高齢者におけるてんかん発作の抑制は、比較的容易であると広く考えられている。これは、高齢者の生活様式がてんかんの治療結果に影響を及ぼしている可能性があるとも考えられる。聖隷浜松病院てんかんセンターの藤本 礼尚氏らは、高齢てんかん患者のADLを調査し、てんかんの治療結果との比較を行った。Psychogeriatrics誌オンライン版2019年5月6日号の報告。　てんかんセンターに紹介された65歳以上の患者177例中、84例がてんかんと診断された。その後ADLレベルに応じて3群（ADL 1群：ADLに支障なし、ADL 2群：一部の手段的日常生活動作のみ支障あり、ADL 3群：一部の基本的なADLに支障あり）に分類し、ADLと治療アウトカムについて検討を行った。てんかん症候群および抗てんかん薬の使用も評価した。　主な結果は以下のとおり。・発作から完全に解放された患者45例（53.6％）、発作が80％以上減少した患者23例（27.4％）、発作が50％以上減少した患者5例（6％）、発作の減少が50％未満であった患者11例（13.1％）であった。・発作から完全に解放された患者の割合は、ADL 1群で81.4％（35例）、ADL 2群で28.0％（7例）、ADL 3群で19.0％（3例）であった。・3群間に明らかな有意差が認められた（F＝6.145、p＝0.003）。　著者らは「本結果を踏まえ、てんかん治療を行う際には、ADLを考慮するべきである」としている。

　2型糖尿病治療薬のメトホルミン含有製剤の添付文書について、2019年6月18日、厚生労働省より使用上の注意改訂指示が発出された。「腎機能障害」、重度のみが禁忌　これまで、メトホルミン含有製剤は軽度～中等度腎機能障害の患者も禁忌とされてきたが、今回の改訂でeGFR（推算糸球体濾過量）30未満の重度の腎機能障害患者のみを禁忌とすることになった。これに伴い、腎機能障害患者に対する1日最高用量については、eGFRに基づいた目安が記載される。また、経口摂取が困難な場合などの脱水リスクや過度のアルコール摂取、そのほか乳酸アシドーシスに関連する注意が整理されたが、製剤ごとに改訂内容の記載に違いがあるため、それぞれの添付文書を確認する必要がある。　改訂指示のある対象製剤は以下の通り。＜対象製剤＞・1日最高投与量が2,250mgである製剤（商品名：メトグルコ錠250mg、同500mg［大日本住友製薬］ほか）・1日最高投与量が750mgである製剤（商品名：グリコラン錠250mg［日本新薬］ほか）・メトアナ配合錠（アナグリプチン・メトホルミン塩酸塩配合剤：三和化学研究所）・イニシンク配合錠（アログリプチン安息香酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤：武田薬品工業）・メタクト配合錠（ピオグリタゾン塩酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤：武田薬品工業）・エクメット配合錠LD/HD（ビルダグリプチン・メトホルミン塩酸塩配合剤：ノバルティスファーマ）なぜ今、改訂されるのか？　これまで乳酸アシドーシスのリスクを最小限にとどめるため、1970年代から国内の添付文書に使用患者や投与量などを記載し制限してきた。とくに腎機能障害患者ではメトホルミンの排泄が遅延し血中濃度が上昇するため、1977年5月に「軽度を含む腎機能障害患者」も禁忌へ追加。それ以降、腎機能障害患者に対する使用制限がより厳格なものとなっていた。　ところが近年、海外では腎機能障害患者におけるメトホルミンの安全性に関する最新の科学的知見に基づき、腎機能障害患者に対する使用制限が見直されてきた。2016年4月には米国食品医薬品局（FDA）が、同年10月には欧州医薬品庁（EMA）がそれぞれ、公表文献などをレビュー。その結果、軽度から中等度の腎機能障害患者へのメトホルミン使用は可能であると結論付け、禁忌をeGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者に限定するとともに、軽度から中等度の腎機能障害患者へ使用する際の注意を追加するための添付文書の改訂を行う旨を公表した。　これに伴い、2019年5月31日、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会による話し合いの結果、国内においても海外同様の対応を行うことが決定された。

　非小細胞肺がん（NSCLC）のうち化学療法未治療の肝転移を有する非扁平上皮がんでは、ベバシズマブ・化学療法併用にアテゾリズマブを追加することで、ベバシズマブ・化学療法併用に比べ、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を有意に延長することがわかった。NSCLCを対象に行った無作為化オープンラベル第III相試験IMpower150の試験開始時に規定した探索的解析に基づき、米AdventHealth Cancer InstituteのMark A. Socinski氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。ABCP療法は肝転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がんで重要な選択肢　IMpower150は、化学療法未治療の切除不能な進行・再発の非扁平上皮NSCLC患者1,202例を対象に、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ABCP群）、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ACP群）、ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（BCP群）の効果と安全性を評価した。　Impower150試験開始時の肝転移例は162例。各群の肝転移例はABCP群が52例、ACP群が53例、BCP群が57例で、試験開始時の肝転移例での患者背景は3群間で差はなかった。　肝転移例のPFS中央値はABCP群が8.2ヵ月、ACP群が5.4ヵ月、BCP群が5.4ヵ月でBCP群に対するABCP群のハザード比（HR）は0.41（95％CI：0.26～0.62)、OS中央値はABCP群が13.3ヵ月、ACP群が8.9ヵ月、BCP群が9.4ヵ月でBCP群に対するABCP群のHRは0.52（95％CI：0.33～0.82）と、いずれもBCP群に対してABCP群で改善が認められた。　肝転移例での全奏効率はABCP群が60.8％、ACP群が26.9％、BCP群が41.1％、奏効期間中央値はそれぞれ10.7ヵ月、5.6ヵ月、4.6ヵ月であった。　Grade3～4の治療関連有害事象発現率はABCP群、ACP群、BCP群でそれぞれ、52.1％、36.5％、54.5％だった。　Socinski氏は「アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセルは、肝転移を有する非扁平上皮NSCLCで重要な治療選択肢となる」との見解を強調した。

