹として主に皮膚科領域から報告されてきたものも含まれる。■ 症状激しい運動や暑熱環境にさらされると無汗による体温上昇のためにほてり感、顔面紅潮、めまい、悪心、動悸などの症状がみられ、容易に熱中症に陥る。手掌や足底、腋窩は障害されにくく、また、前額も発汗が保たれやすい傾向がある。四肢は無汗でも体幹は低汗にとどまっている例もみかける。患者の6～8割程度に発汗誘発時のコリン性蕁麻疹を伴う（IPSF）。明瞭な膨疹が出現せずピリピリとした痛痒さを訴えるだけのこともある。体幹・四肢の無汗のために代償性に生じた顔面の多汗が主訴となることがあり、問診に際して注意が必要となる。■ 予後長期予後に関する大規模な調査はないが生命予後は良い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 鑑別のステップと検査無汗症の分類を図1に示す6）。先天性・遺伝性には無汗性/低汗性外胚葉形成不全症、先天性無痛無汗症、ファブリー病などがある。一方、後天性には種々の神経疾患、内分泌・代謝異常症、シェーグレン症候群、薬剤性などの要因による続発性のものがある。これらを除いた特発性とせざるをえない無汗症のうち、無汗部位が髄節性（分節性）でなくほぼ全身に及ぶものがAIGAとなる。診断基準を表6）に示す。図1　無汗症の分類画像を拡大する表　特発性後天性全身性無汗症（AIGA）の診断基準A明らかな原因なく後天性に非髄節性の広範な無汗/減汗（発汗低下）を呈するが、発汗以外の自律神経症候および神経学的症候を認めない。Bヨードデンプン反応を用いたミノール法などによる温熱発汗試験で黒色に変色しない領域もしくはサーモグラフィーによる高体温領域が全身の25％以上の範囲に無汗/減汗（発汗低下）がみられる。● 参考項目1.発汗誘発時に皮膚のピリピリする痛み・発疹（コリン性蕁麻疹）がしばしばみられる。2.発汗低下に左右差なく、腋窩の発汗ならびに手掌・足底の精神性発汗は保たれていることが多い。3.アトピー性皮膚炎はAIGA に合併することがあるので除外項目には含めない。4.病理組織学的所見：汗腺周囲のリンパ球浸潤、汗腺の委縮、汗孔に角栓なども認めることもある。5.アセチルコリン皮内テストもしくはQSARTで反応低下を認める。6.抗SS-A抗体陰性、抗SS-B抗体陰性、外分泌腺機能異常がないなどシェーグレン症候群は否定する。A＋BをもってAIGA と診断する。（中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版. 自律神経.2015;52:352-359.より引用）■ 検査1）温熱発汗試験簡易サウナ、電気毛布などを用いて加温により患者の体温を上昇させて発汗を促し、ミノール法などで発汗の有無を評価する（図2）。正常人では15 分程度の加温により全身に発汗点を認める。サーモグラフィーでは、発汗のない領域に一致して体温の上昇が認められる。無汗部の面積の評価に有用。図2　 AIGA患者でのミノール法所見画像を拡大する発汗反応（黒点部分）が低下している2）薬物性発汗試験（1）局所投与5％塩化アセチルコリン（オビソート：0.05～0.1mL）を皮内注射する。正常人では数秒後より立毛と発汗がみられ、5～15 分後までに注射部位を中心に発汗を認める。汗腺自体の発汗機能を評価できる。（2）定量的軸索反射性発汗試験（QSART：quantitative sudomotor axon reflex tests）アセチルコリンをイオントフォレーシスにより皮膚に導入し、軸索反射による発汗を定量する試験。AIGAでは、発汗が誘発されない。（3）皮膚生検AIGAのうち、特発性純粋発汗不全（IPSF）では光顕上、汗腺に顕著な形態異常を認めないが、汗腺周囲にリンパ球浸潤を認めるときがある。（4）血清総IgE値測定IPSF では血清総IgE値が高値の場合がある。（5）血清CEA値測定高値の症例でその値が発汗状態と相関することから、個々の症例における治療効果の指標になりうる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）ステロイド全身投与現存する治療法のうち最も効果が期待できる方法である。点滴パルス療法（メチルプレドニゾロン500～1000 mg/日、3日間連続投与）が用いられることが多い。後療法として30mg/日程度の経口投与を行う場合もある。また、経口内服療法（30～60mg/日）のみで開始して漸減する方法などもとられる。パルス療法の回数や後療法の適否・容量については一定の見解がない。反応がみられる例では、パルス療法直後から2週間程度までに効果が表れ、また、コリン性蕁麻疹や疼痛発作もみられなくなる。ステロイド治療によって寛解する例がある一方、部分寛解にとどまる例、症状が再燃する例、そして、ステロイドにまったく反応しない例がある。パルス療法はおおむね3回程度行われていることが多いが、まったく反応がえられない例では漫然と繰り返すよりも、他の治療法への切り替えまたは積極的に発汗トレーニングによる理学療法を取り入れる。2）抗ヒスタミン薬内服ヒスタミンがアセチルコリンによる発汗を抑制することから試みられる7）。ただし抗コリン作用のない好ヒスタミン薬を選択すること。