テビペネム ピボキシル、複雑性尿路感染症に有望／NEJM

　複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療において、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩の経口投与はertapenemの静脈内投与に対し有効性に関して非劣性で、安全性プロファイルはほぼ同等であることが、英国・Spero TherapeuticsのPaul B. Eckburg氏らが実施した「ADAPT-PO試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月7日号に掲載された。テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩はカルバペネム系のプロドラッグであり、経口投与されると腸管細胞によって速やかに活性本体であるテビペネムに変換される。テビペネムは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌科やフルオロキノロン耐性菌などの多剤耐性グラム陰性病原菌に対し広域抗菌スペクトル活性を有するという。

95施設の国際的な第III相非劣性試験

　本研究は、複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療におけるテビペネム ピボキシル臭化水素酸塩とertapenemの有効性と安全性の比較を目的とする第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験であり、2019年6月～2020年5月の期間に中東欧、南アフリカ、米国の95施設で参加者の登録が行われた（米国Spero Therapeuticsと米国保健福祉省［HHS］の助成を受けた）。

　対象は、年齢18歳以上、規制当局による現行のガイダンスに沿ったプロトコルで規定された疾患の定義の基準を満たす複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の診断を受けた患者であった。

　被験者は、テビペネム ピボキシル（600mg、8時間ごと）を経口投与する群またはertapenem（1g、24時間ごと）を静脈内投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、7～10日間（菌血症の患者は最長で14日間）の投与が行われた。

　有効性の主要エンドポイントは、微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症または急性腎盂腎炎の診断が確定し、ベースライン時に尿培養が陽性のすべての患者）における治癒判定の受診時（19日目、±2日以内）の全奏効（臨床的治癒と良好な微生物学的反応の複合）とされた。非劣性マージンは12.5％。

菌血症では治療終了時に90％を超える全奏効割合

　1,372例の入院患者が登録された。このうち868例（63.3％）が微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症50.8％、腎盂腎炎49.2％）で、平均年齢（±SD）は58.1±18.3歳、女性が505例（58.2％）、中東欧の患者が856例（98.6％）を占めた。

　治癒判定時の全奏効の割合は、テビペネム ピボキシル群が58.8％（264/449例）、ertapenem群は61.6％（258/419例）であり、加重群間差は－3.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－9.7～3.2）と、テビペネム ピボキシル群のertapenem群に対する非劣性が確認された。

　また、ベースライン時に菌血症が認められた患者の全奏効割合は、治療終了時がテビペネム ピボキシル群93.6％、ertapenem群96.2％で、治癒判定時はそれぞれ72.3％および66.0％（加重群間差：6.3ポイント、95％CI：－11.8～24.4）だった。

　副次エンドポイントやサブグループ解析では、主解析の結果を支持するデータが得られた。たとえば、微生物学的intention-to-treat集団における治療終了時の全奏効割合は、テビペネム ピボキシル群が97.3％、ertapenem群は94.5％であった（加重群間差：2.8ポイント、95％CI：0.1～5.7）。

　また、治癒判定時の臨床的治癒の割合は、テビペネム ピボキシル群が93.1％、ertapenem群は93.6％だった（加重群間差：－0.6ポイント、95％CI：－4.0～2.8）。治癒判定時の微生物学的反応は、それぞれ59.5％および63.5％で得られ（－4.5ポイント、－10.8～1.9）、治癒判定時に微生物学的反応が認められなかった患者の多くでは、無症候性の細菌尿の再発がみられた。

　有害事象は、テビペネム ピボキシル群の25.7％、ertapenem群の25.6％で発現し、最も頻度の高い有害事象は軽度の下痢（テビペネム ピボキシル群5.7％、ertapenem群4.4％）と頭痛（3.8％、3.8％）だった。重篤な有害事象はそれぞれ1.3％および1.7％、投与中止の原因となった有害事象は0.1％および1.2％で認められた。

　著者は、「ほかに有効な経口薬がない場合に、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩は、抗菌薬耐性の尿路病原体による複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の治療選択肢となる可能性がある」としている。

（医学ライター　菅野 守）