Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91)Adler AI, et al. Lancet. 2024;404:145-155.＜UKPDS 91＞：早期からの血糖強化管理による糖尿病合併症低減効果は24年間持続する血糖の早期強化管理により合併症リスクが有意に低減し、その効果が長期にわたり持続する（メタボリックメモリー）ことを実証したUKPDSのさらなる延長報告です。まさに「鉄は熱いうちに打て」です。その効果はメトホルミンでもインスリン・SU薬でも認められました。Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart FailureJames S, et al. NEJM Evid. 2024;3:EVIDoa2300286.＜DAPA-MI＞：急性心筋梗塞で入院した心不全・糖尿病のない患者において、ダパグリフロジンはプラセボと比較して総死亡・心不全入院のリスク低減効果に有意差なしSGLT2阻害薬は冠動脈疾患2次予防や心不全入院リスク低減の効果を有することが実証されていますが、それぞれのハイリスク者に限定した効果であることが示唆されました。同時期に、エンパグリフロジンでも同様の結果が報告されています（Butler J, et al. N Engl J Med. 2024;390:1455-1466）。Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes.Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2024;390:1394-1407.＜STEP-HFpEF DM＞：2型糖尿病を有する肥満関連心不全（HFpEF）患者において、セマグルチドはプラセボと比較して有意に症状スコア（KCCQ-CSS）を改善体重減少が心不全症状改善の主因だと思われますが、 GLP-1受容体作動薬による血行動態改善作用も関与したことが想定されています。本研究では心不全入院や心不全急性増悪といった臨床的アウトカムを評価できるほどの検出力はありませんでした。非糖尿病患者においても同様の結果が報告されています（Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084）。Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391:109-121.＜FLOW＞：2型糖尿病を有するCKD患者において、セマグルチドはプラセボと比較して有意にCKD進展を抑制GLP-1受容体作動薬には腎保護作用があることが期待されており、その機序として体重減少の他に、抗炎症・抗酸化ストレス・抗線維化作用が想定されています。本研究はCKD進展抑制を実証した点で臨床的意義が大きいでしょう。ただし、低リスク者での効果やSGLT2阻害薬等との併用効果を実証した質の高いエビデンスはまだありません。Effect of Fenofibrate on Progression of Diabetic RetinopathyPreiss D, et al. NEJM Evid. 2024:EVIDoa2400179.＜LENS＞：フェノフィブラートはプラセボと比較して早期糖尿病網膜症の進展を有意に抑制フェノフィブラートが中性脂肪低下作用とは独立して網膜保護効果を有することが示されました（本研究での中性脂肪中央値は138mg/dL)。本剤は腎機能低下者では投与禁忌である点や日本では網膜症への保険適用がない点に気をつけましょう。

　米国でGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）による治療を開始した糖尿病または肥満患者のうち、3分の1以上が12カ月でその治療を中止しているという実態が報告された。米エバーノース研究所のDuy Do氏らによる研究の結果であり、詳細は「JAMA Network Open」に5月24日、レターとして掲載された。　この研究は、2021～2023年の医療情報データベース（Komodo Healthcare Map）を用いて行われた。解析対象は、2型糖尿病または肥満治療のために、医療保険（民間保険、メディケア、メディケイド）を利用してGLP-1RA（デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド）の処方を受けた18歳以上の患者19万5,915人（平均年齢53.8±12.5歳、女性58.9％）。　GLP-1RAの最初の処方日から3、6、12カ月後の処方状況を把握し、各時点から135日以内に再度GLP-1RAが処方されていなかった場合を、GLP-1RAの処方が中止されたケースと定義した。その間、処方が途切れていた期間があったとしても、断続的に続いていた場合は中止に含めなかった。なお、処方間隔が135日以内という設定は、処方期間の長い（90日）処方箋が全体の5.3％とわずかであり、その90日よりもさらに長く追跡することで、使用が中止に至ったことを厳格に判断するために設定された。　解析の結果、GLP-1RAの中止率は、3カ月時点で26.2％、6カ月時点で30.8％、12カ月時点で36.5％と計算された。12カ月時点の中止率を治療目的別に見ると、肥満のみの患者に対するGLP-1RA処方での中止率が高かった。具体的には、2型糖尿病患者での中止率は35.8％、2型糖尿病と肥満の双方を有する患者での中止率は34.2％と、いずれも3分の1強であるのに対して、肥満のみの患者では50.3％と過半数を占めていた。　ロジスティック回帰分析の結果、2型糖尿病のみの患者を基準として、肥満のみの患者の中止のオッズ比（OR）は1.79（95％信頼区間1.74～1.85）、2型糖尿病と肥満を有する患者はOR0.91（同0.89～0.93）となった。性別に関しては、女性より男性で中止のオッズ比が高かった〔OR1.02（1.00～1.04）〕。年齢に関しては、35歳以上に比し18～34歳の若年層でオッズ比が高く、加入保険については民間保険よりメディケアやメディケイドの場合にオッズ比が有意に高かった。　このほかに、消化器症状の出現〔OR1.04（1.02～1.06）〕や薬剤費自己負担額の高さ〔1％高いごとにOR1.02（1.02～1.03）〕も、中止率の高さと有意に関連していた。また、ベースラインで心不全〔OR1.09（1.05～1.14）〕や心血管疾患〔OR1.08（1.05～1.11）〕を有する場合にも、中止のオッズ比が有意に高かった。一方、慢性腎臓病〔OR1.03（0.99～1.06）〕は有意な関連がなかった。　以上に基づき著者らは、「GLP-1RAの中止には、使用目的の差異や人口統計学的因子が関連している」とまとめている。なお、研究の限界点として、肥満者での中止における減量効果の違いや副作用の関与の程度を詳細に検討できていないこと、および新規GLP-1RAであるチルゼパチドの処方ケースが評価されていないことを挙げている。

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話医師新しい薬（経口セマグルチド）の方はいかがですか？（開いた質問で尋ねる）患者 あの薬を飲んでいると、残り物とか余分なものを食べなくなりました。医師 それは、よかったですね。体重とHbA1c値も徐々に下がってきています。患者 けど、…（困った顔）医師 けど？患者 あの薬は起きたらすぐに飲まないといけないんですが…それを忘れて、飲んだり朝ごはんを食べたりしてしまって…。画 いわみせいじ医師 なるほど。確かに、あの薬の飲み方は難しいですね。けど、うまく飲む習慣を付けている人もいますよ！患者 えっ、どんな風にされているんですか？（興味津々）医師 薬を飲み物よりも先に目につく所に置いておいて、飲んだらすぐにシャワーを浴びているそうです。患者 なるほど。そうすれば、忘れずに、時間もすぐに経ちますね。ポイント「1日の最初の食事・飲水の前にコップ半分（約120ｍL以下）の水で服用。服用後30分は飲食を避ける」必要があります。Copyright© 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.