　2型糖尿病の患者に対するGLP-1受容体作動薬は、現在、皮下注製剤のみが承認されている。米国・AdventHealth Translational Research Institute for Metabolism and DiabetesのRichard Pratley氏らは、開発中のセマグルチドの経口製剤について、リラグルチド皮下注（商品名：ビクトーザ）またはプラセボと比較した第IIIa相無作為化ダブルダミー二重盲検試験「PIONEER 4」の結果を発表した。経口セマグルチドはリラグルチド皮下注に対して、HbA1c値の低下について非劣性であり、体重減少については優越性が示された。安全性と忍容性は同等であった。また、プラセボに対しては、HbA1c値の低下、体重減少ともに優越性が示された。結果を踏まえて著者は、「経口セマグルチドによって、一連の糖尿病治療におけるGLP-1受容体作動薬治療の導入を早めることが可能になるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年6月8日号掲載の報告。経口セマグルチド、リラグルチド皮下注、プラセボを52週間投与　研究グループは2016年8月10日～2017年2月7日にかけて、12ヵ国、100ヵ所の医療機関を通じて、18歳以上の2型糖尿病患者950例をスクリーニングし、そのうち711例を対象に試験を開始した。試験対象としたのは、HbA1c値が7.0～9.5％（53～80.3mmol/mol）、メトホルミンの投与量が1,500mgまたは最大許容量で安定している患者を適格とした。SGLT2阻害薬の服用の有無は問わなかった。　被験者を血糖降下薬の種類と開発国で層別化後、無作為に3群（2対2対1）に割り付け、経口セマグルチド（1日1回、14mgまで漸増、285例）、リラグルチド皮下注（1日1回、1.8mgまで漸増、284例）、プラセボ（142例）を、それぞれ52週間投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週後のHbA1c値の変化で、経口セマグルチド対プラセボと、経口セマグルチド対リラグルチド皮下注の比較・検証（非劣性と優越性、非劣性マージン0.4％）を行った。副次エンドポイントは、ベースラインから26週までの体重変化で、セマグルチド対プラセボまたはリラグルチド皮下注の優越性を検証した。また、安全性の評価は1回以上の試験薬投与を受けた全被験者を対象とした。　評価に当たっては、治療指針に基づく推定使用量（試験薬の中止やレスキュー治療の有無を問わない用量）と、試験薬の推定使用量（全被験者がレスキュー治療不要で試験薬投与を受けられると仮定した用量）を定義し、主要評価は前者の治療指針に基づく推定使用量で行われた。経口セマグルチド、体重減少では対リラグルチド皮下注に優越性示す　被験者の48％（341例）が女性で、平均年齢は56歳（SD 10）だった。全被験者が試験薬を1回以上服用した。試験を完遂したのは経口セマグルチド群97％、リラグルチド皮下注群96％、プラセボ群94％であった。　26週時点のベースラインからのHbA1c値の平均変化値は、経口セマグルチド群－1.2％（SE 0.1）、リラグルチド皮下注群－1.1％（0.1）、プラセボ群－0.2％（0.1）だった。　治療指針に基づく推定使用量での評価の結果、HbA1c値の低下について、経口セマグルチド群はリラグルチド皮下注群に対し非劣性を示し（推定治療差[ETD]：－0.1％、95％信頼区間[CI]：－0.3～0.0、p＜0.0001）、プラセボ群に対しては優越性を示した（同：－1.1％、－1.2～－0.9、p＜0.0001）。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の経口セマグルチド群のHbA1c値は、リラグルチド皮下注群（ETD：－0.2％、95％CI：－0.3～－0.1、p＝0.0056）およびプラセボ群（同：－1.2％、－1.4～－1.0、p＜0.0001）の両者よりも有意に大きな低下を示した。　ベースラインから26週後の体重変化については、治療指針に基づく推定使用量での評価において、経口セマグルチド群の体重減少（－4.4 kg［SE 0.2］）は、リラグルチド皮下注群（－3.1kg［SE 0.2］、ETD：－1.2kg［95％CI：－1.9～－0.6］、p＝0.0003）、プラセボ群（－0.5kg［SE 0.3］、同：－3.8kg［－4.7～－3.0］、p＜0.0001）の両群に対して優越性を示した。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の体重減少は、経口セマグルチド群がリラグルチド皮下注群（ETD：－1.5kg［95％CI：－2.2～－0.9］、p＜0.0001）およびプラセボ群（同：－4.0kg［－4.8～－3.2］、p＜0.0001）よりも、有意に大きいことが示された。　有害事象の発生率は、経口セマグルチド群80％（229例）とリラグルチド群74％（211例）が、プラセボ群67％（95例）に比べて高率だった。

　安定胸痛があり冠動脈疾患が疑われる患者に対して、冠動脈CT血管造影（冠動脈CTA）による恩恵があるのは、臨床的な検査前確率が7～67％の範囲の患者であることが明らかにされた。また、冠動脈CTAの診断精度は、経験的に64列超の検出器を用いたほうが感度・特異度ともに高いことや、狭心症がある患者でも低下しないこと、男性で高く、高齢者では低いことなども示された。ドイツ・シャリテ大学病院ベルリンのRobert Haase氏らが、65試験についてメタ解析を行い明らかにしたもので、BMJ誌2019年6月12日号で発表した。冠動脈CTAは、正確かつ非侵襲的に閉塞性冠動脈疾患（CAD）をルールアウトすることができる。しかし英国NICEや欧州心臓病学会の現行ガイドラインでは、典型的・非典型的狭心症のすべての患者についてのCTAは推奨されておらず、臨床的情報（性別、年齢、胸痛タイプなど）で推定されたCADの検査前確率が15～50％の患者にのみ実施されているという。CTAの閉塞性CADに関する診断精度を検証　研究グループは、冠動脈CTAと冠動脈造影を比較した診断精度に関する前向き試験について、メタ解析を行った。Medline、Embase、Web of Scienceを用いて公表された試験結果を、また未発表の試験結果については試験を行った研究者に直接連絡を取って確認した。50％以上の内径縮小を閉塞性CADのカットオフ値としており、また全被験者がCADの疑いで冠動脈造影の適応があり、冠動脈CTAと冠動脈造影を両方実施していた試験を解析対象とした。　主要アウトカムは、CTAの閉塞性CADに関する臨床的事前検査としての陽性・陰性適中率で、一般化線形混合モデルで分析した（非CTA診断結果を包含および除外して算出）。　非治療/治療閾値モデルを用いて、CTAの診断精度が高くその実施が適切である検査前確率の範囲を導いた。同モデルでは、CTA陰性の際の検査後確率は15％未満（陰性適中率85％以上）、CTA陽性の際の検査後確率は50％超を閾値とした。64列超検出器のCTA装置で精度が向上　65の前向き診断精度試験（被験者5,332例）のデータを包含して解析した。　臨床的な検査前確率が7～67％の範囲で、非治療/治療閾値モデルの治療閾値50％超、非治療閾値15％未満となった。具体的には検査前確率が7％では、CTAの陽性適中率は50.9％（95％信頼区間[CI]：43.3～57.7）で、陰性適中率は97.8％（同：96.4～98.7）だった。検査前確率が67％では、CTAの陽性適中率は82.7％（同：78.3～86.2）、陰性適中率は85.0％（同：80.2～88.9）だった。　被験者全体ではCTAの感度は95.2％（95％CI：92.6～96.9）、特異度は79.2％（同：74.9～82.9）だった。　また、64列超検出器のCTA装置を用いたほうが、同64列未満の場合に比べ、経験的感度（93.4％ vs.86.5％、p＝0.002）、特異度（84.4％ vs.72.6％、p＜0.001）がともに高かった。　CTAのROC曲線下面積（AUC）は0.897［0.889～0.906］であり、CTAの診断能は、男性よりも女性でわずかに低かった（AUC：0.874［0.858～0.890］ vs.0.907［0.897～0.916］、p＜0.001）。また、75歳超になるとわずかに低くなった（0.864［0.834～0.894］、全年齢群と比較したp＝0.018）。狭心症のタイプ（典型的狭心症0.895［0.873～0.917］、非典型的狭心症0.898［0.884～0.913］、非狭心症胸痛0.884［0.870～0.899］、その他の胸部不快感0.915［0.897～0.934］）による有意な影響はみられなかった。

