PCIを施行する際には、血栓症を予防するためにアスピリンとチエノピリジン系の抗血小板薬を併用することが標準とされてきた。　一方、65歳以上の年齢層の8％に非弁膜症性の心房細動が発症することが知られている。心房細動の治療は、心原性血栓による脳塞栓症と心房細動性頻拍症の持続による心不全の予防が基本であり、抗凝固薬とβ遮断薬の併用が標準治療とされている。抗凝固薬を服用中の患者にPCIを行う際の抗血小板薬の組み合わせは、臨床上きわめて重要な問題である。　本研究は、ベルギーとオランダの15の施設で抗凝固療法を受けている573人の患者をクロピドグレルとアスピリンの3剤併用群とクロピドグレルだけの2剤併用群に無作為に割り付けた。試験期間は3年で主要評価項目はPCI後1年以内の出血の合併症である。　PCI後1年のデータが得られた症例数は、2剤併用群で279例（98.2％）、3剤併用群で284例（98.3％）であった。出血の合併症の頻度は2剤併用群で54例（19.4％）で、3剤併用群の126例（44.4％）よりも有意(p＜0.0001)に低かった。また、多発性出血と輸血の頻度についても、2剤併用群は3剤併用群よりも有意（p＝0.011）に低いことが示され、また血栓症の増加もなかった。　以上の結果から、抗凝固療法を長期にわたって受けている患者にPCIを行う際には、アスピリンを併用せずにクロピドグレルのみを抗凝固薬と併用することが効果は同等で安全性に優れているという、臨床上きわめて有用な薬の使い方が示唆された。

　カルシウムの過剰摂取は女性の全死因死亡や心血管死のリスクを増大させる可能性があることが、スウェーデン・ウプサラ大学のKarl Michaelsson氏らの調査で示唆された。ごく一般的な摂取量（600～1,400mg/日）であれば問題はなさそうだという。カルシウムの摂取不足により高齢者の骨折率が上昇し、脳卒中や致死的な虚血性心疾患のリスクが増大する。一方、無作為化試験のメタ解析ではカルシウム補助食品の使用により虚血性心疾患や脳卒中のリスクが増大し、観察試験では全死因死亡や心血管死の低下とともに心血管疾患の発症増加が確認されている。BMJ誌オンライン版2013年2月13日号掲載の報告。カルシウム摂取量と死亡との関連を前向きコホート試験で評価　研究グループは、食事や補助食品による長期的なカルシウム摂取と、全死因死亡や疾患特異的死亡の関連をプロスペクティブに検討する縦断的コホート試験を行った。　対象は、1987～1990年にマンモグラフィ検診を受けたスウェーデン人女性6万1,433人（1914～48年生まれ）で、中央値で19年のフォローアップが行われた。この間の全死因死亡数は1万1,944件（17％）で、心血管死は3,862件、虚血性心疾患死は1,932件、脳卒中死は1,100件だった。　ベースライン時（6万1,433人）と1997年（3万8,984人）に食事に関する調査を行い、カルシウムの摂取状況を推定した。総カルシウム摂取量は食事と補助食品に含まれる総量とし、1日摂取量で4群（＜600mg、600～999mg、1,000～1,399mg、≧1,400mg）に分けて解析を行った。食事由来摂取量が多く、かつ錠剤の使用者で死亡リスクが高い　＜600mg/日群が2,058人（3.3％、登録時の平均年齢54.9歳、平均BMI 24.9kg/m2）、600～999mg/日群が3万8,388人（62.5％、53.9歳、24.7kg/m2）、1,000～1,399mg/日群が1万9,746人（32.1％、53.3歳、24.8kg/m2）、≧1,400mg/日群は1,241人（2.0％、53.6歳、24.3kg/m2）であった。　食事由来のカルシウム量に基づく解析では、600～999mg/日群を基準とすると、全死因死亡の調整ハザード比（HR）は、＜600mg/日群が1.38［95％信頼区間（CI）：1.27～1.51］、1,000～1,399mg/日群が1.00（同：0.96～1.04）、≧1,400mg/日群は1.40（同：1.17～1.67）であり、低摂取群と高摂取群で有意に死亡リスクが高かった（U字カーブ）。　同様に、心血管死の調整HR［＜600mg/日群：1.63（95％CI：1.42～1.87）、1,000～1,399mg/日群：1.01（同：0.94～1.09）、≧1,400mg/日群：1.49（1.09～2.02）］および虚血性心疾患死の調整HR［1.65（1.36～2.01）、1.03（0.93～1.15）、2.14（1.48～3.09）］も、低摂取群と高摂取群で有意に死亡リスクが高値を示した。一方、脳卒中死では、高摂取群の死亡リスクは低かった［1.50（1.14～1.97）、1.02（0.89～1.17）、0.73（0.33～1.65）］。　総カルシウム摂取量に基づく解析でも、食事由来摂取量の場合と同様の死亡リスクの傾向がみられたが、リスクの増大は主に補助食品由来のカルシウムに起因していた。周辺構造モデルなどを用いて感度分析を行ったところ、食事由来カルシウムの低摂取群（＜600mg/日群）や、総カルシウムの低摂取群と高摂取群の高い死亡リスクは有意ではなくなった。　カルシウムの錠剤（500mg/錠含有）の使用者が6％おり、平均的には全死因死亡や疾患特異的死亡との関連はみられなかったものの、食事由来のカルシウム摂取量が≧1,400mg/日の錠剤使用者では全死因死亡のHRが2.57（95％CI：1.19～5.55）と有意に高かった。　著者は、「カルシウムの摂りすぎは全死因死亡や心血管死のリスクを増大させる可能性が示唆されたが、ごく一般的な摂取量である600～1,400mg/日では死亡リスクへの影響はなかった。低摂取群（＜600mg/日群）の死亡リスクの上昇は、時間依存性の交絡因子によるバイアスの影響が考えられる」と結論している。

