非糖尿病の成人肥満者において、プラセボと比較して経口低分子GLP-1受容体作動薬orforglipronは有意な体重減少をもたらすとともに、ウエスト周囲長や収縮期血圧、非HDLコレステロール値を改善し、有害事象プロファイルは他のGLP-1受容体作動薬と一致する。カナダ・McMaster UniversityのSean Wharton氏らATTAIN-1 Trial Investigatorsが、第III相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験「ATTAIN-1試験」の結果を報告した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年9月16日号で発表された。
日本を含む9ヵ国137施設で実施
ATTAIN-1試験は、日本を含む9ヵ国137施設で行われた（Eli Lillyの助成を受けた）。2023年6月～2025年7月に、年齢18歳以上で、BMI値30以上、または同27～30で少なくとも1つの肥満関連合併症（高血圧、脂質異常症、心血管疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症候群）に罹患し、減量を目的とする食事療法に失敗した経験が1回以上あると自己報告した患者3,127例を登録した。糖尿病の診断を受けた患者と、スクリーニング前の90日以内に±5kg以上の体重の変動を認めた患者は除外した。
被験者を、健康的な食事と身体活動に加えて、orforglipron 6mgを1日1回経口投与する群（723例）、同12mg群（725例）、同36mg群（730例）、プラセボ群（949例）に無作為に割り付け、72週間投与した。
主要エンドポイントは、ベースラインから72週目までの体重の平均変化量とした。
ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は45.1（±12.1）歳、女性が2,009例（64.2％）で、平均体重は103.2kg、平均BMI値は37.0であり、参加者の36.0％が前糖尿病であった。
減少率別の達成率も有意に改善
ベースラインから72週目までの体重の平均変化量は、プラセボ群が－2.1％（95％信頼区間[CI]：－2.8～－1.4）であったのに対し、orforglipron 6mg群は－7.5％（－8.2～－6.8）、同12mg群は－8.4％（－9.1～－7.7）、同36mg群は－11.2％（－12.0～－10.4）であり、用量依存性の体重減少を認めた。
体重の平均変化量のプラセボ群との群間差は、orforglipron 6mg群が－5.5％ポイント（95％CI：－6.5～－4.5）、同12mg群が－6.3％ポイント（－7.3～－5.4）、同36mg群は－9.1％ポイント（－10.1～－8.1）と、いずれの用量とも有意に優れた体重減少効果を示した（すべてのp＜0.001）。
また、72週時に、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上の体重減少率を達成した患者の割合は、いずれもプラセボ群に比べorforglipronのすべての用量群で有意に高かった（多重性の調整を行っていないためp値を表記しない6mg群の減少率20％以上を除き、すべてのp＜0.001）。たとえば、10％以上の体重減少を達成した患者の割合は、プラセボ群が12.9％であったのに対し、orforglipron 6mg群は33.3％、同12mg群は40.0％、同36mg群は54.6％であった。
さらに、orforglipron群では、ウエスト周囲長（72週目までの平均変化量：orforglipron 6mg群－7.1cm、同12mg群－8.2cm、同36mg群－10.0cm、プラセボ群－3.1cm、プラセボ群との比較で3つの用量群のすべてのp＜0.001）、収縮期血圧（3つの用量群の統合解析とプラセボ群の変化量の群間差：－4.2mmHg、95％CI：－5.3～－3.2、p＜0.001）、非HDLコレステロール値（変化率の群間差：－4.9％、95％CI：－6.7～－3.1、p＜0.001）、トリグリセライド値（変化率の群間差：－11.5％、95％CI：－14.5～－8.3、p＜0.001）などの心代謝系リスク因子の有意な改善を認めた。また、無作為化の時点で前糖尿病であった患者のうち72週目に正常血糖値に達した割合は、プラセボ群の44.6％に対し、3つの用量のorforglipron群では74.6～83.7％の範囲であった。
軽度～中等度の消化器系有害事象が多い
orforglipron群で頻度の高い有害事象は悪心、便秘、下痢、嘔吐などの消化器症状で、ほとんどは軽度～中等度であった。消化器系の有害事象による投与中止は、orforglipron群の3.5～7.0％、プラセボ群の0.4％で発生した。
重篤な有害事象は、orforglipron群の3.8～5.5％、プラセボ群の4.9％に発現し、72週目までに3例が死亡した（6mg群1例［死因不明］、12mg群1例［転移のある卵巣がん］、プラセボ群1例［肺塞栓症］）。orforglipron群の5例で軽度の膵炎がみられ、orforglipron群の7例とプラセボ群の1例で正常上限値の10倍以上に達するアミノトランスフェラーゼ値の上昇が報告された。また、平均脈拍数は、orforglipron群で4.3～5.3拍/分の増加を認めたが、プラセボ群では0.8拍/分の増加だった。
著者は、「GLP-1受容体作動薬は、体重減少を誘導する作用と、体重に依存しない直接的な作用の両方によって心血管アウトカムを改善する可能性があるが、orforglipronによる体重減少とバイオマーカーの変化が心血管リスクの低減につながるかを知るには、それ専用のアウトカム試験が必要である」「低分子化合物は標的でない受容体に結合する可能性があるため、付加的な有害作用の可能性が高まるが、本薬剤の開発計画ではそのような作用は検出されておらず、安全性プロファイルはペプチド性GLP-1受容体作動薬の第III相試験の結果と一致する」としている。
（医学ライター 菅野 守）