　ソラフェニブは現在、転移を有する肝細胞がんの標準治療であるものの、ソラフェニブに不耐症例のための新たな薬剤が必要とされている。また、αフェトプロテイン（AFP）が上昇した進行期肝細胞がんは予後不良である。マウントサイナイ医科大学のJosep M.Llovet氏らは、ソラフェニブ治療後の進行期肝細胞がん患者の2次治療としてラムシルマブを投与した第III相臨床試験であるREACHとREACH-2のプール解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告。AFP400ng/mL以上の進行期肝細胞がんでのラムシルマブの忍容性は高く、有害事象による治療中断は低率であった。　REACHとREACH-2はともにPS 0～1のChild-Pugh分類Aでソラフェニブによる治療後に病勢進行か不耐となった進行肝細胞がん患者が対象の無作為化二重盲検第III相試験。このうちREACH-2に関してはAFPが400ng/mL以上と限定した。いずれも登録患者をラムシルマブ8mg/kg 2週ごと＋支持療法群（ラムシルマブ群）、プラセボ8mg/kg 2週ごと＋支持療法群（プラセボ群）の2群に無作為に割り付けて比較した。　登録患者数はREACHが565例（ラムシルマブ群283例、プラセボ群282例）、REACH-2が292例（ラムシルマブ群197例、プラセボ群95例）。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、無増悪期間（TTP）、安全性などであった。　今回の検討ではREACH登録患者でAFPが400ng/mL以上だった患者とREACH-2の患者をプール解析した。解析ではソラフェニブ不耐集団（不耐集団）とソラフェニブでの病勢進行集団（病勢進行集団）に分け、ラムシルマブ群とプラセボ群の2群間で比較検討した。　OS中央値は不耐集団ではラムシルマブ群が10.2ヵ月、プラセボ群が6.7ヵ月でHR0.59（95％CI：0.34～1.02）、病勢進行集団ではそれぞれ8.0ヵ月、4.7ヵ月でHR 0.71（95％CI：0.58～0.88）。PFS中央値は不耐集団ではそれぞれ4.4ヵ月、1.4ヵ月でHR0.32（95％CI：0.19～0.55）、病勢進行集団ではそれぞれ2.7ヵ月、1.6ヵ月でHR 0.64（95％CI：0.52～0.79）だった。ORRは不耐集団ではそれぞれ12％、0％、病勢進行集団ではそれぞれ4％、1％。病勢コントロール率（DCR）は不耐集団でそれぞれ79％、21％、病勢進行集団でそれぞれ53％、39％。有害事象を原因とする減量・投与中止は不耐集団でそれぞれ12％、0％、病勢進行集団でそれぞれ9％、4％となっていた。

第12回　プロポーズ！愛情をダイヤモンドで測定する学術研究や論文の本質は、比較し差異を検出することにあります。新規治療法が、従来の標準治療法よりも優れているかどうかを判断する場合を考えてみましょう。判定のためには、新旧の治療効果を測定し、両群の差異を比較する必要があります。この差がp値0.05未満の有意差であるかどうかは付随する統計学的な考察であり、今日の話題の本質ではありません。比較する前に測定があり、測定値がまず必要です。測定には必ず誤差が付きまといます。完璧な測定法はありません。測定誤差が大きいと、比較すべき両群に本当は差異があったとしても、真の差異がバラツキ中に埋もれてしまい検出することが不可能になります。これが科学研究で測定器具の精度が大切な理由です。誤差を小さく正確に測定すれば、比較したい両群の差異を鋭敏に同定することができるのです。さて、場面は変わって一世一代のプロポーズ。その際大事になるのが、きらめくようなダイヤモンドの婚約指輪です。想いをカタチに変換するのです。愛は言葉だけでは伝わりません。金額に換算可能なダイヤモンドの重みから愛情が伝わるのです。医療関係者は正常値を知ることが大好きです。皆さんにもお伝えしましょう。単刀直入に婚約指輪の相場を言えば、0.3カラットぐらいのダイヤモンドで、金額では約30万円です。かつては、給料3ヵ月分とも言われましたが、最近では少し質素で現実的なラインに落ち着いているそうです。男性諸氏を擁護すれば、大きすぎる超高価なダイヤモンドはバランスが悪く、大きすぎず小さすぎない0.3カラットは、日本人女性の指におさまりもよく相性が良いそうです。ご安心めされてください。ダイヤモンドの重さを測定する単位がカラットで、1カラット＝0.2gです。カラットを科学しましょう。古来より、宝石の取引ではイナゴ豆の何粒分の重さかという単位が使われてきました。ギリシャ語でこの豆をケラチオン（keration）と言い、これがカラットの語源です。地中海から中近東、インドで採れるそうです。どの豆粒も0.2gで、サヤの中の位置に関係なく驚異的に重さが均一なのです。なんと、イナゴ豆は現在の技術で0.2gの分銅を作ったとしても遜色がないほどに、バラツキが少ないそうです。分銅に匹敵するほどのイナゴ豆を探し出した人類の知恵には驚かされます。可能なかぎり測定誤差を排除したカラットを基準に用いても、愛情を正確に計測することは不可能なようです。永遠の輝きを謳うダイヤモンドでも永遠の愛情は担保できないのです。今回はフランス人劇作家のアルマン・サラクルーの金言で締めくくります。「人間は判断力の欠如により結婚し、忍耐力の欠如により離婚し、記憶力の欠如により再婚する」。うーん、重すぎる。