　結節性硬化症は、遺伝子（TSC1、TSC2）の異常により、全身に良性の腫瘍が形成され、それに伴い、さまざまな症状が引き起こされる遺伝性の希少疾患である。胎児期から成人まで、年齢に応じて特徴的な腫瘍がさまざまな部位に発生するため、それぞれの腫瘍に対してすべて1つの科で診療することはできず、小児から成人に至る過程で発生する腎血管筋脂肪腫などを見逃す可能性がある。その現状と課題について、ノバルティス ファーマ メディアフォーラム（2013年2月26日開催）にて、大阪大学泌尿器科 教授 野々村 祝夫氏が講演した。その内容をレポートする。■結節性硬化症は症状の個人差が大きい　結節性硬化症は、脳（上衣下巨細胞性星細胞腫、脳室上衣下結節、大脳皮質結節、てんかん発作、発達遅延、自閉症など）、眼（網膜過誤腫）、心臓（心横紋筋腫）、肺（肺リンパ脈管筋腫症など）、腎臓（腎血管筋脂肪腫、腎嚢胞など）、皮膚（白斑、顔面血管線維腫など）など、全身性に腫瘍が形成され、さまざまな症状が現れる疾患である。潜在患者数は、日本では1～2万人とされる。問題となる症状の発症時期は年齢期ごとに異なり、心臓や脳の腫瘍は10歳未満、腎臓の腫瘍は10～40歳、肺の腫瘍は20歳以上に注意する必要がある。また、症状の個人差が大きく、多くの症状が現れる場合もあれば、生涯を通じて症状が現れない場合もある。　これまで対症療法しかなかったこれらの腫瘍のうち、腎血管筋脂肪腫と上衣下巨細胞性星細胞腫に対して、2012年11月、mTOR阻害薬であるエベロリムス（商品名：アフィニトール）が承認された。■結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の治療　腎血管筋脂肪腫は浸潤・転移をしない良性腫瘍であるが、次第に大きくなること、出血などのさまざまな症状が出現すること、腎機能が低下することが問題となる。腫瘍径が4cmを超えると出血や側腹部痛などの臨床症状が呈することが多く、また、破裂した腫瘍は4cmをすべて超えていたという報告がある。　腎血管筋脂肪腫のマネージメントの基本方針は、腎機能を温存しつつ出血のリスクを減らすことであり、出血した場合は速やかに止血する必要がある。　治療は、腫瘍径が4cm以上であれば症状が出る前に予防的に、4cm未満なら症状が出てから行う。この治療介入の必要性を判断するために、野々村氏は、定期的なモニタリングの重要性を指摘した。治療には、血管内治療である塞栓術と手術（腎摘、腎部分切除）が施行されている。塞栓術は効果的でよく施行されるようになってきたが、壊死に伴う発熱や痛みなどの合併症や、再発（約30%）の問題がある。■薬物治療が治療選択肢の1つに　このような状況のなか、昨年、初めて薬物治療としてエベロリムスが承認され、新たな選択肢が加わった。結節性硬化症においては、TSC1またはTSC2遺伝子の変異によりmTORの活性を制御するTSCタンパクが抑制され、mTORが過剰に活性化することにより腫瘍の形成や症状が発生する。エベロリムスはmTOR活性を阻害することにより、腫瘍の増大や症状を抑制する。　結節性硬化症あるいは孤発性リンパ脈管筋腫症における腎血管筋脂肪腫患者に対するエベロリムスの効果をプラセボと比較したEXIST-2試験では、エベロリムス群（79例、うち日本人7例）の奏効率が41.8%（95%信頼区間：30.8～53.4）と、プラセボ群（39例、うち日本人3例）の0%（95%信頼区間：0.0～9.0）に対して、有意（p＜0.0001）に高い結果が得られた。　有害事象は、口内炎、ざ瘡、高コレステロール血症などがエベロリムスに特徴的であり、これまでの忍容性プロファイルと一致していた。また、野々村氏は、22歳女性の症例で腫瘍の縮小とともに自閉症の症状も改善したことを紹介し、結節性硬化症の他の症状にも効果が期待できることを示した。■どのように組み合わせて治療するかが課題　結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の今後の治療戦略として、野々村氏はまず、4cm以上の腫瘍では症状がなくても、動脈瘤などからの出血リスクが高い場合には、エベロリムスあるいは塞栓術による積極的治療を実施することを提唱し、どちらを先に行うかはこれから解決すべき課題であると述べた。