再生不良性貧血のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義再生不良性貧血は、末梢血でのすべての血球の減少（汎血球減少）と骨髄の細胞密度の低下（低形成）を特徴とする症候群である。同じ徴候を示す疾患群から、概念のより明確なほかの疾患を除外することによって診断することができる。病気の本態は「骨髄毒性を示す薬剤の影響がないにもかかわらず、造血幹細胞が持続的に減少した状態」である。再生不良性貧血という病名は、鉄欠乏性貧血や悪性貧血などのように、不足している栄養素を補充すれば改善する貧血とは異なり、血液細胞が再生しにくいという意味で付けられたが、治療方法が進歩した現在では、再生不良性貧血の骨髄は必ずしも「再生不良」とはいえないので、この病名は現実に即さなくなってきている。■ 疫学臨床調査個人票による調査では、2004～2012年の9年間の罹患数は約9,500（年間約1,000人）、罹患率は8.2（/100万人年）と推計された。罹患率の性比（女/男）は1.16であり、男女とも10～20歳代と70～80歳代でピークが認められ、高齢のピークの方が大きかった1）。これは欧米諸国の約3倍の発生率である。■ 病因成因によってFanconi貧血、dyskeratosis congenitaなどの先天性と後天性に分けられる。後天性の再生不良性貧血には原因不明の一次性と、クロラムフェニコールをはじめとするさまざまな薬剤や放射線被曝・ベンゼンなど化学物質による二次性がある。一次性（特発性）再生不良性貧血は、何らかのウイルスや環境因子が引き金になって起こると考えられているが詳細は不明である。わが国では特発性が大部分（90％）を占める。また、そのほかに特殊型として肝炎後再生不良性貧血は、A型、B型、C型などの既知のウイルス以外の原因による急性肝炎発症後1～3ヵ月で発症する。若年の男性に比較的多く重症化しやすいが、免疫抑制療法に対する反応性は特発性再生不良性貧血と変わらない。再生不良性貧血－発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria：PNH）症候群は、臨床的には再生不良性貧血でありながら、末梢血中にglycosylphosphadidylinositol（GPI）アンカー膜蛋白の欠失した血球が増加しており、溶血を伴う状態を指す。そのなかには、発症時から再生不良性貧血‐PNH症候群状態のもの（骨髄不全型のPNH）と、再生不良性貧血と診断されたのち長期間を経てPNHに移行するもの（二次性PNH）の2種類がある。再生不良性貧血の重症度は、血球減少の程度によって表1のように5段階に分けられている1）。画像を拡大する特発性再生不良性貧血の約70％は抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン（anti-thymocyte globulin：ATG、商品名：サイモグロブリン）やシクロスポリン（CsA〔同：ネオーラル〕）などの免疫抑制療法によって改善することから、免疫学的機序による造血幹細胞の破壊・抑制が多くの例で関与していると考えられている。しかし、免疫反応の標的となる自己抗原は同定されていない。再生不良性貧血の約60％に、GPIアンカー膜蛋白の欠失したPNH形質の血球（PNH型血球）が検出されることや、第6染色体短腕の片親性二倍体により細胞傷害性T細胞からの攻撃を免れて造血を支持するようになった造血幹細胞由来の血球が約25％の例で検出されること2,3）などが、免疫病態の関与を裏付けている。一方、Fanconi貧血のように、特定の遺伝子異常によって発症する先天性再生不良性貧血が存在することや、特発性再生不良性貧血と診断されていた例のなかにテロメラーゼ関連の遺伝子異常を持つ例があることなどから、一部の例では造血幹細胞自身に異常があると考えられている。ただし、これらの遺伝子異常が検出される頻度は非常に低い。免疫抑制療法が効かない再生不良性貧血例のなかには、骨髄が脂肪髄であったために再生不良性貧血として治療されたが、その後短期間で異常細胞が顕在化し、診断が造血器悪性腫瘍に変更される例も含まれている。さらに、免疫抑制療法が効かないからといって、必ずしも免疫病態が関与していないという訳ではない。そのなかには、（1）免疫異常による発病から治療までの時間が経ち過ぎているために効果が出にくい、（2）免疫抑制療法の強さが不十分である、（3）免疫学的攻撃による造血幹細胞の枯渇が激しいために造血が回復しえない、などの理由で免疫抑制療法に反応しない例もある。このため、発病して間もない再生不良性貧血のほとんどは、造血幹細胞に対する何らかの免疫学的攻撃によって起こっていると考えたほうがよい。■ 症状息切れ・動悸・めまいなどの貧血症状と、皮下出血斑・歯肉出血・鼻出血などの出血傾向がみられる。好中球減少の強い例では発熱がみられる。軽症・中等症例や、貧血の進行が遅い重症例では無症状のこともある。他覚症状として顔面蒼白、貧血様の眼瞼結膜、皮下出血、歯肉出血などがみられる。■ 予後かつては重症例の50％が半年以内に死亡するとされていた。最近では血小板輸血、抗菌薬、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）などの支持療法が進歩し、免疫抑制療法や骨髄移植が発症後早期に行われるようになったため、約7割の患者が輸血不要となるまで改善し、9割が長期生存するようになっている。一部の重症例や、発症後長期間を経過した例は免疫抑制療法によっても改善せず、定期的な赤血球輸血・血小板輸血を必要とする。赤血球輸血が40単位を超えると糖尿病・心不全・肝障害などの鉄過剰症による症状が現れる。最近では、デフェラシロクス（商品名：エクジェイド）による鉄キレート療法が行われるようになったため、輸血依存例の予後の改善が期待されている。一方、免疫抑制療法により改善した長期生存例の約5％が骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome：MDS）、5～10％がPNHに移行する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 末梢血所見通常は赤血球、白血球、血小板のすべてが減少する。重症度の低い例では貧血と血小板減少だけしか認めないこともある。急性型では正球性正色素性、慢性型では通常大球性を示し、すべての例で網赤血球の増加を伴わない。重症例では好中球だけではなくリンパ球も減少する。