世界的に収まる気配のない新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対し、英国、米国、ロシア、中国などではCOVID-19ワクチンの投与が開始された。わが国でも国産ワクチンの開発・研究が進んでいるが、その道のりは険しい。　こうした社会の動きを踏まえ、株式会社アイスタット（代表取締役社長 志賀保夫）は、12月20日に「新型コロナウイルス感染症のワクチンに関するアンケート調査」を行った。　アンケートは、業界最大規模のモニター数を誇るセルフ型アンケートツール “Freeasy”に登録している会員で20歳～79歳の全員に調査を実施したもの。同社では今後も毎月定期的に定点調査を行い、その結果を報告するとしている。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2020年12月20日対象：セルフ型アンケートツール“freeasy”の登録者300人（20～79歳）アンケート結果の概要・ワクチンの接種が日本でも開始された場合、受ける時期は「現時点では判断できない」（41.3％）が最多、次に「1ヵ月過ぎてから～3ヵ月以内」（14.7％）と続く・6ヵ月以内にワクチンを受ける理由の第1位は、「個人の感染症予防対策だけでは限界があるから」が65.0％・6ヵ月以内にワクチンを受けない理由の第1位は、「ワクチンの安全性がまだ十分に検証されていないから」が57.2％・どこの国（製薬会社）で開発されたワクチンを接種したいかは、第1位「日本」（67.7％）、第2位「アメリカ」（27.3％）、第3位「ヨーロッパ」（22.0％）と国産のワクチン希望者が多い・ワクチンの接種を開始した国について、「早急すぎると思う」が54％で過半数を超えているアンケート結果の詳細　「COVID-19のワクチンが日本でも接種できるようになった場合、ワクチンを『受ける』『受けても良い』と思う時期はいつか」という質問では、「現時点では判断できない」の41.3％が最も多く、次に「1ヵ月過ぎてから～3ヵ月以内」が14.7％、「3ヵ月過ぎてから～6ヵ月以内」が14.0％だった。また、年代別にみると年代が高いほど接種を希望する傾向がみられた。　「ワクチンを受ける時期で、『すぐに受ける』から『6ヵ月以内』を回答した人『その理由』」（複数回答）について質問したところ、「個人の感染症予防対策だけでは限界があるから」が65.0％と最多で、次に「新型コロナウィルスの感染状況が深刻だから」（51.7％）、次に「集団の感染症予防対策にはワクチン接種が有用だから」（45.0％）との回答が続いた。社会全体を意識した動機が上位を占めた。　「ワクチンを受ける時期で、『6ヵ月以内に受けない』『期間に関わらず絶対に受けない』『現時点では判断できない』と回答した人に『その理由』」（複数回答）について質問したところ、「ワクチンの安全性がまだ十分に検証されていないから」が57.2％と最多で、次に「副作用が怖いから」が50.0％、次に「ワクチンの有効性がまだ十分に検証されていないから」が36.1％、次に「臨床試験の進行が早すぎるから」が26.1％となっており、効果よりも安全性への懸念が強いことがわかった。　「COVID-19のワクチン接種に関わらず、どこの国（製薬会社）で開発されたワクチンを日本で接種できるのが良いと思うか」（複数回答）という質問では、「日本」が67.7％と最も多い結果だった。次に「アメリカ」（27.3％）、「ヨーロッパ」（22.0％）と続き、「わからない・決められない」も20.7％存在した。回答の結果は、日本製という安心感や日本人の体質にあったワクチンといったイメージがあると予想される。　「ワクチンの接種が開始された国について、この動きをどう思うか」という質問では、「やや早急すぎると思う」が37.7％で最も多く、「非常に」「やや」を足し合わせた「早急すぎると思う」の割合で54.0％を示した。　「政府は、現在、COVID-19ワクチンの準備を進めていますが、あなたが気になること」（複数回答）について質問したところ「安全性」が79.0％で最多であり、次に「副作用」が71.7％、つぎに「有効性」が51.7％と続いた。通常より早いペースで開発が進められているためか、多くの回答者が「安全性」を気にかけている実態が浮き彫りになった。　「（COVID-19ワクチンの接種希望の有無にかかわらず）ワクチン接種が開始されたとき、そのワクチンに不安はありますか」という質問では、「やや不安である」が51.7％で最も多く、「非常に」「やや」を足し合わせた「不安である」の割合でみると72.3％を示し、12月20日時点で、約7割の人が不安を伴うという結果だった。　「現時点で、日々増加しているCOVID-19の患者数を抑えるには、どうすればよいか」（複数回答）という質問では、「個人の予防対策の強化」「集団での予防対策の強化」が共に61.7％で最も多く、「全国的なGO TOキャンペーンの延期・中止」（43.3％）、「政府などからの不要不急の外出自粛要請・特別警報」（39.3％）と続き、「早急なワクチン接種の開始」は22.0％で、第7位だった。

　片頭痛の予防治療において、rimegepantの12週間、隔日投与は、プラセボと比較して片頭痛発症の抑制効果が高く、忍容性は両群で同程度であることが、米国・Biohaven PharmaceuticalsのRobert Croop氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年12月15日号に掲載された。片頭痛の薬物療法は、一般的に、発作の発生時にこれを緩和するための急性期治療と、発作の頻度や重症度を軽減するための予防治療の2つに分類される。経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬rimegepantは、すでに急性期治療における有効性と安全性が確認されている。rimegepantの有効性の評価を目的として米国の92施設が参加　本研究は、片頭痛の予防治療におけるrimegepantの有効性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II/III相試験であり、米国の92施設が参加し、2018年11月～2019年8月の期間に患者登録が行われた（Biohaven Pharmaceuticalsの助成による）。この試験は、4週間の観察期、12週間の二重盲検下の治療期、52週間の非盲検下延長期から成り、今回は、観察期と二重盲検下治療期の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、前兆の有無にかかわらず1年以上持続する片頭痛、または慢性片頭痛がみられ、初発時の年齢が50歳未満の患者であった。被験者は、rimegepant（75mg、隔日投与）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。　有効性の主要エンドポイントは、4週間の観察期から、治療期の最後の4週間（第9～12週）における、片頭痛発症の平均日数/月の変化とした。有効性の解析は、試験薬の投与を1回以上受け、観察期のデータが14日以上あり、二重盲検下治療期における4週間ごとの3つの期間の少なくとも1つで14日以上のデータがある参加者で行われた。rimegepant群は第9～12週に月当たりの発症日数が4.3日減少　747例が無作為化の対象となり、このうち安全性解析に741例（rimegepant群370例、プラセボ群371例）が、有効性解析には695例（348例、347例）が含まれた。741例の平均年齢は41.2（SD 13.1）歳で、613例（83％）が女性であった。　ベースラインの全体の中等度/重度頭痛発作の既往歴は平均7.8（SD 2.7）日/月であり、446例（60％）が前兆のない1次性の片頭痛型、173例（23％）は慢性片頭痛と判定された。治療しない場合の発作持続期間中央値は24時間（IQR：12～48）であった。観察期間中に有効性の評価が可能であった参加者（rimegepant群348例、プラセボ群347例）の平均片頭痛発症日数/月は、それぞれ10.3（SD 3.2）日および9.9（SD 3.0）日だった。　4週間の観察期から治療期の第9～12週における片頭痛発症の平均日数/月の変化は、rimegepant群が－4.3日（95％信頼区間[CI]：－4.8～－3.9）と、プラセボ群の－3.5日（－4.0～－3.0）に比べ有意に優れた（最小二乗平均［LSM］の差：－0.8日、95％CI：－1.46～－0.20、p＝0.0099）。　また、治療期の第9～12週における中等度/重度の片頭痛発症の平均日数/月の50％以上の低下（49％ vs.41％、LSMの差：8％、95％CI：0～15、p＝0.044）、および治療期の第1～12週における総片頭痛発症の平均日数/月の変化（－3.6日vs.－2.7日、－0.8、－1.3～－0.3、p＝0.0017）についても、rimegepant群で有意に良好であった。　有害事象は、rimegepant群が370例中133例（36％）、プラセボ群は371例中133例（36％）で報告された。rimegepant群で頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎（4％）、吐き気（3％）、尿路感染症（2％）、上気道感染症（2％）が認められた。ほとんどの有害事象は軽度～中等度であった。rimegepant群の40例（11％）およびプラセボ群の32例（9％）で、試験薬関連の有害事象と判定された。それぞれ7例（2％）および4例（1％）で、有害事象による試験中止が報告された。死亡例はなかった。　著者は、「rimegepantの半減期は約11時間であり、モノクローナル抗体製剤の約1ヵ月と比較して短いため、より柔軟な治療がもたらされると考えられる。薬剤曝露の迅速な中止が求められる計画的または計画外の妊娠や、有害事象が発現した患者でとくに有用となるだろう」としている。