また、4cm以下の腫瘍でも症状があれば、エベロリムスあるいは塞栓術による何らかの治療が必要であり、手術は、塞栓術あるいはエベロリムスが無効な場合に考慮するとした。　一方、エベロリムスが治療の選択肢に加わったとはいえ、課題として、長期投与のデータが乏しいこと、高価（約70万円/月）であること、投与方法に関する工夫の必要性などを挙げ、今後、実際の臨床の場で情報を出して行く必要があると述べた。　最後に野々村氏は、結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の治療に薬物療法という選択肢が増えたが、今後、これをどのように組み合わせて治療していくか、課題として投げかけられていると述べ、講演を締めくくった。関連ページ ケアネット　希少疾病ライブラリ（毎週木曜日更新）

　原発性自然気胸に対する単純吸引＋ドレナージ施行後のミノサイクリンを用いた胸膜癒着術は、安全に実施可能で、単純吸引＋ドレナージ単独よりも再発抑制効果が高いことが、国立台湾大学のJin-Shing Chen氏らの検討で明らかとなった。原発性自然気胸の標準的な初回治療は単純吸引とドレナージだが、文献的な1年後の再発率は約30％（16～52％）に達する。そのため、さまざまな治療アプローチの開発が進められており、化学物質の胸腔内注入による胸膜癒着術は手術患者、非手術患者の双方で再発を抑制することが示されている。Lancet誌オンライン版2013年2月18日号掲載の報告。原発性自然気胸に対する胸膜癒着術追加の再発抑制効果を検討　研究グループは、原発性自然気胸に対する標準的な初回治療である単純吸引＋ドレナージ施行後の、ミノサイクリンを用いた胸膜癒着術の追加による再発抑制効果を評価するプロスペクティブな非盲検無作為化対照比較試験を実施した。　対象は、15～40歳、原発性自然気胸の初期症状［胸部X線画像で2cm以上のエア像（rim of air）］がみられ、ピッグテールカテーテルによるドレナージ施行後は肺が完全に拡張し吸気の漏出を認めず、血液学的所見が適正で、腎機能および肝機能が正常な症例とした。　これらの原発性自然気胸の患者が、ピッグテールカテーテルによる単純吸引＋ドレナージ施行後に、ミノサイクリン胸腔内注入による胸膜癒着術を行う群またはそれ以上の治療は行わない群（対照）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は1年後の気胸再発率とした。1年後の気胸再発率：29.2％ vs 49.1％　2006年12月31日～2012年6月30日までに台湾の2施設から214例が登録され、ミノサイクリン群に106例（平均年齢21.7歳、男性87.7％、平均身長1.72m、平均体重57.4kg、平均BMI 19.2kg/m2）が、対照群には108例（同：22.0歳、88.9％、1.73m、58.6kg、19.4kg/m2）が割り付けられた。　割り付け後7日以内の治療不成功例が、ミノサイクリン群で14例、対照群では20例認められた。1年後の気胸再発率は、ミノサイクリン群が29.2％（31/106例）と、対照群の49.1％（53/108例）に比べ有意に良好であった（p＝0.003）。　鎮痛薬（ペチジン）の投与を要した患者（67.9％ vs 19.4％、p＜0.0001）や用量（34.0mg vs 10.2mg、p＜0.0001）はミノサイクリン群で多かったが、施術時間（73.0分 vs 70.3分、p＝0.76）や術後入院期間（3.2日 vs 3.6日、p＝0.24）、総入院期間（5.0日 vs 5.2日、p＝0.45）は両群で同等だった。治療に関連する合併症は両群ともにみられなかった。　著者は、「原発性自然気胸に対する単純吸引＋ドレナージ施行後のミノサイクリン胸膜癒着術は安全に実施可能で、単純吸引＋ドレナージ単独よりも高い再発抑制効果を示した」と結論し、「再発率抑制の結果として、胸腔鏡手術を要する患者も減少した。今後、ミノサイクリン胸膜癒着術は標準治療の補助治療とすべきと考えられる」と指摘している。

　疼痛管理をより適切に行うため患者自身による治療効果評価（Patient-reported outcomes；PRO）尺度が開発されているが、フランス・INSERM/パリ第5大学のSerge Perrot氏らによる多施設前向きコホート研究の結果、患者が容認できる症状状態（patient acceptable symptom state：PASS）スコアならびに疼痛が改善したと報告した患者の疼痛スコアの変化の最小値（minimal clinically important improvement：MCII）は、実臨床と臨床試験とで異なっていることが明らかとなった。疼痛を伴う変形性関節症の治療効果は関節症の部位に左右される可能性があるという。個々の患者に応じた疼痛管理を行うため、治療効果の評価は患者の特性や日常生活に適したものでなければならない、とまとめている。Pain誌2013年2月号（オンライン版2012年10月30日号）の掲載報告。　変形性膝関節症または変形性股関節症に対する日常の疼痛管理におけるPASSおよびMCIIのカットオフ値を決めることが目的であった。　