■ 血液生化学検査血液生化学検査では血清鉄、鉄飽和率、血中エリスロポエチン値、トロンボポエチン値などの増加がみられる。とくにトロンボポエチンの増加は、前白血病状態との鑑別に重要である。トロンボポエチンが300pg/mL未満であれば再生不良性貧血は否定的である4）。■ 骨髄穿刺・生検所見再生不良性貧血と診断するためには両者を行うことが必須である。骨髄生検では細胞成分の占める割合が全体の30％以下に減少している。なかでも巨核球・幼若顆粒球・赤芽球の著しい減少が特徴的である。骨髄細胞が残存している場合には多くの例で赤芽球に異形成が認められる。好中球にも異形成を認めることがあるが、その割合が全好中球の10％を超えることはない。巨核球は減少しているため、異形成の有無は評価できないことが多い。ステージ4までの再生不良性貧血では、穿刺する場所によって骨髄が正形成または過形成を示すことがあるが、そのような場合でも巨核球は通常減少している。染色体は原則として正常であるが、病的意義の明らかでない染色体異常を少数認めることがある。■ 病理腸骨からの骨髄生検では細胞成分の占める割合が全体の30％以下に減少し、重症例では完全に脂肪髄化する（図1）。ただし、ステージ 1～3の患者では、細胞成分の多い部分が残存していることが多い。画像を拡大する■ 骨髄MRI骨髄穿刺・生検で評価できる骨髄は一部に限られるため、骨髄細胞密度を評価するためには胸腰椎を脂肪抑制画像で評価することが望ましい。重症再生不良性貧血例の胸腰椎をMRIで検索するとSTIR法では均一な低信号となり、T1強調画像では高信号を示す。ステージ3より重症度の低い例の胸腰椎画像は、残存する造血巣のため不均一なパターンを示す。■ フローサイトメトリーによるCD55・CD59陰性血球の検出Decay accelerating factor（DAF、CD55）、homologous restriction factor（HRF、CD59）などのGPIアンカー膜蛋白の欠失した血球の有無を、感度の高いフローサイトメトリーを用いて検索すると、明らかな溶血を伴わない再生不良性貧血患者の約半数に少数のCD55・CD59陰性血球が検出される。このようなPNH形質の血球陽性例は陰性例に比べて免疫抑制療法が効きやすく、また予後もよいことが知られている5）。■ 診断基準・鑑別診断わが国で使用されている診断基準を表2に示す1）。画像を拡大する再生不良性貧血との鑑別がとくに問題となるのは、MDS（2008年分類）のなかでも芽球の割合が少ないrefractory cytopenia with unilineage dysplasia（RCUD）、refractory cytopenia with multilineage dysplasia（RCMD）、idiopathic cytopenia of undetermined significance（ICUS）、骨髄不全の程度が強いPNH、欧米型の有毛細胞白血病などである。RCUD、RCMDまたはICUSが疑われる症例において、巨核球増加を伴わない血小板減少や血漿トロンボポエチンの上昇がみられる場合には、再生不良性貧血と同様の免疫病態による骨髄不全を考えたほうがよい。PNH形質血球の増加がみられる骨髄不全のうち、網赤血球の増加（＞10万/μL）、正常上限の1.5倍を超えるLDH値の上昇、間接ビリルビンの上昇、ヘモグロビン尿などの溶血所見がみられる場合には、骨髄不全型PNHと診断する。骨髄生検上細網線維の増加や、血清可溶性インターロイキン2レセプター値の著増などがみられる場合は、有毛細胞白血病を疑う。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ ステージ1、2に対する治療輸血を必要としないこの重症度で、血球減少の進行がみられない場合には、血球減少が自然に回復する可能性があるため、無治療で経過をみることが勧められてきた。しかし、再生不良性貧血では診断から治療までの期間が長くなるほど免疫抑制療法の奏効率が低くなるため、診断後はできるだけ早期にCsAを投与して効果の有無をみたほうがよい。とくに血小板減少が先行する例は、免疫抑制療法に反応して改善することが多いので、血小板減少が軽度であっても、少量のCsAを短期間投与し反応性をみることが望ましい。図2は筆者の私案を示している。画像を拡大する■ 重症例（ステージ3以上など）に対する治療この重症度の患者に対する治療方針（筆者私案）を図3に示す。画像を拡大する患者が40歳以下でHLAの一致する同胞ドナーが得られる場合には、同種骨髄移植が第一選択の治療方法である。とくに20歳未満の患者では治療関連死亡の確率が低く、長期生存率も90％前後が期待できるため、最初から骨髄移植を行うことが勧められる。40歳以上の高齢患者に対してはATG・CsAか、ATG・CsA・エルトロンボパグ（ELT〔商品名：レボレード〕）併用療法を行う。サイモグロブリンの市販後調査によると、ステージ4・5例およびステージ2・3例におけるATG＋CsAの有効率はそれぞれ44％（219/502）、64％（171/268）とされている。ELTは、ATG＋CsAと同時またはATG＋CsAの2週間後から併用することにより、ウマATG＋CsAの有効率が90％まで向上することが、アメリカ国立衛生研究所（NIH）の臨床研究により示された6）。日本でも2017年8月より保険適用が認められ、初回のATG＋CsA療法後に併用することが可能になっている。これにより、日本で唯一使用できるサイモグロブリンの有効率が高まる可能性がある。ただし、NIHの臨床試験では、2年間で約12％の症例に、第7染色体異常を中心とする新たな染色体異常が出現していることから、ELT併用によって異常造血幹細胞の増殖が誘発される可能性は否定できない。このため、若年患者に対する初回治療にELTを併用するかどうかは、患者の重症度、罹病期間、免疫病態マーカーの有無などを考慮して判断することが勧められる。とくに、治療前に骨髄FISH検査で第7染色体欠失細胞がないかどうかを確認する必要がある。保険で認められているサイモグロブリンの投与量は2.5～3.75mg/kgと幅が広く、至適投与量についてはよく分かっていない。サイモグロブリンは、リンフォグロブリンに比べて免疫抑制作用が強いため、サイトメガロウイルスやEBウイルスの再活性化のリスクが高いとされている。このため、治療後2～3週以降はできる限り頻回にEBウイルスコピー数をモニタリングする必要がある。重症例のうち初診時から好中球がほとんどなく、G-CSF投与後も好中球がまったく増えない劇症型の場合には、緊急的な臍帯血移植やHLA部分一致血縁ドナーからの移植適応がある。