地方の急性期病院における、認知症、せん妄、せん妄リスクを有する患者に対するパーソン・センタード（person-centered）のボランティアプログラムが臨床アウトカムに及ぼす影響について、オーストラリア・Southern NSW Local Health DistrictのAnnaliese Blair氏らが検討を行った。International Psychogeriatrics誌オンライン版2018年8月13日号の報告。　本研究は、非無作為化比較試験として実施された。対象は、オーストラリアの農村部にある急性期病院7施設に入院している高齢患者。介入群270例は、65歳超の認知症またはせん妄の診断を受けた、もしくはせん妄のリスク因子を有する患者で、ボランティアサービスを受けていた。対照群188例は、ボランティアプログラム開始12ヵ月前に同じ病院に入院し、時期が違えばボランティアプログラムの適格基準を満たしていただけであろう患者。ボランティアプログラム介入では、訓練を受けたボランティアスタッフによる、栄養・水分補給、聴覚・視覚補助、活動、オリエンテーションに焦点を当てた1：1のパーソン・センタード・ケアを提供した。ボランティアの訪問、診断、入院日数、インシデント行動、再入院、指定率、死亡、介護施設への入所、転倒、褥瘡、薬剤使用について、医療記録より評価した。　主な結果は以下のとおり。・全施設において、介入群では、1：1指定率、28日再入院率に有意な低下が認められた。・入院日数は、対照群において有意に短かった。・介入群と対照群において、その他のアウトカムに差は認められなかった。　著者らは「ボランティア介入は、地方の病院における認知症、せん妄、せん妄のリスク因子を有する急性期の高齢患者をサポートするうえで、安全かつ効果的で、再現可能な介入である。今後は、コストへの影響、家族の介護者、ボランティア、スタッフ経験に関しても報告を行う予定である」としている。■関連記事日本の認知症者、在院期間短縮のために必要なのは認知症患者と介護者のコミュニケーションスキル向上のために米国の長期介護における向精神薬を使用した認知症ケア改善に関する研究

　認知症とは「後天的要因（脳疾患、全身疾患、その他の外因）が原因で社会生活や職業の遂行が困難なレベルにまで多領域の認知機能が障害された状態」と定義され、わが国では65歳以上の15％、85歳以上では4割を超えると報告されている。　少し回りくどいようだが、この論文を検討するに当たって重要なことなので、認知症に関する基本的な知識を整理してみよう。まず認知症は変性性認知症と血管性認知症に2大別される。前者の代表がアルツハイマー病であり、その他レビー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）が含まれる。前者が人格変化を伴うのに対して、血管性のものでは人格は保たれる例が多い。進行は前者が緩徐ながら常に進行していくのに対し、後者では段階的に進行することが特徴とされる。　ここで重要なことが2点ある。まず認知症のかなりの部分を占める変性性認知症（アルツハイマーだけで認知症の約半分を占める）では原因が特定できないことで、高血圧・糖尿病・心疾患などとの明らかな相関が認められているのは血管性のものだけだということ。第2点はマスコミがアルツハイマー病による若年性認知症などを取り上げて話題にすることが多いため、変性性認知症は年齢と関係がないと思っている向きも多いが、高齢者に多い、つまり年齢との相関があることははっきりしている。一方、逆に血管性というと高齢者の病気とばかり考えられがちだが、若年型も相当数いるという事実である。血管性認知症が全認知症に占める割合は20％～30％とされており、予防・治療には血圧の管理が最も重要であることはすでにわかっている事実である。　このような点を踏まえてこの論文を読み返してみると、奇妙な点に気付くはずである。認知症の型分類がなされていないのである。米国心臓協会の提示するライフ シンプル7が健康寿命を延長するということには誰も異論がないとして、ではどの型の認知症をどの程度予防するのか。こうした健康基準がアルツハイマー病やピック病の予防にも適応されるというのだろうか。　評者はフランスにおける認知症事情については決して詳しくはないが、同国では本年（2018年）8月にアルツハイマー病に対する薬物療法の有効性が問題となり、かなり広い範囲の認知症治療薬が保険適用外になることが議論を呼んでいることは承知している。つまり認知症の型分類は当然重要問題として認識されているものと考えられる。「認知機能低下や認知症と関連するリスク因子を予防するため、心血管の健康増進が望まれる」といった健康増進のための標語のような結論が、なぜこのような有力雑誌で受け入れられたのか、評者には謎に思われてならない。

　高齢者の認知症が大きな社会問題としてクローズアップされている。2018年8月1日にBMJ誌に掲載されたフランス・パリ・サクレー大学のSeverine Sabia氏らの「Whitehall IIコホート研究」の結果は、飲酒と認知症の関連を取り上げた時宜にかなう論文で興味深く、この小稿で取り上げた。これまで過度な飲酒が身体に悪影響を及ぼすことは広く周知されている。一般的に適量の飲酒は認知症に関して低リスク1）と考えられてきたが、詳細については不明な点も多い。研究要約　本研究は英国ロンドン市の公務員を対象とした前向きコホート研究で、1985～88年の期間に35～55歳の1万308人（男/女：6,895/3,413人）を登録し、4～5年ごとに追跡調査が行われた。飲酒と認知症の関連性を評価し、心血管代謝疾患（脳卒中、冠動脈疾患、心房細動、心不全、糖尿病）を考慮の下で検討が行われた。　飲酒量は、1985～88年、1989～90年、1991～93年（中年期）の3回の調査平均値を用い、非飲酒、1～14単位/週（適度飲酒）、14単位超/週（過度飲酒）に分類した。中年期の飲酒量を調査した時点でのコホートの平均年齢は50.3歳であった。　さらに、1985～88年から2002～04年にわたる17年の期間中の調査結果を5パターン（［1］長期非飲酒、［2］飲酒量減少、［3］長期飲酒量が1～14単位/週、［4］飲酒量増加、［5］長期飲酒量14単位超/週）に分けて検討した。　1991～93年の調査では、CAGE質問表（4項目2点以上でアルコール依存性あり）を用いてアルコール依存症の有無を評価、1991～2017年の期間におけるアルコール関連疾患による入院状況も併せ調査した。結果　中年期の非飲酒群は基準群（適度飲酒群）と比べ認知症のリスクが高かった（ハザード比[HR]：1.47、95％信頼区間[CI]：1.15～1.89、p＜0.05）。14単位超/週群の認知症リスクは、基準群と比べ有意差を認めなかった（1.08、0.82～1.43）が、そのうち飲酒量が7単位増加/週群では認知症リスクが17％有意に増加した（1.17、1.04～1.32、p＜0.05）。　非飲酒群でフォローアップ期間に認知症の高リスクを認めたことは心血管代謝疾患の関与で部分的に説明可能であり、非飲酒群全体の認知症のハザード比が1.47（1.15～1.89）であったのに対して疾患のない非飲酒群ではハザード比1.33（0.88～2.02）と基準群と比べ有意差を認めなかった。　中年期～初老期の飲酒量推移による検討では、長期飲酒では基準群と比べ長期非飲酒群の認知症リスクは74％と高く（HR：1.74、95％CI：1.31～2.30、p＜0.05）、飲酒量減少群で55％増加（1.55、1.08～2.22、p＜0.05）、長期14単位超/週群では40％増加（1.40、1.02～1.93、p＜0.05）した。コメント　飲酒と総死亡率の関係はUまたはJ-カーブを示すと考えられている2）。昔から“酒は百薬の長されど万病の元”という故事は飲酒の影響を端的に表現している。わかりやすく言い換えると適度な飲酒は健康にとりプラスになり、過度な飲酒は命を縮め、適量飲酒に比べて非飲酒は思いのほか利益なく、かえってマイナスに作用すると言い換えできる。本論文の著者は、これまでの飲酒による知見が認知症に対して当てはまるか否かを、経時的要素を加味し、交絡因子、データエラーを最小にする工夫の下で統計解析を行い、U-カーブの存在を確認し認知症への飲酒によるこれまでの知見の適用の妥当性を確認した。しかしながら、適量飲酒の効用を過大に期待することは飲み過ぎにつながる恐れがあり慎むべきと考える。“酒は百薬の長されど万病（認知症）の元”を肝に銘じ忘れないことが大事です。