　65歳以上の2型糖尿病患者9万例弱を最長10年間追跡した結果、GLP-1受容体作動薬を服用する患者では、スルホニル尿素（SU）薬やDPP-4阻害薬を服用する患者よりも認知症の発症リスクが低かったことが、スウェーデン・Karolinska InstitutetのBowen Tang氏らによって明らかになった。eClinicalMedicine誌オンライン版2024年6月20日号掲載の報告。　これまでの研究により、2型糖尿病患者は認知症の発症リスクが高いことが報告されている1）。一部の血糖降下薬は、プラセボまたはほかの血糖降下薬との比較において、2型糖尿病患者の認知障害および認知症のリスクを低減させる可能性が示唆されているが、相反する報告もあり、さらなる研究が求められていた。そこで研究グループは、糖尿病を有する高齢者の認知症リスクに対する3つの薬剤クラス（GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SU薬）の影響を比較するため、スウェーデンの全国登録から取得したリアルワールドデータを用いて、2010年1月1日～2020年6月30日に臨床試験を模した逐次試験エミュレーション（sequential trial emulation）を実施した。　対象は、65歳以上で2型糖尿病を有し、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬またはSU薬の投与を開始したスウェーデン居住者であった。認知症の既往や過去1年間に研究対象の薬剤クラスを服用したことがある参加者は除外した。基準を満たした参加者を、最初の月をベースラインとして試験に毎月組み入れた。　主な結果は以下のとおり。●ベースラインでGLP-1受容体作動薬（1万2,351例）、DPP-4阻害薬（4万3,850例）、SU薬（3万2,216例）が処方された8万8,381例が含まれた。平均年齢はそれぞれ71.62歳、74.78歳、74.21歳であった。●平均追跡期間は4.3年で、追跡期間中に4,607例が認知症を発症した。GLP-1受容体作動薬開始群では278例（発症率は1,000人年当たり6.7）、DPP-4阻害薬開始群では1,849例（11.8）、SU薬開始群では2,480例（13.7）であった。●ITT解析において、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の開始群では、SU薬開始群と比較して認知症リスクが有意に低かった。　・GLP-1受容体作動薬vs.SU薬のハザード比（HR）：0.69（95％信頼区間[CI]：0.60～0.79、p＜0.000）　・DPP-4阻害薬vs.SU薬のHR：0.89（95％CI：0.82～0.97、p＝0.0069）●GLP-1受容体作動薬開始群は、DPP-4阻害薬開始群と比較しても認知症リスクが有意に低かった。　・GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬のHR：0.77（95％CI：0.68～0.88、p＜0.0001）●パー・プロトコル解析において、GLP-1受容体作動薬開始群は、SU薬およびDPP-4阻害薬の開始群と比較して認知症リスクが有意に低かったが、DPP-4阻害薬開始群とSU薬開始群との間には有意な差は認められなかった。　・GLP-1受容体作動薬vs.SU薬のHR：0.41（95％CI：0.32〜0.53、p＜0.0001）　・GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬のHR：0.38（95％CI：0.30〜0.49、p＜0.0001）　・DPP-4阻害薬vs.SU薬のHR：1.07（95％CI：0.98〜1.17、p＝0.13）

　2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬はDPP-4阻害薬と比較して高カリウム血症のリスクが低いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のEdouard L. Fu氏らによる同国内の3つの医療保険請求データベースを用いた解析結果で示された。SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬およびDPP-4阻害薬は、2型糖尿病の治療においてますます用いられるようになっているが、日常臨床における高カリウム血症の予防に関して、これらの薬剤の相対的な有効性は不明であった。著者は、「SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の各クラスにおける個々の薬剤で結果は一貫していることから、クラス効果が示唆される。このことは2型糖尿病患者、とくに高カリウム血症のリスクがある患者へのこれらの薬剤の使用を支持するものである」とまとめている。BMJ誌2024年6月26日号掲載の報告。傾向スコアマッチングでSGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬の高K血症の発症を比較　研究グループは、2013年4月～2022年4月の3つの米国医療保険請求データベース（メディケア、Optum’s deidentified Clinformatics Data Mart、MarketScan）を用い、1対1の傾向スコアマッチングにより、新たに治療を開始したSGLT2阻害薬vs.DPP-4阻害薬（コホート1：77万8,908例）、GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬（コホート2：72万9,820例）、SGLT2阻害薬vs.GLP-1受容体作動薬（コホート3：87万3,460例）の3つのコホートを同定し解析した。　解析対象は、2型糖尿病と診断され、過去365日間に比較対象である2種類の薬剤のいずれかを使用しておらず、年齢18歳以上（メディケアの場合は65歳以上）、コホート登録前に12ヵ月以上継続して保険に加入していた患者であった。　主要アウトカムは、入院または外来における高カリウム血症の診断、副次アウトカムは、外来での追跡中における高カリウム血症（血清カリウム値5.5mmol/L以上）の発症、および入院または救急外来における高カリウム血症の診断とした。SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬はDPP-4阻害薬よりリスクが低い　SGLT2阻害薬による治療開始は、DPP-4阻害薬より高カリウム血症の発症率が低く（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.73～0.78）、GLP-1受容体作動薬との比較でも発症率がわずかに低下した（HR：0.92、95％CI：0.89～0.95）。GLP-1受容体作動薬の使用は、DPP-4阻害薬より高カリウム血症の発症率が低かった（HR：0.79、95％CI：0.77～0.82）。　3年間の絶対リスクは、SGLT2阻害薬（4.6％）がDPP-4阻害薬（7.0％）より2.4％（95％CI：2.1～2.7）低く、GLP-1受容体作動薬（5.7％）がDPP-4阻害薬（7.5％）より1.8％（95％CI：1.4～2.1）低く、SGLT2阻害薬（4.7％）がGLP-1受容体作動薬（6.0％）より1.2％（95％CI：0.9～1.5）低かった。　これらの結果は、副次アウトカム、および年齢、性別、人種、併存疾患、他の薬剤の使用、HbA1c値によって定義されたサブグループ間で一貫していた。SGLT2阻害薬ならびにGLP-1受容体作動薬のDPP-4阻害薬に対する絶対スケールでの有益性（率差）は、心不全、慢性腎臓病、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を使用している患者で最も大きかった。　DPP-4阻害薬と比較して高カリウム血症の発症率が低いことは、SGLT2阻害薬（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）およびGLP-1受容体作動薬（デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド）の個々の薬剤で一貫して観察された。

　GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）研究1）は、メトホルミン単剤で血糖管理目標を達成できない患者に追加する血糖降下薬としてインスリン（グラルギン）、SU薬（グリメピリド）、GLP-1受容体作動薬（リラグルチド）またはDPP-4阻害薬（シタグリプチン）の有用性を比較検討したランダム化比較試験である。その結果は、HbA1c低下作用はグラルギンとリラグルチドが他の2剤に比べて優れており、体重減少効果はリラグルチドが最も優れていた。　米国が国家予算を投入したGRADE研究であるが、メトホルミンに追加する2剤目として経口血糖降下薬ではなく注射薬（グラルギンまたはリラグルチド）を選択することは実臨床においてそれほど多くない。さらに2剤目の追加薬剤の選択肢にSGLT2阻害薬が含まれていないのが、この研究の結果を実臨床に反映しにくい理由の1つである。　本研究は新しい解析手法であるtarget trial emulation（標的試験模倣と訳すべきか。概要については過去の本連載を参考されたい2］）を用いて、メトホルミンに追加する薬剤としてSGLT2阻害薬、DPP-4阻害薬およびSU薬のいずれが優れているかを英国CPRD（Clinical Practice Research Datalink）のデータを対象にして検討したものである。結果は、HbA1c低下作用、BMI減少作用、収縮期血圧低下作用においてSGLT2阻害薬が他の2剤に比較して優れていた。さらにSGLT2阻害薬は、心不全による入院抑制はDPP-4阻害薬に比較して優れており、腎疾患の進行抑制はSU薬に比較して優れていた。　臓器保護薬としてのSGLT2阻害薬の有用性は、高リスク患者を対象としたランダム化比較試験で明らかにされてきた。したがって多くのガイドラインでは、心不全または慢性腎臓病を有する2型糖尿病患者への積極的投与が推奨されている。しかし、われわれが通常外来で診察している低リスク患者に対する有用性はこれまで不明であった。本研究の結果は、低リスク患者においても血糖降下作用、BMI減少作用、収縮期血圧低下作用においてSGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬、SU薬と比較して優れていることを示した点でインパクトが大きい。ただし本研究はメトホルミン投与患者への追加薬剤としての検討であり、この点には留意する必要がある。