■ 難治例に対する治療免疫抑制療法が無効であった場合、初回治療としてELTが使用されなかった例に対しては約40％にELTの効果が期待できる7）。メテノロンやダナゾール（保険適用外）も重症度の低い一部の例には有効である。これらの薬物療法にすべて抵抗性であった場合には、非血縁ドナーからの骨髄移植の適応がある。支持療法としては、貧血症状の強さに応じて、ヘモグロビンで7g/dL以上を目安に1回あたり400mLの赤血球濃厚液‐LRを輸血する。輸血によって血清フェリチン値が1,000ng/mL以上となった場合には経口鉄キレート剤のデフェラシロクスを投与し、輸血後鉄過剰症による臓器障害を防ぐ。血小板数が1万/μL以下となっても、明らかな出血傾向がなければ予防的血小板輸血は通常行わないが、感染症を併発している場合や出血傾向が強いときには、血小板数が2万/μL以上となるように輸血を行う。4 今後の展望再生不良性貧血の発症の引き金となる自己抗原が同定されれば、その抗原に対する抗体や抗原特異的なT細胞を検出することによって、造血幹細胞に対する免疫的な攻撃によって起こった骨髄不全、すなわち再生不良性貧血であることが積極的に診断できるようになる。自己抗原やそれに対する特異的なT細胞が同定されれば、現在用いられているATGやCsAのような非特異的な免疫抑制剤ではなく、より選択的な治療法が開発される可能性がある。また、近年使用できるようになったELTは、治療抵抗性の再生不良性貧血に対しても約40％に奏効する画期的な薬剤であるが、どのような症例に奏効し、またどのような症例に染色体異常が誘発されるのか（ELTを使用すべきではないのか）は不明である。これらを明らかにするために前向きの臨床試験と定期的なゲノム解析が必要である。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）特発性造血障害に関する調査研究班（資料）（再生不良性貧血診療の参照ガイドがダウンロードできる）公的助成情報難病情報センター　再生不良性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報再生つばさの会（再生不良性貧血の患者と家族の会の情報）1）再生不良性貧血の診断基準と診療の参照ガイド改訂版作成のためのワーキンググループ. 再生不良性貧血診療の参照ガイド　厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業特発性造血障害に関する調査研究班：特発性造血障害疾患の診療の参照ガイド（平成22年度改訂版）; 2011. p3-32.2）Katagiri T, et al. Blood. 2011; 118: 6601-6609.3）Maruyama H, et al. Exp Hematol. 2016; 44: 931-939 e933.4）Seiki Y, et al. Haematologica. 2013; 98: 901-907.5）Sugimori C, et al. Blood. 2006; 107: 1308-1314.6）Townsley DM, et al. N Engl J Med. 2017; 376: 1540-1550.7）Olnes MJ, et al. N Engl J Med. 2012; 367: 11-19.公開履歴初回2013年09月26日更新2018年01月23日

二百五の段　ヘビに関するさらなる話前回はヘビに関する2つの話について述べました。すなわち、奄美大島でハブ退治を目的にマングースを連れてきたところ、もっぱら小動物ばかりがマングースの犠牲になってハブは一向に減らなかったこと。インドで賞金を出してコブラ捕獲を奨励したところ、お金目当てのコブラ牧場ができてしまったこと、の2つです。今回は鹿児島の人たちにハブについての驚くべき話を聞いたので、それを紹介いたします。実は奄美大島でもハブ退治のために1匹何千円かの賞金を出しているのだそうです。この試みは大成功し、年間3万匹以上のハブが持ち込まれました。これで一儲けして子供の進学資金にしたという話もあるとか。ハブの賞金についてネットで検索するといろいろなことが書いてありました。以前はハブの大小にかかわらず一律4,000円で買い取っていたのですが、役所の方も予算不足になってしまい、1匹3,000円に値下げしたところ地元から大ブーイングだったそうです。奄美大島の人たちは子供の頃からハブを捕り慣れているとはいえ、時には反撃されて大怪我をすることもあり、1匹3,000円ではやってられないということでした。実は私自身も30年ほど前にアルバイト先の病院でハブ咬傷を治療したことがあります。なんで大阪の真ん中でハブに咬まれたりするのかというと、この患者さんはハブ酒を造るのが仕事だからです。咬まれた指が徐々に腫れてきて「アカン、毒が回るから早いこと指を落としてくれ！」と頼まれましたが、「そんな、堪忍してください！」とビビッていたところに院長先生が登場しました。「助かったぞ。こりゃ院長先生に押しつけてしまおう」と思ったのが甘かった。3ｍほど離れたところから、「中島く～ん、減張切開して入院させとき。抗生剤忘れんように」と言ってそそくさと帰っていかれました。幸いなことに、この患者さんは指を落とすことなく回復して元気に退院したと聞いています。まったく世の中いろんなことがあるものです。ついでにマングースのことにも触れておきましょう。実は我が世の春を謳歌していたマングースにも試練が訪れました。増えすぎた奄美大島のマングースに対して40数名からなるマングースバスターズが結成されたのです。罠と探索犬を使って捕獲することで、2000年頃には推定1万頭以上いたマングースが、2012年には300頭以下、2016年には50頭以下に減り、2020年頃にはゼロになることが予想されているそうです。ハブも人間もマングースも、それぞれに秘めた物語があるわけですね。ということで最後に1句ハブめぐり　人の思惑　からみつき