最終回は「心肺停止」の症例です。文字通り、心臓と肺の機能が停止した（心停止・呼吸停止）状態です。病院の救急外来には心肺停止の患者さんが搬送されてくることがありますが、搬送される前の状態を思い浮かべてください。もしも人が倒れたその時、その場所にあなたが居合わせたら...。もしもその人があなたの大切な人だったら...。そんなことを想像しながら読んでみてくださいね。患者さんIの場合◎経過──2胸骨圧迫について以前は心臓マッサージと言われていましたので、この呼び方のほうが馴染みがあるかもしれませんが、最近は胸骨圧迫と呼ばれ、一次救命処置では最も大切な手技です。まず、胸の中央に手を置きます〈図3-1〉。そこには胸骨と呼ばれる骨がありますが、圧迫する部位はその胸骨の下半分です。胸骨を圧迫するので胸骨圧迫と言われます。図3-2のような格好で強く・速く・絶え間なく胸を押します。強く：胸が約5cm沈み込むまで強く圧迫しますが、6cmを超えないようにします速く：1分間に100〜120回のテンポで行います絶え間なく：胸骨圧迫を中断する（心肺蘇生を中断する）時間は最小限にしますそしてもう1つのポイントは、圧迫と圧迫の間には胸に力を入れないようにして、胸を完全に元の位置に戻すようにします。「肋骨が折れてしまうことはありませんか？」とよく聞かれますが、骨折することをおそれて不十分な胸骨圧迫となってしまっては、その人を救うことはできません。◎経過──3店員さんは一所懸命に胸骨圧迫を続けています。「あ、替わります」 店員さんが少し疲れてきている様子でしたので、あなたは声をかけました。「ありがとうございます。お願いします」（講習会の時と同じように...、落ち着いて、落ち着いて...、人工呼吸はどうしよう...、とりあえず胸骨圧迫をしっかり...）人工呼吸について本来の心肺蘇生は、胸骨圧迫と人工呼吸を30：2で行います〈図2〉が、人工呼吸ができないか、ためらわれる場合には胸骨圧迫のみの心肺蘇生でも構いません。医療従事者による心肺蘇生でも、人工呼吸ができない状況では胸骨圧迫のみの心肺蘇生でも悪くないとされます。心肺蘇生では人工呼吸（マウス・ツー・マウス）のイメージが強いという人もいますが、心肺蘇生の中で最も大切な手技は胸骨圧迫ということを知っておいてください。◎経過──4息を切らして別の店員さんが戻ってきました。 「AED持ってきました！ これ...、使ったことありますか？」そこに居合わせた人たちは顔を見合わせました。３つの心停止とAED心肺停止と判断されたときの心電図波形は大きく3種類に分かれます。「心室細動や（無脈性）心室頻拍」といった、致死性心室性不整脈心臓の電気的活動があるものの脈が触れない場合は、「無脈性電気活動（PEA）」心臓の電気的活動そのものがなくなっている場合は「心静止」心室細動や心室頻拍では電気ショック（電気的除細動）が有効ですが、PEAや心静止には電気的除細動は無効です。そのため、病院内で患者さんが急変したとき、まず初めに心電図モニターを装着します。AEDは、装着すると自動的に心電図波形を解析し除細動が必要かどうかを判断し、除細動が必要なときにはショックボタンを押すことによって除細動を行う機器です。AEDの使い方AEDは蓋を開けると、次にすべきことを音声で教えてくれます〈写真1〉。その通りに行えば誰にでもできます。ですが、いきなり本物を使用するのは勇気がいりますね。練習用の機器がありますから、ぜひ講習会で習ってみてはいかがでしょうか。「私、講習会で習ったんです。やってみます...！」 あなたはAEDをお母さんの傍らに置き、AEDの蓋を開けました。『パッドを図のように胸に貼ってください』パッドにはイラストで貼り付ける位置が描かれています。パッドをそのように貼り付けました〈写真2〉。『心電図を解析します。患者に触れないでください』 胸骨圧迫を中止し、お母さんから離れます。患者に触れていたりしていると、ノイズのために適切な解析ができないことは、先日の講習会で教わりました。『ショックが必要です。患者に触れないでください』「...！（講習会で習った通りにやろう）」講習会では「本番のように（心肺蘇生の）練習してください。もし本当に心肺蘇生をすることになったら、この練習のようにやってください」と言われたことを思い出しました。「皆さん、ショックボタンを押しますから触れないでください！」あなたは周りの人の安全を確認しました。「ショックボタン押します！」◎経過──5ショックボタンを押し終わると、あの店員さんがすぐに胸骨圧迫を再開しました。「ぼくも、ちょうど先日、講習会を受けてきたところなんです」「え？」　「お店の研修のひとつで...」そのときお母さんが 「うぅぅぅん」 とうなって眉をしかめました。「救急車が来ました！」 まもなく救急隊員が入ってきて、あなたの顔を見て言いました。「ありがとうございました。替わりますね」◎経過──6救急隊が到着したときにはお母さんは脈が触れるようになっており、救急車内では少し意識が戻ってきた様子でした。搬送先の救命救急センターでは急性冠症候群※と診断され、まもなくカテーテル治療が行われました。お母さんが無事に退院したのは約3週間後のことです。※急激な血圧上昇・心拍数増加などによる血行動態の変化や冠攣縮などによる冠動脈血管内膜のプラークの破裂、血栓形成により冠動脈の内腔が閉塞、狭窄し引き起される症候群。急性心筋梗塞、不安定狭心症、心原性突然死が含まれる。エピローグ「ここのパスタ、リベンジね」「そうね、この前はありがとう。血圧と糖尿病の薬に、心臓の薬まで加わっちゃったわ。でも、たまには外食もいいわね」ミートソースとカルボナーラを注文しようとすると、半年前のあの店員さんが遠くに見えました。さいごに心肺停止は呼吸や循環などが破綻してしまっている状態といえます。今まで、バイタルサインに着目していろいろな患者さんを一緒に学んできましたが、バイタルサインの異常を呈する患者さんを放っておくと、いずれ心肺停止の状態に陥ってしまうかもしれません。心肺停止は非常に致死率の高い状態です。そうならないためにも、バイタルサインの異常を素早く察知できるようになりましょう。

　福島県立医科大学の堀越 翔氏らは、うつ病に対する低用量（LD）および高用量（HD）のアリピプラゾール増強療法の有効性を評価するため、ランダム化比較試験を行った。さらに、アリピプラゾール増強療法中の臨床反応と血漿ホモバニリン酸（pHVA）レベルの変化との関係を調査した。Human Psychopharmacology誌2019年5月号の報告。　抗うつ薬に対し治療反応不十分なうつ病患者31例を対象として、LD（3mg/日）群17例またはHD（最大12mg/日）群14例にランダムに割り付け、6週間にわたるアリピプラゾール増強療法を行った。ベースライン、2週目、試験終了時に、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度（MADRS）による評価およびpHVAの測定を行った。　主な結果は以下のとおり。・6週後のMADRSスコアは、両群ともに有意な減少が認められた。試験終了時の奏効率は、HD群のほうが高かった。・HD群はLD群と比較し、2週目のMADRSスコアに有意な減少が認められた（p＝0.015）。・治療反応患者と非反応患者との間でpHVAの変化に有意な差が認められ、治療反応患者のpHVAは、2週目において有意な減少を示した（p＝0.044）。　著者らは「うつ病患者に対しアリピプラゾールを早期に増量することは、早期治療反応に有用であると考えられるが、6mg/日超に増量する場合には注意が必要である。また、pHVAは、アリピプラゾール増強療法に対する治療反応の指標となりうる。しかし、本調査はサンプルサイズが小さいため、結果の解釈には注意が必要である」としている。