対象は、一般開業医を受診し7日以上治療を要した50歳以上の疼痛を有する変形性膝関節症または変形性股関節症患者2,414例である（男性50.2％、平均年齢67.3歳、BMI 27.9kg/m2、変形性股関節症33.5％）。　主な結果は以下のとおり。・治療7日後のPASSスコアは、変形性膝関節症患者および変形性股関節症患者のいずれも疼痛の数値評価スケール（以下、疼痛スケール）で安静時4ならびに動作時5と推定された。これは、臨床試験におけるPASSより高値であった。・PASSを得られやすかったのは、変形性膝関節症では男性、非高齢患者、治療開始時において安静時または動作時の疼痛スケールが低い非高齢者、特にスポーツ活動での疼痛の影響が最も大きかった患者、変形性股関節症では治療開始時の安静時疼痛スケールが低かった患者および非肥満患者であった。・治療7日後のMCIIは、変形性膝関節症患者および変形性股関節症患者のいずれも、安静時ならびに動作時ともに疼痛スケールで－1であった。この改善の度合いは、ランダム化比較試験で記録された値より小さかった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！ ・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる ・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート ・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケース解説

　2月26日、ジェンザイム・ジャパンは、2月28日の世界希少・難治性疾患の日を前に「難病対策最前線！『難病対策が新しく生まれ変わる』」と題してプレスセミナーを開催した。　はじめにジェンザイム・ジャパンの代表取締役の中村良和氏が同社の概要と今後の展望を説明した。同社は、オーファン・ドラッグの開発・販売に集中し、創業以来一貫して希少疾患に取り組んできた。とくにライソゾーム病では多くの治療薬を提供しており、社会的に一定の評価を受けていることを説明した。また、治療薬の開発以外にも後進国への薬剤の無償提供や早期診断プログラムの開発なども積極的に行っており、これら以外に患者会の支援、疾患の啓発のための情報提供も行っていると説明した。　最後に、以前から同社が支援をしてきた「世界希少･難治性疾患の日」について、その意義と当日のイベント概要（パネル展示や患者講演など）を説明した。　続いて「難病対策が新しく生まれ変わる」をテーマに、金澤一郎氏（厚生労働省・難病対策委員会 委員長/国際医療福祉大学 大学院長）が講演を行った。　講演では、わが国の難病対策の歴史、現在の概要と問題点、そして、今後の支援制度のあり方への改革について述べた。　日本の難病対策は、昭和30年代の「スモン病」がスタートであり、この時の病態解明の成功体験が、難病への眼差しを向ける契機となった。その後、水俣病などの公害病とも相まって、昭和47年に「難病対策要綱」が世界で初めて制定された。当初は、スモン病、ベーチェット病、重症筋無力症などの10疾患からスタートした。　現在では、難治性疾患克服研究事業として研究費助成が行われ、その中でも臨床調査研究分野に130疾患（うち医療費助成は56疾患）が指定され、研究奨励分野に234疾患が選定され、診療法の研究が行われている。　中でも潰瘍性大腸炎とパーキンソン病、全身性エリテマトーデスの増加が顕著であり、難病患者、障害者等への医療費の公費使用は医療費総額37.8兆円のうち1.9兆円（5.0％）に及んでいる（平成24年8月公表の厚生労働省資料より）。　現在の問題点としては、「疾患認定の公平性が保たれていないこと、認定時の公正性が不透明であること、自治体の医療費負担が過大であること、自治体間で福祉のレベルに差があること、難病対策の全体像がわからないこと」などがあると説明された。　そこで、これらの問題への改革として「持続可能な社会保障である」ことを念頭に、希少・難治性疾患対策の法整備や施策の整備が必要であり、具体的には、広域な支援のネットワーク作り（例えば学会を横断して、ナショナルセンターや大学病院を主体に症例データを蓄積する）や医師で構成する「難病認定審査会」の設置や障害者認定による保障のフォローアップなども検討されている。　また、難病対策の実現に向けて、国会では超党派による議員連盟が結成され、本年1月には総務・財務・厚生労働大臣による「地方財政の追加増収分等の取り扱い等について」と題する合意書が作成され、従来よりも国庫から難病対策事業への補助が地方自治体に行われやすくなるなどの実際に動きがあることが紹介され、講演を終えた。