　膝下の骨折の治療に用いた整形外科用インプラント除去後の手術部位感染の予防において、手術前に抗菌薬投与を行っても感染リスクは低減しないことが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのManouk Backes氏らが実施したWound Infections Following Implant Removal（WIFI）試験で示された。整形外科用インプラント除去術の手技は“clean（皮膚の菌汚染や局所感染がない）”とされ、手術部位感染率は2～3.3％と予測されるため、米国疾病管理予防センター（CDC）の最新のガイドラインでは抗菌薬の予防投与の適応はない。その一方で、予測を超える高い感染率が複数の研究で報告されている。JAMA誌2017年12月26日号掲載の報告。予防投与の効果を無作為化試験で評価　WIFI試験は、感染率が最も高い領域とされる膝下の骨折治療に用いられた整形外科用インプラント除去後の、抗菌薬予防投与の効果を評価する多施設共同二重盲検無作為化試験である（Netherlands Organization for Health Research and Development［ZonMw］の助成による）。　対象は、年齢18～75歳で、膝下（足、くるぶし、下腿）の骨折治療後に整形外科用インプラントの除去術を受けた患者であった。除外基準は、活動性の手術部位感染症や瘻孔、インプラント除去時の抗菌薬治療、術中の骨接合材の再設置、セファロスポリンのアレルギー、腎疾患、免疫抑制薬の使用、妊娠であった。　被験者は、術前にセファゾリン1,000mg＋生理食塩液（0.9％）または生理食塩液（0.9％）をそれぞれ静脈内ボーラス投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、米国CDCの判定基準に基づく術後30日以内の手術部位感染であり、副次アウトカムは身体機能、健康関連QOL、患者満足度とした。　2014年11月～2016年9月にオランダの19施設に500例が登録され、477例が割り付けの対象となった。6ヵ月間のフォローアップが行われ（最終フォローアップ日：2017年3月28日）、470例（セファゾリン群：228例、生食群：242例）が解析の対象となった。30日以内の手術部位感染：13.2％ vs.14.9％　割り付け対象例（477例）の平均年齢は44歳（SD 15）、女性が274例（57％）であった。インプラント設置からの経過期間中央値は11ヵ月（IQR：7～16）だった。　30日以内の手術部位感染は66例（14.0％）で発症した（表層感染：58例、深層感染：8例）。このうちセファゾリン群が30例（13.2％）、生食群は36例（14.9％）と、両群間に有意な差を認めなかった（絶対リスク差：－1.7、95％信頼区間[CI]：－8.0～4.6、p＝0.60）。　表層感染はセファゾリン群が29例（12.7％）、生食群は29例（12.0％）で、深層感染はそれぞれ1例（0.4％）、7例（2.9％）であり、いずれも両群間に有意差はみられなかった。　健康関連QOL（EuroQol 5-Dimension 3-Level［EQ-5D-3L］）、身体機能（Lower Extremity Functional Scale［LEFS］）、患者満足度（視覚アナログスケール［VAS］）についても、両群間に有意な差はなかった。　著者は、「本試験の手術部位感染率は、既報の一連の後ろ向き試験に比べて高かった。前向き試験では退院後の手術部位感染の適切な把握は困難で、一般に過少報告となるため感染率は高くなることが多いとはいえ、14.0％は予想を超えて高く、観血的整復固定術後の感染率を上回る値である」としている。

　正常体温は、加齢とともに低下し、正常体温が高いことはがんやBMIの増加と関連する可能性があることが、米国・ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のZiad Obermeyer氏らによる、長期的なビッグデータを用いた検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2017年12月13日号に掲載された。19世紀に開始されたヒトの深部体温の研究には長い伝統があるが、主に特定の集団の平均体温の確立に重点が置かれてきた。一方、体温は、患者によって大きく異なる多彩な因子（年齢と体内時計、代謝、排卵周期など）の影響を受けることが知られ、個々の患者のベースラインの正常体温には系統的な差異がある可能性が高まっているという。約3万5,000例の患者の体温と併存疾患などとの関連を解析　研究グループは、個々の患者の体温の評価を行い、ほかの生理学的測定値や健康状態との相関について検討するコホート研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　米国の大規模研究病院の電子記録のデータセットを用いた。2010～12年に病院の救急部および外来を受診した患者を同定し、これらの患者の2009～14年の体温測定を含む外来受診データを収集した（37万4,306件）。　このうち、感染症の診断を受けていないか、抗菌薬を処方されておらず、体温が正常範囲内と予測される患者3万5,488例（体温測定：24万3,506件）を解析の対象とした。解析した因子では説明不能な体温が、死亡の予測因子に　ベースラインの平均年齢は52.9歳で、女性が64％、非白人が41％であった。最も頻度の高い初回診断名は、変形性関節炎/変形性関節症（5.9％）であり、次いで背部痛（4.9％）、定期健診（4.5％）の順であった。　ベースラインの平均体温は36.6度（95％range：35.7～37.3度、99％range：35.3～37.7度）であった。3次医療施設で治療を受けた患者の1年死亡率は6.2％だった。　個々の患者のベースラインの体温は、さまざまな人口統計学的因子や併存疾患、生理学的測定値と関連した。たとえば、体温は加齢とともに低下し、年齢が10歳高くなるごとに0.021度低くなった（p＜0.001）。白人男性と比較して最も体温が高かったのはアフリカ系米国人女性で、0.052度の差が認められた（p＜0.001）。　また、がんは、体温が高いことと関連が認められた（0.020度、p＜0.001）のに対し、甲状腺機能低下症は、体温が低いことと関連した（－0.013度、p＝0.01）。さらに、BMIの1単位の増加は、体温が高いことと関連した（0.002度、p＜0.001）。　一方、全体として、これらの因子で説明可能な体温の範囲は8.2％にすぎなかった。これに対し、事前に年齢、性別、人種、バイタル・サイン、併存疾患で補正すると、体温の0.149度（全体の1SDに相当）の上昇ごとに、1年死亡リスクが8.4％増加した（p＝0.014）ことから、残りの説明不能な体温の範囲は、死亡の有意な予測因子であることが示唆された。　著者は、「個々の患者の体温には、測定誤差や環境因子のみに帰すことのできない重要な多様性があることが示された」とし、「説明不能な体温の範囲と死亡との顕著な相関は興味深く重要な知見であり、さらなる研究を要する」と指摘している。

