セマグルチド注2.4mgは、抗肥満薬（商品名：ウゴービ）としてわが国でも薬価収載されている。本論文はASCVDの既往を有する肥満患者（2型糖尿病患者は含まれていない）に対するセマグルチドの有用性を、MACE（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中および心血管死の複合）を主要評価項目として評価したSELECT試験1）の事前指定された解析に関する報告である。本解析は、試験開始時の肥満指標adiposity measures（体重および腹囲）、試験開始後20週までの肥満指標の変化および試験終了時（104週）までの肥満指標の変化とMACEリスクとの関連を明らかにすることを目的とした。　結果は予想どおり試験開始時の体重および腹囲ともにMACEリスクと正に相関していた。つまり、より太った患者がよりMACEリスクが大きかった。また、セマグルチドのMACE抑制作用は試験開始時の体重および腹囲とは関連がなかった。しかし試験開始後20週までの体重減少量は20週以降のMACEリスクの減少と関連せず、一方で20週までの腹囲の減少は20週以降のMACEリスクの減少と関連していた。試験終了時までの体重および腹囲の減少とMACEリスクとの関連も同様であった。さらに媒介解析mediation analysisによると、MACEリスク減少の33％は腹囲の減少で説明可能であった。　腹囲の減少を単純に内臓脂肪量の減少と考えれば、セマグルチドは内臓脂肪量を減少させることでMACEリスクを減少させると解釈することもできる。しかし媒介解析の結果からは、それは主要なメカニズムではないだろう。本解析の結果からは、セマグルチドのMACE抑制作用は体重減少および腹囲減少によるものではない可能性が高い。多様なメカニズムが考えられるが、筆者はセマグルチドの抗炎症作用が鍵ではないかと考えている2）。　SELECT試験の選択基準はBMIが27kg/m2以上なので、それよりBMIの小さい患者に今回の結果が外挿できるかは不明である。しかし著者らがDiscussionの最後に“the reconceptualization of GLP-1RAs as potential cardiovascular disease-modifying agents”と記載しているように、セマグルチドが心血管イベント2次予防における第2のスタチンになるのも夢物語ではないかもしれない。

　日本において生活保護受給者は医療費が免除されているが、医療費無償化の健康アウトカムに対する効果はどの程度なのか。糖尿病患者を対象に、生活保護受給者と国民健康保険加入者の治療と転帰の違いを調査した研究が行われた。筑波大学 医学医療系 ヘルスサービスリサーチ分野の山岡 巧弥氏らによる本研究は、Journal of Diabetes Investigation誌オンライン版2025年12月4日号に掲載された。　本研究は後ろ向き観察研究で、2017年4月〜2022年3月につくば市で収集された基本住民台帳・生活保護調査・医療保険請求データを用いた。対象は20〜68歳で2型糖尿病と診断され、糖尿病薬を使用している患者だった。主な評価項目は「年次の眼科検診受診」「SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の使用率」「医療費（総額・外来・入院）」「健康アウトカム（低血糖および入院発生率）」であり、多変量回帰モデルにより治療プロセスの差と転帰のリスク比や発生率比を推定した。　主な結果は以下のとおり。・対象となったコホートは、2018〜20年の横断データで1万1,385〜1万1,566例、縦断データで計1万8,655例だった。・全期間を対象とした解析では、生活保護群は年1回の眼科検診を受ける割合が高かった（調整リスク比：1.15、95％信頼区間[CI]：1.08～1.22）。・生活保護群では、SGLT2阻害薬の使用割合が高く（1.22、1.13～1.31）、GLP-1受容体作動薬の使用割合はさらに高かった（1.63、1.41～1.90）。・生活保護群では総医療費（1.16、1.09～1.23）と外来医療費（1.31、1.24～1.38）が高かった反面、入院医療費（0.85、0.77～0.94）は低かった。・一方で、生活保護群のほうが低血糖の発生率が高かった（2.21、1.38～3.54）。　研究者らは「本研究では、医療費免除や所得補償がある生活保護受給者は適切な治療を受けやすいことが示された。しかし、低血糖リスクの上昇や健康アウトカムの改善が限定的であることは、単なる医療アクセス改善だけでは健康格差の解消に至らないことを示唆している。これは、病態の複雑さ、生活習慣、教育・自己管理支援の不足、社会的ストレスなど多因子の影響が考えられる。医療費免除のみでは健康アウトカムの改善が十分でないため、低血糖予防や継続的な患者教育・自己管理支援、社会的環境改善の施策など、包括的支援の必要性が高いと考えられる」としている。

　身体が健康的で筋肉量が多いと脳の健康状態が良好に維持されやすいことが、米セントルイス・ワシントン大学放射線学・神経学准教授のCyrus Raji氏らによる新たな研究で示された。Raji氏は、「筋肉量が多く内臓脂肪が少ない健康的な身体では、脳もより健康的で若々しい傾向にある」と話している。この研究結果は、北米放射線学会年次学術集会（RSNA 2025、11月30日～12月4日、米シカゴ）で発表された。　Raji氏は、「年齢を重ねると、筋肉量が減り内臓脂肪が増えることは広く知られているが、こうした健康指標が脳の老化そのものに関連していることが、今回の研究で示された。体内の筋肉量と脂肪量は、脳年齢に基づいた脳の健康状態を反映する重要な指標であることが明らかになった」と説明している。　Raji氏らは今回の研究で、1,164人の健康な成人（平均年齢55.17歳、52％女性）の全身のMRI画像を収集した。MRI画像は、脂肪は明るく、体液は暗く映るT1強調画像という手法を使って撮影された。次に、AIアルゴリズムを用いて各参加者の筋肉量や脂肪量（皮下脂肪と内臓脂肪）、および推定「脳年齢」を数値化し、それらの指標と脳年齢との関係を解析した。　その結果、内臓脂肪と筋肉の比率が高い人ほど脳年齢が高いことが明らかになった。一方、皮下脂肪は脳年齢とはほとんど関係していなかった。この結果についてRaji氏は、「筋肉量が多い参加者では脳が若々しい傾向にあった一方、筋肉量に対して内臓脂肪の量が多い参加者では脳が老化している傾向にあった」と言う。また、同氏は「皮下脂肪は脳の老化には関連していなかった。つまり、筋肉量が多く、筋肉量に対する内臓脂肪量の比率が低いほど脳が若いということだ」と説明している。　Raji氏は、この研究は身体と脳の健康が密接に結び付いていることを示していると指摘し、「この研究は、体組成のバイオマーカーと脳の健康との関連について広く信じられていた仮説を実証し、今後のさまざまな代謝介入や治療の臨床試験に、これらのバイオマーカーを組み込む基盤を提供するものだ」と述べている。　またRaji氏は、「本研究から、筋肉量を維持しながら脂肪、特に内臓脂肪を減らすことが、脳の老化や脳の健康に最も良い影響を与えることが示唆された」と述べている。近年、GLP-1受容体作動薬の登場により、多くの人が余分な脂肪を減らすためにこれらの減量薬に頼るようになっている。しかし、Raji氏らによれば、GLP-1受容体作動薬は筋肉量を減らす可能性もあるという。この点を踏まえ同氏は、「今回の研究から得られた知見は、内臓脂肪のみを標的とし、筋肉量への影響を最小限に抑えたGLP-1受容体作動薬の開発に役立つ可能性がある」との見方を示している。　なお、学会発表された研究は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　1型か2型かにかかわらず糖尿病患者は、心臓突然死のリスクが極めて高いとする論文が、「European Heart Journal」に12月4日掲載された。コペンハーゲン大学病院（デンマーク）のTobias Skjelbred氏らの研究によるもので、心臓突然死が多いことが一因となり、糖尿病患者は寿命も短いという実態も示されたという。　この研究では、デンマーク全国民の医療記録データベースが解析に用いられた。2010年の1年間で6,862件の心臓突然死が記録されており、そのうち97件が1型糖尿病、1,149件が2型糖尿病の患者だった。心臓突然死の発生率は一般集団と比較して、1型糖尿病では3.7倍、2型糖尿病では6.5倍だった。年齢層別に解析すると若年層で発生率の差がより大きく、50歳未満の糖尿病患者は一般集団の7倍であり、特に30代の1型糖尿病患者では22.7倍と極めて高値だった。　糖尿病患者は寿命が短く、その影響の一部は心臓突然死に起因していることも分かった。例えば30歳の一般集団の寿命は80.7歳だが、1型糖尿病患者の寿命はそれより14.2年短い66.5歳、2型糖尿病患者では7.9年短い72.8歳だった。このような寿命短縮のうち、心臓突然死による影響が、1型糖尿病では3.4年、2型糖尿病では2.7年と計算された。同様に、60歳の一般集団の寿命は83.0歳だが、1型糖尿病患者の寿命はそれより8.0年、2型糖尿病患者では5.0年短く、心臓突然死による影響が同順に1.5年、1.6年と計算された。　論文の筆頭著者であるSkjelbred氏によると、糖尿病はいくつかのメカニズムで心臓突然死のリスクを高める可能性があり、高血糖や合併症の神経障害などが心臓病や不整脈を引き起こすことが関係しているという。ただし同氏は、「これは観察研究であり、糖尿病と心臓突然死の関連性が示されたものの因果関係の証明にはならない」とし、慎重な解釈を促している。また同氏は、「心臓突然死を予測して予防することは困難だが、今回得られた知見は、糖尿病患者が心血管疾患リスクを抑制するために医師と協力することの重要性を、改めて示すものだ」とも付け加えている。　Skjelbred氏はさらに、SGLT2阻害剤やGLP-1受容体作動薬などの新しい糖尿病治療薬の登場によって、糖尿病患者が良好な血糖コントロールを維持しやすくなってきたことで、近年は心臓突然死のリスクが低下している可能性を指摘。加えて、突然心停止のリスクが高い人には、心停止を検知して電気ショックを与え正常な心拍を再開させるインプラントを植え込むという治療法があることを紹介。あわせて、糖尿病患者の中でこのような治療が有益な集団を特定できるようにするため、今後の研究への期待を述べている。　本論文に対して、アムステルダム大学（オランダ）のYaxuan Gao氏とHanno Tan氏が付随論評を寄せている。その中でTan氏は、「突然心停止を検知して、倒れた本人に代わり救急要請を通報する機能付きスマートウォッチは、糖尿病患者にとって有益かもしれない。このような機能は特に1型糖尿病患者により有用と考えられる。なぜなら、1型糖尿病患者は、目撃者のいない状況での突然心停止の発生率が高いからだ」と記している。