　抗てんかん薬と皮膚がんリスクとの関連を検討した、デンマーク・南デンマーク大学のKasper Bruun Kristensen氏らの報告によると、大半の抗てんかん薬では、皮膚がんとの関連は認められなかったが、カルバマゼピンとラモトリギンで有棘細胞がん（SCC）との関連が認められたという。抗てんかん薬には光感作性のものがあるが、これまで、それらが皮膚がんリスクを増大するかは不明であった。なお、本検討では皮膚がんの重要なリスク因子に関するデータ（日光曝露など）が入手できず、結果は限定的であった。著者は、「所見が再現性のあるものか、また、さらにほかの設定で特性付けられるかを調べる必要があり、直接的な臨床的意味のあるものではない」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2019年5月28日号掲載の報告。　研究グループは、一般的な抗てんかん薬と基底細胞がん（BCC）、SCC、および悪性黒色腫（MM）との関連を調べる目的で、デンマークにおいて、2004～15年に皮膚がんと診断された患者と非疾患対照群を1対10に割り付けたコホート内症例対照研究を行った。　皮膚がん発症について、抗てんかん薬累積使用が多い群（1日量500以上と定義）と非使用群を比較し、オッズ比（OR）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・大半の抗てんかん薬は、皮膚がんと関連していなかった。・SCCとの関連は、カルバマゼピン使用（OR：1.88、95％信頼区間[CI]：1.42～2.49）、およびラモトリギン使用（OR：1.57、95％CI：1.12～2.22）で認められた。カルバマゼピンについては、用量依存のエビデンスが認められた。・ただし、推定される絶対リスクは低く、たとえばSCCを1人が発症するには、カルバマゼピンで6,335人年の高累積曝露が必要であった。

　未治療の転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）での1次治療としてのペムブロリズマブとプラチナベースの化学療法の併用は、化学療法のみと比べ、PD-L1発現レベルにかかわらず、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）を約2倍に有意に改善することがプラセボ対照無作為化二重盲検第III相試験KEYNOTE-189の解析結果から明らかになった。米Karmanos Cancer InstituteのShirish M. Gadgee氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。　同試験の対象は、再発・転移のある無治療のStageIV非扁平上皮NSCLC患者616例。登録患者は、ペムブロリズマブ（200mg 3週ごと最大35サイクル）＋化学療法（カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2+ペメトレキセド500mg/m2の3週ごと4サイクル後、ペメトレキセド500mg/m2 3週ごと）群410例とプラセボ＋化学療法（ペムブロリズマブ併用群と同一用法用量）群206例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOS、PFS、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、奏効期間、安全性、予備的評価項目としてPFS2であった。今回はデータカットオフ日2018年9月21日、試験の追跡期間中央値が23.1ヵ月（生存者の追跡期間中央値は18.7ヵ月）の発表。　OS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群22.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群10.7ヵ月であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70）。PFS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群9.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群4.9ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.40～0.58）。　ORRはペムブロリズマブ＋化学療法群48.0％、プラセボ＋化学療法群19.4％であった。PFS2中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群17.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群9.0ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.40～0.59）。　TPS別のOS中央値のHRはTPS50以上が0.59、TPS1～49が0.62、TPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.36、TPS1～49が0.51、TPS 1未満が0.64、PFS２はTPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.47、TPS1～49が0.59、TPS 1未満が0.46であった。TPS別のORRは、TPS50以上でペムブロリズマブ＋化学療法群62.1％、プラセボ＋化学療法群24.3％、TPS1～49でそれぞれ49.2％、20.7％、TPS1未満ではそれぞれ32.3％、14.3％だった。　全有害事象発現率はペムブロリズマブ＋化学療法群99.8％、プラセボ＋化学療法群99.0％。免疫関連有害事象およびインジェクションリアクションの発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群26.4％、プラセボ＋化学療法群12.9％であった。　Gadgee氏はこの結果について「ペムブロリズマブ＋化学療法はPD-L1の発現有無にかかわらず、転移を有する非扁平上皮NSCLCのアウトカムを最大化させる1次治療の一つと位置付けるべき」との見解を強調した。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の服用は、心血管疾患・CKD・上部消化管がんに起因する過剰死亡と少なからず関連することが明らかにされた。米国・セントルイス退役軍人ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによる長期観察コホート研究の結果で、BMJ誌2019年5月29日号で発表した。著者は「結果はPPI服用への警戒感を高めることを支持するものだった」とまとめている。これまでに、PPI服用は重篤な有害事象と関連しており、全死因死亡リスクを増大することが報告されていた。PPI服用と全死因死亡および死因別死亡との関連を評価　研究グループは、米国退役軍人省のデータベースを用いた長期観察コホート研究で、PPI服用と全死因死亡および死因別死亡との関連（PPI服用1,000患者当たりの報告された起因性死亡数）を推算し評価した。　被験者は、PPI（15万7,625例）またはH2ブロッカーの新規服用者（5万6,842例）であった。PPI服用1,000患者当たりの全死因過剰死亡は45.20例　PPI服用1,000患者当たりの過剰死亡は45.20例（95％信頼区間[CI]：28.20～61.40）であった。死因別にみると、循環器系疾患が17.47例（95％CI：5.47～28.80）、新生物12.94例（1.24～24.28）、感染症および寄生虫症4.20例（1.57～7.02）、泌尿生殖器系疾患6.25例（3.22～9.24）であった。　PPI曝露の累積期間と、全死因死亡および循環器系疾患・新生物・泌尿生殖器系疾患による死亡には、段階的関連性が認められた。　サブ死因別解析では、PPI服用と、心血管疾患（15.48、5.02～25.19）およびCKD（4.19、1.56～6.58）による過剰死亡との関連が示唆された。　酸分泌抑制薬に関わる消化器系の記録のない患者（11万6,377例）を対象とした解析では、PPI服用は心血管疾患（22.91、11.89～33.57）、CKD（4.74、1.53～8.05）、上部消化管がん（3.12、0.91～5.44）による過剰死亡と関連することが示唆された。形式交互作用解析により、これらサブ要因による死亡リスクは、心血管疾患、CKD、上部消化管がんの既往によって変化しないことが示された。　PPI服用は、腸管機能関連死や消化性潰瘍性疾患死（ネガティブ対照アウトカム）の過剰な負荷とは関連していなかった。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）1次治療における抗PD-L1抗体アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル（PTX）併用療法についての試験結果の第1報は、すでに2018年のNEJM誌にてPFSの改善が報告されている。この試験は二重盲検プラセボ対照の第III相試験である。今回はその2回目の中間解析結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、英国・Barts Cancer InstituteのPeter Schmid氏より発表された。試験デザイン・対象：未治療の進行・再発TNBCで、PD-L1検査可能な患者・試験群：アテゾリズマブ840mg/body（1日目、15日目）＋nab-PTX 100mg/m2（1日目、8日目、15日目）を静脈内投与（AP群）・対照群：プラセボ（1日目、15日目）＋nab-PTX 100mg/m2（1日目、8日目、15日目）を静脈内投与（P群）両群ともに、28日を1サイクルとして繰り返し投与・主要評価項目：全症例（ITT解析対象患者）とPD-L1陽性患者での無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・本試験には902例が登録され、両群に451例ずつ割り付けられた。PFSについてはすでに報告されており（ITT；ハザード比[HR]：0.80、p＝0.002、PD-L1陽性；HR：0.62、p＜0.001）、AP群の有効性が示されている。・今回のOSデータ報告は、2019年1月のデータカットオフ時点（追跡期間中央値18.0ヵ月）のもので、ITT解析対象患者におけるOS中央値はAP群で21.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：19.0～22.6）、P群で18.7ヵ月（95％CI：16.9～20.3）であった（HR：0.86、95％CI：0.72～1.02、p＝0.078）。2年時のOS率はAP群42％、P群39％であった。・一方、染色抗体SP142により両群で41％がPD-L1陽性と判定され、陽性患者でのOS中央値はAP群で25.0ヵ月（95％CI：19.6～30.7）、P群で18.0ヵ月（95％CI：13.6～20.1）であり、AP群で7ヵ月の延長がみられた（HR：0.71、95％CI：0.54～0.93）。2年時のOS率はAP群51％、P群37％であった。・AP群について、新たな有害事象の報告はなく、忍容性は良好であった。