　黄色ブドウ球菌菌血症の成人患者において、標準抗菌薬治療にリファンピシンの補助的投与を行っても、全体的なベネフィットは変わらないことが確認された。英国・オックスフォード大学のGuy E Thwaites氏ら英国臨床感染症研究グループ（UKCIRG）による多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ARREST試験」の結果として、Lancet誌オンライン版2017年12月14日号で発表された。黄色ブドウ球菌は、世界中で重症市中感染症や院内感染の原因としてよくみられる。研究グループは、リファンピシンの補助的投与は、黄色ブドウ球菌の死滅を早め、原病巣や感染血液を速やかに除菌し伝播や転移のリスクを減じることで、細菌学的定義の治療失敗や菌血症の再燃、死亡を減らせるのではないかと仮説を立て、検証試験を行った。リファンピシン補助的投与を2週間行い、プラセボ投与と12週アウトカムを比較　試験は英国内の29病院から、黄色ブドウ球菌菌血症で積極的な抗菌薬治療を受けてから96時間以内の、18歳以上の患者を集めて行われた。　被験者は、中央で作成されたコンピュータ生成の経時的無作為化リストによって、標準抗菌薬治療とともに、2週間のリファンピシン補助的投与（体重によって600mgまたは900mg/日を経口または静注）もしくは同用量によるプラセボ投与を受ける群に1対1に割り付けられ追跡を受けた。患者、試験担当医、患者介護者は割り付けを盲検化された。　主要アウトカムは、細菌学的定義の治療失敗または菌血症再燃もしくは死亡（全死因）までの時間であった。評価期間は無作為化から12週間までで、治療について盲検化された独立レビュー委員会が判定にあたった。解析はintention-to-treat法にて行われた。治療失敗・再燃・死亡について、プラセボ投与と有意差なし　2012年12月10日～2016年10月25日に、試験適格であった758例が無作為化を受けた（リファンピシン群370例、プラセボ群388例）。　被験者は、男性が65％、年齢中央値65歳（IQR：50～76）、チャールソン併存疾患スコアは2（0～3）、ICU入室者は9％で、平均C反応性蛋白値は164（SE 3.7）mg/Lであった。　また、485例（64％）が市中感染患者で、132例（17％）が院内発症患者（入院後48時間以上で発症）であった。47例（6％）にメチシリン耐性が認められた。301例（40％）は原病巣が深部にあった（埋設した血管デバイスや心臓弁など）。標準抗菌薬の投与期間は29日間（IQR：18～45）。619例（82％）がflucloxacillinの投与を受けた。　12週時点の評価で、治療失敗・菌血症再燃・死亡を経験していた患者は、リファンピシン群62例（17％）、プラセボ群71例（18％）であった（絶対リスク差：－1.4％、95％信頼区間[CI]：－7.0～4.3、ハザード比[HR]：0.96、95％CI：0.68～1.35、p＝0.81）。　無作為化から12週間に観察された有害事象について、重篤例（p＝0.17）またはGrade3-4例（p＝0.36）ともにエビデンスのある差は認められなかった。しかし、抗菌薬または試験薬が変更となった有害事象（リファンピシン群63例［17％］vs.プラセボ群39例［10％］、p＝0.004）、薬物相互作用（リファンピシン群24例［6％］vs.プラセボ群6例［2％］、p＝0.0005）について有意な差が観察された。

　世界的に見れば、罹患率・死亡率共に減少傾向にあるとはいえ、依然、最も診断されているがんであり、死因としては第3位の胃がん。今月、都内で開かれたプレスセミナー（ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社主催）では、津金 昌一郎氏（国立がん研究センター 社会と健康研究センター長）が、ピロリ菌をはじめとする胃がんのリスク因子と予防について講演した。環境要因？日本で胃がんが多い地域、少ない地域　講演で津金氏が示した日本の統計データによると、全がん種で死亡した人は、2015年に37万人（男性22万人、女性15万人）で、このうち胃がんで死亡した人は4万6,000人（男性3万人、女性1.5万人）となっており、肺、大腸について第3位だった。また罹患率については、新たに診断されたのは、2013年時点のデータで、全がん種で推定86万例（男性50万例、女性36万例）。このうち胃がんと診断されたのは推定13万例（男性9万例、女性4万例）となっており、最も多かった。ただ、年次推移を見ると、罹患率の減少と生存率の向上により、死亡率は確実に減少傾向にある。　また、患者の分布を見ると、東北地方の日本海側地域に多く、九州・沖縄地域で少ない傾向があるという。津金氏は、「食生活を含めた生活習慣などの環境要因が、遺伝要因よりも影響が大きいのでは」と述べた。3つの習慣の見直しで胃がん予防を　では、胃がんリスクとして挙げられるのは何か。日本人のエビデンスに基づいた研究によると、「確実」とみられているリスク要因は、ピロリ菌感染と喫煙であり、「ほぼ確実」なのは塩分、確実とまではいかないが可能性が示唆されているのは、野菜や果物の低摂取である。　このうちピロリ菌については、幼児期にピロリ菌を保有する大人から食べ物の口移しなどによる感染経路が知られており、本人以外の第三者の注意や心掛けがなければ防ぎようがない側面がある。一方で、喫煙や塩分や塩蔵食品（漬物や塩辛、干物など）の高摂取、野菜や果物の低摂取については、患者の自助努力において大いに改善の余地がある生活や食事の習慣である。とりわけ喫煙は、非喫煙者に比べ胃がんリスクが約1.6倍増加することも明らかになっており、禁煙を勧めることが何よりのがん防止になると津金氏は強調する。リスクは知るべきだが、ピロリ菌除菌は「成人以降で」　胃がんの確実なリスク因子であるピロリ菌感染の有無は、尿素呼気試験のほか、便や尿、血液の検査などで簡便にわかるようになった。日本では、2000年に「胃潰瘍、十二指腸潰瘍」に対し、ピロリ菌の感染診断および治療が保険適用となり、13年には「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎」に対するピロリ菌除菌も保険適用となった。　胃がんのリスク分類は4つの分類（ABC分類）が知られている。これは、ピロリ菌感染の有無と、萎縮性胃炎の有無（血中のペプシノーゲン値で判別）の組み合わせによる分類で、ピロリ菌感染（－）/胃粘膜の萎縮なしは「A」、ピロリ菌感染（＋）/胃粘膜の萎縮なしは「B」、ピロリ菌感染（＋）/胃粘膜の萎縮進行は「C」、ピロリ菌感染（＋）/胃粘膜の萎縮が高度に進行は「D」と評価される。　また、国立がん研究センターが作成した、今後10年の胃がん罹患リスクを予測する診断ツールも有用である。年齢、性別、喫煙習慣、食習慣、胃がんの家族歴、それにピロリ菌感染の有無を入力すれば、上記のABC分類のいずれに該当するかを即座に知ることができる。津金氏は、こうした手軽なツールも活用して、患者自身に胃がん予防に対する意識付けを促すことの必要性を述べる一方、リスクを低減させるピロリ菌除菌については、その有効性を認めつつ、「小児期に抗生剤を使うことが正しいのか不明な点も多い。検査や除菌、自治体や親に強制されるべきものではなく、成人になって自らの判断で行うべきと考える」と私見を述べた。