　オゼンピックやウゴービなどのGLP-1受容体作動薬を使用している患者が、全身麻酔や鎮静を伴う手術の前に同薬を使用すると、胃の中の残存物を手術中に誤嚥し、窒息する危険性があるとして、手術前に同薬を使用することの安全性に対する懸念が高まりつつある。こうした中、そのような危険性はないことを明らかにしたシステマティックレビューとメタアナリシスの結果が報告された。この研究では、GLP-1受容体作動薬使用患者における胃排出の遅延は36分程度であり、手術中に危険をもたらすほどではないことが示されたという。米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のWalter Chan氏らによるこの研究結果は、「The American Journal of Gastroenterology」6月号に掲載された。　Chan氏は、「GLP-1受容体作動薬は消化管の運動（胃の蠕動運動）に影響を及ぼすものの、その影響力は、これまで考えられていたほど大きくはない可能性がある」と述べ、「誤嚥の潜在的なリスクを最小化するために、麻酔や鎮静が必要な手術・処置の前の1日間は固形食を控えるなどの軽微な予防策を講じれば、GLP-1受容体作動薬の使用を続けても安全性に問題はないように思われる」と述べている。　研究グループは、手術前のGLP-1受容体作動薬の使用に関するガイドラインはまちまちだと指摘する。米国麻酔科学会（ASA）は、患者は選択的手術や処置の前には、最長で1週間、GLP-1受容体作動薬の使用を中止するよう推奨している。一方、米国消化器病学会（AGA）は、固形食の摂取を控えるなどの標準的な術前予防措置を講じた上で予定通りの手術を行うことを勧めている。このように、GLP-1受容体作動薬使用患者の周術期のケアについては統一見解が得られておらず、また確定的なデータも欠如しているのが現状である。　Chan氏らは今回、胃排出能を測定した15件のランダム化比較試験（RCT）のデータを解析した。これらのRCTのうち、胃排出シンチグラフィーにより胃排出能が評価されていた5件のRCT（解析対象者247人）を対象に解析した結果、胃内容物が半減するまでの時間（平均）は、GLP-1受容体作動薬群で138.4分であったのに対し、プラセボ群では95.0分であり、統合された平均差は36.0分であることが明らかになった。一方、残りの10件のRCT（解析対象者411人）ではアセトアミノフェン法を用いて胃排出能の評価を行っていた。これらのRCTを対象にした解析でも、アセトアミノフェンの薬物動態のパラメーター〔血中濃度が最大に達するまでの時間（Tmax）、4時間後および5時間後の薬物血中濃度時間曲線下面積（AUC）〕について、GLP-1受容体作動薬群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった。また、胃排出の遅延が原因で「肺誤嚥を経験した研究参加者はいなかった」と研究グループはブリガム・アンド・ウイメンズ病院のニュースリリースで説明している。　研究論文の筆頭著者である同病院のBrent Hiramoto氏は、「本研究結果に基づき、内視鏡的処置を受けるGLP-1受容体作動薬使用者に対しては、ガイドラインの内容を、『GLP-1受容体作動薬による治療を継続し、手術の前日には流動食のみを摂取し、麻酔を伴う手術前の絶食に関する標準的な指針に従うべきである』という内容に更新することを勧めたい。固形食の摂取に関するより多くのデータが得られるまでは、治療を継続しながら流動食を取るという保守的なアプローチが望ましい」と述べている。

　GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）を中心とする抗肥満薬を使用する際の栄養上の推奨事項をまとめた論文が、「Obesity」に6月10日掲載された。米イーライリリー社のLisa Neff氏らの研究の結果であり、同氏は「本報告は、抗肥満薬による治療を行う臨床医に対して、最適な栄養と介入効果を患者にもたらすための知識とツールを提供することを目指した」と語っている。なお、イーライリリー社は米国において、GLP-1RAであるチルゼパチドを抗肥満薬「zepbound」として販売しており、国内でも承認申請中。　近年、体重が15％以上も減ることもあるGLP-1RAが肥満治療に用いられるようになり、さらに新たな作用機序による抗肥満薬の開発も進められている。これらの薬剤により食事摂取量が減少すると、栄養バランスが崩れて微量栄養素が不足するなどのリスクも生じる。現状において、抗肥満薬治療を受けている患者の最適な食事スタイルに関するエビデンスは少ない。しかし、減量・代謝改善手術後の患者や超低カロリー食による減量中の患者の食事療法に関しては、一定のエビデンスが蓄積されてきている。Neff氏らは、文献検索によりそれらの報告をレビューすることで、抗肥満薬使用中の食事療法に関する推奨事項を総括した。　主な推奨事項は以下のとおり。・エネルギー量：個別に設定する必要があるが、通常は女性1,200～1,500kcal/日、男性1,500～1,800kcal/日。・タンパク質：通常は体重1kg当たり1.5g以下だが、1日に60～75g以上は確保するために、人によっては1.5g/kgを超える量が必要なこともある。推奨される食品は、豆類、魚介類、赤肉、鶏肉、低脂肪乳製品、卵など。・炭水化物：総摂取エネルギー量の45～65％で、添加糖は10％未満とする。全粒穀物、果物、野菜、乳製品などが推奨される。・脂質：総摂取エネルギー量の20～35％で、飽和脂肪酸は10％未満とする。ナッツ、種子、アボカド、植物油、脂肪分の多い魚などが推奨される。抗肥満薬使用に伴う消化器症状を来しやすくなることがあるため、揚げ物や高脂肪食品を避ける。・食物繊維：女性は21～25g/日、男性は30～38g/日。果物、野菜、全粒穀物などが推奨される。食事のみではこの推奨量を満たすことができない場合は、サプリメントの利用を検討。・水分：2～3L/日を摂取。水、低カロリー飲料、低脂肪乳製品などが推奨され、カフェイン入り飲料は控えるか摂取しない。　このほかに、微量栄養素の不足が生じないように、マルチビタミンやカルシウム、ビタミンDなどのサプリメントを適宜摂取することを推奨している。また臨床医に対する推奨として、抗肥満薬使用中の患者では栄養状態のモニタリングの必要があると記している。　本研究には関与していない米エモリー大学のJessica Alvarez氏は、「減量効果のみに焦点を当てた肥満治療は不完全だ。本論文は、抗肥満薬による治療に際して徹底した栄養評価を行う必要性を述べた重要なガイドと言える。抗肥満薬の使用中には、適切な栄養を確保して栄養失調を避け、筋肉量の減少を防ぐため、何をどれだけ食べるべきかといった詳細な患者指導が求められる」と語っている。