効果が明瞭でない場合には通常量より増量してみることも必要。3）免疫抑制剤内服シクロスポリンの内服（2～5mg/kg/日）が効果を示すことが知られるが、報告症例数は少ない。4）その他の内服療法漢方薬である紫苓湯、葛根湯、または塩酸ピロカルピン（や塩酸セビメリン）などの投与も試みる価値がある。5）理学療法薬物療法に頼りがちであるが、発汗を刺激するための発汗トレーニングは補助療法として、また、再発予防として重要である。熱中症に陥らない範囲、また、コリン性蕁麻疹によるピリピリ感が苦痛にならない程度に、半身浴や徐々に運動負荷をかけるなど工夫する。5 主たる診療科皮膚科および神経内科。ただし、発汗異常を取り扱っている医療機関であることが必要。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性後天性全身性無汗症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン. 2013;50:67-74.2）柳下武士. 日本皮膚科学会雑誌. 2021;131:35-41.3）小野慧美ほか. 発汗学. 2016;23:23-25.4）中里良彦. 自律神経. 2018;55:86-90.5）Sawada Y, et al. J Invest Dermatol. 2010;130:2683-2686.6）中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版. 自律神経. 2015;52:352-359.7）Suma A, et al. Acta Derm Venereol. 2014;94:723-724.公開履歴初回2021年9月22日

的外れではなかった“萬田マトリクス”こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末、所用があって知人と食事をしたのですが、テーブルに備え付けられたアクリル板には閉口しました。そもそも会話が聞き取り辛い（結果、高齢者は大声に…）ことに加え、あの閉塞感はいただけません。さらに、利用したお店は料理の取り分けのためか、正面のアクリル板の下に四角い穴が開けてありました。「これ、意味ないです！」と思わずお店の人に言いそうになりました。さて、先週の「第75回　行動制限緩和の前に、あのナンセンスな制限だけは先行して撤廃を」でも書いた新型コロナの空気感染ですが、掲載直後、「コロナ空気感染」に関する記事が新聞などのメディアに頻出しています。前回示した私の“萬田マトリクス”もあながち的外れではなかった、と胸をなでおろしましたが、こうした報道や情報発信によって、今後の国の感染対策の方針も大きく変わりそうな予感がします。「飛沫が支配的なのは、0.2メートル以内の会話だけ」医療ガバナンス学会が発行するメールマガジン 「MRIC」のVol.179（9月16日発行）号では、帝京大学大学院公衆衛生学研究科教授の高橋 謙造氏が、8月27日のScience誌に掲載された「呼吸器感染するウイルスの空気感染について」と題する総説論文を解説しています1)。それによれば、「SARS-CoV-2においての飛沫感染ははるかに効率が悪く、飛沫が支配的になるのは、個人同士が0.2メートル以内で会話をしているときだけであることがわかってきた。飛沫よりもエアロゾル感染の方が支配的になることも明らかになってきた」とのことです。その上で高橋氏は「日本はこれまで、『3密（密集、密接、密閉）』を主たる対策、しかも特に密集、密接対策を主として推進し、密閉対策には十分に配慮されて来なかった」と指摘し、「もし、空気感染が寄与しているとすれば（中略）、その対策の主眼は、徹底した換気（つまり密閉対策）とマスク装着等に主眼が置かれるべき」と主張しています。高橋氏の解説は、Nature誌やLancet誌における議論についても触れています。ご一読をお勧めします。「エアロゾル感染」という言葉がわかりにくいと日経日本経済新聞も9月16日の朝刊で「コロナ『空気感染』対策を」という記事2)を掲載しています。8月に感染症の専門家など科学者有志が「空気感染が主な感染経路」という前提でさらなる対策を求める緊急声明3)を出したことを踏まえ、厚生労働省の言う「エアロゾル感染」という言葉のわかりにくさについて指摘、科学者たちが「新型コロナウイルスは『空気感染する』と言い換えるよう求めている」と書いています。同記事は、この声明に賛同した国立病院機構仙台医療センター・ウイルスセンター長の西村 秀一氏の言葉を紹介しています。同氏は、「エアロゾル感染は空気を介した感染で空気感染と表現すべきだ。空気感染があると明確にしないと飛沫感染や接触感染への対策が重視されすぎて、対策全体の実効性が高まらない」と述べ、前述の高橋氏と同じく、飛沫感染、接触感染重視から転換しない国の対策を強く批判しています。専門家会議が「空気感染ではない」と言い切ったことが元凶9月15日には毎日新聞も「コロナ空気感染、不都合な真実？ 認めぬ国に専門家38人緊急声明」と題し、賛同者の一人、愛知県立大看護学部教授の清水 宣明氏のインタビュー記事4)を掲載しています。