　小児の急性気道感染症において、広域抗菌薬（アモキシシリン-クラブラン酸、セファロスポリン系、マクロライド系薬）の投与と狭域抗菌薬（アモキシシリン、ペニシリン）の投与は、臨床的アウトカムや大部分の患者中心アウトカムについて同等であることが示された。一方で有害事象の発生頻度は、広域抗菌薬群が狭域抗菌薬群よりも高率だった。米国・フィラデルフィア小児病院のJeffrey S. Gerber氏らが、3万例超の小児を対象にした後ろ向きコホート試験と、約2,500例の小児を対象とした前向きコホート試験を行って明らかにしたもので、著者は「今回の結果は、大部分の小児の急性気道感染症に対しては、狭域抗菌薬を使用することを支持するものだ」とまとめている。JAMA誌2017年12月19日号掲載の報告。生後6ヵ月～12歳の小児を対象に試験　研究グループは、米国ペンシルベニア州とニュージャージー州の小児プライマリケアネットワークに参画する診療所31ヵ所を通じて、2015年1月～2016年4月に急性気道感染症の診断を受け経口抗菌薬を投与した生後6ヵ月～12歳の小児を対象に、臨床的アウトカムを検証する後ろ向きコホート試験と、患者評価のアウトカムを検証する前向きコホート試験をそれぞれ行った。広域抗菌薬と狭域抗菌薬のアウトカムについて比較した。　後ろ向きコホート試験では、主要アウトカムは診断後14日間の治療失敗と有害事象だった。前向きコホート試験では、主要アウトカムは生活の質（QOL）、その他の患者評価のアウトカム、患者報告の有害事象だった。　両コホート試験について、層別解析や傾向スコアマッチング解析を行い、医療者による交絡因子や患者個人の背景による交絡因子をそれぞれ補正した。患者報告QOL、広域抗菌薬群でわずかに低スコア　後ろ向きコホート試験の被験者数は3万159例で、そのうち1万9,179例が急性中耳炎、6,746例がA群レンサ球菌性咽頭炎、4,234例が急性副鼻腔炎だった。このうち、広域抗菌薬を投与されたのは、14％（4,307例）だった。治療失敗率は、広域抗菌薬群3.4％、狭域抗菌薬群3.1％と同等だった（完全マッチング解析によるリスク差：0.3％、95％信頼区間[CI]：－0.4～0.9）。　前向きコホート試験の被験者は2,472例で、うち1,100例が急性中耳炎、705例がA群レンサ球菌性咽頭炎、667例が急性副鼻腔炎だった。広域抗菌薬を投与されたのは35％（868例）だった。小児患者のQOLについて、狭域抗菌薬群の平均スコアが91.5点だったのに対し、広域抗菌薬群では90.2点と、わずかに低かった（同リスク差：－1.4％、95％CI：－2.4～－0.4）。一方、その他の患者評価のアウトカムについては、両群で同等だった。　医療者が報告した有害事象の発生率は、狭域抗菌薬群2.7％に対し広域抗菌薬群は3.7％と高率だった（同リスク差：1.1％、95％CI：0.4～1.8）。患者が報告した有害事象の発生率も、狭域抗菌薬群25.1％に対し広域抗菌薬群は35.6％と高率だった（同リスク差：12.2％、95％CI：7.3～17.2）。

　クロストリジウム・ディフィシルは抗菌薬関連下痢症の原因となる主要な細菌である。クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）は、治療によりいったん改善しても約20％で再発し、再入院や医療費増加の原因となることが知られている。また1度再発した患者のうち、40～65％がさらなる再発を経験する。再発を繰り返すCDIの治療アルゴリズムはまだ確立していないが、近年、糞便移植の有効性が数多く報告され注目を集めている。　本研究は、再発性CDI患者を対象に、便細菌叢の投与経路による有効性の違いを検討した非盲検ランダム化非劣性試験である。少なくとも3回以上CDIを繰り返した18～90歳の患者を対象とし、経口カプセルで投与する群と大腸内視鏡で投与する群に分けて、治療効果、有害事象発生率、患者不快感などを評価した。慢性下痢症、炎症性腸疾患、がんで治療中の患者などは対象から除外された。1回の糞便移植で12週後にCDI再発を予防できたのは、経口カプセル投与群、大腸内視鏡投与群ともに96.2％であり、経口カプセル投与群の大腸内視鏡投与群に対する非劣性が示された（群間差：0％、片側95％信頼区間：－6.1％～無限大、p＜0.001）。また、経口カプセル投与群では「まったく不快でない」と回答した人の割合が、大腸内視鏡投与群と比較し有意に高率だった。　糞便移植とは、健常者の便に含まれる腸内細菌叢を患者に投与することで正常な腸内環境を復元し、腸炎の治癒を図る治療法である。本研究では、再発性CDIに対する治療法として、経口カプセルによる糞便移植が大腸内視鏡投与と同等の高い有効率を示した。カプセル製剤にすることで経口投与が可能となり、患者の心理的、肉体的負担を軽減できるのは大きなメリットである。再発性CDIに対する糞便移植の有効性については評価が定まりつつあるが、投与経路、長期安全性、ドナーの選定方法など未解決な部分も存在するため、今後のさらなる研究が待たれる。　CDIに対する糞便移植は、日本ではまだ一般的でなく、保険適用にもなっていない。しかしながら、再発性CDIに対する高い有効性は魅力的であり、利便性や安全性が高まれば、治療方法の1つとして日本でも広がる可能性が十分あると考える。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　新たな剤形で複数成分を含むプロバイオティクス・カプセル製剤は、小児・若年者におけるアトピー性皮膚炎（AD）の経過を改善する可能性が、スペイン・Hospital Universitario VinalopoのVicente Navarro-Lopez氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験の結果、示された。