　線維化の進行を伴わないmetabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）の改善に、グルカゴン（GCG）受容体＋GLP-1受容体の二重作動薬であるsurvodutideはプラセボとの比較において優れることが、米国・バージニア・コモンウェルス大学のArun J. Sanyal氏らが行った第II相無作為化試験の結果で示された。著者は、「第III相試験でさらなる評価を行う必要がある」と述べている。GCG受容体＋GLP-1受容体の二重作動薬はGLP-1受容体作動薬単独よりも、MASHの治療において有効であることが示されているが、肝線維化を伴うMASH患者におけるsurvodutideの有効性と安全性は明らかにされていなかった。NEJM誌オンライン版2024年6月7日号掲載の報告。線維化ステージF1～F3のMASH成人を対象に第II相試験　第II相試験は48週間にわたり、生検でMASHが確認された線維化ステージF1～F3の成人を1対1対1対1の4群（survodutide 2.4mg群、同4.8mg群、同6.0mg群、プラセボ群）に無作為に割り付け、週1回皮下投与した。　試験は、24週間の急速用量漸増期、続く24週間の維持期の構成で実施された。　主要エンドポイントは、線維化の進行を伴わない（線維化ステージのあらゆる進展が認められない）MASHの組織学的改善（NAFLD活動性スコアが2ポイント以上減少し、小葉内炎症または肝細胞の風船様変性が1ポイント以上減少）とした。副次エンドポイントは、肝脂肪量が30％以上低下かつ生検評価による1ステージ以上の線維化の改善（軽減）などとした。MASH改善、survodutide 2.4mg群47％、4.8mg群62％、6.0mg群43％、プラセボ群14％　2021年4月27日～2023年12月21日に1,153例が適格性についてスクリーニングを受け、計293例が無作為化されsurvodutideまたはプラセボを少なくとも1回投与された。ベースラインの被験者特性は試験群間（survodutide 2.4mg群73例、4.8mg群72例、6.0mg群74例、プラセボ群74例）で類似しており、全被験者における平均値は、年齢50.8±12.8歳、体重100.84±22.37kg、BMI 35.81±6.41、女性は53％、2型糖尿病罹患者39％、線維化ステージはF2が41％、F3が35％などであった。　線維化の進行を伴わないMASHの組織学的改善は、survodutide 2.4mg群47％、4.8mg群62％、6.0mg群43％で認められたのに対し、プラセボ群では14％であった（最適適合モデルとしての二次線量反応曲線のp＜0.001）。　肝脂肪量の30％以上低下が認められたのは、survodutide 2.4mg群63％、4.8mg群67％、6.0mg群57％、プラセボ群14％であった。また1ステージ以上の線維化の改善は、それぞれ34％、36％、34％、22％で認められた。　survodutide群で発現頻度がプラセボ群より高かった有害事象は、悪心（66％ vs.23％）、下痢（49％ vs.23％）、嘔吐（41％ vs.4％）などであった。重篤な有害事象の発現率は、survodutide群8％、プラセボ群7％であった。

　GLP-1受容体作動薬のセマグルチドを使い始めて数週間で減量に成功した人を見て、同薬による治療を開始したあなた。ところが体重計の針は期待したほど下がらない。なぜ？ 米国消化器病週間（DDW2024、5月18～21日、ワシントン）で発表された新たな研究によると、その違いには遺伝子が関与しているようだ。　過去にも、セマグルチドによって体重が20％以上減る人がいる一方で、約7人に1人は1年以上使用しても5％以上は減らないという研究結果が報告されており、セマグルチドの減量効果には個人差があることが知られている。その個人差を、遺伝子検査によって事前に知ることができるようになるかもしれない。　この検査は、米メイヨー・クリニックの研究者らによって開発され、昨年その研究者らが設立したPhenomix Sciences社が、「MyPhenome」という名称でライセンスを取得した。CNNの報道によると、価格は350ドルで医家向けに提供される。　主任研究者のMaria Daniela Hurtado Andrade氏は、同社発のリリースの中で、「われわれのデータは、肥満者は個々に異なる遺伝的・生物学的背景を持っていて、肥満の改善には個別化された治療が重要である可能性を示している」と述べている。また、研究グループの一員である同クリニックのAndres Acosta氏は、「この遺伝子検査によって、体重を5％以上減らせられるか否かを95％の精度で予測可能だ」と、CNNの取材に対して語っている。同氏は、「セマグルチドの使用前に治療効果を知ることができれば、時間とコストを節約できる可能性がある。同薬は安価とは言えず、必ずしも保険でカバーされるとは限らないため、自己負担額が高額になる場合もある」とも述べている。　開発された新たな検査は、GLP-1のシグナル伝達経路に関連する遺伝子の変異を調べて、セマグルチドによる空腹感への影響を予測する。この検査の結果が陽性の人は、セマグルチドにシグナルが反応するのに対して、陰性の人は反応が弱く、空腹感が抑制されにくいという。　同クリニックで減量治療を受けた84人の血液または唾液検体を用いた小規模な研究から、この検査が陽性だった人はセマグルチド使用開始1年後に、平均19.5％の減量を達成していたことが分かった。これは、陰性だった人の減量幅である10％のほぼ2倍に相当する。　なお、重要なこととして、この新しい研究の結果は査読システムのある医学誌に未発表であるため、予備的なものと見なす必要がある。Acosta氏は、「薬剤と同じように、有用性を検討するためのゴールドスタンダードである、プラセボ対照無作為化二重盲検試験で検証する必要がある。ただ、われわれが既に行った研究も、減量治療が行われた時点では陽性か陰性か分かっていなかったため、実質的に盲検化はなされていた」としている。

本論文は何が新しいか?　GLP-1受容体作動薬は、LEADER/SUSTAIN-6/REWINDなど2型糖尿病の大規模研究において心血管主要アウトカムのリスク軽減が報告されている。一方、これらの研究で腎イベントは副次項目として設定されており、肯定論はあるものの正確な評価はされていない。今回のFLOW研究は、セマグルチドの効果を、腎疾患イベントを主要評価項目として評価した初の腎アウトカム研究である。FLOW試験のデザインと経緯　慢性腎疾患（CKD）を有する2型糖尿病の成人を対象として、腎臓を主要評価項目とした。標準治療の補助療法として追加したセマグルチド1.0mg週1回皮下注とプラセボを比較した、無作為割り付け、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験のデザイン。両群のベースラインeGFRは、47mL/min/1.73m2である。複合主要評価項目は、eGFRのベースラインから持続的50％以上の低下、持続的なeGFR 15mL/min/1.73m2未満の発現、腎代替療法（透析または腎移植）の開始、腎死、心血管死、の5項目。本計画書では、事前に規定した数の主要評価項目イベントが発生した時点で中間解析を行うこととした。試験は2019年に開始、28ヵ国、387の治験実施施設で3,533人が組み入れられた。そして、経過中セマグルチドの腎アウトカムの改善効果が明確になったため、2023年10月独立データモニタリング委員会の勧告に基づき試験の早期終了が決定された。FLOW試験の主たる結果　早期終了勧告の際の中間観察期間は3.4年。主要評価項目において、セマグルチド群でのリスク低下は24％（ハザード比[HR]：0.76、95%信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）であった。この結果は、主要評価項目の中で腎に特異的な複合項目（HR：0.79、95％CI：0.66～0.94）と心血管死（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）においても同様であった。サブグループ解析において、セマグルチド群のHRが低い要因として、欧州地域、UACRが多い、BMIが大、糖尿病歴が長い、などが挙げられた。以上、本試験から「CKDを有する2型糖尿病患者においてセマグルチドは腎アウトカムを改善し、心血管死を抑制する」、と結論された。GLP-1受容体作動薬による腎保護の想定機序　FLOW試験は、GLP-1受容体作動薬の腎保護の作用機序を議論する研究ではない。しかし、この点は万人にとって興味の的である。GLP-1受容体作動薬には食欲抑制作用がある。その機序には、胃排出遅延作用と中枢における食欲抑制が知られている。食欲抑制は、糖負荷とNa負荷を軽減し、糖代謝や高血圧などを改善し、腎保護に寄与する。さらに腎保護作用のメカニズムには、Na利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用など複合的に想定される。腎臓におけるGLP-1受容体は、糸球体、近位尿細管、輸入細動脈、緻密斑（MD）などに分布する。GLP-1受容体作動薬は、近位尿細管でNHE3やNHE3-DPP4複合体の活性化を抑制しNa利尿を亢進させる。GLP-1受容体作動薬が、MDへのNa流入増加から、尿細管・糸球体フィードバック（TGF）を介して糸球体内圧低下を惹起するか否かに関しては、一定の見解は得られていない。本論文の日本での意義付けと注意点　FLOW研究の成果は、糖尿病や腎臓病専門医の日常診療にとってもインパクトは高い。日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（第2版）」において、ステップ1でGLP-1受容体作動薬が、ステップ3でCKD合併2型糖尿病ではSGLT2阻害薬と共に選択薬剤として推奨されている。また、ADA/KDIGOにおける糖尿病性腎臓病（DKD）に対する腎保護管理2022の推奨においても、GLP-1受容体作動薬はリスクに応じた追加治療としてARB/ACE阻害薬、SGLT2阻害薬、MRAと共に推奨されている（Kidney Int. 2022;102:S1-S54.）。一方、本論文を直接日本人に外挿できるか、には注意が必要である。FLOW研究は、アジア人が20％と少なく、さらにHRが低下した患者層は、BMI＞30でUACR≧300であった。このことは、同剤は肥満度が高い顕性蛋白尿を有するDKDで効果が高い可能性を示唆する。さらに、本試験で使用されたセマグルチドは、注射製剤（オゼンピック）であることも注意すべきである。現在、本邦では経口セマグルチド（リベルサス）も使用可能であるが、両者は薬物動態学/薬力学の面で同一ではない。したがって、注射製剤セマグルチドで得られたFLOW試験の腎保護効果を、経口セマグルチドには直接外挿はできない。心血管イベント抑制や腎アウトカム改善を目標とするなら、経口薬ではなく注射薬を選択すべきであろう。慢性腎臓病を伴う2型糖尿病における腎保護療法の未来展望　近年、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRA）なる4剤の組み合わせが注目され、臨床現場で実践されている。これに追随しDiabetic Kidney Disease（DKD）治療において推奨される4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型・MRA［フィネレノン］、GLP-1受容体作動薬）の組み合わせを、新たに腎臓病ファンタスティックフォー（The DKD fantastic four）とする治療アルゴリズムが一部に提唱されている（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、腎臓の酸素化や炎症を評価する試験（TREASURE-CKD［NCT05536804］、REMODEL［NCT04865770］）が進行中であり、GLP-1受容体作動薬の作用機序の一部が解明される期待がある。今後、「GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬など早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」、との治療上の作業仮説も注目されつつある。この観点に立ち、将来的にはGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬は、糖尿病性腎臓病の早期から開始する「Foundational drug：基礎薬」となり得るのではとの意見もある（Mark PB, et al. Lancet. 2022.400;1745-1747.）。