　東北大学の陸 兪凱氏らは、高齢者における睡眠時間の変化と認知症発症リスクとの関連について調査を行った。Sleep誌オンライン版2018年7月25日号の報告。　2006年に宮城県大崎市在住の65歳以上で障害のない日本人高齢者7,422例を対象に、コホート研究を実施した。対象者の睡眠時間は、自己報告アンケートを用いて、1994年と2006年に評価を行った。1994年と2006年のアンケートより得られた睡眠時間から、対象者を睡眠時間の変化に応じて5群に分類した。認知症発症に関するデータは、公的介護保険データベースより抽出し、対象者を5.7年間（2007年4月～2012年11月）フォローアップした。認知症発症の多変量調整ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・3万6,338人年のフォローアップ期間中に、688例が認知症を発症した。・睡眠時間の変化がなかった対象者と比較し、睡眠時間が1時間増加した対象者の多変量HRは1.31（95％CI：1.07～1.60）、2時間以上増加した対象者の多変量HRは2.01（1.51～2.69）であった。　著者らは「高齢者における睡眠時間の増加は、認知症発症リスクの上昇と有意な関連が認められた。睡眠と認知症との関連性を確認するためには、有効性が確認された測定法を用いた今後の研究が必要である」としている。■関連記事日本食は認知症予防によい：東北大「最近、睡眠時間が増えた」は認知症のサインかも睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　最近の認知症関連の分野において、早期診断の議論は、タイムリーな診断を行う方向へ向かっている。タイムリーな告知には、個々の希望や状況を考慮する必要がある。告知に関して患者、その家族、医療従事者の見解が異なる場合、告知がタイムリーであるかの判断は、とくに複雑となる可能性がある。オーストラリア・ニューカッスル大学のRochelle Watson氏らは、認知症診断がどのタイミングで告知されるべきかについて、告知される側の希望に関する検討を行った。BMC Health Services Research誌2018年8月6日号の報告。　オーストラリアの病院で、外来診療に通院中の英語を話す成人を対象に、横断調査を実施した。対象者は、病院の待合室で調査アシスタントより、ウェブに接続されたiPadによる調査への協力を求められた。調査には、社会人口統計および認知症の経験歴を審査する質問が含まれていた。2つのシナリオを用いて、告知のタイミングについて希望を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象者446例のうち92％は、認知症の診断はできるだけ早い告知が望ましいと考えていた。・告知の希望には、社会人口統計または認知症の経験歴との関連は認められなかった。・また、対象者の多く（88％）は、配偶者やパートナーが認知症と診断された場合においても、できるだけ早い告知を望んでいた。・告知の希望について、自分が診断された場合と配偶者が診断された場合との間に、強い相関が認められた（0.91）。　著者らは「本知見は、認知症診断の告知への希望について指針を提供しており、タイムリーな診断の潜在的な障壁を克服するため役立つであろう。認知症の罹患率が増加する今後、できるだけ早く診断してほしいとの希望を考慮することは、保健システムにとって重要な意味を持つ」としている。■関連記事どのくらい前から認知症発症は予測可能か高齢ドライバーの認知症診断と自動車運転事故リスク認知症にならず長生きするために

　2018年8月27日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、脊髄性筋萎縮症治療薬ヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ髄注12mg）が発売から1年を超えたのを期し、「新薬の登場により、SMA治療が変わる」をテーマとする、第2回目のメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、主に成人の脊髄性筋萎縮症（以下「SMA」と略す）患者について、日常の様子や治療効果などの説明が行われた。軽症でも30歳までに患者の約半数が歩行機能を喪失　講演では、斎藤 利雄氏（刀根山病院 神経内科・小児神経内科 神経内科医長/臨床研究部神経筋研究室長）を講師に迎え、「脊髄性筋萎縮症と神経内科 ヌシネルセン投与でどう変わる？」をテーマにレクチャーが行われた。　SMAは、進行性の運動ニューロン病として、体幹・四肢の近位部優位の筋力が低下する疾患で、指定難病の指定を受けている。斎藤氏の所属する刀根山病院では、生後6ヵ月までに発症する重症のI型が8例、生後1歳6ヵ月までに発症する中間型のII型が32例、生後1歳6ヵ月以降に発症する軽症型のIII型が8例と全48例のSMA患児・患者が治療を受けている。　今回解説されたIII型の病型は、運動機能発達のマイルストーンの最高到達点が「支えなしでの歩行」であり、平均余命は健康な人と同様であるなど、ほかのI・II型と比較すると予後はよいとされている。ただし、運動機能について、IIIa型（生後18ヵ月～3歳までに発症）では10歳までに、IIIb型（12歳未満発症）では30歳までに、その約半数が歩行機能を喪失するとされている1)。SMAの軽症型はけっして軽症ではない　講演では9歳、12歳、32歳、49歳の症例を挙げ、実際、いずれの症例でも歩行障害があり、成人例では中学生のころから健康な人と同じ運動ができなくなり、徐々に運動機能が低下する経過が説明されたほか、顕著な運動障害として「寝返りができない」「コップを持ち上げて飲めない」「座るときへたり込むように座る」など、障害が患者QOLに与える影響を報告した。SMAのIII型は軽症とされているが、健康な人ならば簡単にできる動作でも、困難を伴い、日常生活に苦慮している状況を説明した。さらに、この運動機能の低下が、「患者の就労などに大きなハードルとなっている」と齋藤氏は指摘する。とくに本症では、精神遅滞などがないため、就業への意欲があっても道が閉ざされる患者の失望や運動機能のさらなる悪化へ不安を覚える患者の声なども報告された。　つぎに32歳・男性へのヌシネルセン投与例について自験例を説明。運動機能の回復は認められなかったが、易疲労感の減少などはあったと紹介した。　最後に齋藤氏は、「ヌシネルセンの登場によりSMA患児・患者の予後が変わるかもしれないが、そのためには新生児期からの早期診断・早期介入が必要である。また、小児科と神経内科の連携、麻酔科など他科との連携も必要で医療的ケアの充実も求められる。解決すべき問題としては、本剤の髄腔内投与の方法や長期投与による諸臓器への影響、薬価など課題も多いが、患者の生活をどう変えるか長い目でみていきたい」と期待を語り、講演を終えた。■文献1)Wadman RI,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:365-367.■参考SMA特設サイト（バイオジェン・ジャパン株式会社提供）SMA患者登録システムSMART（SMARTコンソーシアム）■関連記事SMA患児の運動機能が大きく変わった

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の長期使用とアルツハイマー病（AD）のリスク増加との関連がいくつかの観察研究で報告されているが、使用期間の影響や他の認知症でも当てはまるかどうか検討されていない。スイス・バーゼル大学のPatrick Imfeld氏らは、大規模な症例対照研究により、PPI（またはネガティブコントロールとしてのH2受容体拮抗薬［H2RA］）の長期使用と、ADまたは血管性認知症（VaD）の発症リスクとの関連を検討した。その結果、PPIやH2RAに関連するADやVaDのリスク増加はみられなかった。Drug Safety誌オンライン版2018年8月27日号に掲載。　本研究は、英国を拠点とするClinical Practice Research Datalink（CPRD）での症例対照分析。1998～2015年に、新規にADまたはVaDと診断された65歳以上の4万1,029症例を同定し、対照群の非認知症者に、年齢・性別・暦時間・一般診療・病歴の年数で1対1にマッチさせた。それまでのPPIまたはH2RA使用に関連するADまたはVaD発症の調整オッズ比（aOR）および95％信頼区間（CI）を、条件付きロジスティック回帰分析を用いて薬剤使用期間ごとに算出した。　主な結果は以下のとおり。・長期PPI使用（100処方以上）は非使用と比べ、AD発症リスク（aOR：0.88、95％CI：0.80～0.97）、VaD発症リスク（aOR：1.18、95％CI：1.04～1.33）の増加と関連していなかった。・H2RAの長期使用（20処方以上）についても、AD発症リスク（aOR：0.94、95％CI：0.87～1.02）、VaD発症リスク（aOR：0.99、95％CI：0.89～1.10）の増加と関連していなかった。