アトピー性皮膚炎疾患重症度評価（SCORAD）スコアが低下し、局所ステロイドの使用も減少したという。JAMA Dermatology誌オンライン版2017年11月8日号掲載の報告。　研究グループは2016年3月～6月に、新たな混合プロバイオティクス製剤の経口摂取について、有効性と安全性、ならびに局所ステロイドの使用に及ぼす影響を評価する目的で、12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行った。　対象は、4～17歳の中等度AD患者50例（女児26例［50％］、平均［±SD］年齢：9.2±3.7歳）。試験前3ヵ月以内に全身性免疫抑制剤の使用歴のある患者、2週以内に抗菌薬使用歴のある患者、腸疾患合併の診断や細菌感染症の症状のある患者は除外された。　性別、年齢、発症年齢により層別化し、ブロックランダム化法によりプロバイオティクス群または対照群（プラセボ）に割り付け、凍結乾燥させたビフィズス菌（Bifidobacterium lactis）CECT 8145、ビフィズス菌（B.longum）CECT 7347、乳酸菌（Lactobacillus casei）CECT 9104を計109 CFU含むカプセル製剤（キャリアとしてマルトデキストリン使用）、またはプラセボ（マルトデキストリン）を毎日、12週間経口投与した。　主要評価項目は、SCORADスコアと局所ステロイドの使用日数とした。　主な結果は以下のとおり。・12週後、プロバイオティクス群は対照群と比較して、SCORADスコアの平均減少幅が19.2ポイント大きかった（群間差：－19.2、95％信頼区間[CI]：－15.0～－23.4）。・ベースラインから12週時点までのSCORADスコアの変化は、プロバイオティクス群－83％（95％信頼区間[CI]：－95～－70）、対照群－24％（95％CI：－36～－11）であった（p＜0.001）。・対照群（220/2,032患者・日、10.8％）と比較して、プロバイオティクス群（161/2,084患者・日、7.7％）では局所ステロイドの使用が有意に減少したことが認められた（オッズ比：0.63、95％CI：0.51～0.78）。

　眼瞼炎は、メタボリックシンドローム（MetS）と有意に関連していることを、台湾・Show Chwan Memorial HospitalのChia-Yi Lee氏らが、台湾のLongitudinal Health Insurance Database（LHID）を用いて後ろ向きに症例対照研究を行い明らかにした。著者は、「眼瞼炎は初期のMetSであることを示すサインとして役立つ可能性がある。今後は、重症度の観点から眼瞼炎とMetSとの関連を調査すべきであろう」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2017年11月16日号掲載の報告。　研究グループは、台湾のLHIDを用い、2009～13年のデータを解析した。適格基準は、国際疾病分類（ICD）第9版の診断コードに従い、眼瞼炎と診断された患者で、法的盲、眼球除去、眼腫瘍の既往、眼瞼炎の診断と同時に抗菌薬治療が開始された患者は除外した。　眼瞼炎患者群と年齢、性別および疾患をマッチさせた非眼瞼炎患者（対照）群について、眼瞼炎とMetSとの関連について、多重Cox回帰モデルを用いた多変量解析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、眼瞼炎患者群1万93例、対照群4万372例であった。・条件付きロジスティック回帰分析の結果、脂質異常症および冠動脈疾患の累積確率が高いことが示された。・補正後、眼瞼炎患者群は対照群に比べ、新規MetSの発症率が高かった。・サブグループ解析で、脂質異常症と冠動脈疾患は、眼瞼炎の先行発症と有意な相関が認められた。高血圧症、糖尿病、インスリン抵抗性と、眼瞼炎との間には相関は認められなかった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回は前回に引き続いてペストについてです。前回は、主にペストの歴史と疫学について学びました。現在、マダガスカルでアウトブレイク中ッ！　とか言っていましたが、いつの間にかほぼ終息していますね。良かった良かった。しかし、またいつペストが流行するかわかりませんから、最低限の知識は持っておきましょう！ペストは「一類感染症」　疑ったら保健所に！はじめに重要な点ですが、ペストはわが国では「一類感染症」に指定されています。一類感染症と言えば、数年前に問題となったエボラ出血熱などと同じ括りになります。つまりッ！　ペストが疑われた場合は、ただちに保健所に連絡して、特定感染症指定医療機関（全国に4施設）または第一種感染症指定医療機関（おおむね各都道府県に1施設）に転送し、隔離の上で診断・治療を行うことになります。自分の病院で診てはいけないのですッ！ところで漫画『リウーを待ちながら』（作・朱戸アオ/講談社）というペストを扱った作品をご覧になったことがありますでしょうか（本書でのCOIはありません）。これは日本のS県横走市という架空の自治体でアウトブレイクした多剤耐性（！）ペストと闘う話で、まぁ確かに面白いです。面白いんだけど…ペストだっつってんのに普通の総合病院で診療をしてるんですッ！　感染症法を完全無視ッ！　肺ペスト患者が普通に大部屋で入院ッ！　患者を隔離せんかい、隔離ッ！　まあ飛沫感染ですから、厳密には個室隔離は不要だとは思いますが、一応法律上は隔離が必要です、はい。つーか、本来は、保健所に連絡して転院って流れになるんですが、そのまま自分の病院で診ちゃってるっていう…。良い子は絶対にマネすんなよっ！　ていう内容です。ペストの感染経路のまとめさて、それはともかく前回ペストの感染経路について「腺ペストはノミに刺されることによって感染する」「腺ペストの患者の体液に曝露するとヒト-ヒト感染が成立する」「肺ペストの感染者やげっ歯類から飛沫感染によっても感染する」とご紹介しました。我ながら、何がなんだかわかりませんので、もう少し詳しくペストの感染経路についてご紹介したいと思います。図1はペストの感染経路について超絶わかりやすく示したものです。ペスト菌は、流行地域において野生のげっ歯類とノミの間をサイクルしています。なお、野生のげっ歯類がペストに感染して死亡した場合、土壌にペスト菌がプールされることがあります。