　GLP-1/グルカゴン共受容体作動薬pemvidutideのMASH（線維化ステージF2およびF3）に対する週1回皮下注射24週間治療の効果について、疾患活動性の抑制および肝線維化ステージの改善を指標として検討した。その結果、pemvidutideは安全性・忍容性に優れ、肝線維化を悪化させることなしにMASHの活動性を強力に抑制した。しかし肝組織内の線維量は減少したものの線維化ステージの改善には至らなかった。なお、治療期間中は体重減少が継続して認められた。　pemvidutideを含むインクレチン関連薬で体重減少効果を認めMASH治療効果が期待される薬物として、本邦ではGLP-1受容体作動薬セマグルチドが皮下注射薬だけでなく経口薬（商品名：リベルサス）も保険収載されているが、適用疾患は2型糖尿病であることから、肥満やMASLD（代謝異常関連脂肪性肝疾患）を合併した2型糖尿病に用いられている。セマグルチド製剤（商品名：ウゴービ）は2024年2月から肥満症を適用疾患として販売されているが、適用条件や施設基準が厳しく一般診療での使用は困難である。なお、セマグルチドは本邦施設も参加したMASHに対する72週間治療の国際共同第III相試験で肝線維化改善を含む治療効果が認められている。　より強力な作用が期待されるGIP/GLP-1共受容体作動薬チルゼパチドも2型糖尿病治療薬として2023年4月から発売開始となり、2024年末には肥満症治療薬（商品名：ゼップバウンド）として製造販売承認されたが、ウゴービと同様に適用条件は厳格である。チルゼパチドも本邦施設を含む国際共同第II相試験（52週間治療）で肝線維化の改善を含むMASH治療効果と体重減少効果が認められた。　海外では、さらにGIP/GLP-1/グルカゴントリプル受容体作動薬retatrutideが開発され、強力な体重減少作用が報告されている。　pemvidutideに関しては、他のインクレチン関連薬をしのぐMASH治療効果が示されること、とくに36週治療以降での肝線維化ステージ改善効果が他のインクレチン関連薬を凌駕することが焦点となるものと思われ、pemvidutideの優位性が確認されればMASHを適用疾患としてわが国にも導入される可能性がある。　なお、MASH治療薬としては唯一2024年3月に肝指向性のresmetirom（選択的甲状腺ホルモン受容体β作動薬）が米国FDAから承認されたが、その治療効果は必ずしも強力ではない。　今後、全世界で若年層を中心に肥満者が増加し、肥満と密接な関係にあるMASHも増加すると考えられ、健康に悪影響を及ぼす重大疾患として広く認識されることが予想される。このような事情を背景に、今後もより効果的なMASH治療薬の開発が進むものと予想される。

Novo社の経口抗肥満薬ウゴービ錠を米国承認GLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）ウゴービ（セマグルチド）を世に出して肥満治療の新たな時代を切り拓いたNovo Nordiskが、肥満に使う経口GLP-1薬の初の米国承認1）を手にして再び肥満治療を進歩させます。ウゴービ錠は先週の月曜日22日に米国で承認されました。注射のウゴービと同様に、心血管疾患を経ている過体重か肥満の成人患者の心血管疾患イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）リスクを減らす用途と、肥満か体重に関連する疾患を有する過体重の成人患者の過剰な体重を減らして体重減少を維持する用途が許可されました2）。胃腸の有害事象を被り難くするために、ウゴービ錠の服用量は徐々に増やしていきます。まずは1.5 mgを30日間1日1回服用し、大丈夫そうなら次の30日間（31～60日）は1日4mg、その次の30日間（61～90日）は1日9mgを服用し、91日目以降は維持用量の1日25mgを服用し続けることを目指します。患者が1日25mg服用に耐えられないなら、ウゴービ1.7mg注射に切り替えることを考慮します。ウゴービ錠の体重減少効果はOASIS 4と銘打つ第III相試験で裏付けられています。同試験には肥満か体重に関連する疾患を有する過体重の非糖尿病成人307例が参加し、ウゴービ群に割り振られた205例の64週時点での体重はベースラインに比べて14％減っていました2,3）。プラセボ群102例の64週時点の体重はほとんど変わらず2％ほど減ったのみでした。Novo Nordiskの経口GLP-1薬による肥満症治療が米国承認一番乗りしたわけですが、肥満治療分野でしのぎを削るEli Lillyの足音も近づいています。Eli Lillyの経口GLP-1薬orforglipronは今月中旬に発表された第III相ATTAIN-MAINTAIN試験の目標達成をもって準備が整い、米国にすでに承認申請しています4）。ウゴービ錠と同じくorforglipronも承認申請受理から1～2ヵ月以内に審査を済ませる優遇の対象となっており、順調にことが運べば早くも来年3月には米国承認に漕ぎ着ける段取りとなっています5）。第III相ATTAIN-1試験で、orforglipron高用量は過体重か肥満の患者の72週時点の体重をベースラインに比べて平均11.2％減らしています6）。よく効く注射のGLP-1薬の類いがここ数年で使えるようになったとはいえ、薬による治療を求める肥満患者は依然としてごく一握りのようです。Novo Nordiskの幹部の1人のMartin Holst Lange氏の説明によると、米国の肥満患者のうち薬を使っているのは2％足らずです7）。ウゴービ錠は注射を嫌う患者にも選ばれる可能性があり、冷やして保管する手間が要りません。これまで治療を求めなかったり受け入れなかったりした患者がウゴービ錠で助かると信じている、とNovo Nordiskの米国事業を率いるDave Moore氏は言っています1）。ウゴービ錠は米国で来年1月早々に発売されます。米国政府との取り決め8,9）に基づき、開始用量1.5mgの1ヵ月分が149ドルで提供されます。Eli Lillyのorforglipronも承認されたら最も低用量の開始分が同じく149ドルで提供されます10）。参考1）FDA approves Novo Nordisk's Wegovy pill, the first and only oral GLP-1 for weight loss in adults2）Wegovy PRESCRIBING INFORMATION3）Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025;393:1077-1087.4）Lilly's orforglipron helped people maintain weight loss after switching from injectable incretins to oral GLP-1 therapy in first-of-its-kind Phase 3 trial5）Novo's Wegovy pill to test demand from consumers with cash6）Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025;393:1796-1806.7）Novo Nordisk wins FDA approval for Wegovy in a pill, introducing first oral GLP-1 option for obesity8）Fact Sheet: President Donald J. Trump Announces Major Developments in Bringing Most-Favored-Nation Pricing to American Patients9）Novo Nordisk, Lilly strike deal with Trump to slash weight-loss drug prices10）What to know about orforglipron: An investigational oral GLP-1