　フランス・ボルドー大学のCecilia Samieri氏らは、米国心臓協会（AHA）が推奨する7つの生活習慣（ライフ シンプル7）を用いて定義した心血管の健康レベルと、高齢者の認知症および認知機能低下のリスクとの関連性を検証する65歳以上の地域住民を対象としたコホート研究（The Three-City[3C] Study：3C研究）において、ライフ シンプル7の実行項目数の多さと心血管健康スコア高値は、認知症リスクおよび認知機能低下率の低さと関連していることを明らかにした。著者は、「認知機能低下や認知症と関連するリスク因子を予防するため、心血管の健康増進が望まれる」とまとめている。これまで、心血管の健康レベルと認知症リスクとの関連に関するエビデンスは限られていた。JAMA誌2018年8月21日号掲載の報告。65歳以上対象に、心血管健康レベルと認知症/認知機能との関連を評価3C研究は、フランスのボルドー、ディジョンおよびモンペリエの3都市で行われた。対象は、ベースラインで心血管疾患または認知症の既往がなく、1999年1月～2016年7月に、神経心理学検査と認知症発症の系統的検出を複数回受けた65歳以上の高齢者（最終追跡日は2016年7月26日）。　心血管健康レベルについて、推奨される最適水準でのライフ シンプル7（非喫煙、BMI＜25、運動習慣あり、魚を週2回以上および野菜や果物を1日3回以上摂取、コレステロール値＜200mg/dL［未治療］、空腹時血糖＜100mg/dL［未治療］、血圧＜120/80mmHg［未治療］：スコア範囲は0～7）の実行項目数と、心血管健康スコア（範囲：0～14点、7項目の測定レベルで不良［0］、中程度［1］、最適［2］）で評価した。　主要評価項目は、専門委員会によって確認された認知症発症、ならびに全認知機能の複合スコアの変化（4つの認知機能検査のzスコアの平均値として計算、母集団平均と等しい場合を0、平均より1SD高値を＋1、1SD低値を－1と表記）とした。心血管健康レベルが高いと、認知症発症リスクが低く認知機能低下が少ない　解析対象は6,626例（平均年齢73.7歳、女性4,200例［63.4％］）で、ベースラインでライフ シンプル7の実行項目数が0～2は2,412例（36.5％）、3～4が3,781例（57.1％）、5～7が433例（6.5％）であった。　平均追跡期間8.5年（範囲：0.6～16.6）において、745例が認知症を発症した。ライフ シンプル7の実行項目数が0～1の場合の100人年当たり認知症発症率は1.76であったのに対し、2項目の場合の認知症発症率絶対差は100人年当たり－0.26（95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.04）、3項目で－0.59（95％CI：－0.80～－0.38）、4項目で－0.43（95％CI：－0.65～－0.21）、5項目で－0.93（95％CI：－1.18～－0.68）、6～7項目で－0.96（95％CI：－1.37～－0.56）であった。　多変量モデル解析の結果、認知症発症のハザード比は、ライフ シンプル7の1項目追加当たり0.90（95％CI：0.84～0.97）、全認知機能スコアの１点増加当たり0.92（95％CI：0.89～0.96）であった。また、全認知機能スコアはライフ シンプル7の実行項目数が1追加ごとに、ベースラインで0.031（95％CI：0.009～0.053）、6年時で0.068（95％CI：0.045～0.092）、12年時で0.072（95％CI：0.042～0.102）高かった。〔9月3日　記事の一部を修正いたしました〕

●今回のpoint1）発症時間を正確に把握せよ！2）頭部CTは病巣を推定し撮影せよ！3）適切な連携をとり、早期治療介入を！72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋脳出血か、脳梗塞か、画像診断が有効だけど…「脳卒中かな？」と思っても、頭部CTを撮影する前にバイタルサインを安定させること、低血糖か否かを瞬時に判断することが重要であることは理解できたと思います（表）。今回はその後、すなわち具体的に脳卒中か否かを画像を撮影して判断する際の注意点を整理しておきましょう。「CT、MRIを撮影すれば脳卒中の診断なんて簡単！」なんて考えてはいけませんよ。画像を拡大する●Rule6　出血か梗塞か、それが問題だ！脳出血か脳梗塞か、画像を撮らずに判断可能でしょうか？　臨床の現場で、脳神経内科や脳神経外科の先生が、「この患者さんは出血っぽいなぁ」とCTを撮る前につぶやいているのを聞いたことはありませんか？　結論から言えば、出血らしい、梗塞らしい所見は存在するものの、画像を撮らずに判断することは困難です。一般的に痙攣、意識障害、嘔吐を認める場合には脳出血らしいとは言われます1）。私は初療の際、40～50歳代では梗塞よりも出血らしく、とくに収縮期血圧が200mmHgを越えるような場合にはその可能性は高いなと考え、高齢者、さらに心房細動を認める場合には、十中八九その原因は「心原性脳塞栓症」だろうと考えています。みなさんもこのようなイメージを持っているのではないでしょうか?!頭部CTをまずは撮影脳出血よりも脳梗塞らしければ、CTではなく、はじめからMRIを撮影すればよいのではないでしょうか？　脳梗塞であれば血栓溶解療法という時間の制約のある有効な治療法が存在するため、より早く診断をつけることができるに越したことはありません。血栓溶解療法を行う場合には、来院から1時間以内にrt-PA（アルテプラーゼ）を静注することが推奨されています（Time is Brain！）。しかし、MRIをまず撮影することは以下の理由からお勧めしません。・頭部CTはMRIと比較して迅速に撮影可能かつ原則禁忌なし・大動脈解離の否定は絶対（1）迅速かつ安全頭部CTの撮影時間は数分です。それに対してMRIは、撮影画像を選択しても10分以上かかります。梗塞巣が広範囲の場合や、嘔吐に伴う誤嚥性肺炎併発症例においては、呼吸のサポートが必要な場合もあり、極力診断に時間がかからず、安全に施行可能な検査を選択すべきでしょう。また、MRIはペースメーカー留置患者など撮影することができない患者群がいるのに対して、CTはほぼ全例施行可能です。私が経験した唯一撮影できなかった患者は、体重が200kgあり、CTの台におさまらなかった患者さんですが、まれですよね…。（2）大動脈解離の否定脳梗塞患者では、必ず大動脈解離の可能性も意識して対応するようにしましょう。とくに左半身の麻痺を認める場合には要注意です。当たり前ですが、血栓溶解療法を大動脈解離症例に行えばとんでもないことが起こります。大動脈解離が脳卒中様症状で来院する頻度は決して高くはありませんが、忘れた頃に遭遇します。そのため、血栓溶解療法を行うことを考慮している症例では、頭部CTで出血を認めない場合には、胸部CTも併せて行い大動脈解離の評価を行います。これは施設によっては異なり、胸部CTではなく、胸部X線、またはエコーで確認している施設もあるとは思いますが、病院の導線などの問題から、頭部CT撮影時に胸部CTも併せて評価している施設が多いのではないでしょうか。大動脈解離の確定診断は通常単純ではなく造影CTですが、脳卒中疑い症例では単純CTで評価しています。もちろん検査前確率で脳卒中よりも大動脈解離の可能性が高い場合には造影CTを撮影しますが、あくまで脳卒中を疑っている中で、大動脈解離の否定も忘れないというスタンスでの話です。大動脈解離の検査前確率を上げる因子として、意識障害のアプローチの中では、バイタルサイン、発症時の様子を意識するとよいでしょう。バイタルサインでは、脳卒中では通常血圧は上昇します。それに対して、身体所見上は脳卒中を疑わせるものの血圧が正常ないし低い場合には、大動脈解離に代表される“stroke mimics”を考える必要があります（参照　意識障害 その2）。この場合には積極的に血圧の左右差を確認しましょう。Stroke mimicsは、大動脈解離以外に、低血糖、痙攣・痙攣後、頭部外傷、髄膜炎、感染性心内膜炎でしたね。また、発症時に胸背部痛に代表される何らかの痛みを認めた場合にも、大動脈解離を考えます。意識障害を認める場合には、本人に確認することが困難な場合も少なくなく、その場合には家族など目撃者に必ず確認するようにしましょう。以上から、意識障害患者では低血糖否定後、速やかに頭部CTを撮影するのがお勧めです。CT撮影時の注意事項頭部CTを撮影するにあたり、注意する事項を冒頭のpointに沿って解説してきます。1）発症時間を正確に把握せよ！血栓溶解療法は脳梗塞発症から4.5時間以内に可能な治療です。血栓回収療法は、近年可能な時間は延びつつありますが、どちらも時間的制約がある治療であることは間違いありません。麻痺や構音障害がいつから始まったのか、言い換えればいつまで普段と変わらぬ状態であったのかを必ず意識して病歴を聴取しましょう。発見時間ではなく、「発症時間」です。“Wake up stroke”といって、前日就寝時までは問題なく、当日の起床時に麻痺を認め来院する患者は少なくありません。以前は発症時間が不明ないし、就寝時と考えると4.5時間以上経過している（たとえば前日22時に就寝し、当日5時半に麻痺を認める場合など）場合には、その段階で適応外とすることが多かったと思います。しかし、最近では、発症時間が不明な場合でも、頭部MRIの画像を利用して発症時間を推定し、血栓溶解療法を行うメリットも報告されています2）。現段階では、わが国では限られた施設のみが行っている戦略と考えられているため、病歴聴取よりも画像を優先することはありませんが、「寝て起きたときには脳梗塞が起こっていた症例は血栓溶解療法の適応なし」と瞬時に判断するのは早すぎるとは思っています。60歳以上では夜間に1回以上排尿のために起きていることが多く、就寝時間を確認するだけでなく、夜間トイレにいった形跡があるか（家族が物音を聞いているなど）は確認するべきでしょう。3時頃にいったという確認がとれれば、5時半の起床時に脳梗塞症状を認めた場合、血栓溶解療法の適応内ということになるのです。なんとか目の前の脳梗塞患者の予後を良くする術はないか（血栓溶解療法、血栓回収療法の適応はないのか）を常に意識して対応しましょう。2）頭部CTは病巣を意識して撮影を！血栓溶解療法の適応のある患者では、頭部CTは迅速に撮影しますが、低血糖の除外とともに最低限確認しておくべきことがあります。バイタルサインは当たり前として、ざっとで構わないので神経所見を確認し、脳卒中だとすると頭蓋内のどの辺に病巣がありそうかを頭にイメージする癖をもちましょう。「失語＋右上下肢の運動麻痺→左中大脳動脈領域？」など、異常所見を推定し、画像評価をする必要があります。たとえば、左放線冠のラクナ梗塞を認めた症例において、重度の意識障害を認める、右だけでなく左半身の運動麻痺を認めるような場合には、痙攣の合併などを考慮する必要があります。麻痺がてんかんによるものであれば、血栓溶解療法は禁忌、脳梗塞に伴う急性症候性発作であれば禁忌ではありません。3）適切な連携をとり、早期治療介入を！急性期脳梗塞は“Time is Brain!”と言われ、より早期に治療介入することが重要です。血栓溶解療法適応症例は60分以内のrt-PA静注が理想とされていますが、これを実現するのは簡単ではありません。症例のように、現場から脳梗塞疑いの患者の要請が入ったら、その段階で人を集め、CT、MRI室へ一報し、スタンバイしておく必要があります。また、採血では凝固関連（PT-INRなど）が最も時間がかかり、早く結果を出してほしい旨を検査室に伝えて対応してもらいましょう。また、患者、家族に対する病状説明も重要であり、初療にあたる医師と病状説明する医師の2名は最低限確保し、対応するとよいでしょう。実際、この症例では、要請時の段階で医師を集め、来院後迅速に所見をとりつつ低血糖を否定しました。その後、頭部CT、胸部CTを撮影し、early CT signsや大動脈解離は認めませんでした。突然発症であり発症時間が明確であったため、急性期脳梗塞を疑いrt-PAの準備、家族への病状説明を行いつつ頭部MRIとMRAを撮影しました。結果、左中大脳動脈領域の急性期脳梗塞と診断し、血栓溶解療法を行う方針となりました。脳梗塞を疑うことはそれほど難しくありませんが、短時間で診断し、適切な診療を行うことは容易ではありません。Stroke mimicsを常に意識しながら対応すること、役割分担を行い皆で協力して対応しましょう！次回は「Rule 7 菌血症・敗血症が疑われたfever work up！」、高齢者の意識障害で多い感染症の診るべきポイントを解説します。1）Runchey S, et al. JAMA. 2010;303:2280-2286.2）Thomalla G, et al. NEJM. 2018;379:611-622.