＜先週の動き＞1.タスクシフトで医師労働時間の短縮計画は実現できるのか？2.医薬品メーカーに今、問われる安全性と安定供給3.コロナ禍でも着々と進められる社会保障制度改革4.マイナンバーのスマホ搭載でさらなるデータヘルス改革を目指す5.コロナに阻まれる地域医療構想の実現6.准教授の不正請求により再び問われた製薬企業の資金提供1.タスクシフトで医師労働時間の短縮計画は実現できるのか？2019年3月に取りまとめられた「医師の働き方改革に関する検討会」報告書に基づいて、2024年4月からは診療に従事する勤務医における年間の時間外・休日労働の上限は原則960時間以下とされる。2019年7月からは、実際に現場での働き方を改善するために「医師の働き方改革の推進に関する検討会」で討論されてきたが、本年12月21日に中間とりまとめが発表された。過酷な労働環境で働く医師の働き方改革の必要性から、着実に労働時間短縮の取り組みを進められるように、地域医療確保暫定特例水準（B・連携B水準）と集中的技能向上水準（C水準）の対象医療機関の指定の枠組みや、追加的健康確保措置の義務化、履行確保に係る枠組み、医師労働時間短縮計画などについて必要性が指摘されてきた。今後、地域の医療機関は2023年までに地域住民の求める救急医療を提供しつつ、医師事務補助作業員や他職種とタスクシフティングをして、医師の労働時間短縮に取り組む必要がある。（参考）医師の働き方改革の推進に関する検討会　中間とりまとめの公表について（厚労省）2.医薬品メーカーに今、問われる安全性と安定供給製薬業界において、後発品の経口抗真菌薬に通常用量を超える睡眠剤が混入し、死亡者が発生した事件は記憶に新しい。これまで厚労省は、医療費を抑制するため薬価引き下げを続けてきたが、医薬品の製造承認時に定めた製造工程を守れていないメーカーが存在し、今回のような事件が発生した。患者さんに安心して薬物治療を受けていただくためにも、再発防止が望まれる。とくに、薄利多売を求められる後発品は、原薬の調達をインドや中国といった国々に依存しているが、昨年は原薬工場のトラブルにより、セファゾリンの安定供給が途絶えるなど、医療現場に大きな影響が出たばかりだ。医療安全の観点からは、医薬品の安定供給と安全性はコスト削減を実現しながらバランスよく行われるべきである。厚労省は、2020年9月に医薬品の安定確保について取りまとめを発表しており、ワクチンも含め、国民の期待に業界が応える必要がある。（参考）医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議（取りまとめ）資料（厚労省）3.コロナ禍でも着々と進められる社会保障制度改革2020年、厚労省は、新型コロナウイルス感染症への対策を打ち出しながらも、2025年に向けた社会保障制度の改革について取り組み続けている。高齢者の自己負担増については、日本医師会から受診抑制への懸念が表明されたにもかかわらず、75才以上の後期高齢者の2割負担導入を決定した。この経緯からも、現役世代から後期高齢者支援への支出軽減というより、現行の社会保障制度を維持する目的が明らかで、一定金額以上の収入のある高齢者には負担増を求め、財政健全化を先送りせずに同時達成する「社会保障と税の一体改革」を実現するためとも言える。新型コロナ感染拡大による財政出動により、健全化の目標は遠のいたが、2025年には団塊の世代が後期高齢者となるため、高齢者医療の支出増に備えた社会保障費の支出マネジメントが、今後も政府の大きな課題となっていくと考えられる。今年の12月14日には、全世代型社会保障改革の方針（案）が取りまとめられており、少子化対策と並んで医療提供体制の改革が述べられている。今後、医療現場でもこの動きを受け止める必要がありそうだ。（参考）全世代型社会保障改革の方針（案）（首相官邸）4.マイナンバーのスマホ搭載でさらなるデータヘルス改革を目指す2020年、政府はマイナンバーの普及促進にさまざまな対策を行ってきた。1人あたり5,000円相当のポイント付与だけでなく、来年度の春から本格的にマイナンバーの利用が推進されることになる。診療所や病院についても、マイナンバー専用端末に補助金を交付し、マイナンバーによって医療機関や薬局において健康保険のオンライン資格確認が可能となる。このほか、マイナポータルを介して、処方箋データや健診データの閲覧など利用者の利便性を高め、複数医療機関での検査、医薬品の処方の重複などを防ぐなど、さらに活用促進を目指す。また、12月23日に開催された社会保障審議会医療保険部会では、マイナンバーカードをスマートフォンに搭載可能にする法改正の検討を行い、保険診療をマイナンバーカードなしでも受けられる方向性について了承を得た。今後のデータヘルス集中改革プランも明らかとなっており、医療現場でも診療情報の情報共有に利用が進むことが期待される。（参考）データヘルス改革の進捗状況等について（厚労省）健康保険証、スマホ搭載　マイナカード活用で可能に（日本経済新聞）5.コロナに阻まれる地域医療構想の実現2025年に向け、病床の機能分化・連携を進めるために、医療機能ごとに医療需要と病床の必要量を推計し、「地域医療構想」の策定を行うため2015年3月から進めてきた。二次医療圏によっては急性期病床が過剰となるため、「地域医療構想調整会議」で協議することとなっていたが、具体的には医療機関の統廃合を伴うため、進捗が遅々として進まなかった。このため厚労省は、2020年1月17日に各都道府県に対して、公立・公的医療機関の再編統合を伴う場合については、遅くとも2020年秋頃までとしていたが、今年は新型コロナウイルス感染拡大のため、延期を余儀なくされた。今年の9月には公立病院事業934億円の赤字の増加が報道されるなど、地方自治体にとっては運営が今後困難となることが予想される。政府は地域医療構想の実現のために、地域医療連携推進法人の利用や再編を支援する取り組みとして、優遇措置を来年度から開始するなど本格的なテコ入れに乗り出した。2023年度には各都道府県において第8次医療計画（2024～2029年度）の策定作業もあり、コロナの収束を待つ間もなく、議論を重ねていく必要がありそうだ。（参考）公立・公的医療機関等の具体的対応方針の再検証等について（厚労省）令和3年度厚生労働省関係税制改正について（同）6.准教授の不正請求により再び問われた製薬企業の資金提供今年も、麻酔科の元准教授が、実際には使用していない薬剤を手術中に使ったとしてカルテを改ざんし、診療報酬の不正請求を行っていたなど、製薬マネーを巡った大きな報道があった。第三者委員会を立ち上げた病院側によると、同医師は2018年から2年間で、2,800万円以上を不正請求していた。この事件発覚により、大学当局は同医師を懲戒解雇し、10月2日、津地検に刑事告発を行った。その後、12月23日に津地方検察庁から、公電磁的記録不正作出および供用の罪で起訴された。通常、奨学寄付金は製薬企業からアカデミアに対して研究助成目的に提供されるが、今回のように医薬品のプロモーション目的で提供される可能性があり、従来から行っているCOIの開示だけでなく、2020年10月12日に改定された日本製薬工業協会の「医療用医薬品等を用いた研究者主導臨床研究の支援に関する指針」に基づいて、適切に行われる必要性がある。（参考）当院における不正事案について（三重大学医学部附属病院）医療用医薬品等を用いた研究者主導臨床研究の支援に関する指針（日本製薬工業協会）