　昨年末発売された新たな制吐剤バッグ製剤と骨髄腫治療薬に対し、臨床でのメリットと有効活用方法を、がん研有明病院　畠 清彦 氏に聞いた。　抗がん剤の制吐剤バッグ製剤は使い勝手が良く好評である。昨年、パロノセトロン（商品名：アロキシ）のバッグ製剤が発売されたが、この製剤にもまた工夫があり使いやすいという。本レポートでは製剤の有効活用方法とともに、このような製剤を活用した適切な制吐療法の重要性について触れている。　また、ボルテゾミブ（商品名：ベルケイド）は、今や骨髄腫治療の主役の一つだといえる。昨年12月に同薬の皮下注射製剤が発売されたが、その有用性から欧米では大部分が皮下注射に切り替わっているとのこと。畠氏は、本邦においても同剤を積極的に使用すべきだという。詳しくはこちら制吐剤バッグ製剤を臨床に活かす、骨髄腫治療の新展開

1 疾患概要■ 概念・定義消化管神経内分泌腫瘍は原腸系組織に存在する神経内分泌細胞由来の腫瘍群（neuroendocrine tumor: NET）である。消化管NETは、悪性度が低いものから高いものまで多彩であるにもかかわらず、これまで消化管カルチノイドの呼称でひとまとめに扱われてきたが、2010年以降、生物学的悪性度を指標としたWHO分類に従って扱われるようになってきている。本稿では、WHO分類に従ったデータは乏しいため、以下、消化管カルチノイド腫瘍として報告されてきた知見を示す。■ 疫学わが国における消化管カルチノイド腫瘍の発生頻度は、直腸（39％）、胃（27％）、十二指腸（15％）の順である。欧米では、小腸、虫垂での発生頻度が高い。■ 病因消化管粘膜の腺底部に存在する内分泌細胞が腫瘍化し、粘膜下層を主座としながら腫瘤を形成するため、粘膜下腫瘍様の形態を呈する。■ 症状（1）無症状で発見されることが多い。（2）腫瘍増大による腹痛、腸閉塞、下血で発見されることもある。（3）生理活性物質（セロトニン、ヒスタミンなど）を産生する腫瘍の肝転移例では、カルチノイド症候群と呼ばれる皮膚紅潮、喘息様発作、下痢、右弁膜傷害の症状がみられることがある。■ 分類1）WHO分類腫瘍細胞の核分裂像や細胞増殖マーカー（Ki-67）の発現指数に基づいて表1のようにNET grade 1、NET grade 2、Neuroendocrine carcinoma（NEC）に分類される。2）TNM分類腫瘍の深達度（T因子）、リンパ節転移の有無（N因子）、遠隔転移の有無（M因子）を評価し、腫瘍の進行度（病期）をI～IVの4段階に分類するもの。3）Rindi分類胃NETは他の消化管NETと比べ悪性度の低いものが多く、疾患背景や高ガストリン血症の有無でType I～IIIと低分化型内分泌細胞がんの4グループに分けるRindi分類が有用である（表2）。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後1）胃NETType I、Type IIの胃NETは、高ガストリン血症を伴わないType III胃NETに比べ転移率が低く（I：4.9％、II：30％、III：62.5％）、5年生存率（I：正常生命期待値、II：87％、III：79％）は、明らかに良好である。Type IVの胃NETは、WHO分類のNECに相当し、予後が悪い。2）その他の消化管NET胃以外の消化管NETでは、予後予測因子が明らかでない。腫瘍径が1cmを超えた場合、転移率が20％以上とする報告が多い。米国の報告では、5年生存率が局所限局で79.7％、近傍進展で50.6％、遠隔転移を有する症例で21.8％である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）血液検査カルチノイド症候群を疑う場合は、血中セロトニン、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸の測定を行う。機能性NETの場合は、疑うホルモンの血清値の測定を行う。2）画像診断内視鏡検査では、黄白色調の表面平滑な粘膜下腫瘍として観察されることが多い。確定診断は生検による組織診断で行う。転移の有無は、腹部超音波、CT、MRIなどの検査で行う。内視鏡的切除を行う場合には、超音波内視鏡検査による腫瘍の深達度が有用である。3）病理特徴的な細胞像（好酸性微細顆粒状の細胞質、円形～卵円形の均一な小型核、細胞分裂はまれ）と胞巣形態を呈する。銀染色やクロモグラニン免疫染色が有用である。NETのグレード分類には細胞増殖マーカーKi67の免疫染色が行われる。4）その他欧米では血中クロモグラニンA値を腫瘍マーカーとして用い、ソマトスタチン受容体シンチグラフィーを病変の検出に用いられているが、日本では未承認である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外科的または内視鏡的切除（1）胃NET高ガストリン血症を伴うtype I、IIの腫瘍は2cm未満の場合、まず内視鏡治療を試み、病理組織学的に細胞異型が強い腫瘍の残存や脈管浸潤を認める場合には、外科的切除を追加する。腫瘍が2cm以上あるいは個数が6個以上、あるいは腫瘍が固有筋層に浸潤している場合は、リンパ節郭清を含む外科的切除を行う。Type III、IVの腫瘍は胃がんに準じた外科切除を行う。（2）その他の消化管NET筋層浸潤を伴わない1cm以下の腫瘍では、内視鏡的切除か筋層を含む局所切除を行う。