　中国の肥満または過体重成人を対象に行われた第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、持続性GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチド10mgまたは15mgの週1回投与は、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある体重減少をもたらし、安全性プロファイルは許容できるものであったことを、中国・復旦大学のLin Zhao氏らが報告した。肥満は世界的な公衆衛生上の懸念事項であり、なかでも中国の肥満者の数は世界で最も多いとされる。JAMA誌オンライン版2024年5月31日号掲載の報告。10mg/15mg投与の52週時点の体重変化率、5％以上の体重減少を評価　肥満または過体重で体重に関連した疾患を有する中国成人を対象に、体重減少に対するチルゼパチド治療の有効性と安全性を評価するSURMOUNT-CN試験は、2021年9月～2022年12月に中国の29医療施設で行われた。BMI 28以上、またはBMI 24以上で少なくとも1つの体重に関連した疾患を有する、18歳以上の成人（糖尿病患者は除く）を対象とした。　研究グループは被験者を1対1対1の割合で、チルゼパチド10mgを投与する群、同15mgを投与する群、プラセボを投与する群に割り付け、全例に生活習慣の介入を行いながら週1回52週間皮下投与した。　主要エンドポイントは2つで、52週時点で評価したベースラインからの体重変化率（％）と少なくとも5％以上の体重減少とした。有効性および安全性の解析はITT集団で行われた。体重変化率、10mg群－13.6％、15m群－17.5％、プラセボ－2.3％　無作為化された被験者は210例（女性103例［49.0％］、平均年齢36.1［SD 9.1］歳、平均体重91.8［16.0］kg、平均BMI 32.3［3.8］）で、チルゼパチド10mg群70例、同15mg群71例、プラセボ群69例であった。このうち201例（95.7％）が試験を完了した。　52週時点の平均体重変化率は、チルゼパチド10mg群－13.6％（95％信頼区間[CI]：－15.8～－11.4）、同15mg群－17.5％（－19.7～－15.3）、プラセボ群－2.3％であった。　チルゼパチドの両用量群ともプラセボより体重減少効果が優れており、対プラセボの推定治療群間差は10mg群が－11.3％（95％CI：－14.3～－8.3、p＜0.001）、15mg群が－15.1％（－18.2～－12.1、p＜0.001）であった。　5％以上の体重減少達成者は、チルゼパチド10mg群87.8％、同15mg群85.8％に対し、プラセボ群は29.3％であった（対プラセボのp＜0.001）。　チルゼパチドの治療中に発現した有害事象で最も多くみられたのは消化器系イベントで、ほとんどが軽度～中程度であった。治療中止に至った有害事象はわずかであった（＜5％）。

　慢性腎臓病（CKD）を伴う2型糖尿病患者は、腎不全、心血管イベント、死亡のリスクが高いが、GLP-1受容体作動薬セマグルチドによる治療がこれらのリスクを軽減するかは知られていない。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のVlado Perkovic氏らFLOW Trial Committees and Investigatorsは「FLOW試験」において、プラセボと比較してセマグルチドは、主要腎疾患イベントの発生が少なく、腎特異的イベントや心血管死、全死因死亡のリスクを低減することを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月24日号に掲載された。28ヵ国387施設の無作為化プラセボ対照試験　FLOW試験は、28ヵ国387施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2019年6月～2021年5月に参加者を募集した（Novo Nordiskの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病とCKDを有する患者とし、推算糸球体濾過量（eGFR）が50～75mL/分/1.73m2で尿中アルブミン-クレアチニン比（アルブミンはミリグラム、クレアチニンはグラムで測定）が＞300～＜5,000、またはeGFRが25～50mL/分/1.73m2で尿中アルブミン-クレアチニン比が＞100～＜5,000と定義した。　被験者を、セマグルチド1.0mgを週1回皮下投与する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、主要腎疾患イベント（major kidney disease event）であり、腎不全（透析、移植、eGFR＜15mL/分/1.73m2）の発生、eGFRのベースラインから50％以上の低下、腎臓関連の原因または心血管関連の原因による死亡の複合と定義した。主要アウトカムの相対リスクが有意に低下　3,533例（平均［±SD］年齢66.6±9.0歳、女性30.3％）を登録し、セマグルチド群に1,767例、プラセボ群に1,766例を割り付けた。中間解析の結果に基づき、独立データ安全性監視委員会は有効性について試験の早期終了を勧告し、試験終了時の追跡期間中央値は3.4年だった。　主要アウトカムのイベント発生の頻度は、セマグルチド群で低く（初回イベント：セマグルチド群331件［5.8/100人年］vs.プラセボ群410件［7.5/100人年］）、主要アウトカムの相対リスクはセマグルチド群で24％低かった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）。　また、主要アウトカムの腎特異的構成要素の複合（HR 0.79、95％CI 0.66～0.94）および心血管死（0.71、0.56～0.89）についても、結果は主要アウトカムと同様であった。eGFR年間変化率の勾配、主な心血管イベント、全死因死亡も良好　3つの確認のための主な副次アウトカムは、いずれもセマグルチド群で良好だった。eGFRの無作為化から試験終了までの平均年間変化率の傾きの程度（eGFR slope）は、プラセボ群に比べセマグルチド群で1.16mL/分/1.73m2（95％CI：0.86～1.47）低く、減少の仕方が緩徐であった（p＜0.001）。主な心血管イベント（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管死の複合）のリスクは、セマグルチド群で18％低く（HR：0.82、95％CI：0.68～0.98、p＝0.029）、全死因死亡のリスクは20％低かった（0.80、0.67～0.95、p＝0.01）。　重篤な有害事象の報告は、プラセボ群に比しセマグルチド群で少なかった（49.6％ vs.53.8％）。一方、試験薬の恒久的な投与中止の原因となった有害事象の頻度はセマグルチド群で高かった（13.2％ vs.11.9％）。　著者は、「これらの知見に基づくと、2型糖尿病とCKDを有する患者に対するセマグルチドの使用は、腎保護作用とともに、心血管リスクの低減に有効である可能性がある」としている。