　評者自身がそうであったのだが、察するに多くの方々が果たしてこの論文のどこが新しくてJAMA誌に掲載されるに至ったのだろうかと、当初いぶかしく思われたのではないだろうか。FFRによって患者を選別することにより、虚血が証明された虚血例と虚血が証明されない非虚血例では血管インターベンション（PCI）の成績が異なり、虚血例では予後改善効果が期待できるのに対して、非虚血例ではそのような結果が期待できない。だから医学的側面からも、対費用効果の側面からもFFRを用いた患者の選別は有効であるということは、すでに結論の出た問題として扱われるべきだと考えられているからだ。この論文の新しい点は、こういう観点から一歩進んで、非虚血例に対してPCIを行うことは効果がないばかりではなく、有害であることを示唆したことにある。　わが国においても、米国におけるAUC（Appropriate Use Criteria）の導入を受け、2018年4月の診療報酬改定で安定狭心症に対する保険算定要件が変わった。従来は安定狭心症であっても一方向からの造影で75％以上の狭窄が認められれば算定されたものが、新たに機能的虚血診断が義務付けられた。この改定は、わが国において大きな意味を持っていた。海外では圧倒的に緊急PCIが多いのに対し、わが国では緊急PCIは15％程度で、85％が安定狭心症に対するものだったからだ。この改定によってそれまで3割程度にしか施行されていなかった虚血評価が急速に普及した。その結果わかってきたことは、一方向で90％に見える狭窄の場合でも機能的虚血評価では陰性を示す例もあれば、50％程度にしか見えなくとも陽性を示す例があるということで、PCIの適応の判断は“見た目”ではできないということだった。実際、日本心血管インターベンション治療学会が2012年から行ってきたCVIT-DEFER registryにおいて、血管造影上の狭窄の程度とFFR計測結果にはミスマッチがあることが明らかにされている。　この領域におけるランドマーク研究としてはDEFER研究、FAME研究、FAME2研究の3つが挙げられる。この論文評は総論ではないので、各研究の詳細について紹介することは控えるが、いずれの研究においても細目は異なるものの、FFR値が一定値以上を示す非虚血群とそれ以下の虚血群に割り付けがなされ、それぞれの群内でさらにPCIが行われた群と行われなかった群に分けられ、その予後が長期フォローされた。これら一連の研究によって、虚血群では心事故の発生頻度の低下が見られるのに対し、非虚血群では効果が見られないことが証明された。これらの結果から対費用効果についても論じられ、非虚血群に対してPCIを行うことは医学的に意味がないばかりでなく、医療経済的に不利益をもたらすことが示された。　こうした研究の背景には、多くの研究により、冠動脈バイパス術（CABG）が虚血性心疾患患者の予後改善をもたらすのに対し、PCIは急性心筋虚血例に対して施行されたものは予後の改善をもたらすものの、安定した虚血性心疾患の予後改善効果はCABGに劣るとする結果が提出され、これに対して反論を試みたいというアンジオグラファーたちの熱意があった。近年の考え方としては、機能的に虚血の存在がはっきり証明された症例において行われるPCIの予後改善効果はCABGに劣るものではないという考えが大勢を占めるに至っている。ただし、意地の悪い言い方をすれば、これは今まで必要のないPCIが多数行われてきたということも意味する。では、非虚血例に対して本来は必要がないPCIを施行するとどうなるのか。その視点で行われたのが本研究である。　これまでの研究では、非虚血例に対するPCIは予後改善をもたらさないという点にとどまっていた。本研究はそれから一歩進んで、非虚血例にたいするPCIは心事故の発生頻度を上げる、つまり、有害であるという結論を提出した。確かに“治療行為”というのは、見方を変えれば血管に傷を付ける行為でもある。であるとするならば、必要のない傷害は避けられるべきだという考え方には説得力がある。　はじめに述べたように、わが国においては安定狭心症に対するPCI施行例が圧倒的多数を占めている。本研究の提示した問題は、わが国においてこそ大いに研究されるべきテーマではないだろうか。予後改善というプラスの側面にばかり注目するのではなく、有害事象の発生というマイナスの側面に注目した研究が行われる必要があることを示したという点で、意義深い研究であったと評価できる。

