開発中のブレクスピプラゾール、その実力は

　

　新規開発中のブレクスピプラゾール（brexpiprazole、OPC-34712）について、同薬は抗精神病作用を有し、錐体外路症状の副作用リスクは低いこと、統合失調症に関連する認知障害に有効である可能性などが、動物実験の結果、示唆された。同薬を開発する大塚製薬のMaeda Kenji氏らが報告した。Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics誌オンライン版2014年6月19日号の掲載報告。

　ブレクスピプラゾール（7-{4-[4-（1-benzothiophen-4-yl）piperazin-1-yl]butoxy}quinolin-2（1H）-one）は、セロトニン-ドーパミン活性のモジュレーターであり、5-HT_1Aおよび D_2/3受容体に結合してパーシャルアゴニストとして働くほか、5-HT_2A、_α1B-および_α2C-アドレナリン受容体に結合してアンタゴニストとして働く。本検討で研究グループは、動物モデルを用いて、ブレクスピプラゾールの行動薬理学的特性を評価し、さらに他の2種の第二世代抗精神病薬（アリピプラゾール、リスペリドン）との比較を行った。

　主な知見は、以下のとおり。

・ブレクスピプラゾールは、臨床的に意味のあるD₂受容体占拠状況下において、ラットの条件回避反応を阻害したほか（ED₅₀6.0mg/kg）、アポモルフィンまたはd-アンフェタミン誘発過活動の阻害（それぞれED₅₀2.3 および0.90）、アポモルフィン誘発性常同行動の阻害（ED₅₀2.9）することが示された。
・また、サルにおいて、アポモルフィン誘発性のまばたきも強力に阻害した。
・これらの結果から、ブレクスピプラゾールが抗精神病作用を有することが示唆された。
・ブレクスピプラゾールは、臨床的に意味のあるD₂受容体占拠を超える濃度でカタレプシーを誘発したことから（ED₅₀20）、錐体外路症状の副作用リスクは低いことが示唆された。
・ラットにおいて、フェンサイクリジン（PCP）による亜慢性治療が認知障害を引き起こすことが、novel object recognition（NOR）テストとattentional set-shifting（ID-ED）テストの両方で示された。
・PCPに誘発される認知障害は、NORテストにおいてはブレクスピプラゾール1.0および3.0mg/kgで、ID-EDテストにおいては1.0 mg/kgで改善することが確認された。
・一方で、アリピプラゾール（10mg/kg）は、臨床的に意味のあるD₂受容体占拠を示していたにもかかわらず、PCP誘発の認知障害に対する効果は確認されなかった。
・5-HT_1A アゴニストのbuspironeおよび 5-HT_2A アンタゴニストのM100907は、部分的ではあるが、PCP誘発性障害を有意に改善することがNORテストにより確認された。
・さらに、ブレクスピプラゾールの効果は5-HT_1AアンタゴニストのWAY-100635と併用した際に消失した。
・上記のように、ブレクスピプラゾールは抗精神病薬様活性を有し、統合失調症に関連する認知障害モデルに対する強力な効果があることが示された。
・また、認知テストにおいてブレクスピプラゾールの有効性は、アリピプラゾールよりも優れていることが示された。
・ブレクスピプラゾールの薬理学的プロファイルは、5-HT_1A 、D₂受容体に及ぼす影響と5-HT_2A受容体に及ぼす影響との良好なバランスに基づくものであり、その他のモノアミン受容体の活性を調節できる可能性があると考えられた。

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（ケアネット）