　2025年10月、『肝細胞癌診療ガイドライン 2025年版』（日本肝臓学会編、金原出版）が刊行された。2005年の初版以降、ほぼ4年ごとに改訂され、今回で第6版となる。肝内胆管がんに独自ガイドラインが発刊されたことを受け、『肝癌診療ガイドライン』から名称が変更された。改訂委員会委員長を務めた東京大学の長谷川 潔氏に改訂のポイントを聞いた。Good Practice StatementとFRQで「わかっていること・いないこと」を明示　今版の構成上の変更点としては、「診療上の重要度の高い医療行為について、新たにシステマティックレビューを行わなくとも、明確な理論的根拠や大きな正味の益があると診療ガイドライン作成グループが判断した医療行為を提示するもの」については、Good Practice Statement（GPS）として扱うことにした。これにより既存のCQ（Clinical Question）の一部をGPSに移行した。　また、「今後の研究が推奨される臨床疑問」はFuture Research Question（FRQ）として扱うことにした。FRQは「まだデータが不十分であり、CQとしての議論はできないが、今後CQとして議論すべき内容」を想定している。これらによって、50を超える臨床疑問を取り上げることが可能になり、それらに対し、「何がエビデンスとして確立しており、何がまだわかっていないのか」を見分けやすくなった。診療アルゴリズム、3位以下の選択肢や並列記載で科学的公平性を保つ　ガイドラインの中で最も注目されるのは「治療アルゴリズム」だろう。治療選択肢が拡大したことを受け、前版までは推奨治療に優先順位を付けて2位までを記載していたが、今版からはエビデンスがあれば3位以下も「オプション治療」として掲載する方針とした。たとえば、腫瘍が1～3個・腫瘍径3cm以内の場合であれば、推奨治療は「切除/アブレーション」だが、オプション治療として「TACE/放射線/移植」も選択肢として掲載している。これにより、専門施設以外でも自施設で可能な治療範囲を判断したり、患者への説明に活用したりしやすくなっている。　また、治療やレジメンの優先順位もエビデンスを基に厳格に判断した。たとえば、切除不能例の1次治療のレジメンでは、実臨床ではアテゾリズマブ＋ベバシズマブ療法が副作用管理などの面で使用頻度が高い傾向にあるが、ガイドライン上ではほかの2つのレジメン（トレメリムマブ＋デュルバルマブ、ニボルマブ＋イピリムマブ）と差を付けず、3つの治療法を並列に記載している。実臨床での使いやすさや感覚的な優劣があったとしても、それらを直接比較した試験結果がない以上、推奨度には差を付けるべきではないと判断した。　結果として、多くの場面で治療選択肢が増え、実臨床におけるガイドラインとしては使い勝手が落ちた面があるかもしれないが、あくまで客観的なデータを重視し、科学的な公平性を保つ方針を貫いた。判断の根拠となるデータ・論文はすべて記載しているので、判断に迷った場合は原典にあたって都度検討いただければと考えている。予防ではコーヒー・飲酒の生活習慣に関するCQを設定　近年ではB/C型肝炎ウイルス由来の肝細胞がんは減少している一方、非ウイルス性肝細胞がんは原因特定が困難で、予防法も確立されていない。多くの研究が行われている分野ではあるので、「肝発癌予防に有効な生活習慣は何か？」というCQを設定し、エビデンスが出てきた「コーヒー摂取」と「飲酒」について検討した。結果として「コーヒー摂取は、肝発癌リスクを減少させる可能性がある」（弱い推奨、エビデンスの強さC）、「肝発癌予防に禁酒（非飲酒）を推奨する」（弱い推奨、エビデンスの強さC）との記載となった。いずれもエビデンスレベルが低く、そのまま実臨床に落とし込むことは難しい状況であり、今後のエビデンスの蓄積が待たれる。MASLD患者の予防にスタチン・メトホルミンを検討　世界的に増加している代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD） では、とくに肝線維化進行例で肝がんリスクが高い。今版では新設CQとしてこの集団における肝発がん抑制について検討した。介入としては世界で標準的に使用されており論文数の多い薬剤としてスタチンとメトホルミンを選択した。ガイドラインの記載は「肝発癌予防を目的として、スタチンまたはメトホルミンの投与を弱く推奨する（エビデンスの強さC）」となった。ただ、予防目的で、高脂血症を合併していない患者へのスタチン投与、糖尿病を合併していない患者へのメトホルミン投与を行った研究はないため、これらは対象から外している。MASLD患者に対してはGLP-1受容体作動薬などが広く投与されるようになり、肝脂肪化および肝線維化の改善効果が報告されている。今後症例の蓄積とともにこれら薬剤の肝発がん抑制効果の検討も進むことが期待される。放射線治療・肝移植の適応拡大　その他の治療法に関しては、診断/治療の枠組みは大きく変わらないものの、2022年4月から保険収載となった粒子線（陽子線・重粒子線）治療の記載が増え、アルゴリズム内での位置付けが大きくなった。また、肝移植については、保険適用がChild-Pugh分類Bにも拡大されたことを受け、適応の選択肢が増加している。経済的だけでなく学術的COIも厳格に適用　改訂内容と直接は関係ないものの、今回の改訂作業において大きく変更したのがCOI（利益相反）の扱いだ。日本肝臓学会のCOI基準に従い、経済的COIだけでなく学術的COIについても厳密に適用した。具体的には、推奨の強さを決定する投票において、経済的なCOIがある者はもちろん、該当する臨床試験の論文に名前が掲載されている委員もその項目の投票を棄権するルールを徹底した。Minds診療ガイドライン作成の手法に厳格に沿った形であり、ほかのガイドラインに先駆けた客観性重視の取り組みといえる。投票結果もすべて掲載しており、委員会内で意見が分かれたところと一致したところも確認できる。今後の課題は「患者向けガイドライン」と「医療経済」　今後の課題としては、作成作業が追いついていない「患者・市民向けガイドライン」の整備が挙げられる。また、今版では医療経済の問題を「薬物療法の費用対効果の総説」としてまとめたが、治療選択における明確な指針の合意形成までには至らなかった。今後、限られた医療資源を最適に配分するために、医療経済の視点におけるガイドラインの継続的なアップデートも欠かせないと考えている。

　主に肥満の女性で構成されたコホートにおいて、GLP-1受容体作動薬の妊娠前または妊娠初期の使用とその後の中止は、妊娠中の体重増加の増大、早産、妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群のリスク上昇と関連していた。米国・マサチューセッツ総合病院のJacqueline Maya氏らが、後ろ向きコホート研究の結果を報告した。GLP-1受容体作動薬は、妊娠中に禁忌であり、妊娠初期に投与を中止すると妊娠中の体重増加や妊娠転帰に影響を及ぼす可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2025年11月24日号掲載の報告。妊娠前3年間・妊娠後90日間、GLP-1受容体作動薬の処方妊婦vs.非処方妊婦を比較　研究グループは2016年6月1日～2025年3月31日に、マサチューセッツ州ボストン地域をカバーする15施設からなる学術医療研究機関Mass General Brighamにおいて、分娩に至った単胎妊娠14万9,790例を対象に後ろ向きコホート研究を行った。　妊娠前3年間および妊娠後90日間に、電子健康記録で少なくとも1回GLP-1受容体作動薬の処方が確認された妊婦を曝露群、確認されなかった妊婦を非曝露群として、曝露群1例につき非曝露群3例を傾向スコアでマッチングした。　主要アウトカムは妊娠中の体重増加。副次評価項目は、妊娠中の過剰体重増加、在胎期間に対する出生体重の過大・過小、妊娠週数と性別に基づく出生体重のパーセンタイル、出生身長、早産、帝王切開、妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群であった。　解析では、妊娠中の体重増加が観察された正期産の妊娠体重増加コホート、出生体重および新生児の性別が記録されている正期産の出生体重コホート、在胎28週以上で分娩様式が記録されている産科コホートの3つのコホートを定義した。曝露群で、妊娠中の体重増加、早産、妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群のリスクが上昇　14万9,790例のうち、655例が妊娠前3年間および妊娠後90日間にGLP-1受容体作動薬に曝露していた。除外基準に該当した症例を除外し傾向スコアマッチング後に、妊娠体重増加コホートは曝露群448例、非曝露群1,344例、出生体重コホートはそれぞれ442例、1,326例、産科コホートはそれぞれ566例、1,698例となった。　妊娠体重増加コホートにおいて、曝露群は母体平均年齢が34.0歳（SD 4.7）、妊娠前BMI平均値が36.1（SD 6.5）、肥満が84％、糖尿病既往が23％で、いずれも非曝露群より高かった。また、曝露群は非曝露群と比べヒスパニック系（それぞれ30％、15％）、非ヒスパニック系黒人（11％、7％）の割合が高く、公的保険加入者の割合（10％、11％）は低かった。　妊娠体重増加コホートにおいて、妊娠期間中の体重増加量（平均値±SD）は、曝露群で13.7±9.2kgであり、非曝露群の10.5±8.0kgより有意に大きかった（群間差：3.3kg、95％信頼区間[CI]：2.3～4.2、p＜0.001）。曝露群では、妊娠中の過剰体重増加のリスクも高かった（65％vs.49％、リスク比[RR]：1.32、95％CI：1.19～1.47）。　出生体重コホートでは、巨大児および低出生体重児のリスクは曝露群と非曝露群で同程度であったが、平均出生体重パーセンタイルは曝露群で高かった（58.4％vs.54.8％、差3.6％、95％CI：0.2～6.9）。　産科コホートでは、曝露群で早産（17％vs.13％、RR：1.34、95％CI：1.06～1.69）、妊娠糖尿病（20％vs.15％、RR：1.30、95％CI：1.01～1.68）、妊娠高血圧症候群（46％vs.36％、RR：1.29、95％CI：1.12～1.49）のリスクが高かった。出生身長、在胎期間に対する出生体重の過大・過小のリスク、帝王切開のリスクに差はなかった。