　2型糖尿病患者では、GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の併用は、これらの薬剤クラスの単剤投与と比較して、主要有害心血管イベント（MACE）および重篤な腎イベントのリスクを低減することが、英国・バーミンガム大学のNikita Simms-Williams氏らが実施したコホート研究で示された。研究の成果は、BMJ誌2024年4月25日号に掲載された。英国のコホート研究　本研究では、2013年1月～2020年12月に集積した英国の2型糖尿病患者の2つのコホートのデータを使用した（カナダ保健研究機構［CIHR］の助成を受けた）。　1つは、GLP-1受容体作動薬で治療を開始し、SGLT2阻害薬を追加した6,696例（平均年齢56.7歳、男性54.5％）、もう1つはSGLT2阻害薬で治療を開始し、GLP-1受容体作動薬を追加した8,942例（57.6歳、52.3％）のコホートであった。併用群は、個々の基礎治療薬（GLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬の単剤投与）とその投与期間が同じ患者と、傾向スコアでマッチングを行った。　主要アウトカムは、MACE（心筋梗塞、脳梗塞、心血管死）および重篤な腎イベントとし、GLP-1受容体作動薬＋SGLT2阻害薬の併用と2つの基礎治療薬単剤をそれぞれ比較した。併用により、単剤に比べMACEリスクが約3割低下　GLP-1受容体作動薬単剤と比較して、GLP-1受容体作動薬＋SGLT2阻害薬の併用では、MACEのリスクが30％低下（1,000人年当たりのイベント数：併用群7.0件vs.単剤群10.3件、ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.49～0.99）し、重篤な腎イベントのリスクは57％減少（2.0件vs.4.6件、0.43、0.23～0.80）した。　また、SGLT2阻害薬単剤に比べ、GLP-1受容体作動薬＋SGLT2阻害薬の併用では、MACEのリスクが29％低下（1,000人年当たりのイベント数：併用群7.6件vs.単剤群10.7件、HR：0.71、95％CI：0.52～0.98）したのに対し、重篤な腎イベントのリスクのCIは範囲が広かった（1.4件vs.2.0件、0.67、0.32～1.41）。MACEの各項目には大きな差はない　MACEの各項目については、GLP-1受容体作動薬単剤との比較では、心筋梗塞（HR：0.73、95％CI：0.45～1.17）、脳梗塞（0.90、0.48～1.67）に併用群との差はなく、心血管死（0.35、0.15～0.80）は併用群で良好であったもののCIの範囲が広かった。心不全（0.57、0.35～0.91）も併用群で良好だったが、CIの範囲は広く、全死因死亡（0.71、0.49～1.02）には差を認めなかった。　また、SGLT2阻害薬単剤との比較では、併用群で心筋梗塞（HR：0.73、95％CI：0.48～1.12）、脳梗塞（0.86、0.46～1.59）、心血管死（0.54、0.29～1.01）に差はなく、心不全（0.70、0.40～1.23）、全死因死亡（0.73、0.52～1.01）にも差を認めなかった。　著者は、「これらの知見は、2型糖尿病の治療における、心血管イベントおよび腎イベントの予防において、これら2つの有効な薬剤クラスの併用の潜在的な有益性を強調するものである」としている。