筋層浸潤を伴わない1～2cmの腫瘍では、広範な局所切除または所属リンパ節郭清を含む腸管の部分切除を行う。筋層浸潤を伴う腫瘍または2cm以上の腫瘍では、広範なリンパ節転移を含む根治的切除術を行う。2）化学療法5-FU、ドキソルビシン、ストレプトゾトシン、インターフェロン、シクロホスファミドが投与されるが有効性は低い。肝転移巣に対して肝動脈塞栓術が有効な場合がある。NECは、小細胞がんに準じてシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンが投与される（わが国ではすべて未承認）。3）カルチノイド症候群に対する治療ソマトスタチン誘導体であるオクトレオチド（商品名：サンドスタチン）は、NETからのセロトニンやヒスタミンの放出を抑制し、カルチノイド症候群でみられる症状（前述）を改善する。4 今後の展望消化管NETの解釈は、さまざまな分類によって取り扱われ混乱していたが、2010年に新しい WHO分類が提唱され、今後徐々にその分類に沿った治療成績や予後が明らかになり、データが整理されていくと思われる。治療の原則は、腫瘍の根治的切除と再発予防であるが、欧米で検討されているソマトスタチンアナログなど抗腫瘍効果が期待される新薬もNETの集約的治療に加わってくるかもしれない。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療に関する情報サイトNET Links（一般向け、医療従事者むけのサイト）患者会情報しまうま倶楽部（患者・患者の家族の会）

解説

　ベルギーでは禁煙法が段階的に導入されたが、その結果、単胎児早産発生率も段階的に減少したことが明らかになったという。ベルギー・Hasselt大学のBianca Cox氏らが、2002～2011年の出生データを元に分析し明らかにしたもので、BMJ誌2013年2月14日号で発表した。受動喫煙が妊娠のアウトカムに悪影響を及ぼすことを示す試験結果は出てきているが、これまで禁煙法が同アウトカムに良い影響を及ぼすことを示した研究はほとんどなかった。職場、レストラン、バーへと段階的に禁煙法導入　ベルギーでは、2006年に公共の場所と職場で、2007年にレストランで、2010年には食事を提供するバーで、それぞれ禁煙法が施行された。Cox氏らは、2002～2011年にルーチンで集めた出生データについて、ロジスティック回帰分析を行い、禁煙法施行の各段階における、単胎児早産（在胎37週未満の出産）発生率を調べ、比較した。　試験の対象となった単胎児出産（在胎24～44週）60万6,877人で、そのうち自然分娩は44万8,520人だった。自然分娩のうち男児は51.4％、母親の出産年齢中央値は29.5歳、出生順位の中央値は2だった。　主要評価項目は、在胎37週未満の早産の発生割合だった。早産発生率は年率3％程度減少　分析の結果、自然早産発生率は禁煙法施行後徐々に減少し、2007年1月には同発生率は－3.13％（95％信頼区間：－4.37～－1.87、p＜0.01）、2010年以降は年率－2.65％（同：－5.11～－0.13、p=0.04）と、有意に減少した。　自然早産以外のすべての早産についても同様な減少傾向がみられ、2007年1月には早産発生率は－3.18％（同：－5.38～－0.94、p＜0.01）、2010年以降は年率－3.50（同：－6.35～－0.57、p=0.02）と、いずれも有意に減少した。　こうした減少傾向は、妊婦年齢、社会経済的状況、出生月、インフルエンザの流行などといった、個人的要因や出産時期による要因、人口全体の要因では、説明できなかった。なお、禁煙法施行前には、早産発生率の減少傾向は認められなかったという。

　てんかん患者では睡眠障害が頻繁にみられるものの、不眠症とてんかんとの関係はほとんど明らかとなっていない。ボストン大学のMartina Vendrame氏らは、てんかん患者における睡眠状態に関して調査した。Journal of clinical sleep medicine誌オンライン版2013年2月1日号の報告。　対象はてんかん患者152例（平均年齢：46歳）。目的は（1）てんかん患者における不眠症の有病率や程度を分析する（2）臨床的特徴と不眠症との相関を調査する（3）質の低い睡眠がQOLに及ぼす影響を検討する。調査項目は不眠重症度評定尺度、ピッツバーグ睡眠質問票、ベック抑うつ質問票、てんかん患者用QOL質問票（QOLIE-31）によるQOL評価とした。除外対象は閉塞性睡眠時無呼吸症候群など他の睡眠障害を有する患者。年齢、てんかんの罹病期間、抗てんかん薬の数、併存疾患、抑うつスコアで調整し、回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・てんかん患者の半数以上（55％）は不眠症であった。また、70％以上の患者は睡眠の質が低下していた。・不眠症や睡眠の質の低下は、抗てんかん薬の数や抑うつスコアと有意な相関が認められた。・不眠症や睡眠の質の低下は、QOL低下の有意な予測因子であった（共変量にて調整）。・これらの結果から、てんかん患者では、不眠症や睡眠の質の低下を有しており、QOLに悪影響を与えることが示唆された。・さらなる研究により、てんかん患者における睡眠の改善が発作のコントロールやQOL向上につながるかを検討する必要がある。関連医療ニュース ・検証！統合失調症患者の睡眠状態とは ・不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは ・睡眠薬、長期使用でも効果は持続

　ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法（B-R）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療において、従来の標準治療であるシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（CHOP）＋リツキシマブ（R-CHOP）併用療法よりも、有効性および安全性が優れることが、ドイツ・Justus Liebig大学病院のMathias J Rummel氏らStudy group indolent Lymphomas（StiL）の検討で示された。米国では、毎年、約6万6,000人が新規に非ホジキンリンパ腫と診断され、そのうち約40％が低悪性度リンパ腫、約3～10％がマントル細胞リンパ腫だという。現在、欧米における進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫および高齢マントル細胞リンパ腫の標準的な1次治療はリツキシマブと化学療法（ほとんどがCHOP）の併用療法だが、再発や難治性の病変にはB-R療法が有効なことが確認されている。Lancet誌オンライン版2013年2月20日号掲載の報告。B-RのR-CHOPに対する非劣性を無作為化試験で検証　研究グループは、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫に対するB-RのR-CHOPに対する非劣性を検証する多施設共同非盲検無作為化試験を実施した。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫で、PS（WHO）0～2の症例とした。これらの患者が、リンパ腫の組織学的サブタイプで層別化されたのち、ベンダムスチン（90mg/m2静注、第1、2日、4週毎）またはCHOP（シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg/m2を第1日に投与、プレドニゾン100mg/日は第1～5日目に投与、3週毎）を投与する群に割り付けられ、最大6コースまで施行することとした。両群とも、第1日目にリツキシマブ375mg/m2が投与された。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とし、per-protocol解析を行った。3年後のPFSの非劣性のマージンは10％とした（たとえば、R-CHOP群のPFSが50％の場合、B-R群が40％以上であれば非劣性と判定）。これにより、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.32を超えない場合に非劣性と判定された。PFS中央値のHR：0.58（95％CI：0.44～0.74）、脱毛：0％ vs 100％、血液毒性：30％ vs 68％　2003年9月1日～2008年8月31日までに、ドイツの81施設から549例が登録され、B-R群に274例が、R-CHO群には275例が割り付けられ、それぞれ261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、マントル細胞リンパ腫18％）、253例（同：63歳、78％、19％）が評価可能であった。　フォローアップ期間中央値45ヵ月の時点で、PFS中央値はB-R群が69.5ヵ月（四分位範囲：26.1～未到達）、R-CHOP群は31.2ヵ月（同：15.2～65.7）であり、HRは0.58（95％CI：0.44～0.74、p＜0.0001）であった。　耐用性もB-D群がR-CHOP群よりも良好だった。すなわち、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛はB-D群が0％であったのに対しR-CHOP群は100％（p＜0.0001）であった。また、血液毒性がそれぞれ30％、68％（p＜0.0001）、感染症が37％、50％（p＝0.0025）、末梢神経障害が7％、29％（p＜0.0001）、口内炎は6％、19％（p＜0.0001）であった。紅斑性皮膚反応の頻度はB-R群のほうが高かった（16％ vs 9％、p＝0.024）。　著者は、「PFS中央値については、B-R群のR-CHOP群に対する非劣性とともに優位性も示され、耐用性もB-R群が良好であった。未治療の低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療では、R-CHOPよりもB-Rが好ましいと考えられる」と結論し、「今後は、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があるだろう」と指摘している。