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のKathleen Bokenberger氏らは、Swedish Twin Registry（STR）より2つの集団ベースコホートにおけるシフト勤務と認知症との関連について調査を行った。European Journal of Epidemiology誌オンライン版2018年8月3日号の報告。　対象は、STR1973サンプルおよびScreening Across the Lifespan Twin（SALT）サンプル。STR1973サンプルの参加者（1926～43年生まれの1万3,283人）には、1973年時点でのシフト勤務状況（経験あり/なし）と期間（年）について、郵送によるアンケートを実施した。SALTサンプルの参加者（1900～58年生まれの4万1,199人）に対しては、1998～2002年の夜間勤務状況と期間について、電話による聞き取りを行った。　認知症診断は、Swedish Patient Registerより行った。Cox比例ハザード回帰を用いて、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。調整モデルには、年齢、性別、教育、糖尿病、心血管疾患、脳卒中などの潜在的交絡因子が含まれた。遺伝子型サブサンプル（STR1973：2,977例、SALT：1万366例）においては、APOEε4の状態を考慮した。　主な結果は以下のとおり。・STR1973サンプルでは、追跡中央期間41.2年後に983例（7.4％）の認知症症例が確認された。・SALTサンプルでは、追跡中央期間14.1年後に1,979例（4.8％）の認知症症例が確認された。・シフト勤務（HR：1.36、95％CI：1.15～1.60）および夜間勤務（HR：1.12、95％CI：1.01～1.23）は、認知症発症の上昇と関連が認められた。・用量反応関係がわずかに認められ、長期間のシフト勤務や夜間勤務により認知症リスクが増加することが予測された。・APOEε4キャリアでは、シフト勤務や夜間勤務を20年以上行った人は、日中勤務者と比較し、認知症リスクが高かった。　著者らは「夜間を含むシフト勤務を行っている人は、そうでない人と比較し、認知症発症リスクの増加と関連が認められた。本調査結果は、さらなる確認が必要である」としている。■関連記事長時間労働やシフト作業は認知症発症に影響するか小児期のストレスと将来の認知症発症との関連季節農家の労働者はうつ病になりやすいのか

　自力で歩けなかった慢性期脳卒中患者が、一人で歩けるようになる。細胞治療により、このような再生が現実に起ころうとしている。　慢性脳卒中患者の機能を再生する細胞治療の臨床試験が行われている。これらの試験の中心的役割を担い、Stroke誌に総説「Cell Therapy for Chronic Stroke」を発表したピッツバーグ大学 神経科 Lawrence R. Wechsler氏に、世界における慢性脳卒中の細胞治療について単独インタビューを行った。以下は1問1答。米国における脳卒中の状況は？　米国では毎年約80万人の脳卒中が発症し、後遺症による障害をかかえる患者は、4〜500万人と推定されている。急性期については、新たな治療法がいくつか出てきたが、慢性期になると、障害改善のためにできることはほとんどなく、脳卒中の問題は、イベント発症後、数ヵ月および数年後にあるといえる。細胞医療でなぜ効果が出るのか。　まだ不明な部分は多いが、細胞治療で移植した細胞が、サイトカイン、成長因子などを分泌して、生き残った細胞の機能回復を促進し、不可逆的に傷害された脳の領域を補うことが主な作用であると考えている。細胞治療の臨床試験はどこまで進んでいるのか。　すでに数種類の細胞による早期臨床試験が行われて、効果の可能性が示唆されている。現在2種の細胞において、第IIB相試験が開始あるいは開始予定である。これらは従来の試験より大規模で、かつ二重盲検である。試験の結果を心待ちにしている。効果があった患者についての印象は?　スケールに表れた変化のみならず、評価指標には表れない小さな変化も報告されている。手がうまく使えた、バランスをとって歩けた、というものだが、細胞治療でこういったことが実現できれば、必ずしも発症前の状態に戻すことができなくとも、患者さんの世界は大きく変わると考えている。インタビューの全文はこちらhttps://www.carenet.com/series/trend/cg001195_018.html ■参考Wechsler氏の総説「Cell Therapy for Chronic Stroke」https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.117.018290