　2型糖尿病の過体重/肥満成人において、生活習慣改善の補助的介入としての経口低分子GLP-1受容体作動薬orforglipronの1日1回投与は、プラセボと比較して体重減少効果は統計学的に優れ、安全性プロファイルは他のGLP-1受容体作動薬と同等であったことが示された。米国・University of Texas McGovern Medical SchoolのDeborah B. Horn氏らATTAIN-2 Trial Investigatorsが、第III相の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験「ATTAIN-2試験」の結果を報告した。肥満は2型糖尿病およびその合併症と深く関わる。非糖尿病の肥満成人を対象としたATTAIN-1試験では、orforglipron 36mgの1日1回投与による治療で72週後の体重が最大12.4％減少し、心代謝リスク因子が改善したことが示されていた。Lancet誌オンライン版2025年11月20日号掲載の報告。BMI値27以上、HbA1c値7～10％を対象にorforglipronの3用量vs.プラセボ　ATTAIN-2試験は、10ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、中国、チェコ、ドイツ、ギリシャ、インド、韓国、米国）136施設で行われ、3週間のスクリーニング期間と、72週間の治療期間（うち用量漸増期間最長20週間）および2週間の治療後安全性追跡期間で構成された。　BMI値27以上、HbA1c値7～10％（53～86mmol/mol）の患者を対象とし、orforglipronを1日1回6mg、12mg、36mgまたはプラセボを投与する群に1対1対1対2の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、ベースラインから72週までの体重の平均変化率であった。主要推定値は、治療レジメン推定値（中間事象にかかわらず無作為化された全被験者のデータを使用）とし、補助解析として有効性推定値も算出した。　安全性は、試験薬を少なくとも1回投与を受けたすべての患者を対象に評価が行われた。体重およびHbA1c値など心代謝指標、orforglipron群で統計学的有意に改善　2023年6月5日～2024年2月15日に、2,859例がスクリーニングを受け、1,613例が生活習慣改善指導（健康食と運動）とともにorforglipronを1日1回6mg（329例）、12mg（332例）、36mg（322例）投与またはプラセボ（630例）投与を受けるよう無作為化された。　試験を完遂したのは1,444例（89.5％）であった。治療中止の理由として最も多くみられたのは、個人的事情（試験とは関係ない理由、スケジュールが合わない、転居のため）および有害事象であった。　無作為化された1,613例のベースラインの特性は、orforglipron群とプラセボ群で類似しており、平均年齢56.8歳（SD 10.7）、女性757例（46.9％）、体重101.4kg（SD 22.5）、BMI値35.6（SD 6.6）、HbA1c値8.05％（SD 0.75、64.4mmol/mol［SD 8.2］）であった。　治療レジメン推定値でみたベースラインから72週までの体重の平均変化量は、プラセボ群－2.5％（95％信頼区間[CI]：－3.0～－1.9）であったのに対して、orforglipron 6mg群は－5.1％（95％CI：－6.0～－4.2、対プラセボ推定治療差[ETD]：－2.7［95％CI：－3.7～－1.6］、p＜0.0001）、12mg群は－7.0％（－7.8～－6.2、ETD：－4.5［－5.5～－3.6］、p＜0.0001）、36mg群は－9.6％（－10.5～－8.7、ETD：－7.1［－8.2～－6.1］、p＜0.0001）であった。　事前に規定した体重およびHbA1c値など心代謝指標は、orforglipron群で統計学的に有意に改善した。有害事象（軽症～中等症の消化器イベント）、主に用量漸増期間中に発現　有害事象を理由とした治療中止の割合はorforglipron群がプラセボ群よりも高かった（orforglipron 6mg群6.1％、12mg群9.6％、36mg群9.9％、プラセボ群4.1％）。orforglipron群で最も多くみられた有害事象は軽症～中等症の消化器関連イベント（下痢、悪心、嘔吐、または便秘）で、主に用量漸増期間中に発現した。　死亡は試験期間中に10例（orforglipron群6例［12mg群4例、36mg群2例］、プラセボ群4例）が報告された。試験治療担当医師により、プラセボ群の1例とorforglipron 12mg群の1例以外の死亡は、試験治療との関連性はないと判断された。orforglipron群の症例では関連性を示す報告はされておらず、死亡前の1年間に試験薬による治療を受けていなかった。

インクレチン製剤がもたらす肥満合併HFpEFの新たなパラダイムKey Points肥満の評価は、BMIでいいのか？HFpEF患者の多くに中心性肥満を認め、これがHFpEF発症の重要な病態因子と考えられるセマグルチドは肥満合併HFpEF患者の症状と運動耐容能を有意に改善し、チルゼパチドは心不全イベントを38％減少させたBMI 25～30程度の軽度肥満患者における有効性の検証が今後の課題であるはじめに左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）は、高齢化を背景に本邦の心不全患者の半数以上を占める主要な表現型となっており、高齢、高血圧、心房細動、糖尿病、肥満など多彩な併存症を背景とする全身性の症候群として捉えるべき病態である1）。HFpEFがこのように心臓に限局しない全身的症候群であることが、心臓の血行動態のみを標的とした過去の治療薬が有効性を示せなかった一因と考えられる。そして近年、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬といった、代謝など全身へ多面的に作用する薬剤が成功を収めたことは、この病態の理解を裏付けるものである。本稿では、肥満合併HFpEFに対するインクレチン製剤の臨床エビデンス、作用機序、進行中の臨床試験、そして今後の展望について解説する。HFpEFにおける肥満の重要性HFpEF患者において肥満は極めて高頻度に認められる。従来、BMI≧30kg/m2で定義される肥満はHFpEF患者の60～70％に存在するとされてきた2）。しかし、BMIは骨格筋量や骨量の影響を受けるため、とくに民族差のある集団では脂肪量の正確な評価指標とはならない。より重要なのは内臓脂肪の蓄積である。ウエスト・身長比（≧0.5）で評価した中心性肥満は、HFpEF患者の95％以上に認められることが報告されており、画像診断による脂肪量の定量化でもこの高い有病率が確認されている3）。さらに、複数の前向きコホート研究において、内臓脂肪の蓄積がHFpEF（HFrEFではない）の発症を特異的に予測することが一貫して示されている4,5）。なお、アジア人集団では、欧米に比べてBMIは低いものの内臓脂肪が蓄積しやすい「内臓脂肪型肥満」の表現型が知られている6）。肥満合併HFpEFの病態生理肥満合併HFpEFの病態は多因子的であり、複数の機序が複雑に絡み合っている。内臓脂肪の蓄積が、炎症、循環血漿量の増加、心外膜および胸壁脂肪の増加を促進し、心室の相互依存性を増幅させることで、最終的にHFpEFの発症と進行を促進することを示すエビデンスが蓄積している7）。そのなかでも、最近Packer博士らにより提唱された「アディポカイン仮説」は、肥満合併HFpEFの病態を統一的に説明しようとする試みである（図1）8）。（図1）画像を拡大するこの仮説では、内臓脂肪組織の拡大と機能不全により、脂肪細胞から分泌される生理活性物質（アディポカイン）のバランスが崩れることが、HFpEF発症の中心的機序であるとされる。このアディポカイン不均衡が、神経体液性因子の活性化、全身性炎症、心筋肥大・線維化、血漿量増加を引き起こし、HFpEFを発症させるという概念である。アディポカイン仮説は現時点ではあくまで仮説の段階であり、今後のさらなる検証が必要であるが、後述するインクレチン製剤の作用機序を理解する上で、有用な枠組みの一つを提供している。インクレチン製剤の作用機序と期待される効果GLP-1受容体作動薬GLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）は、膵β細胞に作用して血糖依存的にインスリン分泌を促進する消化管ホルモン（インクレチン）の一つであるglucagon-like peptide-1（GLP-1）の作用に基づく2型糖尿病治療薬である。体重減少効果もあることから、2023年に肥満症治療薬としても承認されている。GLP-1RAsは、心血管代謝リスク因子に良好な影響を及ぼすとされ9）、肥満症患者と糖尿病患者のいずれにおいても動脈硬化性疾患や心不全新規発症イベントのリスクを減少させるという報告があり、肥満合併心不全患者への効果も期待されてきた10）。心血管系への作用機序として、次の3つのことが考えられている。第1に、体重減少を介した効果として、循環血漿量の減少、左室充満圧の低下、心臓への機械的負荷軽減が挙げられる。第2に、直接的な心血管保護作用として、心筋細胞のアポトーシス抑制、抗炎症作用、酸化ストレスの軽減、内皮機能改善が報告されている。第3に、代謝改善として、インスリン抵抗性の改善、脂質代謝改善、血糖コントロール改善（糖尿病合併例）がある。さらに、脂肪組織への直接作用として、内臓脂肪の選択的減少（体重減少を上回る）、心外膜脂肪組織の縮小、脂肪組織の炎症抑制、アディポカインプロファイルの改善（抗炎症性アディポカインの増加、炎症性アディポカインの減少）が示されている11）。GIP/GLP-1受容体作動薬もう一つの主要なインクレチンであるglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）の受容体にも作用するGIP/GLP-1受容体作動薬（チルゼパチド）は、単独のGLP-1作動薬を上回る体重減少効果を示す。GIP受容体を介した追加作用として、脂肪細胞での脂肪分解促進、白色脂肪組織での無駄なカルシウムサイクリング誘導（エネルギー消費増加）、インスリン感受性改善が報告されている11）。持続的なGIP受容体刺激が、大幅な体重減少に大きく寄与すると考えられている。インクレチン製剤の臨床エビデンス肥満合併HFpEF患者に対するGLP-1RA（セマグルチド）の有効性を検証したSTEP-HFpEF試験では、2.4mgのセマグルチド週1回皮下投与が、肥満合併HFpEF（LVEF≧45％かつBMI≧30kg/m2）患者のKCCQ-CSS（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score）により評価される健康関連QOLをプラセボと比較して有意に改善させ、体重も有意に減少させた（図2）12）。（図2）STEP-HFpEF試験：主要エンドポイント画像を拡大するさらに、2型糖尿病を有する肥満合併HFpEFを対象としたSTEP-HFpEF DM試験でも同様の結果が得られている13）。なお、STEP-HFpEF DM試験ではSGLT2阻害薬を併用した症例が33％含まれていたが、SGLT2阻害薬併用の有無にかかわらず、セマグルチドの心不全関連転帰に対する効果は一貫していた。GIP/GLP-1受容体作動薬も、肥満合併HFpEF（LVEF≧50％かつBMI≧30kg/m2）患者を対象にその有効性を検証したSUMMIT試験において、複合心不全イベント（心血管死または心不全増悪イベント）リスクを38％低下させ、KCCQ-CSSで評価された健康関連QOLを有意に改善させたと報告されている（図3）14）。（図3）SUMMIT試験：主要エンドポイント画像を拡大するただし、悪心・嘔吐などの消化器症状や食欲減退といった副作用には注意が必要であり15）、患者ごとの病態や既存の治療との併用状況を考慮した上で投与方針を検討することが求められる。このように、肥満合併HFpEF患者に対するインクレチン製剤の有効性は確立しつつある一方、わが国に多いBMI 25～30程度の内臓脂肪型肥満を呈する症例において、同薬が有効かどうかは不明であり、今後の試験が期待される16）。次世代インクレチン製剤の開発現在、複数の次世代インクレチン関連薬が開発されている（図4）17）。（図4）現在臨床試験が進行しているインクレチン関連薬画像を拡大するGLP-1/グルカゴン（GCG）受容体二重作動薬（cotadutide、survodutideなど）は、グルカゴン受容体刺激により、肝臓での細胞外分泌因子FGF21産生が増加する。FGF21は脂肪組織の炎症抑制、褐色脂肪活性化、内臓脂肪減少をもたらすため、さらなる代謝改善と体重減少が期待される。代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を対象とした第II相試験ではMASH組織改善効果を認め18）、肥満患者を対象とした第III相試験は現在進行中であり19）、HFpEFへの応用が期待される。GLP-1/GIP/GCG受容体三重作動薬（retatrutideなど）は、3つの受容体を同時に刺激し、最大限の代謝改善を目指す薬剤である。肥満患者での第II相試験で顕著な体重減少を示しており20）、HFpEFへの応用が期待される。おわりに肥満合併HFpEF患者に対するインクレチン製剤は、STEP-HFpEF試験とSUMMIT試験により、症状改善、運動耐容能向上、そして心不全イベント減少という明確なエビデンスが示された。今後、次世代インクレチン製剤（GLP-1/GCG受容体二重作動薬、GLP-1/GIP/GCG受容体三重作動薬）の臨床開発や、治療反応性を予測するバイオマーカーの確立により、より個別化された効果的な治療が可能になることが期待される。肥満合併HFpEFの病態理解は急速に進展しており、これらの知見を臨床に活かし、エビデンスに基づいた最適な治療を提供することが、今後の日本のHFpEF診療における重要な課題である。 1） Hamo CE, et al. Nat Rev Dis Primers. 2024;10:55. 2） Obokata M, et al. Circulation. 2017;136:6-19. 3） Peikert A, et al. Eur Heart J. 2025;46:2372-2390. 4） Oguntade AS, et al. Open Heart. 2024;11:e002711. 5） Sorimachi H, et al. Eur Heart J. 2021;42:1595-1605. 6） WHO Expert Consultation. Lancet. 2004;363:157-163. 7） Borlaug BA, et al. Cardiovasc Res. 2023;118:3434-3450. 8） Packer M. J Am Coll Cardiol. 2025;86:1269-1373. 9） Kosiborod MN, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:468-478. 10） Ferreira JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:1495-1502. 11） Nogueriras R, et al. Nat Metab. 2023;5:933-944. 12） Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084. 13） Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2024;390:1394-1407. 14） Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427-437. 15） Kushner R, et al. JAMA. 2025;334:822-823. 16） 吉池信男ほか. 肥満研究. 2000;6:4-17. 17） Melson E, et al. Int J Obes(Lond). 2025;49:433-451. 18） Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2024;391:311-319. 19） Kosiborod MN, et al. JACC Heart Fail. 2024;12:2101-2109. 20） Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:514-526.