　北ノルウェー大学病院のK. Danielsen氏らによる同国内調査の結果、30年間で乾癬の有病率（自己申告に基づく）が2.5倍増大したことが明らかにされた。複数の西欧国で乾癬の有病率増大の徴候が報告されているが、これまで決定的な確証は示されていなかったという。著者は「今回の調査結果は、乾癬の有病率増大を真に示すものだろう。背景には生活習慣や環境要因の変化および疾患の認識が高まったことが考えられる」と報告している。British Journal of Dermatology誌オンライン版2013年2月1日号の掲載報告。　研究グループは、ノルウェー北部の5つの住民ベースサーベイTromso Study 2-6（1979～2008）を検討した。5つのサーベイのうち1つ以上で自己申告に基づく乾癬データが含まれていた。　断面調査、タイムラグ、長期のグラフィカルプロット法にて、乾癬有病率の傾向を調べた。さらに一般化線形回帰モデルにて観察された傾向を評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、1915～1979年に生まれた20～79歳の3万3,803例であり、合計6万9,539例の観察データを入手した。・自己申告の乾癬の生涯有病率は、1979～1980年の4.8％から、2007～2008年は11.4％に上昇していた。・グラフィカルプロット法にて、乾癬有病率は、すべての年齢群、出生コホート群で各サーベイ時に増大していることが示された。・本調査における乾癬オッズ比は、2007～2008年は1979～1980年の2.5倍であった（補正後オッズ比：2.53、95％CI：2.11～3.03）。・医師の診断を受けたと報告した人の有病率は、最終サーベイでは9.9％であった。・サブグループにおいて、乾癬は、BMI高値、就業時や休暇時の低い身体活動度、低い教育レベル、喫煙との関連が認められた。

　大腸がんの診断法として注目される大腸3D-CT検査（CT Colonography：CTC）について、大腸内視鏡検査との比較が、英国・Imperial College LondonのWendy Atkin氏らによる多施設共同無作為化試験SIGGARにて行われた。大腸内視鏡検査は大腸がんが疑われる症例を検討する診断法としてはゴールドスタンダードとなっている。一方で、CTCは、代替となりうる、より侵襲性の低い検査法であるが、検査後の診断確定のための追加の検査が必須となっている。しかしこのことが、CTCが内視鏡検査に代わりうる可能性を証明する重要な要素であるとして、実践されているCTC＋追加検査と内視鏡単独検査の大腸がんまたは≧10mmポリープの診断精度について比較を行った。Lancet誌オンライン版2013年2月14日号掲載より。診断確定のための追加検査の割合を主要アウトカムに比較　SIGGARでは、臨床での症候性大腸がんの診断を想定し、2つの実践的な多施設共同無作為化試験（CTC vs. バリウム注腸、CTC vs. 内視鏡検査）が行われた。　Atkin氏らの試験では、大腸がんと大きめのポリープの検出能についてCTC＋追加検査と内視鏡検査を比較することを目的とした。　試験は、英国内21病院から症候性の大腸がんが疑われる患者を集めて行われた。医師から大腸内視鏡検査が指示・紹介された55歳以上の患者1,610例を適格患者とし、コンピュータで無作為に2対1の割合（内視鏡群1,072例、CTC群538例）に割り付け検査結果を解析した。　主要アウトカムは、追加検査の割合とし、intention to treatにより評価した。CTC後の紹介率を低く抑えるためのガイドラインが必要か　解析には、了解が得られなかった30例を除外した、内視鏡群1,047例、CTC群533例が組み込まれた。　追加検査を受けたのは、CTC群160例（30.0％）に対し、内視鏡群は86例（8.2％）であった（相対リスク：3.65、95％信頼区間：2.87～4.65、p＜0.0001）。　追加検査を受けたCTC群のうち半数以上は、＜10mmポリープ（49例）や検査が不十分などの理由（28例）での実施であった。また、がんや≧10mmポリープの適中率は、CTC群（61％）は低かった（内視鏡群92％）。　試験コホート内での両群のがんや≧10mmポリープの検出能は、いずれも11％であった。　3年間のフォローアップ中の見逃し率は、CTC群は3.4％（29例のうち1例）であったが、内視鏡群はなかった（55例のうち）。　これらの結果からAtkin氏は、「CTC後の紹介率を低く抑えるためのガイドラインが必要である」と述べるとともに、「しかしながら、CTCはより多くの患者に対して内視鏡検査と同程度の感度を有する、より侵襲性の低い検査として内視鏡検査に代わりうる選択肢である」と結論した。