　OECD加盟の高所得国18ヵ国の中で、米国の平均余命は最も低く、他国との差は年々開いているという。米国では2014～16年には連続して平均余命の低下が報告され、また英国では2014～15年に低下が報告された。米国・南カリフォルニア大学のJessica Y. Ho氏らは、他の高所得国でも2014～16年に平均余命の低下が起きていないかを調べ、低下の原因を特定し、原因は各国に共通したものなのか否か、低下を引き起こした原因別の規模を調べた。BMJ誌2018年8月15日号掲載の報告。2014～15年は多くの国で平均余命が低下していた　研究グループは、18ヵ国の人口動態統計データを分析し、0歳時、0～65歳未満、65歳以上の平均余命と、0歳時の平均余命の変化に影響していた死因を調べた。解析には、質の高い2014～16年の全死因および死因別データを包含した。　解析の結果、多くの国で2014～15年に平均余命の低下が認められた。具体的に18ヵ国のうち12ヵ国で女性の平均余命が低下し、11ヵ国で男性の平均余命が低下していた。低下の平均値は女性が0.21歳、男性0.18歳。低下の大部分は、65歳以上での死亡率の動向が寄与しており、死因別では呼吸器疾患、心血管疾患、神経系疾患、精神障害に関連した死亡であった。なお著者は死因について、インフルエンザシーズンが関係しているのではと述べている。米国の平均余命低下は、他国にみられる動向と乖離　米国での2014～15年の平均余命の動向は、他国とは大きく異なり、0～65歳の平均余命の低下が大きかった。また、その原因の多くを薬剤過剰と外傷（自殺ほか）が占めていた。著者は薬剤過剰について、今も続くオピオイドの蔓延が関連していると指摘している。　なお、多くの国で2015～16年の平均余命は回復していた。前年の低下を相殺する平均余命の増分を獲得していたが、米国と英国は増分の獲得に至らず低下していた。著者は、「これらの国では重大な状況が続いていると思われ、今後の動向が懸念される」と述べている。

ゼルヤンツ錠5mg画像を拡大する＜使用上の注意＞過去の治療において、ほかの薬物療法（ステロイド、免疫抑制薬または生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞導入療法では、通常、成人に、トファシチニブとして1回10mgを1日2回、8週間（効果不十分な場合はさらに8週間）投与し、維持療法では1回5mgを1日2回経口投与します。なお、維持療法中に効果が減弱した患者、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害薬無効例など）では、1回10mgを1日2回投与することができます。感染症リスクの増加が予想されるので、本剤とTNF阻害薬などの生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリンなどの強力な免疫抑制薬（局所製剤以外）との併用はできません。＜Shimo's eyes＞関節リウマチ治療薬として用いられてきたJAK阻害薬のトファシチニブに、国の指定難病である潰瘍性大腸炎の適応が追加されました。潰瘍性大腸炎の国内患者数は、2016年までの10年間で約1.9倍に増えました。2016年11月にメサラジン錠（商品名：リアルダ錠1200mg）、2017年12月にブデソニド（同：レクタブル2mg注腸フォーム）が相次いで発売され、海外で広く使用されているベドリズマブ（同：エンタイビオ点滴静注）も2018年7月に承認取得しています。治療選択肢が増えることにより、治療の目標となる寛解導入や寛解維持が以前より容易になることが期待されます。また、個々の患者さんの症状・生活習慣・経済状況などに合わせた治療で、より患者さんのQOL向上が見込めるでしょう。トレリーフ錠/OD錠25mg画像を拡大する＜用法・用量＞通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与します。＜Shimo's eyes＞ゾニサミドはもともと抗てんかん薬として開発され、のちにパーキンソン病治療薬として開発された薬剤です。抗てんかん薬としてはエクセグランの商品名で、パーキンソン病治療薬としてはトレリーフの商品名で、効能・効果と用法・用量を区別して発売されています。レビー小体型認知症のパーキンソニズムは、パーキンソン病のパーキンソニズムと原因や症状が同じであることから開発が進められ、追加承認となりました。ゾニサミドは、ドパミンレベルを上昇させることで、レボドパの抗パーキンソン作用を増強・延長し、レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを改善します。通常、レボドパ含有製剤との併用療法で使用されると予想できます。レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを適応症とする初めての薬なので、患者さんの新たな選択肢として治療への貢献が期待されます。リムパーザ錠100mg/150mg画像を拡大する＜使用上の注意＞（1）本剤の術前・術後薬物療法としての有効性および安全性は確立していません。（2）アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬およびタキサン系抗悪性腫瘍薬を含む化学療法歴のある患者を対象とします。（3）承認された体外診断薬などを用いた検査により、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（病的変異または病的変異疑い）を有することが確認された患者に投与します。＜用法・用量＞通常、成人にはオラパリブとして300mgを1日2回、経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。100mg錠と150mg錠の生物学的同等性は示されていないため、300mgを投与する際に100mg錠を使用することはできず、100mg錠は減量時のみ使用します。＜Shimo's eyes＞オラパリブは、DNA損傷応答（DDR）機能を標的とした新規の作用機序を持つ、世界初のPARP阻害薬です。DNAの相同組換え修復機構が機能していないがん細胞に対して特異的に細胞死を誘導します。もともとは白金系抗悪性腫瘍薬感受性の再発卵巣がん治療薬として発売されましたが、今回の適応追加により、国内で初めて、BRCA遺伝子陽性の遺伝性乳がん治療薬として使用されることになりました。BRCA遺伝子は、アンジェリーナ・ジョリーさんが陽性であったことでも知られています。本剤は、悪心・嘔吐が高頻度で認められているため、服薬指導の際に、脱水が起こらないように水分補給や食事の工夫などのアドバイスができるとよいでしょう。

　認知症における抗コリン薬負荷は、認知機能障害および認知機能低下と関連している。しかし、これまでの研究では、脳卒中などの重大な有害アウトカムに対する抗コリン薬の影響については検討されていなかった。スウェーデン・ストックホルム大学のEdwin C. K. Tan氏らは、各認知症サブタイプにおける抗コリン薬の認知負荷（ACB：anticholinergic cognitive burden）と脳卒中や死亡リスクとの関連について調査を行った。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2018年7月21日号の報告。　2008～14年のスウェーデン認知症レジストリ（Swedish Dementia Registry ：SveDem）から抽出した、脳卒中の既往歴のない認知症者3万9,107例を対象としたコホート研究として実施した。スウェーデン処方薬レジストリ（Swedish Prescribed Drug Register）、スウェーデン国民患者レジストリ（Swedish National Patient Register）、スウェーデン総人口レジストリ（Swedish Total Population Register）よりデータを抽出した。時間依存的ACBスコアと脳卒中および全死因死亡のリスクに関するハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、競合リスク回帰モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・平均フォローアップ期間2.31年（標準偏差：1.66）の間に、脳卒中または死亡した患者は、1万1,224例（28.7％）であった。・抗コリン薬未使用者と比較し、ACBスコア1（HR：1.09、95％CI：1.04～1.14）およびACBスコア2以上（HR：1.20、95％CI：1.14～1.26）では、脳卒中および死亡の複合アウトカムの発症リスクが増加した。・各認知症タイプで層別化すると、アルツハイマー型認知症、混合型認知症、血管性認知症において、その関連は有意なままであった。　著者らは「認知症における抗コリン薬の使用は、脳卒中および死亡リスクを増加させる可能性がある。これには、用量反応関係が認められた。認知症者に抗コリン薬を処方する際には、慎重に検討する必要がある」としている。■関連記事抗認知症薬と抗コリン薬の併用、アジア太平洋諸国の現状注意が必要、高齢者への抗コリン作用長期抗コリン薬使用、認知症リスク増加が明らかに

ゲームリハビリ論文：任天堂 vs.マイクロソフト いらすとやより使用 Nintendo Switchが発売されて久しいですが、医学論文の世界では、「Nintendo」といえばまだWiiなのです。神経筋疾患に対してゲームによるリハビリテーションの報告が相次いでいますが、今回はWiiとXboxを比較した論文を紹介しましょう。任天堂 vs.マイクロソフトの構図です。 Alves MLM, et al.Nintendo WiiTM Versus Xbox KinectTM for Assisting People With Parkinson's Disease.Percept Mot Skills. 2018;125:546-565.ゲームリハビリの対象疾患としてパーキンソン病がよく取り上げられます。ある程度機能障害が限定的で、進行する速度も比較的穏やかであるため、小規模な介入試験で評価しやすいというのがその理由かなと思っています。この研究は、パーキンソン病のリハビリの一環として、任天堂のWiiとマイクロソフトのXbox Kinectの有効性を疑似実験（quasi-experiment）で比較したものです。27人のパーキンソン病患者さんを、Wii群、Xbox群、コントロール群の3つに9人ずつ割り付けて、10セッションのゲームプレイを行いました（コントロール群はセッション介入なし）。その結果、任天堂のWiiに割り付けられたパーキンソン病患者さんだけで、有意に歩行テスト、不安レベル、記憶力などが改善したそうです。ゲームをまったくしていないコントロール群では、こうした改善はみられませんでした。9人ずつの小規模な検討ですし、使うソフトによっても結果が左右されそうに思うので、任天堂が勝ちかどうかはまだわかりません。しかし、時代はもうWiiからSwitchに移っているので、そろそろ医学論文でもSwitchの検討を始めていただきたいところです。