　2020年12月18日現在、新型コロナPCR確定感染者は世界全体で7,285万人、死者数は164万人（粗死亡率：2.3％）に達する。不顕性感染者を含む総感染者数はPCR陽性者数の約10倍と考えられるので（Bajema KL, et al. JAMA Intern Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）、現時点での世界総感染者数は約7.3憶人（世界総人口の約10％）と推察される。このままでは新型コロナによって人類は危機的状況に陥る可能性があり、それを阻止するためにはワクチンによる感染予防/制御が絶対的に必要である。現在、18種類のワクチンに関し第III相試験が進行中、あるいは終了している。しかしながら、12月10日、オーストラリアのQueensland大学で開発中の遺伝子ワクチンの臨床治験が中止されたことが報道された。以上の18種類のワクチンのうち、3種類の遺伝子ワクチンに関する第III相試験の中間結果が報告された（米国/ドイツ・Pfizer/BioNTech社のBNT162b2、米国・Moderna社のmRNA-1273、英国・AstraZeneca社のChAdOx1）。これらの3種類の遺伝子ワクチンは来年度上半期には本邦にも導入される予定であり、それらの基礎的/臨床的特徴を把握しておくことは、2021年の新型コロナ感染症に対する本邦での抜本的対策を構築するうえで最重要課題である。本論評（基礎編）では、遺伝子ワクチンを含めたワクチン全体の本質を理解するうえで必要な基礎的事項を整理する。次の論評（臨床編）では、来年度、本邦に導入されるであろう3種類の遺伝子ワクチンに関する臨床的意義について考察する。　新型コロナウイルスに対するワクチンは、主として下記の3種類に分類される（Abbasi J. JAMA 2020;324:1125-1127.）。1）蛋白ワクチン　全ウイルスを不活化したワクチン（Whole inactivated vaccine）、感染と関連する領域のみを精製したワクチン（Subunit or split vaccine）、遺伝子組み換え技術を駆使してウイルス侵入規定領域であるS蛋白を人工的に作成しワクチンとして用いるものが含まれる。新型コロナに対する不活化ワクチンは、中国を中心に開発が進められている（Sinovac社のCoronaVac、Sinopharm社のBBIBP-CorV）。遺伝子組み換え人工蛋白ワクチンとしては、米国・Novavax社のNVX-CoV2373に関する第I/II相試験が終了し（Keech C, et al. N Engl J Med. 2020;383:2320-2332.）、第III相試験が開始されつつある。NVX-CoV2373も本邦への導入が検討されている。NVX-CoV2373はS蛋白全長に対する遺伝子情報をナノ粒子に封入してBaculovirusに導入、そのBaculovirusを昆虫内で増殖、遺伝子組み換えS蛋白を作成し、免疫原性を増加（ブースター効果）させるアジュバント（Matrix M1）と共に接種するものである。NVX-CoV2373と同様の方法で、インフルエンザウイルスの血球凝集素（HA）を遺伝子組み換え技術を用いて作成した蛋白ワクチン（フランス・Sanofi社のFluBlok）は、米国などで接種され臨床的評価が高い。蛋白ワクチンの主たる作用は液性免疫の賦活であり、下記に述べる遺伝子ワクチンに比べ細胞性免疫の賦活は弱いと考えられている（Keech C, et al. N Engl J Med. 2020;383:2320-2332.）。　Sanofi社とGSK社は共同でS蛋白を標的とした遺伝子組み換え人工蛋白ワクチンの開発を行ってきたが、開発中の蛋白ワクチンのS蛋白に対する特異的IgG抗体産生が高齢者では有効域に達しなかったことにより、本ワクチンの開発を中止することを12月11日に発表した。今後は、新たなワクチンの開発を進めるとしている。2）DNA遺伝子ワクチン　ウイルス侵入規定領域であるS蛋白に関する遺伝子情報をDNAに組み込み宿主に導入、S蛋白を作り出したうえで、それに対する液性免疫（抗体産生）、T細胞由来の細胞性免疫を誘導するものである。このために使用されるのがアデノウイルス（Ad）をベクター（輸送媒体）とする方法である。Adは2本鎖DNAによって形成されるウイルスであり、このDNAにS蛋白を規定する遺伝子情報（塩基配列）を組み込み宿主細胞に導入する。Adとして用いられるのは、ヒトに感染病変を起こさないヒトAd5型、ヒトAd26型、チンパンジー型Adである。ヒトAdをベクターとするワクチンは、米国・Johnson & Johnson社のAd26.COV2.S、中国・CanSino社のAd5-nCoV、ロシア・Gamaleya研究所のSputnik Vなどである。チンパンジー型Adをベクターとするワクチンが、英国・AstraZeneca社のChAdOx1（Voysey M, et al. Lancet. 2020 Dec 8. [Epub ahead of print]）である。　Adをベクターとして用いるときの重要な問題点は、生体はAdを異物として認識し、それに対する特異抗体を産生することである。この抗体産生はAdの種類によらず発現する。その結果、ブースター効果を意図して投与される2回目のワクチン接種時には、遺伝子情報を封入したAdが1回目のワクチン投与時に形成された特異抗体の攻撃を受け、その一部は破壊される。その結果、Adをベクターとするワクチンでは、2回目のワクチン接種時、遺伝子情報封入Adの一部しか宿主に導入されず、ブースター効果が不十分で液性/細胞性免疫賦活化が阻害される（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）。その意味で、Adをベクターとする遺伝子ワクチンは、2回目のワクチン接種の意義が薄く、単回接種を基本とするワクチンと考えるべきである。この原則にのっとって第II相試験が施行されたのが、CanSino社のヒトAd5型をベクターとしたAd5-nCoVワクチンである。Ad5-nCoVの単回接種1ヵ月後には有意な液性/細胞性免疫が惹起されることが示された（Zhu FC, et al. Lancet. 2020;396:479-488.）。一方、ヒトAd5型とAd26型をベクターとしたSputnik V（Logunov DY, et al. Lancet. 2020;396:887-897.）ならびにチンパンジーAdをベクターとしたChAdOx1（Folegatti PM, et al. Lancet. 2020;396:467-478.）においては、1回目ワクチン接種後21日目あるいは28日目に、2回目のワクチンが接種される。両ワクチンとも2回目接種後にブースター効果を認め、S蛋白に対する特異的IgG抗体はさらに上昇するが、回復期血漿中のIgG抗体価を凌駕するものではなかった。この結果は、Adをベクターとするワクチンでは2回目の接種でブースター効果は発現するものの、その程度は弱いことを意味する。RamasamyらはS蛋白に対するIgG抗体産生は、Adに対するIgG抗体価に逆比例することを証明した（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）。　DNAワクチンのもう1つの欠点は、DNAに組み込まれた遺伝子情報は、まず細胞核内に取り込まれ、その情報がmRNAに転写される必要があることである。その後、細胞質に移行したmRNAを介する翻訳過程を経てS蛋白が産生される。すなわち、DNAワクチンでは転写と翻訳という2段階の過程を経る必要があるため、標的蛋白（S蛋白）の産生効率が悪い。3）RNA遺伝子ワクチン　S蛋白の遺伝子情報（塩基配列）をmRNAとして生体に導入し、宿主細胞内でS蛋白の合成とそれに対する液性/細胞性免疫の発現を促す。この方法だとDNAワクチンと異なり、複雑な蛋白合成経路を経ずにS蛋白が宿主細胞質で産生されるので、DNAワクチンに比べ液性/細胞性免疫発現効率が良い（外から導入したmRNAの95％が宿主細胞に取り込まれる）。しかしながら、mRNAは陰性荷電を有する大きな分子であるため、裸のままでは宿主細胞に導入することができない。この問題を解決するため、mRNAをオイル様の性状を有する脂質ナノ粒子（LNP：lipid nanoparticle）に封入して宿主細胞に導入する方法が提唱された。Pfizer/BioNTech社のBNT162b2（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10. [Epub ahead of print]）、Moderna社のmRNA-1273（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）がこれに該当する。LNPは抗原性を有さず、生体に導入した場合、不要な免疫反応を惹起しない。さらに、LNPは免疫形成に関してアジュバント効果を発揮し、液性/細胞性免疫を上昇させると考えらえている。すなわち、LNP封入RNAワクチンでは、2回目のワクチン接種は確実なブースター効果を発揮するので、BNT162b2、mRNA-1273は2回接種を原則とするワクチンと考えてよい。これら2つのLNP封入mRNAワクチンを用いた場合には、Adをベクターとして用いるChAdOx1ワクチンなどとは異なり、2回目のワクチン接種後のS蛋白特異的IgG抗体価は回復期血漿中のそれを明確に凌駕していた（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450. , Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）。　遺伝子ワクチンの臨床的効果を考えるうえで重要な事項は、（1）ワクチン由来の液性/細胞性免疫が自然感染の場合に比べ質的/量的に同等のものであるか否か、（2）ワクチン接種による液性/細胞性免疫の持続時間がどの程度であるか、これらを把握することである。1）自然感染とワクチンによる模擬感染における液性/細胞性免疫の差異　自然感染初期にウイルスが宿主内に存在するBリンパ球細胞から分化した形質細胞を刺激し、IgGを中心とするウイルス特異的抗体を産生する（液性免疫）。この機序を担当する形質細胞の寿命は短く、感染発症後2～3週で死滅する（短命形質細胞）。しかしながら、ウイルスはCD4+-helper T細胞の一種であるTh2細胞を刺激し、Th2細胞はB細胞から形質細胞への分化を持続的に誘導する。このようにして形成されたB細胞は抗原情報を細胞内に保持し骨髄で長期に生存する（記憶B細胞）。また、このB細胞から誘導された形質細胞も生存期間が長く、IgG抗体の持続的産生を維持する（長寿形質細胞）。さらに、ウイルスはCD4+-T細胞の一種であるTh1細胞を賦活、IL-2存在下で胸腺のナイーブT細胞をCD8+-T細胞（細胞傷害性T細胞）に分化させる。CD8+-T細胞はウイルスに感染した細胞を殺傷/処理する（細胞性免疫）。新型コロナ感染症ではすべてのTh系細胞が幅広く賦活化されるが、Th1細胞の賦活が優位であると報告されている（Dan JM, et al. bioRxiv. 2020 Dec 18.）。感染初期に賦活化されたT細胞は1～2週間でその90％が死滅する。しかしながら、残り10％のT細胞は抗原情報を保持したまま記憶T細胞としてリンパ組織内で長期に生存する。記憶B細胞、記憶T細胞はウイルスの二次感染時に効率よく液性免疫、細胞性免疫を発現する（二次感染の予防）。　RNAワクチンによるウイルス模擬感染における液性免疫（特異的IgG抗体産生）の発現は、自然感染の場合に較べ有意に高いことが確認されている。しかしながら、T細胞系反応の全貌については、現時点で確実な報告はない。暫定的解析では、RNAワクチン接種によってTh1細胞反応は賦活されるが、Th2細胞反応はむしろ抑制されると報告された（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）。RNAワクチン接種によってTh2細胞反応が低く維持されたことは、Th2経路の活性化と関連する抗体依存性感染増強（ADE：Antibody-dependent enhancement of infection）が発生し難いことを意味し、RNAワクチンの安全性を担保する重要な知見である。長期にわたる感染予防のためには、液性免疫に加えTh1系を中心とした細胞性免疫の持続的賦活化も重要な因子であり、今後、ワクチン接種後の細胞性免疫の動態・推移について詳細な検討が望まれる。2）自然感染とワクチンによる模擬感染における液性/細胞性免疫の持続時間　新型コロナの初回感染後に液性/細胞性免疫がどの程度の期間持続するかについての確実な報告はない。新型コロナパンデミック発生初期に出版された論文では、不顕性感染者の40％、有症状感染者の13％で、感染より2ヵ月後（回復期）にはIgG抗体価が無効域まで低下すると報告された（Long QX, et al. Nat Med. 2020;26:1200-1204.）。しかしながら、最近の論文では、S蛋白特異的IgG抗体産生、記憶B細胞、記憶T細胞（CD4+-T細胞、CD8+-T細胞）の賦活化は、感染後少なくとも8ヵ月は維持されることが報告された（Dan JM, et al. bioRxiv. 2020 Dec 18.）。Danらの結果を外挿すると、自然感染によって誘導された種々の免疫機序は、最低でも1年間は持続すると考えてよさそうである。　RNAワクチン接種後（ブースター効果を得るための2回目のワクチン接種後）における液性/細胞性免疫の持続時間に関しては、ワクチン接種後の観察期間が短く確実な結論を導き出せない。しかしながら、S蛋白の受容体結合領域（RBD）に対する特異的IgG抗体産生は、2回目のワクチン接種後少なくとも3ヵ月は持続することが確認された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 3. [Epub ahead of print]）。一方、ワクチン接種後の記憶B細胞、T細胞に由来する細胞性免疫の持続期間についての報告はない。ワクチン接種による模擬感染の液性/細胞性免疫持続時間が自然感染のそれと同等あるいはそれ以上であるならば、ワクチンによる二次感染予防効果は、ほぼ1年は持続することになり（すなわち、ワクチン接種は年1回で十分）、人類にとって大きな福音である。