国内初のICS/LAMA/LABAが1剤に配合されたCOPD治療薬「テリルジー100エリプタ14吸入用/30吸入用」今回は、3成分配合の慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療薬「フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ウメクリジニウム臭化物/ビランテロールトリフェニル酢酸塩ドライパウダーインヘラー（商品名：テリルジー100エリプタ14吸入用/30吸入用）」を紹介します。本剤は、COPD患者の呼吸困難などの諸症状を1日1回の吸入で改善し、QOLの改善にも寄与することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、COPD（慢性気管支炎・肺気腫）における諸症状の緩解の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年5月22日より発売されています。なお、本剤の使用は、吸入ステロイド薬（ICS）、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）および長時間作用性β2刺激薬（LABA）の併用が必要な場合に限られます。＜用法・用量＞通常、成人には本剤1吸入（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg、ウメクリジニウムとして62.5μgおよびビランテロールとして25μg）を1日1回投与します。＜副作用＞第III相国際共同試験（投与期間：52週）において、本剤が投与された総症例4,151例中485例（11.7％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告されています。主なものは、口腔カンジダ症101例（2.4％）、肺炎45例（1.1％）、発声障害26例（0.6％）でした（承認時）。重大な副作用としてアナフィラキシー反応（頻度不明）、肺炎（1.1％）、心房細動（0.1％）が認められています。なお、ICSを長期で使用した場合、肺炎のリスクが高まる懸念があるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、気管支を拡張させる薬2種類と、炎症を抑える薬の計3種類が配合されているCOPDの治療薬です。2.1日1回の吸入で、持続的に気管支を広げるとともに炎症を抑えることで、呼吸を楽にして身体の活動性を改善します。3.毎日なるべく同じ時間帯に吸入し、1日1回を超えて吸入しないようにしてください。4.声がれや感染症を予防するため、吸入後はうがいをしてください。5.口の渇き、目のピントが合いにくい、尿が出にくい、動悸、手足の震えなどの症状が現れたらご連絡ください。6.COPDの治療では禁煙が大切なので、薬物治療と共に禁煙を徹底し、継続しましょう。7.薬のカバーを開けると吸入の準備が完了し、カウンターが減ります。必要以上に開け閉めすると、必要回数が吸入できなくなるため、吸入時以外はカバーを開けないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内初の3成分（吸入ステロイド薬［ICS］、長時間作用性抗コリン薬［LAMA］、長時間作用性β2刺激薬［LABA］）が配合されたCOPD治療薬です。『COPD診断と治療のためのガイドライン2018［第5版］』において、安定期COPDの維持療法としては、気管支拡張薬のLAMA（あるいはLABA）を単剤で用い、効果不十分な場合はLAMA＋LABAの併用が推奨されています。しかし、COPD患者の15～20％は喘息が合併していると見込まれており、その場合はICSを併用することとされています。なお、海外で報告されているGOLD2019レポートでは、LAMAもしくはLABAの単剤療法またはLAMA＋LABAの併用療法を行っても増悪を繰り返す患者には、ICSの追加が有効な例もあるとされています。本剤は、COPD患者に対するLAMA＋LABA＋ICSのトリプルセラピーを1剤で行うことができますが、3成分それぞれの薬剤に関する副作用に注意する必要があります。患者さんへ確認するポイントとしては、LAMAによる口渇、視調節障害、排尿困難、LABAによる不整脈、頭痛、手足の震え、ICSによる口腔カンジダ症などが挙げられます。とくに、過量投与時には不整脈、心停止などの重篤な副作用が発現する恐れがあるため、服薬指導では吸入を忘れたときの対応などと併せて、1日に1回を超えて使用しないよう注意を促しましょう。COPD患者は、喫煙や加齢に伴う併存症に対する治療を行っていることが多く、安定期ではアドヒアランスが低下することがあります。COPDに加えて喘息の治療が必要な場合に、本剤のような3成分配合吸入薬を選択することで、症状の改善およびアドヒアランスの向上が期待できます。

　認知症への対策は、緊急を要する大きな問題となっている。いくつかの研究において、食事での要因の影響により、認知症が予防できる可能性が示唆されている。サントリーワールドリサーチセンターのSaki Kakutani氏らは、緑茶に焦点を当て、緑茶の摂取と認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害（MCI）、認知障害との関連を調査した観察研究のシステマティックレビューを実施した。Nutrients誌2019年5月24日号の報告。　PubMedより、2018年8月23日までの研究を検索し、お茶と認知機能との関連を調査した文献のリファレンスまたはレビューを調べた。次いで、緑茶の摂取と認知症、アルツハイマー病、MCI、認知障害との関連性を評価するオリジナルデータが、抽出した文献に含まれているかを調査した。　主な結果は以下のとおり。・最終的に、コホート研究3件、横断研究5件が抽出された。・コホート研究1件および横断研究3件において、緑茶摂取の好影響が支持された。・コホート研究1件および横断研究1件において、部分的な好影響が報告された。・残りのコホート研究1件および横断研究1件では、有意な関連は認められなかった。　著者らは「これらの結果から、緑茶の摂取が認知症、アルツハイマー病、MCI、認知障害のリスクを減少させる可能性があるとの仮説は支持された。確かな結論を導き出すためには、よくデザインされたコホート研究による、さらなる結果が求められる」としている。