感染制御学、微生物学が専門の清水氏はこの記事で、国や専門家組織の専門家が頑なに空気感染（エアロゾル感染）を認めてこなかった結果、「真の感染経路に真正面から向き合わず、消毒や手洗い、アクリル板の設置といった効果の低い対策ばかりを推奨した結果『第5波』までに多くの犠牲者を生み出したのだと思います」と話しています。さらに、国が空気感染を認めたくない理由として、新型コロナが国内で初めて確認された段階で、専門家会議が「空気感染ではない」と言い切ってしまったことや、東京オリンピックの開催を控えていたことなどの理由を指摘しています。日本の専門家が、「空気感染」と呼ばず、「マイクロ飛沫感染」という海外文献でもあまり見ることのない用語を使っている点については、「換気の必要性を訴えないといけなくなったけれど、いまさら『飛沫』は外せない。さりとて『空気感染』とは言いたくないと、無理やりひねり出したのでしょう」と話しています。ZOZOマリンスタジアムは「とても安全」空気感染、飛沫感染、接触感染がどれくらいの頻度かを実験で測定することは相当難しいとのことですが、もし空気感染が主体とするならば、世界（やさまざまな業界・業態）における感染予防対策を根底から見直さなければならなりません。例えば、野球観戦は観客数制限ではなく、球場のつくりや環境に目を向けるべきでしょう。ドーム球場より屋外球場の方が安全なのは確かですし、特に海に面して風が強いZOZOマリンスタジアムの野球観戦は「とても安全」というお墨付きが出るかもしれません。飲食店の意味のないアクリル板も早々に撤去されることを期待しています。冒頭でも書いたように、今やアクリル板設置は感染対策というより、お店の“優良マーク”取得のためだけの設備と化しています。アクリル板のない静かな居酒屋でゆっくりと「一人飲み」。これが、秋から年末にかけてのささやかな私の目標です。参考1）Vol.179 COVID-19：空気感染に関する議論2）コロナ「空気感染」対策を／日本経済新聞3）最新の知見に基づいたコロナ感染症対策を求める科学者の緊急声明4）コロナ空気感染、不都合な真実？／毎日新聞

　lurbinectedinは小細胞肺がん（SCLC）において、3.2mg/m2用量の単剤で、米国で承認されている。　in vitroでは、lurbinectedinとドセタキセルの併用による相乗効果が確認されている。この結果を基に、第I相用量拡大試験が行われ、lurbinectedin 2mg/m2とドセタキセル40mg/m2とトポテカンまたはCAV（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン）の併用が有望な効果を示した1）。　WCLC2021では、小細胞肺がんに対する、lurbinectedin 2mg/m2とドセタキセル（またはCAV）の併用を評価する第III相試験ATLANTISの結果が発表された。　併用群は対照群に匹敵する有効性を示したが、主要評価項目は達成できなかった。・対象：2次治療のSCLC・試験群：lurbinectedin 2mg/m2 ＋ドセタキセル40mg/m2 3週ごと・対照群：トポテカン1.5mg/m2day1～5 3週ごとまたはCAV 3週ごと・評価項目：全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はlurbinectedin併用群8.6ヵ月に対し、トポテカン（またはCAV）群は7.6ヵ月であった（HR：0.967、p＝0.7032 )。・独立評価委員会評価のPFS中央値は4.4ヵ月対4.0ヵ月であった（HR：0.831、p＝0.0437）。・12ヵ月PFS率は10.8％対4.4％であった（p＝0.0129）。・全Gradeの有害事象（AE）発現率はlurbinectedin併用群88.4％に対し、トポテカン（またはCAV）群は92.0％であった。・Grade3以上のAEは47.2％対75.4％と、lurbinectedin群ではGrade1～2が多かった。・lurbinectedin併用群で多くみられた有害事象は貧血14.5％、好中球減少37.0％、血小板減少13.1％であった。　lurbinectedinとドセタキセルの併用は主要評価項目は未達であったが、対照群に匹敵する有効性を示した。安瀬寧については、対照群よりも良好な結果を示した。

　多くの研究において、ストレスと認知症リスクとの関連が調査されてきたが、ストレス評価の測定尺度にばらつきがあるため、調査結果に一貫性が認められてない。オーストラリア・メルボルン大学のKatherine H. Franks氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施し、成人の心理的ストレス（神経症、ストレスの大きいライフイベント、認知されたストレスなど）と認知症および軽度認知障害のリスクとの関連を調査した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2021年8月3日号の報告。　適格基準を満たした観察的プロスペクティブ研究をPsycINFO、Embase、MEDLINEより検索した（2020年10月まで）。