インタビューのフルバージョン動画はこちら近年の研究で、ヒトの脳神経細胞にも再生機能があることが明らかになった。そのようななか、慢性脳卒中患者の機能を再生する細胞治療の臨床治験が行われている。これらの治験の中心的役割を担い、Stroke誌2018年4月18日号に総説「Cell Therapy for Chronic Stroke」*を発表したピッツバーグ大学 神経科 Lawrence R. Wechsler氏に、世界における慢性脳卒中の細胞治療の現状を聞いた。慢性脳卒中治療の現状について教えていただけますか。慢性脳卒中は、米国および世界のアンメット・メディカルニーズを代表するものでしょう。脳卒中診療の進化に多くの時間と労力を費やしてきたこともあり、急性期については、t-PAや機械的血栓除去といった進行抑制に介入する新たな治療法がいくつか出てきています。また、亜急性期では、理学療法である程度障害を改善することはできます。しかし、慢性期になると、障害改善のためにできることはほとんどありません。脳卒中の問題は、イベント発症後、数ヵ月および数年後にあります。米国では毎年約80万人の脳卒中が発症しており、後遺症による障害をかかえる患者さんは、4〜500万人と推定されています。現状では最大の努力をしても障害が残ってしまう、そういった患者さんを助ける試みが是が非でも必要です。先生の総説に代表されるように、慢性脳梗塞において、細胞治療が注目されていますが、細胞治療にどのような期待をお持ちですか。細胞療法が脳卒中の後遺症を持つ患者さんの機能を改善できるかに注目しています。少なくとも今この段階で、細胞治療は期待以上のものだと思います。発症前の状態に戻すことができれば、喜ばしいことですが、現段階ではまだ多くのハードルがあります。とはいえ、小さな機能の変化でも、その人の人生に大きな影響を与えることができます。たとえば、歩けなかった患者さんが、介助付きで歩けるようになる。手が麻痺した方がコップやペンを持てるようになる。話せなかった方が、コミュニケーションできるようになる。たとえ元に戻っていなくても、細胞治療でこういったことが実現できれば、患者さんの世界は大きく変わります。細胞治療はどのような機序で効果を発揮すると考えられますか。複数の機序があると思います。細胞タイプ、投与方法で、作用機序は変わってくる可能性があります。細胞がなぜ、いつ、どのように機能するのか、現時点では完全には理解されていません。ただ、一般的な細胞治療である間葉系幹細胞（mesenchymal stem cell、以下MSC）において最も可能性が高いメカニズムは、免疫系の調節であると考えています。脳卒中後は激しい免疫応答があることがわかっており、その免疫応答の一部が回復の阻害する可能性があると考えています。この免疫応答や、有害な成分を抑制することによって、アウトカムを改善できるかもしれないと考えています。また、移植した細胞が、インターロイキンなどのサイトカイン、成長因子などを分泌して、生き残った細胞の機能回復を促進するパラクラインメカニズムにより、不可逆的に傷害された脳の領域を補うことが主な作用であると考えています。これらの要素が、神経細胞形成、血管新生の増加、グリア反応の減少、抗炎症作用などを生み出します。貢献度合いは定かではありませんが、こういったものの組み合わせが、何らかのベネフィットにつながる、と考えています。移植細胞自体が増殖再生するわけではないということですか。おそらく移植した細胞が、損傷した脳細胞に置き換わるような機能はないと思われます。不可逆的に損傷した脳の周辺には、修復反応を再生し回復を促進する機能を持った細胞がまだ存在します。細胞治療のターゲット領域はここで、周囲の細胞つまり再生反応をつないでいく細胞を活性化して、ダメージを受けた領域を補うと思われます。細胞治療の効果を有効に活用するために、どのような試みがなされていますか。MSC以外にも、神経前駆細胞、不死化腫瘍細胞などいくつかの細胞がありますが、最近、最も一般的に使用されているのはMSCです。そのMSCにも、骨髄の単核細胞由来のもの、歯髄、脂肪組織由来のものなどがあります。しかし、最も一般的なソースは骨髄です。骨髄由来のMSCの移植方法として、自家移植と同種（他家）移植がありますが、自家移植では手技の侵襲、高齢者の骨髄から採取した幹細胞の量と質の問題などがあります。一方、骨髄由来のMSCは同種（他家）移植でも拒絶反応がなく、免疫抑制が不要なこと、治療に十分な細胞量を産み出せることから、自家移植よりも同種（他家）移植が多く行われます。同種（他家）移植では、骨髄バンクから骨髄由来細胞を取り出し、企業が開発した方法で増殖し、いわゆる「Off the Shelf Product」を作り、脳卒中を起こした患者に、細胞を投与することが可能になります。細胞の投与経路も研究されています。静脈内投与、髄腔内投与、直接動脈内投与もできます。しかし、多くの研究で行われているのは、脳の穿刺孔から小さな針を入れ、細胞を脳に直接注入する方法です。投与経路を考えるうえで、脳卒中発症後の時間と、細胞の働きは重要です。発症後早い段階では、脳が発するシグナル（ホーミングシグナル）があり、動脈や静脈、髄腔内に投与された細胞は、損傷領域に引き込まれます。しかし、慢性期には、そのシグナルは消えてしまいます。つまり、慢性期では、静脈、動脈、髄腔内投与ではなく、損傷部位に直接注入しないと、そこで効果を発揮するのはむずかしいのです。そのため、慢性脳卒中モデルにおいては、定位脳手術を用いて、細胞を梗塞領域に直接注射することが最善のアプローチであるとされています。慢性脳卒中における細胞治療の臨床試験について教えていただけますか。まず、完了した試験についてお話しします。最初の試験群は10～15年前に行われた、Layton BioScience社の不死化腫瘍細胞の小規模な早期試験です。この細胞は、若年男性の奇形がん患者から単離され、定位脳手術によって、脳の損傷領域に直接移植しています。この研究は12例と、18例の2つの試験で行われました。非常に新しい研究であり、これらの細胞が腫瘍や重篤な反応を引き起こすか知見はありませんでしたが、細胞自体は安全で問題は生じませんでした。また、限定的な試験であったものの、有効性のヒントはいくつか示しました。さらに、ブタ胎児の細胞を用いた別の研究ありました。それも小規模な研究でしたが、合併症があり、5例の患者で中止になっています。この合併症は細胞に関連していなかったことが、判明しましたが、その懸念から、研究は再開されませんでした。その約10年後に、一連の新たな研究が行われました。まずピッツバーグ大学とスタンフォード大学が共同で行ったSanBio社の細胞（SB623）の第I相試験です。SB623は、骨髄由来のMSCであり、プラスミドを用いて、Notch-1を遺伝子導入した同種（他家）移植の製品です。脳卒中発症後6～60ヵ月の患者の梗塞部位の周辺に、定位脳手術で投与されました。このSB623の試験でも、手術に関連するもの以外に安全性の問題はありませんでした。また、小規模でコントロール群がないので、細胞の効果を証明できるような試験ではありませんでしたが、細胞が何らかの作用を示したのであろう、臨床的改善の示唆がいくつかありました。次のレベルの研究へ進むと決断するに十分な有効性を示すヒントがありました。もう1つはReNeuron社が行った試験です。この細胞はc-Mycという遺伝子を導入した神経前駆細胞（CTX0E03）です。CTX0E03の注入部位は脳梗塞部位ではなく被殻で、同じく定位脳手術で行われました。CTX0E03の試験も、安全性は適切で、一部の患者では臨床的に改善の徴候が見られました。細胞治療による改善の状況についてもう少し詳しく教えていただけますか。これらの早期試験では、一般的な脳卒中の機能スコアの一部に改善が見られました。グループ全体ではそれほど差は表れませんでしたが、患者さん個人を「ベースラインはここ、6ヵ月目はここ、12ヵ月目はここ」と、いろいろなスケールをとおして見ていくと、少なくともそこには細胞治療のベネフィットを示唆するシグナルがありました。その改善効果は一貫したもので、改善は最初の年に見られ、その後治療前の状態に悪化することなく、そのまま維持される傾向にありました。進行中および今後の試験についてはいかがですか。画像を拡大する慢性脳卒中細胞治療の臨床試験SanBio社のSB623で前述の第I相に続く、第IIb相試験ACTIsSIMAの組み入れが完了しています。患者の追跡期間は1年間なので結果が出るのはこれからですが、これは非常に興味深い研究です。その理由は、まず大規模な研究ということです。100例以上の患者が登録されています。そして、コントロールとしてSham（偽）手術群を登録していることです。Sham手術の患者は手術室で、細胞を投与された患者と同レベルの鎮静を与えられ、（表層レベルですが）頭蓋骨の穿刺孔施術も同様の手技で施行されます。脳に細胞を注入すること以外、すべてが同じように行われるわけです。また、手術チームと患者をフォロー・評価するチームを分けて、盲検が厳しく順守されるよう努力をしています。まだ結果は出ていませんが、本当に改善が認められるかどうか、とても示唆に富む試験だと思います。私たちはこの研究結果を心待ちにしています。また、ReNeuron社のCTX0E03細胞の第IIb相試験であるPISCES-IIIも行われます。トライアルのデザインは、Sham手術を採用し、盲検でチームを分離するなど、SanBio社のACTIsSIMA試験よく似ています。ACTIsSIMAおよびPISCES-III双方の研究でポジティブな結果がでれば、細胞治療が慢性脳卒中にとって、効果的な治療法であるという、強い示唆を与えてくれるでしょう。細胞治療で改善した患者さんの効果について、Wechsler先生はどのような印象をお持ちですか。興味深い質問です。というのも、測定していない項目において、ポジティブな変化を報告した患者が数多くいたのです。それらの患者さんのコメントは、記憶が良くなった、精神機能が改善された、活力がわいた、考えが明確になった、というものでした。運動機能については、スケールに表れた変化のみならず、評価指標には表れない小さな変化も患者さんから報告されています。手がうまく使えた、バランスをとって歩けた、といったものです。こういたものが、実際の効果なのか、（良くなりたいという患者さん思いからくる）プラセボ効果なのか、適切コントロール試験が重要になってきます。日本の臨床医にメッセージをいただけますか。慢性脳卒中の細胞治療は有望で、その結果は期待できるものです。しかし、まだ証明されたものではありません。実際にこれが効果的な治療になるかどうかを、進行中の研究で、最後まで調べる必要があります。細胞治療が、慢性脳卒中治療の選択肢に加わり、多くの患者さんを助けられるのであれば歓迎すべきことです。私は細胞治療が成功することを期待していますし、現状のすべての徴候を見るかぎり、効果があると言えるでしょう。また、細胞治療の発展形として、成長因子やサイトカインといった細胞の分泌物を同定・分離し、それらの物質を適正な標的に与えることができれば、細胞を注入する必要性すらなくなるかもしれません。私たちの最終目標は、脳を再構成することだと考えています。機能が失われた脳については、まだゴールから少し離れたところにありますが、進歩は続いています。いつかは、細胞を投与することで、残っている機能を増強させるだけでなく、脳を置き換えることができるようになる。そうすれば、さらに高い効果を得られるようになるでしょう。それが、われわれが今細胞治療で目指していることです。Lawrence R. Wechsler氏インタビュー動画ハイライト