　糖尿病治療薬の中には、血糖値を下げるだけでなく認知機能の低下を抑える可能性が示唆されている薬剤がある一方、認知症の発症・進展は抑制しないという報告もある。今回、国立病院機構京都医療センターの加藤 さやか氏らは、システマティックレビュー・ネットワークメタアナリシスにより、9種類の糖尿病治療薬について2型糖尿病患者の認知症リスクの低減効果があるのかどうか、あるのであればどの薬剤がより効果が高いのかを解析した。その結果、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬が認知症リスクの低減効果を示し、その効果はこの順に高い可能性が示唆された。Diabetes, Obesity and Metabolism誌オンライン版2025年10月22日号に掲載（2026年1月号に掲載予定）。　本研究では、PubMed、Cochrane Library、医中誌Webを開始時から2023年12月31日まで検索し、糖尿病治療薬の認知症への効果を評価した英語または日本語で報告された試験を選定した。　主な結果は以下のとおり。・67試験（408万8,683例）が対象となり、単剤療法と対照群（糖尿病治療薬の使用なし、プラセボ）の比較が3試験、単剤療法と追加療法の比較が1試験、リアルワールドデータベース研究が63試験であった。・解析の結果、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬が、対照群（プラセボ、糖尿病治療薬の使用なし、他の糖尿病治療薬）と比較して認知症リスクが低減し、その効果はこの順で高い可能性が示唆された。・インスリンは認知症リスクの上昇と関連していた。・メトホルミン、SU薬、グリニド薬、α-グルコシダーゼ阻害薬は、認知症リスクとの有意な関連は認められなかった。

注目の試験でGLP-1薬のアルツハイマー病治療効果示せずGLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）は肥満、糖尿病、それらと密接に関わる心血管疾患や腎疾患の治療を進歩させました。また、GLP-1薬が他の数々の疾患治療にも有益なことを示唆する研究成果が続々と発表されています。とくに、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療はGLP-1薬の新たな用途として有望視されていましたが、Novo Nordisk社が先週月曜日に速報した2つの第III相試験結果はその期待に沿うものではありませんでした。evokeとevoke+という名称のそれら2試験のどちらでも残念なことにセマグルチド経口投与のアルツハイマー病進展を遅らせる効果がみられなかったのです1）。セマグルチドなどのGLP-1薬が神経変性疾患を予防しうることは示唆されていたものの、すでにそうなってしまってからでは手遅れと多くの研究者は感じていたようです2）。Novo Nordisk社でさえ試験が成功する見込みは薄い（low likelihood of success）と悟っていました1）。しかしそれでもアルツハイマー病へのセマグルチドの可能性の検討は責務と感じていたと同社の最高科学責任者（CSO）のMartin Holst Lange氏は言っています。過去何十年もアルツハイマー病は多岐にわたり研究されてきましたが、如何せん飛躍的な進歩には至っていません。救いの手がまったく間に合っていないアルツハイマー病のそのような状況をNovo Nordisk社は見過ごすことはできなかったのです。アルツハイマー病にGLP-1が有益そうな報告が増えていることにも背中を押され、さかのぼること5年前の2020年12月にNovo Nordisk社はその責任を果たすための第III相試験の決定を発表します3）。明けて翌春2021年5月にevoke試験とevoke+試験が始まり4,5）、初期段階のアルツハイマー病患者のべ4千例弱（3,808例）が組み入れられ、2試験とも被験者は最大14 mg/日のセマグルチドを連日服用する群かプラセボ群に1対1の比で割り振られました。2試験とも約2年間（104週間）の主要な治療期間とその後の約1年間（52週間）の延長期間の経過を調べる算段となっていました。しかし、今回速報された2年間の経過の解析結果で両試験ともアルツハイマー病進展の有意な抑制効果が示せず、1年間の延長は中止となりました。発表によると、セマグルチドはアルツハイマー病と関連する生理指標一揃いを改善しましたが、その作用はどちらの試験でもアルツハイマー病の進展を遅らせる効果には繋がりませんでした。具体的には、知能や身のこなしを検査する臨床認知症評価尺度（CDR-SB）の104週時点の点数のベースラインとの差の比較で、セマグルチドがプラセボより優越なことが示せませんでした。目当ての効果は認められなかったとはいえ、evoke/evoke+試験からは貴重な情報の数々が得られそうです。たとえばその1つは脳での抗炎症作用です。先立つ試験で示唆されているような体重減少とは独立した手広い抗炎症作用がセマグルチドにあるかどうかが、糖尿病や肥満ではない多数の被験者が参加したそれら2つの大規模試験で明らかになりそうです2）。それに、試験には脆弱な患者が多く参加しており、脂肪に加えて筋肉も減らすセマグルチドなどのGLP-1薬がそういう患者に安全かどうかも知ることができそうです。evoke/evoke +試験のより詳しい結果一揃いが今週3日に米国サンディエゴでのClinical Trials on Alzheimer’s Disease（CTAD）の学会で発表されます1）。また、結果の全容が来春2026年3月のAlzheimer’s and Parkinson’s Diseases Conferences（AD/PD）で報告される予定です。 参考 1） Evoke phase 3 trials did not demonstrate a statistically significant reduction in Alzheimer's disease progression / Novo Nordisk 2） Popular obesity drug fails in hotly anticipated Alzheimer’s trials / Science 3） Novo Nordisk to enter phase 3 development in Alzheimer’s disease with oral semaglutide / Novo Nordisk 4） EVOKE試験（ClinicalTrials.gov） 5） EVOKE Plus試験（ClinicalTrials.gov）