以前、こちらで取り上げたGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1製剤）のダイエット目的の濫用とそれが原因の1つであると思われる供給不安問題。品薄はダイエット目的で使いやすいであろう週1回製剤のセマグルチド（商品名：オゼンピックなど）、デュラグルチド（商品名：トリルシティ）、チルゼパチド（商品名：マンジャロ）に集中していたが、今年1月15日にセマグルチド、4月22日にデュラグルチドが限定出荷から通常出荷に切り替わり、残すはチルゼパチドのみが品薄状態となっている。そして2023年のメガファーマ各社の決算内容が明らかになっているが、この3製剤の中で最も売上高が高いセマグルチドの2型糖尿病に適応をもつ注射薬「オゼンピック」の2023年売上高は138億ドル（日本円換算で2兆1,126億円、ノボ ノルディスク社の決算はデンマーク・クローネでの発表のため、ドル・円の売上高は現行レートで換算）となった。ちなみに同じセマグルチドを成分とし、同じく2型糖尿病の適応をもつ経口薬「リベルサス」は27億ドル（同4,204億円）、肥満症の適応をもつ注射薬「ウゴービ」は45億ドル（同7,025億円）。セマグルチド成分括りにした2023年総売上高は210億ドル（同3兆2,355億円）である。2023年の医療用医薬品の製品別売上高は、世界第1位が免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の250億ドル（同3兆8,911億円）、世界第2位が新型コロナウイルス感染症のmRNAワクチン「コミナティ」の153億ドル（同2兆3,814億円）で、オゼンピックが世界第4位。だが、セマグルチド括りでの売上高は世界第2位となる。日本の製薬企業で考えると、国内第2位のアステラス製薬と第3位の第一三共の2024年3月期決算で発表された売上高の合算を1成分の売上高で超えてしまっているのだ。なんとも驚くべきことである。オゼンピックは2017年末のアメリカでの発売から1年強で、全世界売上高10億ドル以上のブロックバスター入りを果たし、過去4年ほどで全世界売上高は9倍以上に急伸長している。糖尿病治療薬は患者数の多さゆえにブロックバスター入りしやすいが、オゼンピックは糖尿病治療薬としては、ほぼ史上最高売上高を記録している。糖尿病治療薬の売上高を更新、“注射製剤”のなぜこの背景には、これまでブロックバスター入りした糖尿病治療薬がほぼ経口薬であり、それと比べて注射薬のオゼンピックは薬価が高いという事情はあるだろう。しかし、それだけではないはずだ。余計な一言を言えば、オゼンピックの売上高が2型糖尿病患者への処方のみで形成されていると思うウブな関係者はいないだろう。たぶんここには世界的に見ても、ダイエット・美容目的の適応外処方による売り上げが含まれていると考えられる。さて、供給不安はかなり解消されたとは言え、現場ではまださまざまな不都合が生じている模様だ。たとえば薬局薬剤師に話を聞くと、実際の週1回GLP-1製剤の処方箋は1ヵ月分、すなわち製剤としては注射キット4本の処方が多いという。しかし、市中の保険薬局では今でも入庫がスムーズではなく、処方箋受け取り時には2本のみを患者に渡し、残り2本は後日に再来局をお願いするか、配送するケースも目立つという。この背景には通常出荷になっても供給が綱渡りということもあれば、自由診療クリニックへの横流しを警戒して必要量を医薬品卸が適宜配送しているという事情もあるらしい。このようなケースで薬局側が患者宅に配送をする際は、人が直接届けるかクール便を使うという。ある薬剤師は「（薬局への）納入価に配送の人件費やクール便費用を上乗せしたら赤字になる」とため息をついていた。この現状は患者にとっても薬局にとっても迷惑千万な話だろう。この状況の解消まで考えると、完全な通常流通まではまだ時間がかかりそうだ。しかし、あまのじゃくな私は、危惧すべきは完全な通常流通が実現した後ではないか？ と考えてしまう。少なくとも現状はGLP-1製剤を必要とする2型糖尿病や肥満症の患者に薬が届かないという最悪の状況は避けられている。ただ、前述のように受け取りに多少の手間暇がかかっている。その一方で、いわば「メディカルダイエット」と称したダイエット・美容目的の自由診療でのGLP-1製剤の適応外処方が極端に廃れたなどという話は、少なくとも私個人はまったく耳にしていない。ネット広告では今でもこの手の広告がじゃんじゃん表示される。余談になるが、どうやら年齢・性別の属性では中高年男性もGLP-1製剤のターゲットにされているらしく、最近は私に対してもこの種の広告と薄毛治療の広告が頻繁に表示される。そして、ご存じのように自由診療での適応外処方を法令で取り締まることはできない。つまるところGLP-1製剤で完全な通常流通が実現するということは、本当に必要な患者が困らないだけではなく、適応外処方の自由診療も栄えるということだ。通常流通を危惧する理由こんなことを考えてしまったのは、先日ある開業医と話をしていて、ため息が出るような事例を聞いてしまったからだ。この医師は都内の繁華街近くで内科クリニックを開業している。そのクリニックに昨春、強い吐き気で路上にうずくまっていたという若い女性が通行人に付き添われて来院したという。「場所柄もあり『昨夜、かなり飲みましたか？』と尋ねても本人は元々飲めないと答えるし、昼時だったので食中毒を疑って直近の食事状況を聞いたら、朝からお茶を飲んだのみで、とくに何かを食べたわけでもないと言うんですよ。そこでピンと来ました」結局、問診の結果、オンラインの自由診療でGLP-1製剤の処方を受けていたことがわかった。医師は女性にGLP-1製剤では悪心・嘔吐の副作用頻度が高いことなどを伝え、中止を促すとともに、最低限の対症療法の処方箋を発行。女性は「こんなに副作用がひどいとは思わなかった。すぐに止めます」と応じたという。ちなみに問診時に身長、体重を尋ねたところBMIは18にも満たなかったとのこと。その後、女性は来院していないため、本当に彼女がGLP-1製剤を止めたかどうかは定かではない。この医師は私に「自由診療の副作用で苦しんでいる患者でも助けなければならないとは考える。でもね、それを保険診療で対応しなければならないのはねえ…」とぼやいた。至極真っ当な指摘である。この話を聞いて私が反応してしまったのは、「朝から何も食べていない」という話だった。痩身願望のある人が我流の食事制限などを行っていることは少なくない。GLP-1製剤は、その性格上、低血糖になりにくいことがウリの一つである。しかし、それはごく普通の食生活を送っていることが前提で、その場合でもほかの血糖降下薬を併用している場合には低血糖は発生している。ということは、今後、自由診療が野放しのまま完全流通が実現すれば、この医師が経験した副作用の悪心・嘔吐レベルだけではなく、重大な低血糖発作の報告事例が増加してしまうのではないだろうか？そしてオンライン診療でかなりの適応外処方が行われている実態を考えれば、車社会である地方都市在住者でも適応外で使われることが増えるだろう。運転の最中に低血糖発作が起きたらどうなるのだろうと考えてしまった。これは私の妄想だろうか？ それとも考え過ぎだろうか？

　ウゴービやオゼンピックなどのGLP-1受容体作動薬（GLP-1アナログ製剤）は、糖尿病治療薬や肥満症治療薬として多くの人に使用されるようになった一方で、長期間の使用が甲状腺がんのリスク増加と関連する可能性が危惧されている。しかし、43万5,000人以上を対象としたスウェーデンの研究で、そのような考えの裏付けとなるエビデンスは見つからなかったことが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のBjorn Pasternak氏らによるこの研究結果は、「The BMJ」に4月10日掲載された。　Pasternak氏らは、デンマーク、ノルウェー、およびスウェーデンの2007年から2021年のヘルスケアおよび行政の登録データを用いて、GLP-1受容体作動薬の使用と甲状腺がんリスクとの関連を検討した。対象者は、リラグルチド（商品名ビクトーザ）やセマグルチド（商品名オゼンピック）などのGLP-1受容体作動薬を使用している14万5,410人と、別の糖尿病治療薬であるDPP4阻害薬を使用している29万1,667人であった。　GLP-1受容体作動薬使用群で平均3.9年、DPP4阻害薬使用群で平均5.4年の追跡期間中に、前者では76人（1万人年当たり1.33件の発症）、後者では184人（1万人年当たり1.46件の発症）が甲状腺がんを発症していた。DPP4阻害薬群と比べたGLP-1受容体作動薬群の甲状腺がん発症のハザード比は0.93（95％信頼区間0.66〜1.31）だった。この結果は、GLP-1受容体作動薬使用群とSGLT2阻害薬と呼ばれる第3の糖尿病治療薬を使用していた群とを比較した場合でも同様だった。一方で、GLP-1受容体作動薬使用群では、甲状腺がんのサブタイプである甲状腺髄様がんの発症リスクがDPP4阻害薬使用群よりも19％高いことが示された。ただし、この結果は統計学的に有意ではなかった。　Pasternak氏は、「多くの人がこれらの医薬品を使用しているので、使用に伴う潜在的なリスクを研究することは重要だ」と強調する。そして、「われわれの研究結果は、広範な患者群を対象としており、GLP-1受容体作動薬が甲状腺がんのリスク増大とは無関係であることを強く裏付けるものだ」とカロリンスカ研究所のニュースリリースの中で述べている。　一方、論文の上席著者である同研究所のPeter Ueda氏は、「GLP-1受容体作動薬が甲状腺に及ぼす影響についての最終的な結論はまだ出ていない」と強調する。その理由について同氏は、「例えば、生まれつき甲状腺髄様がんのリスクが高く、GLP-1受容体作動薬の使用を控えるように勧められているような、一部の集団における甲状腺がんの特定のサブタイプのリスク増加について、明確に否定することができなかったからだ」と説明している。