　アルツハイマー病（AD）患者における、ドネペジル塩酸塩の長期かつ大規模な研究（J-GOLD試験）が実施された。順天堂大学の新井 平伊氏らによる本研究では、これまで2つの中間報告が行われていたが、研究結果の分析が完了し最終報告が行われた。Psychogeriatrics誌オンライン版2018年7月11日号の報告。　本研究では、新規AD治療患者（新たにAD治療を受けた患者）およびAD治療継続患者（試験開始時にADの薬物治療を受けていた患者）を対象としていた。観察期間は、48ヵ月。薬物治療に伴う認知機能の変化および認知症の重症度と、その安全性について評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインと比較した認知機能の有意な減少は、新規AD治療患者では24ヵ月後、AD治療継続患者では6ヵ月後に認められた。・ベースラインと比較し、認知症の重症度が改善または維持された患者の割合は、新規AD治療患者では48ヵ月で59.27％、AD治療継続患者では48ヵ月で57.09％であった。・ドネペジル塩酸塩に安全上の大きな問題は認められなかった。■関連記事抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究高用量のドネペジル徐放性製剤、日本人に対する評価は高度アルツハイマー病へのドネペジル投与は続けたほうがよいのか

　英国の老人ホームや介護施設では疥癬の発生がよくみられるが、診断が遅れやすく、制御するのが困難である。老人ホームにおける疥癬の臨床症状は、臨床医になじみがある古典的記述とは異なることを、英国・ブライトン・サセックスメディカルスクールのJackie A. Cassell氏らが明らかにした。著者は、「この違いには、高齢者という脆弱な集団における、認識の遅れと最適状態には及ばない管理がおそらく関与している」と述べたうえで、「ダーモスコピーと顕微鏡検査はほとんど役に立たなかった。高齢者、とくに認知症を持つ人々は、疥癬の症状に対する訴え方が記述とは異なることを医療スタッフが認識し、徹底的な検査を行うべきである」とまとめている。Lancet Infectious Diseases誌2018年8月号掲載の報告。　研究グループは、2014～15年に英国南東部の老人ホームにて、疥癬の臨床的特徴、疫学および発生の転帰について前向き観察研究を行い、英国公衆衛生庁のhealth protection teamに疥癬の発生を報告した。疥癬の発生は、1施設で入居者またはスタッフのうち2例以上が感染した場合と定義された。インフォームド・コンセントを得られたすべての患者を対象とし、家族または指名された職員が研究への参加を認めた場合は、認知症患者も含まれた。　皮膚科医が初回往診時に診察し、その地域のprotection teamごとの手引きに従って駆虫薬を用いた2つの集団治療を行い、6週後に再び往診した。疥癬は、必要に応じてダーモスコピーおよび顕微鏡検査を用い、感染確定（definite）、感染を強く疑う（probable）または感染の疑い（possible）といった、あらかじめ決められた症例定義により診断した。　主な結果は以下のとおり。・2014年1月23日～2015年4月13日に、疥癬が発生した10施設の入居者230例が検査を受けた。・年齢中央値は86.9歳（IQR：81.5～92.3）、174例（76％）が女性、157例（68％）が認知症であった。・61例（27％）は疥癬の感染確定/強く疑う/疑いに該当し、うち3例は痂皮型疥癬であった。・身体的兆候は、古典的な症例と明らかに異なっていた。・疥癬と診断された61例中31例（51％）は無症状であり、疥癬トンネルが認められたのはたったの25例（41％）であった。・ダーモスコピーでダニが可視化されたのは7例（11％）で、さらに3例（5％）は顕微鏡検査によって確認された。・35例（57％）は、通常は覆われている部分にのみ疥癬の兆候があった。・認知症は、特定された疥癬診断の唯一のリスク因子であった（オッズ比：2.37、95％信頼区間[CI]：1.38～4.07）。・追跡調査で、初めに疥癬と診断された50例が検査された。疥癬の新しい症例は検出されなかったが、10例で感染の持続が認められた。