経口GLP-1抗肥満薬が注射に取って代わりうる効果ありLillyの経口GLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）であるorforglipronが肥満の2型糖尿病（T2D）患者の体重を10％ほど減らし1,2）、本年中に承認申請が始まります3）。肥満に使うことが承認されているGLP-1薬2つ（リラグルチドとセマグルチド）とGLP-1受容体とGIP受容体の両方の作動薬（チルゼパチド）はどちらも注射薬で、ペプチドを成分とします。経口のセマグルチドはT2Dに使うことが承認されていますが、肥満への使用はまだ承認に至っていません。orforglipronはペプチドが成分のそれらの薬と違って低分子化合物ですが、働きは似ており、生来のホルモンであるGLP-1のように振る舞います。ATTAIN-1と銘打つ先立つ第III相試験で、orforglipronはT2Dではない肥満成人の体重を72週時点で平均して11％ほど減らしました4）。別の試験でのセマグルチド注射群の同様の期間での約15％の体重低下5）には及ばないものの、orforglipronはより手軽な経口薬であり、注射薬のように痛い思いをせずに済むという強みがあります。今回Lancet誌に結果が掲載された第III相ATTAIN-2試験は、肥満に加えてT2Dでもある患者にもorforglipronが有益なことを示すべく実施されました。試験は世界10ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、中国、チェコ共和国、ドイツ、ギリシャ、インド、韓国、米国）の136施設から、BMIが27kg/m2以上でHbA1cが7～10％（53～86mmol/mol）の患者を募って実施されました。3千例弱（2,859例）から選定した1,613例が1日1回服用のorforglipron低（6mg）、中（12mg）、高（36mg）用量かプラセボに1：1：1：2の割合で割り振られました。72週時点でorforglipron高用量群の体重はベースラインに比べて平均10％ほど減っていました。中用量群と低用量群はそれぞれ7％と5％ほど減っており、どの用量もプラセボ群の約3％低下を有意に上回りました。orforglipronは血糖値も有意に下げました。高用量群のHbA1cはもとに比べて差し引きで2％近く低下し、およそ4例に3例ほどが目標水準の7％未満を達成しました。orforglipron中・高用量群のおよそ10例に1例はもっぱらGLP-1薬につきものの悪心、嘔吐、下痢などの胃腸有害事象で服薬を中止せざるを得ませんでした。とはいえ著者のDeborah Horn氏によると、ほとんどの被験者は副作用を乗り越えられるようです2）。orforglipronの副作用特徴はGLP-1薬と一致していました。ATTAIN-1試験に次いでATTAIN-2試験が今回完了したことを受けて、orforglipronの承認申請に必要な臨床情報がそろったとLillyは言っています3）。Lillyは本年中に同剤を承認申請し、来年には米国での承認を得ることを目指しています。orforglipronは体重減少と血糖改善に加えてウエスト周囲径を細くし、血圧、コレステロール、トリグリセライド値を下げもします。ゆえに心血管代謝に手広く有益なようです1）。それに、注射器や冷蔵が不要なので、製造して、保管して、患者に届けるのが注射GLP-1薬に比べて安く済みそうです2）。とくに低～中所得国で高価で入手困難となっている注射GLP-1薬に比べてorforglipronはより多くの患者に届けることができそうです。orforglipronの体重低下効果は注射GLP-1薬に若干見劣りするかもしれませんが、総合的には注射GLP-1薬に似た成績を達成しうるようであり、待望の経口薬として多くの患者の手に渡って肥満治療を様変わりさせるかもしれません（potentially shifting treatment paradigm）1）。 参考 1） Horn PDB, et al. LANCET. 2025 Nov 20. [Epub ahead of print] 2） Daily pill could offer alternative to weight-loss injections / NewScientist 3） Lilly's oral GLP-1, orforglipron, is successful in third Phase 3 trial, triggering global regulatory submissions this year for the treatment of obesity / PRNewswire 4） Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025;393:1796-1806. O 5） Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.

　近年、2型糖尿病患者の低血糖入院が漸減傾向であることが明らかになった―。2017年に日本糖尿病学会の糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会が調査報告1）を行ってから8年、この間に低血糖による入院が減少したのには、いったいどんな対策や社会変化が功を奏したのだろうか。今回、この研究結果を報告し、日本糖尿病学会第9回医療スタッフ優秀演題賞を受賞した社会人大学院生の影山 美穂氏（東京薬科大学薬学部 医療薬物薬学科）と指導教官の堀井 剛史氏（武蔵野大学薬学部臨床薬学センター）から研究に至った経緯や考察などを聞いた。重症低血糖の現状、患者指導の影響は？　本研究のきっかけについて、影山氏は「薬剤師として糖尿病患者への低血糖予防指導はごく当たり前のこと。だがその一方で、低血糖発症リスクの現状や日頃の患者指導の効果が不明瞭であったため、薬剤師をはじめ医療者が頑張っている患者指導の可視化を目指した」と説明した。　実際、この20年における2型糖尿病治療薬や血糖コントロール目標値の変化は著しい。たとえば、治療薬に関しては、2009年よりDPP-4阻害薬が、2014年よりSGLT2阻害薬が発売され、2021年以降はGLP-1受容体作動薬の経口薬発売や肥満症治療薬としての適応拡大などが糖尿病治療薬市場の地殻変動を起こしている。それ故、低血糖リスクが高いとされるスルホニル尿素（SU）などの処方率は減少傾向にある。血糖目標値においては、2013年の糖尿病合併症予防のための血糖コントロール目標値に関する「熊本宣言」（HbA1c 7％未満）や2017年の高齢者糖尿病ガイドライン発刊（高齢者糖尿病の目標値が患者の特徴や健康状態を考慮した目標値「7.0～8.5％未満」）、「重症低血糖への提言」が周知されてきたことで、非専門医にも血糖値を下げ過ぎるリスクへの理解が進んできている。これについて堀井氏は「高齢者糖尿病ガイドライン2）において、HbA1cの具体的数値のみならず下限値も示されたことで糖尿病専門医ではなくても、患者へリスクをわかりやすく伝えることができるようになったのではないか。さらに、2024年の診療報酬改定では糖尿病治療薬の適正使用推進の観点から“調剤後薬剤管理指導加算”が新設されたことで、薬剤師の立場からもインスリンやSU薬服用中のフォローアップが手厚くなり、重症低血糖の減少につながっている可能性がある」と推測した。　ここで補足するが、「重症低血糖」とは、“回復に他者の援助を必要とする低血糖”と定義され、70歳以上、慢性腎臓病（CKD）ステージ3～5、SU薬内服中などの特徴を有する患者で発症しやすいとされる。その発症は主要心血管イベントや認知症の発症リスク増加にも関連することから、以前より日本糖尿病学会は警鐘を鳴らし、前述の調査委員会報告でも重症低血糖で救急搬送されるのは2型糖尿病が60％を占め、1型糖尿病患者よりも多く、処方薬剤別では、インスリン使用が約60％、SU薬使用が約30％であった3）。重症低血糖の患者推移、影響度が高い因子とは　そこで、治療薬や血糖目標値の変遷、薬剤師指導の教育変化による“低血糖入院患者数推移や患者像”を捉えるために、同氏らはメディカル・データ・ビジョンの2009年1月1日～2022年12月31日までの診療データベースを活用し、2型糖尿病かつ初発低血糖患者を対象とした入院加療が必要な低血糖の発症リスクや使用薬剤について調査。主要評価項目は入院を必要とする低血糖発症に関連する要因の探索で、副次評価項目は夜間・早朝低血糖入院に関する要因、救急搬送による低血糖入院に関連する要因であった。　その結果、入院加療を必要とする低血糖発症率は、2型糖尿病患者全体では0.4→0.2％、75歳以上では0.85→0.3％、75歳未満では約0.2％微減、で推移していることが明らかになった。とはいえ、とくに高齢者では長期にDo処方が継続され、SU剤を使用している患者も一定数みられる。HBA1cが悪化すると他剤併用よりSU薬の増量が検討されるケースもあるため、「薬剤師も患者の低血糖リスクを意識して対応することで、重症低血糖の回避につながるのではないか」と影山氏はコメントした。　そして、低血糖入院の約6割が75歳以上であったことや低BMI患者（18.5kg/m2未満）での発症率の高さも示唆された。これについて、同氏は「低BMI患者にはインスリン分泌能低下者が多い、糖尿病歴が長い、グルカゴンの働きが悪くなっていることなどが推測される」と述べ、「高齢により低血糖の対応を自身ができない」「糖尿病歴が長くなることで痩せが生じ、インスリン分泌能が低下する。加えてフレイルにより低血糖を来しやすい」ことなどを挙げ、低BMI・低体重の関連性を考察した。　なお、本研究にはDPCデータを活用していることから、患者を夜間入院や救急入院などで層別化をすることができたものの、研究限界として「継続性が長くない、施設が代わると患者を追えなくなる」などを示し、「入院前データがない患者は除外」などの注意を払ったと堀井氏は説明した。　最後に両氏は「将来的に低血糖入院の因果関係を統計学的に示していきたい。そして、在宅ケアを受けている患者、低血糖を訴えられないような患者まで研究対象を掘り下げて解析していきたい」と今後の展望を語った。