　わが国では、2004年から2年間のスーパーローテートによる初期臨床研修プログラムが導入された。同時に最も適した研修プログラムを決定するため、全国的にマッチングシステムが確立された。毎年、研修医と研修施設とのマッチングの結果が公表され、双方で一喜一憂する姿が散見されている。研修医に人気の高い研修施設とは、どのような施設なのだろうか。順天堂大学医学部 医学教育研究室 西崎 祐史氏らはマッチングで人気の高い研修施設の特徴を検討した。　この研究では、2019年度の医師臨床研修マッチング協議会（JRMP）中間発表データから、各研修プログラムの応募枠数あたりの第1希望の応募者数（マッチング比）を比較した。比較に用いた変数は臨床研修プログラム検索サイト（REIS）などから抽出した、給料、ボーナスの有無、年間の受け入れ救急車件数、都道府県あたりの人口、シニアレジデント（卒後3～5年）受入数、新幹線の駅の有無などの情報であった。同一施設内の研修プログラム間の相関は一般化推定方程式で考慮された。研修医に人気の市中病院　1,020施設の1,363プログラムが解析対象となった。研修医に人気のある研修施設の特徴は、市中病院（大学病院と比較してマッチング比は2.10倍、95％信頼区間[CI]、1.75～2.53）、救急車件数が多い病院（年間1,000件増加あたり1.05倍、95％CI、1.03～1.08）、人口の多い地域での立地（人口100万人増加あたり1.05倍、95％CI、1.02～1.08）であった。一方で、給料やボーナス有無はマッチング比と有意な関連を認めなかった。　以上の研究結果から、研修医に人気の高い研修施設の特徴は、金銭的インセンティブよりも、救急車受け入れ台数の多い施設などに現れることがわかった。マッチングで人気を得て、優秀な研修医を獲得する人気病院となるためには、より多くの救急患者を受け入れることが可能となるように診療体制を充実させる必要があるだろう。

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、維持期の双極性障害患者に対する薬物療法において、どの抗精神病薬および/または気分安定薬が優れているかを調査した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2020年11月11日号の報告。　2020年5月22日までに公表された研究を、Embase、PubMed、CENTRALより検索した。2つのカテゴリーにおけるネットワークメタ解析を実施した。カテゴリー1には、単剤療法の研究および2種類の使用薬剤が特定された研究を含めた。カテゴリー2には、リチウム（LIT）またはバルプロ酸（VAL）と第2世代抗精神病薬（SGA：アリピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、クエチアピン、ziprasidone）を併用し、プラセボ＋LIT/VALと比較した研究を含めた。主要アウトカムは、いずれかの気分エピソードの再発再燃率とした。その他のアウトカムは、うつ病エピソードおよび躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率、中止率、死亡率、各有害事象とした。リスク比と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・41件のランダム化比較試験が特定された（9,821例、平均研究期間：70.5±36.6週、女性の割合：54.1％、平均年齢：40.7歳）。・カテゴリー1の内訳は以下のとおりであった。【単剤療法】アリピプラゾール、アリピプラゾール月1回製剤、アセナピン、カルバマゼピン、ラモトリギン、LIT、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、プラセボ【特定された2剤の併用療法】アリピプラゾール＋ラモトリギン、アリピプラゾール＋VAL、ラモトリギン＋VAL、LIT＋オクスカルバゼピン、LIT＋VAL・カルバマゼピン、ラモトリギン＋VAL（データなし）、パリペリドンを除く治療は、いずれかの気分エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アリピプラゾール＋VAL、ラモトリギン、ラモトリギン＋VAL、LIT、オランザピン、クエチアピンによる治療は、うつ病エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アリピプラゾール＋VAL、カルバマゼピン、ラモトリギン、ラモトリギン＋VALを除く治療は、躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アセナピン、LIT、オランザピン、クエチアピン、VALによる治療は、すべての原因による中止率においてプラセボよりも優れていた。・オランザピン＋LIT/VALを除くすべてのSGA＋LIT/VALによる治療は、いずれかの気分エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・ルラシドン＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、うつ病エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・アリピプラゾール＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・ルラシドン＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、すべての原因による中止率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・治療効果、忍容性、安全性プロファイルは、各治療で異なっていた。

　フラミンガムスタディデータを使って、心臓病の10年予測モデルが出たのが1998年のことです。私も脳梗塞の再発予測モデルの開発に携わったことがありますが、2012年のことでした。今や予測モデルの研究は枚挙にいとまがないほどです。TRIPOD声明というガイドラインまで出ています。モデル開発にはCoxモデルを用いるのが一般的でしたが、最近では機械学習モデルを使うことも多くなりました。ニューラルネットワークやランダムフォレストなどという手法です。　Cox回帰による心臓病の予測（QRISK3）を正解として、19種類の予測モデルの結果と比較しました。それらには統計モデルと機械学習モデルを含みます。集団の性能を示す判別能（C統計量など）や較正能については、どの予測モデルも良い成績でした。しかし、個人の予測能は違いました。機械学習による予測モデルは、個人の心臓病リスクを低く見積もっていたのです。原因は打ち切りデータの扱いにあると思われます。打ち切りデータとは、脱落などで途中から行方不明になったデータのことです。生存時間解析では、「打ち切りとイベント発現は独立」という仮定を置いています。打ち切り例も追跡例も、その後のイベント発現パターンは同じという仮定です。機械学習ではどうでしょうか。打ち切りデータは結果不明のため削除したか、心臓病は起こらなかったとしたはずです。後者だと仮定すれば、当然リスクを低く見積もります。ロジスティック回帰も結果は二値ですから、同じことが問題になります。　QRISK3予測モデルでは22変数を用いていましたが、機械学習モデルはもっと多くの変数を用いていたようです。最大473変数を用いるモデルもあったようです。これなら集団の性能を高くすることはできるでしょうが、個々の事例では合わないケースが出てくることは目に見えています。今や機械学習が流行ですが、古典的な統計専門家の私としては、やはり従来の統計モデルのほうに軍配を上げたい気がします。