1,607件の研究をスクリーニングし、定性分析に26件（24件の固有コホート）、定量分析に16件（15件の固有コホート）を含めた。　主な結果は以下のとおり。・認知されたストレスレベルの高さは、軽度認知障害リスク（860例中207例、ハザード比[HR]：1.19、95％信頼区間[CI]：1.03～1.38）およびすべての原因による認知症リスク（1,882例中203例、HR：1.44、95％CI：1.07～1.95）の増加と有意な関連が認められた。・2つ以上のストレスの大きいライフイベントを有する人は、なかった人と比較し、すべての原因による認知症リスクの増加と有意な関連が認められた（1万1,597例中3,354例、HR：1.72、95％CI：1.14～2.60）。なお、1つ以上のストレスの大きいライフイベントを有する人では、有意な関連は認められなかった。・神経症傾向がより高かった人では、アルツハイマー型認知症リスクの増加と有意な関連が認められたが（4,771例中497例、HR：1.07、95％CI：1.01～1.12）、すべての原因による認知症リスクとの関連は認められなかった。　著者らは「成人期の心理的ストレスは、認知症リスクの増加と関連していることが示唆された。これらの根底にあるメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要とされる」としている。

　左室駆出率（LVEF）の低下が認められる心不全患者において、人工知能を用いたクラスタリング法は、β遮断薬の投与がもたらす予後に関して、洞調律の心不全のうち効果が不十分な集団や、心房細動を伴う心不全のうち死亡率が低い集団などの予測が可能であり、この手法は有害な転帰の回避につながる可能性があることが、英国・バーミンガム大学のAndreas Karwath氏らcardAIcグループの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年8月27日号に掲載された。9試験の患者データを統合、階層的クラスタリング法で解析　研究グループは、新たな人工知能を用いたアプローチは、併存症の多次元およびより高次元の相互作用を適切に評価し、洞調律や心房細動を有する心不全患者において、β遮断薬の有効性が異なる集団の分類が可能との仮説を立て、これを検証する目的で機械学習を用いたクラスター分析を行った（英国医学研究審議会［MRC］などの助成による）。　β遮断薬に関する9件の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の個々の患者データが統合され、これにニューラルネットワークを用いた変分オートエンコーダおよび階層的クラスタリング法が適用された。　追跡期間中央値1.3年における全死因死亡が、intention to treat法で評価され、心電図上の心拍のリズムで層別化された。これまでは研究者の裁量に任されることが多かった集団（cluster）および次元（dimension）の数が客観的に選択され、階層的クラスタリング法で反復的に検証され、さらに試験の1つ抜き法（leave-one-trial-out）を用いて外的妥当性の反復的検証が行われた。日常診療での有用性を評価する無作為化試験が必要　LVEFが50％未満の心不全患者1万5,659例（年齢中央値64歳、女性24％、LVEF中央値27％）が解析に含まれた。このうち洞調律の心不全患者が1万2,822例、心房細動の心不全患者は2,837例であった。　洞調律の心不全患者では、全死因死亡に関して、全体としてプラセボと比較したβ遮断薬の利益が示され（補正後オッズ比[OR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.67～0.81、p＜0.001）、各集団のORの範囲は0.54～0.74であった。一方、症状が重度でない高齢の洞調律心不全の集団では、β遮断薬の有効性に有意な差は認められなかった（OR：0.86、95％CI：0.67～1.10、p＝0.22）。　心房細動がみられる心不全患者では、5つの集団のうち4集団で、プラセボと比較したβ遮断薬の中間的な有効性が一貫してみられた（全体のOR：0.92、95％CI：0.77～1.10、p＝0.37）。一方、死亡リスクは低いがLVEFが平均値と同程度の若年心房細動の集団では、β遮断薬の投与により死亡率が有意に低下した（0.57、0.35～0.93、p＝0.023）。　すべてのモデルで、クラスタリング法の頑健性と一貫性が確認され（無作為割り付けとの比較のp＜0.0001）、9件の独立の臨床試験の全体で、クラスターメンバシップ（cluster membership）の外的妥当性が検証された。　著者は、「人工知能を用いたクラスタリング法は、複数の併存症を組み込み、同時に調整することが可能であり、一般的な治療への応答をより精緻に層別化できるため、有害な転帰の回避につながる可能性がある。とくに心不全のような、高額な医療費や不良な患者QOLの主な要因となっている疾患の予後の改善において、この手法が日常診療で有用かを評価するために、無作為化試験による前向きの評価が求められる」としている。