CDK4/6阻害薬とアロマターゼ阻害薬による治療後に進行したHR+/HER2-/PIK3CA野生型の進行乳がんを対象に、PI3K/AKT/mTOR（PAM）経路を包括的に阻害するgedatolisib＋フルベストラント±パルボシクリブ併用療法とフルベストラント単剤療法を比較した第III相VIKTORIA-1試験の結果、gedatolisibベースの併用療法は無増悪生存期間（PFS）において統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善をもたらしたことを、米国・ワシントン大学のSara A. Hurvitz氏らが明らかにした。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2026年3月9日号掲載の報告。
VIKTORIA-1試験は、国際共同非盲検ランダム化第III相試験で、PIK3CAの状態に基づいてコホート1（PIK3CA野生型）とコホート2（PIK3CA変異型）に分けられている。今回はコホート1の結果が報告された。
研究グループは、2022年12月5日～2025年1月23日に23ヵ国147施設で患者を登録した。対象は、CDK4/6阻害薬およびアロマターゼ阻害薬による治療中または治療後に病勢進行が認められたHR+/HER2-/PIK3CA野生型進行乳がん患者392例で、下記の治療に1：1：1の割合で無作為に割り付けられた。
（1）3剤併用群：gedatolisib（180mgを28日サイクルの1・8・15日に静脈内投与）＋パルボシクリブ（125mgを28日サイクルの1～21日に経口投与）＋フルベストラント（500mgを初回の28日サイクルの1・15日に筋肉内投与、その後は4週ごと）
（2）2剤併用群：gedatolisib＋フルベストラント
（3）フルベストラント単剤群
主要評価項目は盲検下独立中央判定（BICR）によるPFSで、副次評価項目は全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などであった。データカットオフ時点（2025年5月30日）での追跡期間の中央値は10.1ヵ月であった。
主な結果は以下のとおり。
・3剤併用群は131例、2剤併用群は130例、フルベストラント単剤群は131例であった。
・ベースライン時の患者特性はバランスがとれていた。年齢中央値は56歳、閉経後が73％、内臓転移ありが80.4％、以前のCDK4/6阻害薬の治療期間中央値は20.4ヵ月であった。
・PFS中央値は、3剤併用群9.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.2～16.6）、2剤併用群7.4ヵ月（95％CI：5.5～9.9）に対し、フルベストラント単剤群は2.0ヵ月（95％CI：1.8～2.3）であった。フルベストラント単剤群との比較で、3剤併用群および2剤併用群のハザード比（HR）はそれぞれ0.24（95％CI：0.17～0.35）、0.33（95％CI：0.24～0.48）であり、いずれも統計学的に有意な改善が認められた（ともにp＜0.001）。
・ORRは、3剤併用群31.5％（完全奏効1例を含む）、2剤併用群28.3％、フルベストラント単剤群1.0％であった。
・DOR中央値は、3剤併用群17.5ヵ月、2剤併用群12.0ヵ月であった。フルベストラント単剤群では奏効例が1例のみであったため算出不能であった。
・OSは現時点では未成熟であり有意差は示されていないが、併用群で改善傾向が認められた（3剤併用群vs.フルベストラント単剤群のHR：0.69［95％CI：0.43～1.12］、2剤併用群vs.フルベストラント単剤群のHR：0.74［95％CI：0.46～1.19］）。
・安全性プロファイルは、おおむね個々の薬剤の既報と一致していた。3剤併用群、2剤併用群、フルベストラント単剤群でそれぞれ報告されたGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、好中球減少症（62.3％、0.8％、0.8％）、口内炎（19.2％、12.3％、0％）、発疹（4.6％、5.4％、0％）、高血糖（2.3％、2.3％、0％）、下痢（1.5％、0.8％、0％）であった。
・本試験ではステロイド含有うがい薬の予防的使用が義務付けられており、口内炎が発現してもほとんどの患者は2週間以内にGradeが低下した。
・TRAEによる治験薬投与中止は、3剤併用群2.3％、2剤併用群3.1％、フルベストラント単剤群0％に発生した。
本試験の対照群はフルベストラント単剤であり現在の標準治療との直接比較ではない点、また検体不足によりESR1変異別の有効性の評価が行われていない点などに留意が必要である。そのうえで、研究グループは「PAM経路（PI3K/AKT/mTOR）の強力なマルチターゲット阻害薬であるgedatolisibは、CDK4/6阻害薬およびアロマターゼ阻害薬による治療中または治療後に病勢が進行したPIK3CA野生型進行乳がん患者において、パルボシクリブの有無にかかわらずフルベストラントと併用することで、PFSを有意に改善した。これらの知見は、gedatolisibをベースとする併用療法が2次治療における新たな治療選択肢となる可能性を示唆している」とまとめた。
なお、VIKTORIA-1試験のコホート2（PIK3CA変異型）の解析が進められているとともに、内分泌療法抵抗性のHR+/HER2-進行乳がん患者に対する1次治療として、gedatolisib＋パルボシクリブ＋フルベストラントの有用性を検討する第III相VIKTORIA-2試験も進められている。
（ケアネット 森）
