未治療の進行未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者では、ロルラチニブの投与はクリゾチニブと比較して、無増悪生存（PFS）期間が有意に延長し頭蓋内奏効の割合が優れるが、Grade3または4の有害事象（主に脂質値の異常）の発生頻度は高いことが、米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのAlice T. Shaw氏らが行った「CROWN試験」の中間解析で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年11月19日号で報告された。ロルラチニブは第3世代のALK阻害薬で、血液脳関門を通過して中枢神経系に到達するようデザインされており、第Iおよび第II相試験では、第1・第2世代ALK阻害薬による治療が失敗した患者において強力な抗腫瘍活性が確認されている。第1世代ALK阻害薬クリゾチニブは、本試験開始時の標準的な1次治療薬であった。
23ヵ国104施設が参加した無作為化第III相試験
研究グループは、進行
ALK陽性NSCLC患者の1次治療におけるロルラチニブの有用性をクリゾチニブと比較する目的で、国際的な無作為化第III相試験を実施した（Pfizerの助成による）。23ヵ国104施設が参加し、2017年5月～2019年2月の期間に参加者の無作為割り付けが行われた。今回は、中間解析の結果が報告された。
対象は、年齢18歳または20歳以上（参加施設の地域の法令に準拠）で、組織学的/細胞学的に局所進行または転移を有するNSCLCと確定され、
ALK陽性で、転移を有する疾患に対する全身治療歴のない患者であった。被験者は、ロルラチニブ（100mg/日）またはクリゾチニブ（250mg×2回/日）の経口投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。
主要エンドポイントはPFS期間とし、盲検下で独立した中央判定によって評価された。副次エンドポイントは、独立した評価による客観的奏効や頭蓋内奏効などであった。有効性の中間解析は、病勢進行または死亡の期待件数177件の約75％（133件）が発生した時点で行われた。
1年後の病勢進行または死亡のリスクが72％減少
296例が登録され、149例がロルラチニブ群（平均年齢［±SD］59.1±13.1歳、女性56％）、147例がクリゾチニブ群（55.6±13.5歳、62％）に割り付けられた。ベースラインで、ロルラチニブ群の26％、クリゾチニブ群の27％で脳転移が認められた。PFSのフォローアップ期間中央値は、ロルラチニブ群が18.3ヵ月、クリゾチニブ群は14.8ヵ月だった。
12ヵ月の時点におけるPFS患者の割合は、ロルラチニブ群が78％（95％信頼区間[CI]：70～84）と、クリゾチニブ群の39％（30～48）に比べ有意に優れた（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.28、95％CI：0.19～0.41、p＜0.001）。
客観的奏効の割合は、ロルラチニブ群が76％（95％CI：68～83）と、クリゾチニブ群の58％（49～66）と比較して良好であった（オッズ比[OR]：2.25、95％CI：1.35～3.89）。また、ベースライン時に脳転移が認められた患者（測定可能か否かを問わず）における頭蓋内奏効割合は、ロルラチニブ群が66％、クリゾチニブ群は20％であり（OR：8.41、95％CI：2.59～27.23）、測定可能病変を有していた患者の頭蓋内奏効割合はそれぞれ82％および23％であった（16.83、1.95～163.23）。測定可能病変を有していた患者の頭蓋内完全奏効は、それぞれ71％および8％で達成された。
12ヵ月の時点で、脳転移の進行のない生存割合は、ロルラチニブ群が96％と、クリゾチニブ群の60％よりも良好であった（HR：0.07、95％CI：0.03～0.17）。また、同時点での初回イベントとしての脳転移の進行の累積発生率は、ロルラチニブ群が3％、クリゾチニブ群は33％だった（0.06、0.02～0.18）。
ロルラチニブ群でとくに頻度の高い有害事象として、高コレステロール血症（ロルラチニブ群70％ vs.クリゾチニブ群4％）、高トリグリセライド血症（64％ vs.6％）、高脂血症（11％ vs.0％）、浮腫（55％ vs.39％）、体重増加（38％ vs.13％）、末梢性ニューロパチー（34％ vs.15％）、認知障害（21％ vs.6％）、高血圧（18％ vs.2％）、気分障害（16％ vs.5％）が認められた。また、ロルラチニブ群はクリゾチニブ群と比較して、Grade3または4の有害事象（主に脂質値の異常）が多かった（72％ vs.56％）。有害事象による治療中止は、それぞれ7％および9％で発生した。
著者は、「ロルラチニブは、複数の前臨床研究で第1・第2世代のALK阻害薬よりも強力にALKを阻害することが示され、既知のすべての単一
ALK耐性変異に対する効力を保持している。これらの点が、今回の1次治療におけるロルラチニブの顕著な有効性の要因と考えられる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