　HER2陽性の転移・再発乳がん患者の3次治療における、HER1/2/4阻害薬neratinib＋カペシタビン併用療法とラパチニブ＋カペシタビン併用療法との比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表された。これはオープンラベルの第III相無作為化比較試験である。　試験デザイン・対象：中央判定で確認されたHER2陽性の転移・再発乳がん患者で、前治療として抗HER2療法を2ライン以上受けている患者（症状のない脳転移症例も許容）・試験群：neratinib240mg/日（経口）＋カペシタビン750mg/m2×2回/日（経口）の併用療法（neratinib併用群）・対照群：ラパチニブ1,250mg/日（経口）＋カペシタビン1,000mg/m2×2回/日（経口）の併用療法（ラパチニブ併用群）　neratinib/ラパチニブは連日投与、カペシタビンは2週間投与後に1週間休薬、これを1コースとして繰り返し投与　neratinib併用群では1コース目にロペラミドを投与・評価項目：［主要評価項目］中央判定による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）［副次評価項目］主治医判定によるPFSと奏効率（ORR）、奏効持続期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、脳転移治療までの期間、安全性、患者報告QOLneratinib併用群のPFSは統計学的な有意差をもって良好　　主な結果は以下のとおり。・621例が登録され、neratinib併用群に307例、ラパチニブ併用群に314例が割り付けられた。・中央判定によるPFSについて、12ヵ月PFS率はneratinib併用群29％、ラパチニブ併用群15％であり、ハザード比（HR）：0.76（95％信頼区間[CI]：0.63～0.93、p＝0.0059）と統計学的な有意差をもってneratinib併用群のほうが良好であった。・OS中央値はneratinib併用群24.0ヵ月、ラパチニブ併用群22.2ヵ月であった（HR：0.88、95％CI：0.72～1.07、p＝0.2086）。・ORRはneratinib併用群33％、ラパチニブ併用群27％（p＝0.1201）で、CBRはneratinib併用群45％、ラパチニブ併用群36％（p＝0.0328）、累積の脳転移発生率はneratinib併用群22.8％、ラパチニブ併用群29.2％（p＝0.043）であった。・DOR中央値は、neratinib併用群8.5ヵ月、ラパチニブ併用群5.6ヵ月であった（HR：0.50、95％CI：0.33～0.74、p＝0.0004）。・両群の治療関連有害事象（TRAE）発現状況はおおむね同等であったが、Grade3以上の下痢がneratinib併用群24％、ラパチニブ併用群13％とneratinib併用群で高率であった。しかしTRAEによる治療中止の割合はneratinib併用群10.9％、ラパチニブ併用群14.5％とneratinib併用群で低かった。

　初発多発性骨髄腫の治療において、自家造血幹細胞移植の前後に、ボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメタゾン（VTd）にダラツムマブ（商品名：ダラザレックス）を併用した薬物療法（D-VTd）を行うと、VTd単独と比較して、厳格な完全奏効（sCR）の割合が有意に改善し、毒性は許容範囲内であることが、フランス・University Hospital Hotel-DieuのPhilippe Moreau氏らが実施したCASSIOPEIA試験で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年6月3日号に掲載された。ダラツムマブは、CD38を標的とするIgG1κモノクローナル抗体。多発性骨髄腫の第III相試験において、ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、レナリドミド＋デキサメタゾン、ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾンに、それぞれダラツムマブを併用すると、病勢進行または死亡のリスクが、少なくとも50％低減し、微小残存病変陰性の割合が3倍になることが確認されている。ダラツムマブを併用したD-VTdまたはVTdを受ける群に割り付け　本研究は、欧州の111施設が参加した2部構成（寛解導入療法、維持療法）の非盲検無作為化第III相試験であり、2015年9月22日～2017年8月1日の期間に患者登録が行われた（Intergroupe Francophone du Myelomeと、Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncologyの助成による）。今回は、寛解導入療法の結果が報告された。　対象は、年齢18～65歳、全身状態（ECOG PS）0～2であり、移植適応の初発多発性骨髄腫の患者であった。被験者は、自家造血幹細胞移植前の寛解導入療法として4サイクル、および移植後の地固め療法として2サイクルのダラツムマブを併用したD-VTdまたはVTdを受ける群に無作為に割り付けられた。　第1部の主要評価項目は、移植後100日のsCRとした。　第2部として、移植後100日時に部分奏効（PR）以上を達成した患者が、ダラツムマブを8週ごとに投与する群または経過観察群に無作為に割り付けられ、病勢進行または最長2年までの治療が行われた。ダラツムマブ併用のD-VTd群がsCR＋CR、微小残存病変陰性率、PFS期間も良好　1,085例が登録され、ダラツムマブを併用したD-VTd群に543例（年齢中央値59.0歳［範囲22～65］、男性58.2％）、VTd群には542例（58.0歳［26～65］、58.9％）が割り付けられた。全体の診断から無作為化までの期間中央値は0.9ヵ月（0.2～22.9）、フォローアップ期間中央値は18.8ヵ月（0.0～32.2）だった。　移植後100日時のsCRの発生率は、ダラツムマブ併用のD-VTd群が29％（157/543例）と、VTd群の20％（110/542例）に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：1.60、95％信頼区間[CI]：1.21～2.12、p＝0.0010）。　完全奏効（CR）以上（sCR＋CR）の達成率（39％ vs.26％、p＜0.0001）および微小残存病変陰性率（64％ vs.44％、p＜0.0001）も、ダラツムマブ併用のD-VTd群がVTd群に比べ有意に優れた。また、初回の無作為化からの無増悪生存（PFS）期間中央値は、両群とも未到達であったが、D-VTd群がVTd群に比べ有意に改善された（HR：0.47、95％CI：0.33～0.67、p＜0.0001）。　D-VTd群の14例、VTd群の32例が死亡した。2回目の無作為化の有無にかかわらず、初回の無作為化からのOS期間中央値には両群とも到達していなかったが、有意な差が認められた（HR：0.43、95％CI：0.23～0.80）。このデータは未成熟であり、長期のフォローアップを継続中である。　最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、好中球減少（D-VTd群28％ vs.VTd群15％）、リンパ球減少（17％ vs.10％）、口内炎（13％ vs.16％）であった。ダラツムマブ関連のinfusion reactionが190例（35％）に認められ、このうちGrade3は17例（3％）、Grade4は2例（＜1％）だった。　著者は、「CASSIOPEIAは、移植適応の初発多発性骨髄腫患者において、ダラツムマブ＋標準治療の臨床的有益性を示した初めての試験である。これらのデータにより、ダラツムマブベースの併用療法は、多発性骨髄腫の疾患スペクトラム全体において治療の有益性を示したことになる」としている。