　インスリン以外の血糖降下薬を妊娠中に使用しても、先天奇形リスクの有意な上昇は生じない可能性を示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のCarolyn E. Cesta氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Internal Medicine」に12月11日掲載された。　世界的に晩婚化が進み、妊娠時に2型糖尿病を発症している女性が増加している。2型糖尿病の血糖管理には一般的にまず非インスリン製剤が選択されるが、妊娠中は胎児の奇形リスクの懸念などのため、通常、催奇形性のないインスリン製剤が用いられる。しかし、計画妊娠によらずに妊娠が成立した場合には、妊娠に気付くまでの妊娠初期に、非インスリン製剤に曝露されることになる。このような場合に胎児の先天奇形リスクがどのように変化するのかは、これまで明らかにされていない。以上を背景としてCesta氏らは、妊娠成立時から妊娠初期の非インスリン製剤の使用が、先天性の大奇形（major congenital malformations；MCM）のリスク上昇と関連しているかどうかを検討した。　研究には、2009～2020年の北欧4カ国の医療データ、2012～2021年の米国の医療データ、2009～2020年のイスラエルの医療データが用いられた。それらのデータベースから2型糖尿病妊婦を抽出し、児の生後1年までの医療記録を追跡調査した。リスクを評価した薬剤は、スルホニル尿素（SU）薬、DPP-4阻害薬（DPP-4i）、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）、SGLT2阻害薬（SGLT2i）の4種。それらの薬剤が、妊娠の90日前から妊娠第1三半期に1回以上処方されていたケースを、曝露された症例とした。比較対照はインスリンのみによって治療されていたケースとした（アクティブコンパレータ）。主要評価項目は、MCMの相対リスクであり、年齢、併存疾患（肥満、高血圧、心血管疾患、糖尿病合併症、多嚢胞性卵巣症候群）、他の処方薬（降圧薬、脂質低下薬）などの交絡因子の影響は調整した。　MCMの標準化有病率は全体で3.7％であった。それに対して2型糖尿病妊婦の児では5.3％であり、SU薬に曝露された児では9.7％、DPP-4i曝露では6.1％、GLP-1RA曝露で8.3％、SGLT2i曝露で7.0％であって、インスリンのみで治療されていた群は7.8％だった。インスリンのみで治療されていた群を基準とした交絡因子調整後のMCM相対リスクは、SU薬曝露で1.18（95％信頼区間0.94～1.48）、DPP-4i曝露0.83（同0.64～1.06）、GLP-1RA曝露0.95（0.72～1.26）、SGLT2i曝露0.98（0.65～1.46）であり、いずれも非有意だった。　著者らは、「インスリン製剤によらない糖尿病治療の普及とともに、妊娠初期の非インスリン製剤への曝露が急速に増加している。われわれの研究結果は、そのような非インスリン製剤への曝露によるMCMリスクの有意な上昇を示しておらず、安心につながるデータが得られた。ただし、より正確なデータが必要であり、他の研究での検証が求められる」と述べている。　なお、数人の著者が製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　診断後3年未満のパーキンソン病患者を対象とした糖尿病治療薬のGLP-1受容体作動薬リキシセナチド療法について、第II相のプラセボ対照無作為化二重盲検試験で、プラセボと比較して12ヵ月時点での運動障害の進行を抑制したことが示された。ただし、消化器系の副作用を伴った。フランス・トゥールーズ大学病院のWassilios G. Meissner氏らLIXIPARK Study Groupによる検討結果で、NEJM誌2024年4月4日号で発表された。リキシセナチドは、パーキンソン病のマウスモデルで神経保護特性を示すことが報告されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「より長期かつ大規模な試験により、パーキンソン病患者に対するリキシセナチドの有効性および安全性を確認することが必要である」とまとめている。リキシセナチドを1日1回皮下投与、1年後のMDS-UPDRSパートIIIスコア変化を評価　試験は、パーキンソン病患者の運動障害進行に対するリキシセナチドの有効性を評価するため、パーキンソン病診断後3年未満で、対症薬の服用量が安定しており、運動合併症のない患者を無作為に2群に割り付け、一方にはリキシセナチドを1日1回皮下投与（当初14日間は10μg/日、その後は20μg/日）、もう一方にはプラセボを、それぞれ12ヵ月投与し、2ヵ月休薬した。　主要エンドポイントは、運動障害疾患学会・改訂版パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）のパートIIIスコア（範囲：0～132点、スコアが高いほど運動障害が大きい）のベースラインからの変化量で、12ヵ月時点で試験薬服薬中の患者を対象に評価した。　副次エンドポイントは、6ヵ月、12ヵ月、14ヵ月時点のMDS-UPDRSのその他のサブスコアや、レボドパ換算投与量などだった。スコア変化の群間差は3.08ポイントで有意な差　試験登録のスクリーニングは2018年2月～2020年3月に行われ、新型コロナウイルス感染症の影響を受け、計156例（各群78例）が登録された時点で組み入れ中止となった。ベースラインの両群の人口統計学的および臨床的特性は類似しており、典型的な早期パーキンソン病の被験者像であった。平均年齢はリキシセナチド群59.5±8.1歳、プラセボ群59.9±8.4歳、男性被験者は同56％、62％、平均診断後期間は1.4±0.8年、1.4±0.7年で、MDS-UPDRSパートIIIスコアは両群とも約15点（14.8±7.3点、15.5±7.8点）だった。　12ヵ月時点で、MDS-UPDRSパートIIIスコアの変化量は、リキシセナチド群では－0.04ポイント（障害の改善を示す）、プラセボ群では3.04ポイント（障害の悪化を示す）だった（群間差：3.08、95％信頼区間[CI]：0.86～5.30、p＝0.007）。　2ヵ月の休薬期間後14ヵ月時点で、非服薬状態でのMDS-UPDRSパートIIIスコアの平均値は、リキシセナチド群17.7点（95％CI：15.7～19.7）、プラセボ群20.6（18.5～22.8）だった。　副次エンドポイントに関するその他の結果は、両群で大きな差は認められなかった。　リキシセナチド群の46％で悪心が、13％で嘔吐が報告された。

　2型糖尿病の寛解diabetes remissionは、これまで夢物語であったが、近年は現実のものとなっている。寛解の定義は疾患により異なるが、2型糖尿病においては血糖降下薬を使用せずにHbA1c＜6.5％が3ヵ月以上維持できた状態を寛解と定義している1）。契機となったのはDiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）研究で、15kg以上の減量により肥満2型糖尿病患者の86％が寛解したと報告されたことである2）。この報告はかなりの衝撃であり、付属論評のタイトルも”Remission of type 2 diabetes: mission not impossible”であった3）。　DiRECT研究は、超低カロリー食very low calorie diet VLCDを基本とした生活習慣改善プログラムを使用していた。カロリー制限が減量において最重要であるのは当然であるが、現実的にはなかなか難しい。そこで従来から減量目的で実施されていたのが肥満外科手術bariatric surgeryである。2型糖尿病患者における肥満外科手術の有効性を検討したRCTは複数あるが、すべて単施設からの報告であり、症例数、観察期間も限られていた。そこで本研究グループは、Alliance of Randomized Trials of Medicine versus Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes （ARMMS-T2D） consortiumを立ち上げ、統合解析を実施した。追跡開始3年後の解析結果は、すでに報告されており4）、本論文はその7年または12年後の追跡結果である。主要評価項目であるベースラインからのHbA1cの変化量は薬物療法・生活習慣改善群に比較して肥満外科手術群で有意に大であった。さらに副次評価項目である2型糖尿病の寛解率も、薬物療法・生活習慣改善群vs.肥満外科手術群で、7年後で6.2％ vs.18.2％（p＝0.02）、12年後で0.0％ vs.12.7％（p＜0.001）であり肥満外科手術群で有意に大であった。　本統合解析に含まれた4つのRCTが実施されたのは2007年から2013年にかけてであり、当時はGLP-1受容体作動薬のセマグルチドもチルゼパチドも市場に登場していなかった。両薬剤の体重減少効果は肥満外科手術に匹敵するものがあり、仮りに同様のRCTを現時点で実施すれば結果は異なったかもしれない。しかし両薬剤共に薬剤中止後ほぼ1年で体重が元に戻ることが明らかにされており5,6）、体重減少を維持するためには継続使用が必要である。一部の患者ではあるが、肥満外科手術後10年以上にわたり2型糖尿病の寛解が維持できることが示されたのは大きな一歩といえるだろう。■参考文献1）Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2021;44:2438-2444.2）Lean ME, et al. Lancet. 2018;391:541-551.3）Uusitupa M. Lancet. 2018;391:515-516.4）Kirwan JP, et al. Diabetes Care. 2022;45:1574-1583.5）Rubino D, et al. JAMA. 2021;325:1414-1425.6）Aronne LJ, et al. JAMA. 2024;331:38-48.