クモに咬まれて本当に死ぬことがあるpixabayより使用クモを見ると、『鬼滅の刃』を思い出すくらいどっぷりハマってしまった私ですが、クモがめちゃくちゃ強力な毒を持っているというのは現実世界でもありうるわけで。Pneumatikos IA, et al.Acute Fatal Toxic Myocarditis After Black Widow Spider Envenomation.Ann Emerg Med. 2003 Jan;41(1):158.今回の論文に出てくるクモは、クロゴケグモという名前で、山口県でチラホラ報告があるくらいで、日本ではまず見かけない毒クモです。セアカゴケグモはよく耳にしたと思いますが、ゴケグモはヒトにとってはやっかいなクモなのです。ブラックウィドウ（黒い未亡人）という名称は、受精後にメスがオスを食べてしまうことに由来しています。ゾゾゾッ。クロゴケクモの毒には、セロトニン、α-ラトロトキシンなどが含まれていますが、健康なヒトが死ぬようなことはなくて、致死率は1％未満とされています。ゴケグモの毒は、全身に分布する自律神経末端に作用するため、アセチルコリンなどの放出を枯渇させる現象が起こります。毒は、リンパ液が体内を流れる速度と同じように広がっていき、疼痛や発汗などがじわじわと進行していきます。指や腕を咬まれた場合、胸痛が起こります。これが心筋傷害を反映しているのかどうかはデータが乏しくわかりません。足を咬まれた場合、虫垂炎に似た腹痛を起こすこともあります。頻呼吸がひどく、「死ぬんじゃないか」とパニックになるケースもありますが、基本的に死ぬことはほとんどありません。しかし、この論文に登場した19歳の女性は、クロゴケグモに咬まれた後から強い腹痛と頭痛、発熱を訴えていました。白血球やLDHは著増し、CPKも上昇していました。アイソザイムは測定されていませんが、CPK-MBだったのではないかと考えられます。あっという間に両肺に浸潤影がおよび、ICU管理となりました。心エコーでは、EFが20％未満と絶望的な状況に陥りました。そして、彼女はクモに噛まれてから36時間後に亡くなりました。胸痛を起こしている被害者の中には、実際に心筋傷害を指摘される人もいるようです1)。多くの患者さんは、結果的に軽快しているようですが、この19歳の女性のような致死的な経過をたどることもあるため、プライマリケア医はセアカゴケグモなどの知識も頭に入れておく必要があります。胡蝶しのぶのように、毒に詳しい人がそばにいればよいのですが。……。あ、『鬼滅の刃』を見ていない人、スイマセン。1）Sarari Ｉ, et al. Myocarditis after black widow spider envenomation. Am J Emerg Med . 2008 Jun;26(5):630.e1-3.

第19回　痛み診療のコツ・治療編（2）神経ブロック・その2今回は、神経ブロックの中でも一般的によく用いられているトリガーポイントブロックに焦点を当てて説明していきたいと思います。トリガーポイント（TP）ブロック（1）TPとは圧迫や針の刺入などの軽い刺激によって、関連域に関連痛（referred pain）を引き起こす部位をトリガーポイント（TP）と呼びます。TPは、単なる圧痛点ではなく、東洋医学的な経穴ともよく一致します。その特徴としては、急性的な筋肉の損傷や慢性的な筋肉の酷使などによって生じる筋肉の拘縮です。この筋肉の拘縮は、長期に渡る血流の低下でプロスタグランジンなどの炎症性物質が生産された結果、侵害受容器が感作されることによって引き起こされます。 TPの特徴としては、索状硬結上に限局した圧痛部位が存在します。TPへの刺激により症状が再現され、典型的な関連痛が得られます。同様の刺激で、自律神経反応である立毛、発汗などが生じたり、局所短縮反応や逃避反応が見られたりします。このTPに針を刺入し、特有の関連痛を得た部位に薬液を注入して痛みを取る手技がトリガーポイントブロックです。したがって、筋・筋膜性疼痛症候群や線維筋痛症に加え、他の疾患により2次的に生じているような筋緊張を基盤とするあらゆる痛みがトリガーポイントブロックの対象になると考えられます。（2）トリガーポイントブロックの実際患者さんに最も痛みの強い部位を1本の指で示していただきます。そして、その部位を術者自身が指で圧迫して痛みの再現を確認します。次に、針入部位を消毒した後に、素早く皮下まで針を刺し入れます。さらに針先を進めると、軽い抵抗感があり、その先にプツンと筋膜を貫通した感覚が得られます。そして、必ず注射筒を吸引して血管に入っていないことを確認してから薬液を注入します。抜針の際は、緩徐に行います。針を刺し入れるとき、針入部位の近傍をあらかじめ指で圧迫しておくと、針刺し痛を軽減できることはよく知られています。圧迫によるAβ線維の刺激で、AδやC線維からの痛みのインパルス入力が抑えられるからです。より鎮痛効果を得るためには、薬液を筋肉内に注入する必要があります。通常は25Gないし27G、25mmの注射針を使用しますが、腰・臀部などでは40mmを使用します。使用薬液は、ネオビタカインTM注5～10mLにステロイドを加えた混和液を用います。1部位につき1～3mLずつ使用します。（3）トリガーポイントブロック後の観察トリガーポイントブロック施行後は、10分程度経過観察をします。頸部の場合、ふらつきが見られることがあります。また、腰下肢でも足の筋力低下によるふらつきが見られることがありますので、問題があればしばらく様子を見ます。30分もあれば通常は問題ありません。以上、トリガーポイントブロックについて、その意義、適応、使用される薬物、合併症などについて述べさせていただきました。痛みを有する患者さんに接しておられる先生方に少しでもお役に立てれば幸いです。次回は、交感神経ブロックの中でも代表的な星状神経ブロックについて述べたいと思います。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;S190-S191

第8回　開業はしてみたものの、スタッフとの距離が縮まらない…漫画・イラスト：かたぎりもとこ医業承継において、買い手の方から多い質問が「現在のスタッフを引き継ぐべきでしょうか？」というものです。スタッフの引き継ぎについては、そもそも承継の主体となるものが、「法人」なのか「個人」なのかによって異なります。・（医療）法人の場合法人ごと引き継ぐことになるため、原則として法人に勤務するスタッフは継続雇用になります。・個人の場合法人格がない診療所を引き継ぐ場合は、スタッフとの契約をいったん解消したうえで、新設の診療所が再度雇用契約を結びます。新体制になるとなれば、当然スタッフは不安を感じるものです。新しい院長はどんな人か、勤務条件や診療時間は変わらないのかなど、多くの疑問も抱えているはずです。法人・個人いずれの場合でも、医業承継を行う（新体制になる）よりも前に、売り手側の院長に許可を得てスタッフとの面談を行い、新体制になってから目指すべき姿を伝え、継続雇用する場合にはスタッフへの期待を伝えることが重要です。「現在の雇用条件を継続できない」という場合や「一人ひとり面接して継続雇用するかどうか決めたい」という場合は、当然ながら新体制のスタート前に面接を行うことになります。そうでない場合でも、スタッフの不安払拭とスムーズなスタートのために、事前面談でスタッフ個々人の状態を把握しておくことが重要なのです。今回のように、承継後にスタッフとのコミュニケーションがスムーズにいかず、試行錯誤される例もあります。売り手の院長が病気などの理由でタイトなスケジュールで引き継ぎを行わざるを得ない、といったレアケースを除き、「新体制に入る前」にきちんとスタッフとコミュニケーションをとることが原則です。