　わが国で承認されている抗肥満薬には経口薬としてマジンドール（商品名：サノレックス）、注射薬としてセマグルチド（商品名：ウゴービ）およびチルゼパチド（商品名：ゼップバウンド）がある。しかしマジンドールはほとんど使用されていないので実際は2種類の注射薬しかないのが現状である。当然注射薬よりも経口薬のほうがより多くの患者に投与できるので、製薬会社としては抗肥満薬としての経口セマグルチドの承認を目指している。しかし経口セマグルチドの問題点はその吸収に個人差がかなりあることで、その結果として注射薬と比べて有効血中濃度にかなりのばらつきがあることが報告されている1）。　そこで血糖降下薬としての最大投与量である14mgを50mgまで増量して、抗肥満薬としての有効性を検討したOASIS 1試験が2年前にすでに報告されている2）。今回その投与量を25mgまで減量して実施されたのが本試験OASIS 4である。なぜ50mgで製造承認を目指さずに半分の25mgの試験を再度実施したのかの詳細は論文に記載がないので不明であるが、筆者の勝手な想像では50mgではコストがかかり過ぎてビジネスとして成立しなかったからだろうと思われる。　結果は25mgでも抗肥満薬として十分に有効であることが示された。主要評価項目である試験終了時のプラセボと比較した体重減少率は、本試験での経口セマグルチド25mg、OASIS 1での経口セマグルチド50mg、STEP 1試験3）でのセマグルチド注2.4mgはそれぞれ11.4％、12.7％および12.4％でありほとんど差がなかった。安全面でも経口セマグルチド50mgとほぼ同様であったが、OASIS 1で13％の患者に認められた異常感覚（dysesthesia）の発現率は本試験では4.9％と少なかった。　筆者の病院の肥満外来にも地域のクリニックから患者さんが紹介されてくる。しかし、コストの点で抗肥満薬の投与を諦める患者さんも散見される。おそらく近いうちにわが国でも経口セマグルチド25mgが抗肥満薬として承認申請されるだろう。どれほどの薬価になるのかに注目したい。

　英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJohn Deanfield氏らは、41ヵ国804施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験「SELECT試験」の事前に規定されたサブ解析において、セマグルチドの心血管アウトカムに対する有益性はベースラインにおける肥満指標および体重減少に依存せず、ウエスト周囲長との関連もわずかであったことを明らかにした。SELECT試験では、心血管疾患既往で過体重または肥満であるが糖尿病の既往のない患者において、セマグルチドが主要有害心血管イベント（MACE）を減少させることが示されていた。著者は、「本解析の結果は、セマグルチドの肥満低減以外の何らかのメカニズムによる有益性を示唆するものである」と述べている。Lancet誌オンライン版2025年10月22日掲載の報告。SELECT試験の事前規定のサブ解析　SELECT試験の対象は、BMI値27以上の心血管疾患（心筋梗塞、脳卒中、症候性末梢動脈疾患）の既往を有する45歳以上の患者であり、スクリーニング時のHbA1c値が6.5％以上、1型または2型糖尿病の既往、末期腎不全、スクリーニング前60日以内の心筋梗塞・脳卒中・不安定狭心症による入院・一過性脳虚血発作の既往、またはNYHA心機能分類IVの心不全の患者は除外した。　適格患者を、セマグルチド群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、週1回皮下投与した。投与量は0.24mgの週1回投与より開始して4週ごとに漸増し、17週目より目標用量の2.4mgとした。　肥満指標として体重（無作為化時、20週時までは4週ごと、その後は治療終了まで13週間ごと）、およびウエスト周囲長（無作為化時、20週時、その後は治療終了まで年1回）を測定した。　主要エンドポイントは、初発のMACE（心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合）までの期間であり、本解析では、20週以降のMACE発生リスクを最初の20週間における肥満指標の変化に基づき患者間で評価するとともに、104週間の肥満指標の変化に基づく試験期間中の全MACEを患者間で評価した。体重減少量とは独立、ウエスト周囲長減少量がわずかに影響　SELECT試験に登録された計1万7,604例において、セマグルチドはプラセボと比較しMACE発生率を有意に減少させ、ベースラインの体重、ウエスト周囲長、BMI値およびウエスト周囲長身長比の各項目の全カテゴリーで一貫した有益性が認められた。　各治療群内では、ベースラインの肥満指標が低いほどMACEリスクが低かった。セマグルチド群内では、ベースライン体重が5kg低いごとにMACEリスクが4％低下（ハザード比[HR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.94～0.99、p＝0.001）、ウエスト周囲長が5cm短いごとにリスクが4％低下（0.96、0.93～0.99、p＝0.004）した。一方、プラセボ群では、ベースラインのウエスト周囲長が5cm短いごとにMACEリスクが4％低下（0.96、0.94～0.99、p＝0.007）したが、体重との関連はみられなかった（0.99、0.97～1.01、p＝0.28）。　セマグルチド群では、20週時の体重減少量とその後のMACEリスクとの間に線形傾向は認められなかったが、20週時のウエスト周囲長減少量はその後のMACEリスクの低下と関連しており、104週時のウエスト周囲長減少量は試験期間中のMACEリスク低下と関連した。　セマグルチド群において、後期のMACEリスク低下の33％は早期のウエスト周囲長の変化を介したものであることが推定された（ウエスト周囲長を時間依存共変量とした補正後のHR：0.86、95％CI：0.77～0.97）。

近年の知見を反映し52項目を改訂！2022年1月から2023年12月までの2年間に発表された論文のうち「レベル1のエビデンス」「レベル3以下だったエビデンスがレベル2となっていて、かつ、とくに重要と考えられるもの」を採用する方針で、該当する項目（140項目中52項目）を改訂しました。主な改訂点「改訂のポイント」を新設担当班長・副班長がまとめた「改訂のポイント」を各章の冒頭に新設しました。前版から改訂した箇所や改訂の経緯などについて把握する際に、ぜひご活用ください。近年の知見をタイムリーに・広範囲に反映各疾患の治療選択肢として登場したGLP-1受容体作動薬や抗アミロイド抗体治療薬に対する知見、諸々の背景を持つ患者さんへのDOAC（直接作用型経口抗凝固薬）や抗血小板薬による治療の知見、日進月歩ともいえるMT（経動脈的血行再建療法）の臨床研究成果など、近年の知見を反映した改訂を行いました。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する脳卒中治療ガイドライン2021〔改訂2025〕定価8,800円（税込）判型A4判頁数352頁発行2025年8月編集日本脳卒中学会 脳卒中ガイドライン委員会ご購入はこちらご購入はこちら

　若年発症の2型糖尿病は、成人発症と比べて早期に糖尿病合併症を発症することが知られている。そのため食事療法や運動療法、薬物療法を組み合わせて適切な糖尿病治療を行うことが必要とされる。今回、10歳から18歳までに2型糖尿病を発症した患者99例を対象に、GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドの効果を検討した第III相試験の結果が発表された1）。従来の治療で血糖コントロール不十分であった若年発症の2型糖尿病患者において、チルゼパチドはプラセボと比較し、血糖コントロールや肥満を改善することが報告された。　若年発症の糖尿病といえば1型糖尿病やMODY（Maturity-Onset Diabetes of the Young）、ミトコンドリア糖尿病など遺伝性糖尿病が知られているが、今回の試験では対象が2型糖尿病に限定されている。患者背景を確認すると、BMIの平均値が35.4であり、高度の肥満を合併している症例が多く含まれていたことがわかる。試験前の治療としては、メトホルミンが92％、インスリンが31％の症例で使用されていた。しかしベースラインのヘモグロビンA1c値は8.04％とコントロール不十分の状態で、チルゼパチドあるいはプラセボを30週間投与し効果を検討した。その結果、チルゼパチド投与群では30週時のヘモグロビンA1c値変化量は－2.23％、BMI変化率は－9.3％であり、プラセボ群より有意な減少を認めた。主な有害事象は胃腸障害であったが軽度から中等度であった。　若年発症2型糖尿病患者の治療法を比較検討した研究（TODAY2追跡試験）の参加者では、2型糖尿病診断後15年以内に60％が糖尿病関連合併症を発症し、約3分の1が複数の合併症を発症していたと報告された2）。つまり若年発症例は成人発症例と比べてより早期に複数の糖尿病合併症を発症することが明らかになり、合併症の予防や進行抑制のために発症時から厳格な血糖コントロールが重要であることが示唆された。今回の研究により、チルゼパチドが若年2型糖尿病に対する治療の選択肢の1つとなりうることが報告された。今後さらにGLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬の検討が進むことを期待したい。