1 疾患概要■ 定義二塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、オルニチン）の輸送蛋白の1つである y+LAT-1（y+L amino acid transporter-1）の機能異常によって、これらのアミノ酸の小腸での吸収障害、腎での再吸収障害を生じるために、アミノ酸バランスの破綻から、高アンモニア血症をはじめとした多彩な症状を来す疾患である。本疾患は常染色体劣性遺伝を呈し、責任遺伝子SLC7A7の病因変異が認められる。現在は指定難病となっている。■ 疫学わが国での患者数は30～40人と推定されている。■ 病因y+LAT-1 は主に腎、小腸などの上皮細胞基底膜側に存在する（図）。12の膜貫通領域をもった蛋白構造をとり、分子量は約40kDaである。調節ユニットである 4F2hc（the heavy chain of the cell-surface antigen 4F2）とジスルフィド結合を介してヘテロダイマーを形成することで、機能発現する。本蛋白の異常により二塩基性アミノ酸の吸収障害、腎尿細管上皮での再吸収障害を来す結果、これらの体内プールの減少、アミノ酸バランスの破綻を招き、諸症状を来す。所見の1つである高アンモニア血症は、尿素回路基質であるアルギニンとオルニチンの欠乏に基づくと推定されるが、詳細は不明である。また、SLC7A7 mRNAは全身の諸臓器（白血球、肺、肝、脾など）でも発現が確認されており、本疾患の多彩な症状は各々の膜輸送障害に基づく。上述の病態に加え、細胞内から細胞外への輸送障害に起因する細胞内アルギニンの増加、一酸化窒素（NO）産生の過剰なども関与していることが推定されている。画像を拡大する■ 症状離乳期以降、低身長（四肢・体幹均衡型）、低体重が認められるようになる。肝腫大も受診の契機となる。蛋白過剰摂取後には約半数で高アンモニア血症による神経症状を呈する。加えて飢餓、感染、ストレスなども高アンモニア血症の誘因となる。多くの症例においては１歳前後から、牛乳、肉、魚、卵などの高蛋白食品を摂取すると嘔気・嘔吐、腹痛、めまい、下痢などを呈するため、自然にこれらの食品を嫌うようになる。この「蛋白嫌い」は、本疾患の特徴の1つでもある。そのほか患者の2割に骨折の既往を、半数近くに骨粗鬆症を認める。さらにまばらな毛髪、皮膚や関節の過伸展がみられることもある。一方、本疾患では、約1/3の症例に何らかの血液免疫学的異常所見を有する。水痘の重症化、EBウイルスDNA持続高値、麻疹脳炎合併などのウイルス感染の重症化や感染防御能の低下が報告されている。さらに血球貪食症候群、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、関節リウマチ）合併の報告がある。成人期以降には肺合併症として、間質性肺炎、肺胞蛋白症などが増える傾向にある。無症状でも画像上の肺の線維化がたびたび認められる。また、腎尿細管病変や糸球体腎炎も比較的多い。循環器症状は少ないが、運動負荷後の心筋虚血性変化や脳梗塞を来した症例もあり、注意が必要である。■ 分類本疾患の臨床症状と重症度は多彩である。一般には出生時には症状を認めず、蛋白摂取量が増える離乳期以後に症状を認める例が多い。1）発症前型同胞が診断されたことを契機に、診断に至る例がある。この場合も軽度の低身長などを認めることが多い。2）急性発症型小児期の発症形態としては、高アンモニア血症に伴う意識障害や痙攣、嘔吐、精神運動発達遅滞などが多い。しかし、一部では間質性肺炎、易感染、血球貪食症候群、自己免疫疾患、血球減少などが初発症状となる例もある。3）慢性進行型軽症例は成人まで気付かれず、てんかんなどの神経疾患の精査から診断されることがある。■ 予後早期診断例が増え、精神運動発達遅延を呈する割合は減少傾向にある。しかし、肺合併症や腎病変は、アミノ酸補充にもかかわらず進行を抑えられないため、生命予後に大きく影響する。水痘や一般的な細菌感染は、腎臓・肺病変の重症化を招きうる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）高アンモニア血症を来す尿素サイクル異常症の各疾患の鑑別のため血中・尿中アミノ酸分析を提出する。加えてLDHやフェリチンが上昇していれば本疾患の可能性が高まる。確定診断には遺伝子解析を検討する。■ 一般血液検査所見1）血清LDH上昇：600～1,000IU/L程度が多い。2）血清フェリチン上昇：程度は症例によって異なる。3）高アンモニア血症：血中アンモニア高値の既往はほとんどの例でみられる。最高値は180～240μmol/L（300～400μg/dL）の範囲であることが多いが、時に600μmol/L （1,000μg/dL）程度まで上昇する例もある。また、食後に採血することで蛋白摂取後の一過性高アンモニア血症が判明し、診断に至ることがある。4）末梢白血球減少・血小板減少・貧血上記検査所見のほか、AST/ALTの軽度上昇（AST＞ALT）、TG/TC上昇、貧血、甲状腺結合蛋白（TBG）増加、IgGサブクラスの異常、白血球貪食能や殺菌能の低下、NK細胞活性低下、補体低下、CD4/CD8比の低下などがみられることがある。■ 血中・尿中アミノ酸分析1）血中二塩基性アミノ酸値（リジン、アルギニン、オルニチン）正常下限の1/3程度から正常域まで分布する。また、二次的変化として、血中グルタミン、アラニン、グリシン、セリン、プロリンなどの上昇を認めることがある。2）尿の二塩基性アミノ酸濃度は通常増加（リジンは多量、アルギニン、オルニチンは中等度、シスチンは軽度）なかでもリジンの増加はほぼ全例にみられる。まれに（血中リジン量が極端に低い場合など）、これらのアミノ酸の腎クリアランスの計算が必要となる場合がある。（参考所見）尿中有機酸分析における尿中オロト酸測定：高アンモニア血症に付随して尿中オロト酸の増加を認める。■ 診断の根拠となる特殊検査1）遺伝子解析SLC7A7（y+LAT-1をコードする遺伝子）に病因変異を認める。遺伝子変異は今まで50種以上の報告がある。ただし本疾患の5％程度では遺伝子変異が同定されていない。■ 鑑別診断初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。1）尿素サイクル異常症の各疾患2）ライソゾーム病3）周期性嘔吐症、食物アレルギー、慢性腹痛、吸収不良症候群などの消化器疾患 4）てんかん、精神運動発達遅滞5）免疫不全症、血球貪食症候群、間質性肺炎初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。＜診断に関して留意する点＞低栄養状態では血中アミノ酸値が全体に低値となり、尿中排泄も低下していることがある。また、新生児や未熟児では尿のアミノ酸排泄が多く、新生児尿中アミノ酸の評価においては注意が必要である。逆にアミノ酸製剤投与下、ファンコーニ症候群などでは尿アミノ酸排泄過多を呈するので慎重に評価する。3 急性発作で発症した場合の診療高アンモニア血症の急性期で種々の臨床症状を認める場合は、速やかに窒素負荷となる蛋白を一旦除去するとともに、中心静脈栄養などにより十分なカロリーを補充することで蛋白異化の抑制を図る。さらに薬物療法として、L-アルギニン（商品名：アルギU）、フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウムなどが投与される。ほとんどの場合は、前述の薬物療法によって血中アンモニア値の低下が得られるが、無効な場合は持続的血液透析（CHD）の導入を図る。■ 慢性期の管理1）食事療法十分なカロリー摂取と蛋白制限が主体となる。小児では摂取蛋白0.8～1.5g/kg/日、成人では0.5～0.8g/kg/日が推奨される。一方、カロリーおよびCa、Fe、ZnやビタミンDなどは不足しやすく、特殊ミルクである蛋白除去粉乳（S-23）の併用も考慮する。2）薬物療法（1）L-シトルリン（日本では医薬品として認可されていない）中性アミノ酸であるため吸収障害はなく、肝でアルギニン、オルニチンに変換されるため、本疾患に有効である。投与により血中アンモニア値の低下や嘔気減少、食事摂取量の増加、活動性の増加、肝腫大の軽減などが認められている。（2）L-アルギニン（同：アルギU）有効だが、吸収障害のため効果が限られ、また浸透圧性下痢を来しうるため注意して使用する。なおL-アルギニンは、急性期の高アンモニア血症の治療としては有効であるが、本症における細胞内でのアルギニンの増加、NO産生過剰の観点からは、議論の余地があると思われる。（3）L-カルニチン2次性の低カルニチン血症を来している場合に併用する。（4）フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウム血中アンモニア値が不安定な例ではこれらの定期内服を検討する。その他対症療法として、免疫能改善のためのγグロブリン投与、肺・腎合併症に対するステロイド投与、骨粗鬆症へのビタミンD製剤やビスホスホネート薬の投与、成長ホルモン分泌不全性低身長への成長ホルモンの投与、重炭酸ナトリウム、抗痙攣薬、レボチロキシン（同：チラーヂンS）の投与などが試みられている。4 今後の展望小児期の発達予後に関する最重要課題は、高アンモニア血症をいかに防ぐかである。近年では、早期診断例が徐々に増えることによって正常発達例も増えてきた。その一方で、早期から食事・薬物療法を継続したとしても、成人期の肺・腎合併症は予防しきれていない。その病因として、尿素サイクルに起因する病態のみならず、各組織におけるアミノ酸の輸送障害やNO代謝の変化が想定されており、これらの病態解明と治療の開発が望まれる。5 主たる診療科小児科、神経内科。症状により精神科、腎臓内科、泌尿器科、呼吸器内科への受診も適宜行われている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　リジン尿性蛋白不耐症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sperandeo MP, et al. Hum Mutat. 2008;29:14-21.2）Torrents D, et al. Nat Genet. 1999;21:293-296.3）高橋勉. 厚労省研究班「リジン尿性蛋白不耐症における最終診断への診断プロトコールと治療指針の作成に関する研究」厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業　平成22年度総括分担研究報告書;2011.p.1-27.4）Charles Scriver, et al(editor). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York City:McGraw-Hill;2001:pp.4933-4956.5）Sebastio G, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157:54-62.公開履歴初回2018年8月14日