　厚生労働省の高齢者医薬品適正使用検討会は 、2019年6月14日『高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編［療養環境別］）』を取りまとめたことを通知した。『高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）』の追補版　高齢化の進展に伴い、わが国は、加齢による生理的な変化や複数の併存疾患を治療するための医薬品の多剤服用などによって、安全性の問題が生じやすい状況にある。厚労省は、2017年4月に「高齢者医薬品適正使用検討会」を設置し、高齢者の薬物療法の安全確保に必要な事項の調査・検討を進めており、2018年5月には『高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）』を取りまとめている。　今回の高齢者の医薬品適正使用の指針は、「総論編」の補完を目的に、昨年から検討会で議論され、療養環境別の「各論編」として完成した。『高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）』は患者の療養環境別の3部構成　高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）では、患者の療養環境として「外来・在宅医療・特別養護老人ホーム等の常勤の医師が配置されていない施設」「急性期後の回復期・慢性期の入院医療」「その他の療養環境（常勤の医師が配置されている介護施設 等）」の3部に分けられ、それぞれの環境における処方確認・見直しの考え方、療養期間を通した留意点、処方検討時の留意点についての詳細が記載されている。　また、別表の「高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点」では、総論編（A～L）に追加の形で、M.認知症治療薬、N.骨粗鬆症治療薬、O．COPD治療薬、P.緩和医療で使用される薬剤について、薬効群ごとの薬剤選択や投与量・使用法に関する注意点、他の薬剤との相互作用に関する注意点が一覧化されている。高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）では処方見直しの8つの事例を添付　高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）では、減薬が上手くいった例として、脳出血に伴い活動量が低下し薬物有害事象が発現した事例、徐放錠を粉砕したことによる薬物有害事象が疑われた事例など、8つの症例を添付している。　これには、介入前後の処方薬、服薬管理方法、介入のきっかけ、介入のポイント、介入後の経過についての詳細に加え、患者の生活状況やそれを踏まえた多職種の関わり方も記載されている。

　中外製薬は、2019年6月18日、ROS1/TRK阻害薬エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）について、「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌」を効能・効果とした製造販売承認を厚生労働省より取得したと発表。エヌトレクチニブは、先駆け審査指定制度対象品目、希少疾病用医薬品の指定を受けていた。エヌトレクチニブは経口投与可能なチロシンキナーゼ阻害薬　今回のエヌトレクチニブの承認は、主にオープンラベル多施設国際共同第II相臨床試験（STARTRK-2試験）の成績に基づいている。有効性評価は、NTRK融合遺伝子陽性の固形がんの成人患者51例を対象として行った。また、小児の有効性評価は海外第I/Ib相臨床試験（STARTRK-NG試験）に登録されたNTRK融合遺伝子陽性の固形がんの患児5例で行った。一方、安全性評価はSTARTRK-2試験に加え、2つの海外第I相臨床試験（STARTRK-1試験およびALKA試験）の3つの試験に登録された339例を中心に行った。エヌトレクチニブの有効性評価　・STARTRK-2試験において、RECIST ver.1.1に基づく独立評価委員判定による奏効率は56.9％（95％CI：42.3～70.7％）であった。・STARTRK-NG試験において、RECIST ver.1.1およびRANO規準に基づく主治医判定では、5例中4例に奏効が認められた。エヌトレクチニブの安全性の概要　・最も一般的な有害事象は、疲労、便秘、味覚異常、浮腫、めまい、下痢、吐き気、知覚異常、呼吸困難、痛み、貧血、認知障害、体重増加、嘔吐、咳、血中クレアチニン増加、関節痛、発熱、および筋肉痛であった。　エヌトレクチニブは、ROS1およびTRKファミリーを強力かつ選択的に阻害する経口投与可能なチロシンキナーゼ阻害薬であり、ROS1またはNTRK融合遺伝子を有するがん細胞の増殖を抑制する。エヌトレクチニブは、前治療後に病勢進行した、または許容可能な標準治療がないNTRK融合遺伝子陽性の局所進行または遠隔転移を有する成人および小児の固形がんに対し、米国食品医薬品局（FDA）よりBreakthrough Therapyに、欧州医薬品庁（EMA）よりPRIME（PRIority MEdicines）に指定されている。国内では2019年3月に「ROS1融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性非小細胞肺癌」を対象とした承認申請を行っている。

　進行肝細胞がん（HCC）2次治療におけるペムブロリズマブの有用性を評価した第III相試験KEYNOTE-240の最新結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で米国・カリフォルニア大学のRichard S. Finn氏により発表された。同患者に対するペムブロリズマブは、第II相試験KEYNOTE-224の結果に基づき、2018年11月にFDAが迅速承認している。　KEYNOTE-240は、ペムブロリズマブとBest Supportive Care（BSC；最善の支持療法＝疼痛管理のほか、腹水などの合併症対策など、各医療機関の標準治療）の併用による、既治療の進行HCC患者を対象とした二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。ソラフェニブ不耐あるいは治療後に進行、測定可能病変を有し、Child-Pugh分類A、バルセロナクリニック肝臓がん病期分類（BCLC）BまたはC、ECOG PS 0～1の患者が登録された。　登録患者はペムブロリズマブ（200mg）3週ごと投与+ BSC群と、プラセボ+ BSC群に2：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）、安全性などであった。画像中央判定により、RECIST ver. 1.1に準拠して6週ごとに反応を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群に135例が無作為に割り付けられた。・年齢中央値は67歳 vs.65歳、男性は226例（81.3％）vs.112例（83％）、日本人患者は40例（14.4％）vs.19例（14.4％）含まれた。・データカットオフはOSが2019年1月2日、PFSとORRについては2018年3月26日。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群13.9ヵ月に対しプラセボ群10.6ヵ月と、ペムブロリズマブ群で改善したが（ハザード比[HR]：0.781、95％信頼区間[CI]：0.611～0.998、p＝0.0238）、事前に設定された統計的優位性を示す値（p＝0.0174）を満たさなかった。・PFS中央値は、ペムブロリズマブ群3.0ヵ月に対しプラセボ群2.8ヵ月と、ペムブロリズマブ群で良好な傾向を示したが（HR：0.775、95％CI：0.609～0.987、p＝0.0186）、事前に設定された値（p＝0.002）を満たさなかった。・ORRはペムブロリズマブ群18.3％ vs.プラセボ群4.4％、完全奏功（CR）は2.2％ vs.0％、部分奏効（PR）は16.2％ vs.4.4％、安定（SD）は43.9％ vs.48.9％であった。・DOR中央値はペムブロリズマブ群13.8ヵ月（1.5～23.6ヵ月）、プラセボ群は未到達（2.8～20.4ヵ月）で、ペムブロリズマブに対する反応は長期的だった。・Grade3以上の有害事象は、ペムブロリズマブ群52.7％ vs.プラセボ群46.3％。免疫関連有害事象は7.2％ vs.0.7％で、ペムブロリズマブの他のがん種での治療における報告と同等であった。HBVおよびHCVの再燃も認められていない。　ディスカッサントを務めたワシントン大学のWilliam P. Harris氏は、事前設定の値に到達しなかったが、ペムブロリズマブはOSとPFSの改善傾向を強く示しているとした。そのうえで、統計解析についての試験デザインと、プラセボ群の結果が他試験と比較して良好であった点に言及。アジア人集団対象に実施中の第III相KEYNOTE-394の結果を待ちたいとコメントした。