まさに前代未聞というべき事態になっている。福井県のジェネリック医薬品企業・小林化工が出荷した抗真菌薬イトラコナゾールの一部ロットにベンゾジアゼピン系睡眠導入薬のリルマザホン（商品名：リスミーなど）の成分が混入。しかも混入量は1錠あたり最大で臨床使用量の2.5倍という高用量。この結果、12月23日時点で判明している健康被害は164件、このうち自動車などによる事故を起こした服用者は21人、緊急搬送・入院者（すでに退院した人も含む）は35人、さらに痛ましいことに70代女性が亡くなったことが報告されている（これ以外に1人の死亡が報告されているが、主治医が服用と死亡の間に因果関係が認められる可能性は低いとの見解を示している）。この事件では製造過程で目減りする成分を補充するため、医薬品製造販売承認書に記載のない中途での成分つぎ足しを実施していたことが発覚。現在までにつぎ足しの際に明らかに形状の違うイトラコナゾールとリルマザホンの容器を取り違え、そこで行われるはずのダブルチェックもなかったことが事件の原因と考えられている。また、一部では最終段階での品質管理で混入を疑わせるデータがありながら、そのチェックが不十分だったとも報じられている。この件についてSNSなどを概観した私見では、一般人と医療従事者ではやや受け止め方が違うと感じている。端的に言うならば一般人は医薬品そのものへの信頼性、医療従事者はジェネリック医薬品への信頼性をそれぞれ疑っているという印象だ。この違いは、一般向けの報道では今回の医薬品がジェネリック医薬品であることにあっさり言及する程度、中にはまったく触れていないことも少なくないためだろうと考えられる。一般向けに医療記事を書くことも多い私だが、事件発生以来、この件について書いて欲しいとのオーダーがあったら、書き方にかなり苦労するだろう思っている。なぜならこの件について平たく書こうとすればするほど、問題の製品がジェネリック医薬品であることに触れざるを得ず、どんなに気を付けて書いても読者の一部に「ジェネリック医薬品＝粗悪品」という感情を抱かせかねないからだ。そしてそのような誤解をさせることは私にとって本意ではない。多くの医療従事者がご存じの通り、国は医療費抑制策の一環としてジェネリック医薬品の使用促進策を推進し、2017年6月の閣議決定で政府目標として2020年9月までに数量ベースでの使用割合80％達成を掲げ、これに伴う診療報酬の改定措置を行ってきた。代表格は各保険薬局のジェネリック医薬品の数量ベース調剤割合に応じて調剤料の加算報酬がつく「後発医薬品調剤体制加算」の設置だ。これにより医師による変更不可の指示がない限り、調剤の段階でジェネリック医薬品の代替が行われるようになり、実際の2020年9月時点の使用割合は78.3％と目標には達しなかったものの、もはや目標達成目前である。ちなみにこの件について一部の医療従事者から「お金のために薬局が嬉々としてジェネリックに変更している」と批判的な物言いも耳にしたことがあるが、この変更にあたって薬局側では目を皿にして各ジェネリック医薬品企業の安定供給レベルや品質などを吟味していることが多く、この作業が決して楽なものではないことは承知しているつもりだ。しかし、今回の事件が深刻化すればするほど、ジェネリック医薬品に対する国民や医療従事者の信頼度は低下し、ひいては前述の使用割合の低下にもつながりかねない。それに伴ってもともとジェネリック医薬品に対して良い感情を持っていない医療従事者、とりわけ医師からジェネリック医薬品批判が出てくるであろうことは想像に難くない。というか、もうすでにそれは出ている。内科医で芸能人でもある、おおたわ史絵氏のブログを引用した東京スポーツ新聞の記事である。この記事、一見するともっとものように頭に入って来る。ただ、誤解を招きやすい点がいくつかある。まず、「不正」という言葉の使い方だ。おおたわ氏は、医薬品製造販売承認書にない製造プロセス、いわば製造途中での成分のつぎ足しを「不正」と言っているのだろうが、一般読者にとってこうした細かい話はさっと触れられただけでは意味がわかるようでわからないことが往々にしてある。場合によってはつぎ足し時に取り違えたる「過失」と思われる行為が「不正」のように読めてしまう。こうした読み解き（読み違え）は、とりわけ「製薬会社＝悪」「医師＝悪」のような陰謀論的な考え方をする人にはありがちだ。そのうえで、そうした誤解に基づくSNSでの発信や拡散が行われてしまう危険性がある。次に気になるのがジェネリック医薬品について、「1つの薬に対してジェネリックは5つも10も存在することがあります。そのどれを選ぶか？ 選択権は患者さんにはありません。実は我々医者にもありません。選択権を持っているのは薬局です。どこのメーカーのジェネリックを採用するかは薬局の裁量にかかっています」という記述である。一応、その後に薬局についてフォローしているものの、重ねて「医者も患者も選択権を持っていない」と強調しているため、まるで薬局に選択権があること自体やその選択内容が全体的に問題であるとの印象を与えてしまう。だが、それ以上にややミスリーディングではないかと感じてしまう点が、「ジェネリックと言う選択肢がこの国に現れてからずっと不安でした。多数の工場やメーカーが参入するほど、監視の目が行き届かなくなるからです」や「我々医師はみんないつかこんな事故、事件が起きると不安に思っていました」という、ある意味潜在的なジェネリック医薬品不信を述べている点である。同じような印象を持っている医師はほかにもいるだろうし、その感想を述べる自由はある。ただ、今回の事件は現時点では小林化工という一企業が有する構造的な問題として発生した、つまり小林化工特有の問題でたまたま事件が発生したのがジェネリック医薬品メーカーだったのか、ジェネリック医薬品メーカー全体が有する構造的な問題として発生したかはいまだ不明である。だが、この書き方はまさに私が懸念する「ジェネリック医薬品＝粗悪品」という印象を抱かせてしまう。こんなことがきっかけでジェネリック医薬品を服用している患者が不安を感じ、医療機関や薬局に薬剤変更を求めて駆けつける、あるいはジェネリック医薬品の使用に積極的な医師や薬剤師をむやみに批判するという混乱は避けなければならない。メディアの報道が時に物議を醸し、医療従事者から「だからメディアは…」とおしかりを受けることも少なくない。だが、それでもなお患者にとって医療従事者、とりわけ医師の発言はメディア以上に重大な影響を与える。それは時として警察官が持つ拳銃や手錠と同等の権威・脅威を与えるものなのである。

第32回　「ゾフルーザ」の名称の由来は？販売名ゾフルーザ®錠 10mgゾフルーザ®錠 20mgゾフルーザ®顆粒2％分包一般名（和名［命名法］）バロキサビル マルボキシル（JAN）効能又は効果〈ゾフルーザ錠20mg、ゾフルーザ顆粒2％分包〉A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の治療及びその予防〈ゾフルーザ錠10mg〉A型又はB型インフルエンザウイルス感染症用法及び用量通常、以下の用量を単回経口投与する。画像を拡大する警告内容とその理由1.本剤の投与にあたっては、本剤の必要性を慎重に検討すること。2.インフルエンザウイルス感染症の予防の基本はワクチンによる予防であり、本剤の予防使用はワクチンによる予防に置き換わるものではない。禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2020年12月29日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年12月改訂（第6版）医薬品インタビューフォーム「ゾフルーザ®錠10mg・20mg/ゾフルーザ®顆粒2％分包」2）シオノギ製薬：製品情報一覧

関連研究レビューのための情報―まずは2次情報の活用をRQに関連する先行研究論文レビューで使用する情報には1次情報と2次情報があります。1次情報は個々の論文です。医学・生命科学分野で最も使われている1次情報の情報源は皆さんご存じのMEDLINE（PubMed）です。2次情報とは1次情報をまとめたものです。特に質の高い2次情報源として、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などが挙げられます。筆者は、いきなり！PubMedで1次情報を検索する前に、RQに関するテーマの全体像を効率的に掴むために、まずはこれらの2次情報を活用することを勧めています。関連研究検索のポイントと適切な英語検索ワードの選択PE(I)COのカタチに定式化されたRQに関連する先行研究論文の検索を行うときのポイントは、P（対象）とE（曝露）もしくはI（介入）に含まれるキーワードを検索語として用いる、ということです。なぜなら、C（比較対照）やO（アウトカム）は一義的に決まらない場合が多く、網羅的な検索には適さないからです。Cは個別の研究毎に複数のパターンがあります。例えば、新規薬物療法の効果を検証する介入研究で考えてみると、Cはプラセボや標準治療（既存薬物療法など）であったり、無治療の場合など色々ありえます。Oも個々の研究の目的によって多種多様です。死亡や明確な定義と評価に基づいた心血管イベント発症などのハードエンドポイント*1をOに設定している臨床研究は多くあります。何らかの身体所見（血圧やBMI、など）や検査所見（血糖値、血中コレステロール値、心エコー所見、など）のサロゲートエンドポイント*2をOに置いた臨床研究はもっとたくさんあります。また、近年の臨床研究では、患者立脚型アウトカム（Patient-reported outcome: PRO）*3と呼ばれる医療者を介さずに患者さん自らが報告しデータ化されたアウトカム指標もOとして盛んに用いられています。*1：客観的かつ普遍的に評価可能で、重要な患者予後を設定したアウトカム。真のアウトカム、とも言います。*2：真のアウトカムと生物学的に関連していると考えられるアウトカム。代替アウトカム、とも言います。*3：痛みの主観的な評価法として使用される視覚的アナログスケール（Visual analog scale：VAS）や健康関連QOL尺度である36-item Short-Form Health Survey（SF-36）などが、代表的なPROの例として挙げられます。さて、下記は第1回で作成した架空の臨床シナリオに基づいたCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病患者E：食事療法の遵守C：食事療法の非遵守O：腎予後それでは、こちらのRQを例に用いて、関連する先行研究のレビューを質の高い2次情報源を活用して行うことを考えてみましょう。前述したように、PとE（もしくはI）に含まれるキーワードを検索語として使用することがポイントですので、上記のRQの場合の検索語の候補は「慢性腎臓病」と「食事療法」になります。「慢性腎臓病」に対する「食事療法」には大きく分けて、たんぱく質制限、食塩制限、カリウム（やリン）制限の3つがあります。ここでは、指導医A先生と専攻医B先生（第1回のダイアローグ参照）の所属施設が力を入れている（？） 、たんぱく質制限（低たんぱく食）にしぼってみるとことにしましょう。すると、検索語は「慢性腎臓病」と「低たんぱく食」となります。また、RQの関連研究レビューにおいて有用な情報は、1次情報、2次情報ともに、ほとんどが英語で書かれたものです。したがって、これらの情報を検索するためには、適切な英語の検索ワードを選択して活用することも必要になります。この際に、お勧めしたいオンラインツールとしてライフサイエンス辞書があり、筆者もよく使っています。ライフサイエンス辞書は無料で使える医学・生命科学用語のオンライン電子辞書で、専門用語の英和・和英辞典であるとともに、シソーラス（類義語辞典）やコーパス（文例集）の機能も併せ持っています。ライフサイエンス辞書で調べると、「慢性腎臓病」は”chronic kidney disease（CKD）”、「低たんぱく食」は”low protein diet”と英訳されるようです。次回からは、「慢性腎臓病」/ ”chronic kidney disease（CKD）” と「低たんぱく食」/ ”low protein diet”という2つのキーワードを用いた、質の高い2次情報源レビューの実践について解説していきます。1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響について、台湾・台北医科大学のPao-Huan Chen氏らが調査を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌2020年11月号の報告。45～65歳の統合失調症患者ではリスペリドン服用により突然死リスクが増加　対象は、台湾全民健康保険研究データベースおよび死亡診断書システムより抽出した、2000～16年に心臓突然死で死亡した統合失調症患者1,836例。14日間のウインドウ期間を設定したクロスオーバー研究を実施した。サブグループ解析では、患者の年齢で3群（45歳未満、45～65歳、66歳以上）に層別化し、抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響を評価した。　抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響を評価した主な結果は以下のとおり。・66歳以上の統合失調症患者では、抗精神病薬と心臓突然死リスクとの間に関連性は認められなかった。・45歳未満の統合失調症患者では、ゾテピン服用により、心臓突然死リスクの有意な増加が認められた（調整済み相対リスク[aRR]：2.68、p＝0.046）。・45～65歳の統合失調症患者では、flupentixol（aRR：5.30、p＝0.004）およびリスペリドン（aRR：1.68、p＝0.01）服用により、心臓突然死リスクの有意な増加が認められた。　著者らは「統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する各抗精神病薬の影響が明らかとなった。臨床医は、抗精神病薬治療によるリスクとベネフィットを評価する際、患者の年齢を考慮する必要がある」としている。

