英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJohn Deanfield氏らは、41ヵ国804施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験「SELECT試験」の事前に規定されたサブ解析において、セマグルチドの心血管アウトカムに対する有益性はベースラインにおける肥満指標および体重減少に依存せず、ウエスト周囲長との関連もわずかであったことを明らかにした。SELECT試験では、心血管疾患既往で過体重または肥満であるが糖尿病の既往のない患者において、セマグルチドが主要有害心血管イベント（MACE）を減少させることが示されていた。著者は、「本解析の結果は、セマグルチドの肥満低減以外の何らかのメカニズムによる有益性を示唆するものである」と述べている。Lancet誌オンライン版2025年10月22日掲載の報告。
SELECT試験の事前規定のサブ解析
SELECT試験の対象は、BMI値27以上の心血管疾患（心筋梗塞、脳卒中、症候性末梢動脈疾患）の既往を有する45歳以上の患者であり、スクリーニング時のHbA1c値が6.5％以上、1型または2型糖尿病の既往、末期腎不全、スクリーニング前60日以内の心筋梗塞・脳卒中・不安定狭心症による入院・一過性脳虚血発作の既往、またはNYHA心機能分類IVの心不全の患者は除外した。
適格患者を、セマグルチド群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、週1回皮下投与した。投与量は0.24mgの週1回投与より開始して4週ごとに漸増し、17週目より目標用量の2.4mgとした。
肥満指標として体重（無作為化時、20週時までは4週ごと、その後は治療終了まで13週間ごと）、およびウエスト周囲長（無作為化時、20週時、その後は治療終了まで年1回）を測定した。
主要エンドポイントは、初発のMACE（心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合）までの期間であり、本解析では、20週以降のMACE発生リスクを最初の20週間における肥満指標の変化に基づき患者間で評価するとともに、104週間の肥満指標の変化に基づく試験期間中の全MACEを患者間で評価した。
体重減少量とは独立、ウエスト周囲長減少量がわずかに影響
SELECT試験に登録された計1万7,604例において、セマグルチドはプラセボと比較しMACE発生率を有意に減少させ、ベースラインの体重、ウエスト周囲長、BMI値およびウエスト周囲長身長比の各項目の全カテゴリーで一貫した有益性が認められた。
各治療群内では、ベースラインの肥満指標が低いほどMACEリスクが低かった。セマグルチド群内では、ベースライン体重が5kg低いごとにMACEリスクが4％低下（ハザード比[HR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.94～0.99、p＝0.001）、ウエスト周囲長が5cm短いごとにリスクが4％低下（0.96、0.93～0.99、p＝0.004）した。一方、プラセボ群では、ベースラインのウエスト周囲長が5cm短いごとにMACEリスクが4％低下（0.96、0.94～0.99、p＝0.007）したが、体重との関連はみられなかった（0.99、0.97～1.01、p＝0.28）。
セマグルチド群では、20週時の体重減少量とその後のMACEリスクとの間に線形傾向は認められなかったが、20週時のウエスト周囲長減少量はその後のMACEリスクの低下と関連しており、104週時のウエスト周囲長減少量は試験期間中のMACEリスク低下と関連した。
セマグルチド群において、後期のMACEリスク低下の33％は早期のウエスト周囲長の変化を介したものであることが推定された（ウエスト周囲長を時間依存共変量とした補正後のHR：0.86、95％CI：0.77～0.97）。
（ケアネット）