　低用量（25mg）の経口セマグルチド（GLP-1受容体作動薬）は、高用量（50mg）や皮下注射薬（2.4mg）に代わる肥満者の新たな治療選択肢となる可能性が指摘されている。カナダ・トロント大学のSean Wharton氏らOASIS 4 Study Groupは、過体重または肥満者では、プラセボと比較して低用量セマグルチドの1日1回経口投与は、減量効果が有意に優れ、体重が生活の質（QOL）に及ぼす影響も有意に改善することを示した。研究の成果は、NEJM誌2025年9月18日号に掲載された。4ヵ国の無作為化プラセボ対照比較試験　OASIS 4試験は、4ヵ国（カナダ、ドイツ、ポーランド、米国）の22施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Novo Nordiskの助成を受けた）。2022年10月～2024年5月に、年齢18歳以上で、BMI値30以上、またはBMI値27以上で少なくとも1つの肥満関連合併症（高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、心血管疾患）を有し、減量を目指した食事療法に失敗した経験が1回以上あると自己報告した患者を対象とした。　被験者307例を無作為に2対1の割合で、生活様式への介入に加えて、セマグルチド25mgを1日1回経口投与する群（205例：平均［±SD］年齢48［±13］歳、女性155例［75.6％］）、またはプラセボ群（102例：47［±13］歳、87例［85.3％］）に割り付けた。ベースラインの全体の体重は105.9kg、BMI値は37.6、ウエスト周囲長は113.9cm、糖化ヘモグロビン値（HbA1c）は5.7％だった（すべて平均値）。　主要エンドポイントは、ベースラインから64週目までの体重の変化量と5％以上の体重減少の2つとした。13.6％の体重減少、約3割で20％以上の体重減少を達成　ベースラインから64週目までの体重の推定平均変化量は、プラセボ群が－2.2％であったのに対し、経口セマグルチド群は－13.6％と、減量効果が有意に優れた（推定群間差：－11.4％ポイント、95％信頼区間[CI]：－13.9～－9.0、p＜0.001）。　64週の時点で5％以上の体重減少を達成した患者の割合は、プラセボ群の31.1％（28/90例）に比べ、経口セマグルチド群は79.2％（152/192例）であり、有意に良好であった（p＜0.001）。　64週時の10％以上（63.0％vs.14.4％）、15％以上（50.0％vs.5.6％）、20％以上（29.7％vs.3.3％）の体重減少の達成割合は、いずれも経口セマグルチド群で有意に高かった（すべてp＜0.001）。体重がQOLに及ぼす影響、55％で臨床的に意義のある改善　ベースラインから64週目までのImpact of Weight on Quality of Life-Lite Clinical Trials Version（IWQOL-Lite-CT）の身体機能スコア（0～100点、高点数ほど機能水準が良好）の変化量も、経口セマグルチド群で有意に改善し（16.2点vs.8.4点、p＜0.001）、体重のQOLに及ぼす影響が良好であることが示された。　また、64週時にIWQOL-Lite-CTの身体機能スコアが臨床的に意義のある改善（14.6点以上の上昇）を達成した患者の割合も経口セマグルチド群で良好であった（55.3％vs.34.8％、オッズ比：2.4［95％CI：1.4～4.1］）。　経口セマグルチド群では、ベースライン時に前糖尿病（HbA1c値≧5.7～＜6.5％）であった患者のうち71.1％が、64週時に正常血糖値（同＜5.7％）に移行していた。安全性プロファイルは予想どおり　最も頻度が高い有害事象は消化器系の障害で、経口セマグルチド群の74.0％、プラセボ群の42.2％にみられた。悪心（46.6％vs.18.6％）と嘔吐（30.9％vs.5.9％）が経口セマグルチド群で多くみられたが、ほとんどが軽度～中等度で、一過性であった。　重篤な有害事象は、経口セマグルチド群で8例（3.9％）に17件、プラセボ群で9例（8.8％）に13件発現した。試験薬の恒久的な投与中止に至った有害事象は、それぞれ14例（6.9％）および6例（5.9％）に認め、このうち消化器系の障害は7例（3.4％）および2例（2.0％）だった。死亡例の報告はなかった。　著者は、「経口セマグルチド25mgの1日1回投与は、13.6％という臨床的に意義のある体重減少をもたらし、安全性プロファイルと有害事象の発現状況は予想どおりで、GLP-1受容体作動薬クラスと一致した」「これらのデータは、経口セマグルチド25mgが肥満に対する有効な治療選択肢であるとの見解を支持するもので、高用量経口投与や皮下投与の代替法として、過体重および肥満の治療戦略の柔軟性を高める可能性がある」としている。

　メトホルミンや基礎インスリンで血糖コントロール不十分の若年発症2型糖尿病患者において、GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドの週1回投与はプラセボと比較し、血糖コントロールおよびBMIを有意に改善し、その効果は1年間持続した。米国・Indiana University School of MedicineのTamara S. Hannon氏らがオーストラリア、ブラジル、インド、イスラエル、イタリア、メキシコ、英国および米国の39施設で実施した、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「SURPASS-PEDS試験」の結果で示された。若年発症2型糖尿病に対する治療選択肢は限られており、成人発症2型糖尿病と比較し血糖降下作用が低いことが知られている。若年発症2型糖尿病患者に対するチルゼパチドの臨床エビデンスは不足していた。Lancet誌オンライン版2025年9月17日号掲載の報告。チルゼパチド（5mg、10mg）群とプラセボ群を比較　SURPASS-PEDS試験の対象は、10歳以上18歳未満、体重50kg以上、BMI値が当該国または地域の年齢・性別集団の85パーセンタイル超の2型糖尿病患者で、メトホルミン（1,000mg/日以上）や基礎インスリンによる治療で血糖コントロールが不十分（スクリーニング時のHbA1c値6.5％超11％以下）の患者であった。　研究グループは、最長4週間のスクリーニング期の後、適格患者をチルゼパチド5mg群、10mg群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、30週間の二重盲検投与期にそれぞれ週1回皮下投与した。無作為化では、年齢層（14歳以下、14歳超）および血糖降下薬使用状況（メトホルミン、基礎インスリン、その両方）で層別化した。　チルゼパチドは2.5mgから開始し、割り付けられた用量まで4週ごとに2.5mgずつ増量した。二重盲検投与期に引き続き、22週間の非盲検延長期に移行し、プラセボ群の患者にはチルゼパチド5mgを投与した。　主要エンドポイントは、チルゼパチド併合（5mgおよび10mg）群とプラセボ群との比較におけるベースラインから30週時までのHbA1c値の変化量であった。　主要な副次エンドポイント（第1種過誤を制御）は同HbA1c値の変化量のチルゼパチド各用量群とプラセボ群の比較、ベースラインから30週時までのBMI値の変化率（チルゼパチド各用量群および併合群とプラセボ群との比較）などであった。主要エンドポイントおよび副次エンドポイントは52週時においても評価した。30週時のHbA1c値変化量は－2.23％vs.＋0.05％、BMI値変化率は－9.3％vs.－0.4％　2022年4月12日～2023年12月27日に146例がスクリーニングされ、99例が無作為化された（チルゼパチド5mg群32例、10mg群33例、プラセボ群34例）。患者背景は、女性60例（61％）、男性39例（39％）、平均年齢14.7歳（SD 1.8）、ベースラインの平均HbA1c値は8.04％（SD 1.23）であった。　30週時におけるHbA1c値の変化量は、チルゼパチド併合群で平均－2.23％に対し、プラセボ群では＋0.05％であり、チルゼパチド併合群の優越性が検証された（推定群間差：－2.28％、95％信頼区間：－2.87～－1.69、p＜0.0001）。チルゼパチドの血糖降下作用は52週まで持続し、52週時におけるHbA1c値の変化量は、チルゼパチド5mg群で－2.1％、10mg群で－2.3％であった。　30週時におけるBMI値の変化率は、チルゼパチド併合群－9.3％、5mg群で－7.4％、10mg群で－11.2％、プラセボ群－0.4％であり、チルゼパチド群はいずれもプラセボ群より有意な減少であった（対プラセボ群の併合群のp＜0.0001、5mg群のp＝0.0001、10mg群のp＜0.0001）。　二重盲検期における有害事象の発現率は、プラセボ群44％（15/34例）、チルゼパチド5mg群66％（21/32例）、10mg群70％（23/33例）であった。チルゼパチド群で最も頻度の高かった有害事象は胃腸障害で、いずれも軽度～中等度であり、用量漸増期に発現し、経時的に減少した。投与中止に至った有害事象はチルゼパチド5mg群で2例（6％）に認められた。チルゼパチドの安全性プロファイルは成人での報告と一致した。試験期間中の死亡例は報告されなかった。