　StageIII大腸がん患者を対象とした術後補助化学療法について、無作為化第III相試験6件を前向きに統合解析した結果が報告された。フランス・ソルボンヌ大学のThierry Andre氏らInternational Duration Evaluation of Adjuvant Therapy（IDEA）collaborationによる検討で、全生存（OS）期間に関して、3ヵ月投与の6ヵ月投与に対する非劣性は示されなかったが、最終解析の結果、5年OSの絶対差は0.4％であった。結果を踏まえて著者は、「StageIII大腸がんに対する術後補助化学療法では、臨床的にほとんどの患者において3ヵ月間のCAPOX療法が支持される」と述べたうえで、「この結論は、投与期間の短縮による毒性や医療費の軽減によってさらに強固なものとなる」とまとめている。Lancet Oncology誌2020年12月号掲載の報告。CAPOX療法の5年OS率は3ヵ月投与群82.1％、6ヵ月投与群81.2％　IDEAは、12ヵ国で実施された「CALGB/SWOG 80702」「IDEA France」「SCOT」「ACHIEVE」「TOSCA」および「HORG」の、6つの無作為化第III相試験を前向きに統合解析したものである。2007年6月20日～2015年12月31日までの間に18歳以上のStageIII大腸がん患者が登録され、FOLFOX療法（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）2週ごと、もしくはCAPOX療法（カペシタビン、オキサリプラチン）3週ごとの術後補助化学療法を、3ヵ月または6ヵ月投与する群に無作為に割り付けられた。FOLFOX療法かCAPOX療法かは主治医の判断で選択された。　大腸がん術後補助化学療法の主要評価項目はDFS（再発、2次性大腸がんまたは死亡いずれかのイベント発生までの期間）であり、OS（すべての原因による死亡までの期間）は事前に設定された副次評価項目であった。OSの非劣性マージンはハザード比（HR）1.11で、片側false discovery rate調整（FDRadj）p値＜0.025の場合に非劣性とした。　大腸がん患者を対象とした術後補助化学療法について、無作為化第III相試験6件を前向きに統合解析した主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値72.3ヵ月において、1万2,835例中2,584例が死亡した。・5,064例（39.5％）がCAPOX療法、7,771例（60.5％）がFOLFOX療法を受けた。・5年OS率は、3ヵ月投与群82.4％、6ヵ月投与群82.8％であった（HR：1.02、95％CI：0 .95～1.11、非劣性FDRadjのp＝0.058）。・レジメン別の5年OS率は、CAPOX療法で3ヵ月投与群82.1％、6ヵ月投与群81.2％であり（HR：0.96、95％CI：0.85～1.08、非劣性FDRadjのp＝0.033）、FOLFOX療法ではそれぞれ82.6％、83.8％であった（HR：1.07、95％CI：0.97～1.18、p＝0.34）。・最新のDFSの解析結果は、以前の結果を裏付けるものであった（HR：1.08、95％CI：1.02～1.15、非劣性FDRadjのp＝0.25）。・新たな有害事象は報告されなかった。

　日本感染症学会と日本環境感染学会を中心に各医学会や企業・団体が連携し、感染症の予防に向けた啓発活動を行う共同プロジェクト「FUSEGU2020」は、2021年に開催が予定されるオリンピックを鑑み、注意すべき感染症と2020年の感染症流行の状況を解説するメディアセミナーを行った。　セミナーにおいて、防衛医科大学校内科学（感染症・呼吸器）教授の川名 明彦氏が「国際的マスギャザリングに向け、注意すべき感染症」と題した発表を行った。川名氏は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行を受け、その他の感染症の流行状況に大きな変化が生じている状況を紹介した。　オリンピックをはじめとした大規模イベント時にはインバウンド感染症（罹患した外国人の訪日を契機として持ち込まれた感染症）に警戒が必要となる。首都圏にとどまらず全国のホストタウンにおいても流行のリスクを踏まえ、事前の周知・対応が重要な感染症として結核・麻疹・デング熱・侵襲性髄膜炎菌感染症が挙げられた。　しかし、COVID-19拡大につれて海外との往来は制限され、東京オリンピックは延期が決定。緊急事態宣言に伴い外出自粛となり、宣言解除後もリモートワーク推進や会合自粛の流れが続いている。４月以降は訪日外国人数が例年の1,000分の1以下という極めて低い水準で推移しており、日常生活においては手洗い、マスク、換気、ソーシャルディスタンスの確保などが習慣化している。　こうした状況に伴い、今年はCOVID-19以外の主だった感染症の発症数が激減している。たとえば、インフルエンザの12月第1週の報告数は63（昨年同期：4万7,200）、流行の基準とされる定点当たりの新規患者数も0.01（同：9.52、流行開始の目安は1.0）と激減しており、冬の流行シーズンに入った現在も大規模な流行の報告はない。　ほかにも、2013年の流行時には年間1万4,344人、昨年も2,306人の感染者を出した風疹は12月第1週までの累計報告数が99人、昨年744人だった麻疹は同13人といずれも激減。人との接触機会の減少とともに、麻疹の場合は患者に訪日外国人の割合が多く、訪日者の減少が大きな要因として考えられるという。　川名氏は「患者の受診抑制による未診断、といった要因も考えられるため慎重な判断が必要だが、COVID-19感染防止対策が接触・飛沫感染を主な感染経路とするその他感染症の流行に抑制的に作用していることは間違いないだろう」と解説。一方で、淋菌感染症、性器クラミジア感染症、梅毒となった性感染症については例年と比較した発症数に大きな変化はなく、「こうした感染症には異なる予防対策が必要になるだろう」とした。