野生のげっ歯類（あるいはヒト）が、この土壌の粉塵を吸入することで感染することがあります。画像を拡大するヒトへの感染経路は、要約しますと、1）ペスト菌を持つ野生環境でノミに吸血される2）ペストに感染した野生環境でげっ歯類（またはその死体）と直接接触する3）屋内・人間社会に生息するペストに感染したげっ歯類（またはその死体）と直接接触する4）ペスト菌に汚染された土壌の粉塵を吸入する5）肺ペストの患者からの飛沫感染の5つがあります（厳密にはほかにも感染動物の食肉を生で食べる、とかもあります）。基本的には、このうち1）～3）では腺ペスト、4）と5）では肺ペストを発症します。ペストの主な症状腺ペストは、ペストの80～90％を占めるといわれており、通常は曝露してから1～7日の潜伏期間の後に高熱、頭痛、嘔吐、ノミに刺された部位の所属リンパ節の腫大と疼痛などの症状が出現します。肺ペストは、腺ペストに比べると潜伏期が短く、急激に進行する呼吸困難、血痰などの呼吸器症状が急激に進行します。ペスト全体に対する割合は、数％とされていますが、2017年のマダガスカルのアウトブレイクでは、肺ペスト患者がより多くの割合で報告されています。いずれの病型も敗血症を起こし、全身に出血斑、壊死が出現することがあります。ペスト敗血症に至ると、治療を行わなければ数日～1週間程度で致死的になります。ペスト全体の10％程度が敗血症に至るとされています。図2は米疾病対策センター（CDC）の医師が撮影したペスト敗血症の臨床写真ですが、手指末端が壊死しています。これが「黒死病」と呼ばれた所以ですね。画像を拡大するペストの診断と治療ペストの診断ですが、ペストはペスト菌（Yersinia pestis）による細菌感染症ですので、ペスト菌を証明することで診断されます。血液、リンパ節、喀痰、病理組織などそれぞれの病態に応じた感染臓器の検体からの分離同定、蛍光抗体法での抗原検出、PCR法による遺伝子検出などによる病原体検出により確定診断となります。しかし！　何度も申しあげますが、ペストが疑われる場合は、保健所にただちに連絡すべしッ！　ですので不用意に診断しちゃわないようにご注意ください。治療は抗菌薬が有効です。ストレプトマイシン、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールといった「動物由来感染症によく使う系抗菌薬」で治療を行います。最後に予防ですが、残念ながらペストには有効なワクチンが現在ありません。ペスト発生国では、ネズミなどのげっ歯類、ノミ、ペストからの感染可能性のある患者や死体に接しないことが大切です（誰もそんなこと好き好んでしないと思いますが）。 また、入院患者対応としては、肺ペスト患者からは飛沫感染があるので、サージカルマスクの着用が有用です。ということで、2回にわたりペストについてお送りいたしました。次回こそは「バベシア症」についてご紹介したいと思います。1）Jonathan Cohen, et al. Infectious Diseases 4th Edition.Elsevier.2017.2）World Health Organaization. Plague: Fact sheet.

　抗菌薬使用と上気道感染症（URTI）後細菌合併症との関連を検討した前向きコホート研究で、URTI後の細菌合併症はまれであり、また抗菌薬は細菌合併症予防における保護効果がない可能性が示唆された。スウェーデン・ストックホルム県ランスティング公衆衛生局のThomas Cars氏らが報告した。BMJ open誌2017年11月15日号に掲載。　本研究では、ストックホルム県のプライマリケア、専門医の外来クリニック、入院加療施設における、2006年1月～2016年1月の診察・診断・調剤抗菌薬に関する行政医療データを基に検討した。主要アウトカムは、生態学的時間傾向分析における、URTI・細菌感染/合併症・呼吸器系抗菌薬使用の頻度の10年間の傾向分析、前向きコホート研究における、抗菌薬投与あり患者と投与なし患者のURTI後の細菌合併症発症率とした。　主な結果は以下のとおり。・2006年から2015年までに呼吸器系抗菌薬の使用は22％減少したが、乳様突起炎（p＝0.0933）、扁桃周囲膿瘍（p＝0.0544）、A群溶血性レンサ球菌感染症（p＝0.3991）、眼窩内膿瘍（p＝0.9637）、硬膜内および硬膜下膿瘍（p＝0.4790）、汎副鼻腔炎（p＝0.3971）での増加傾向はみられなかった。また、髄膜炎および急性篩骨蜂巣炎は減少し（それぞれp＝0.0038、p＝0.0003）、咽後膿瘍および咽頭周囲膿瘍は増加した（p＝0.0214）。・URTI後の細菌合併症は、扁桃炎後の扁桃周囲膿瘍（10,000発症当たり、抗菌薬投与あり患者41.1、投与なし患者32.4）を除き、投与あり患者・投与なし患者ともまれであった（10,000発症当たり、投与あり患者1.5未満、投与なし患者1.3未満）。　著者らは、「定期的に収集された行政医療データの分析により、患者・処方医師・政策立案者に対して、URTI・抗菌薬使用・細菌合併症の数に関する貴重な情報を提供できる」としている。

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　単純性下部尿路感染症（UTI）の女性患者において、ジクロフェナクの使用は抗菌薬の使用を減らすが、ノルフロキサシンと比較して症状軽減に関して劣性であり、腎盂腎炎のリスクを増大させる可能性が、スイス・ベルン大学のAndreas Kronenberg氏らによる無作為化二重盲検非劣性試験の結果で示された。著者は、「選択的な抗菌薬使用の開発と検証を、今後の試験で行うことが必要だ」と述べている。BMJ誌2017年11月7日号掲載の報告。スイス17施設253例の女性患者を対象にジクロフェナク vs.ノルフロキサシン　研究グループは、単純性下部UTIの女性患者の治療として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は抗菌薬に対し非劣性なのか、またNSAIDの処方が外来治療における抗菌薬の処方を減らす好機となっているか調べる検討を行った。　スイスの一般診療所17ヵ所で登録した、症候性の単純性下部UTIの女性患者253例を、NSAIDのジクロフェナク投与群（133例）と抗菌薬のノルフロキサシン投与群（120例）に、無作為に割り付けて追跡評価した。　主要アウトカムは、3日目時点（無作為化後72時間、試験薬を最後に服用してから12時間後）で評価した症状の軽減。事前規定の主要副次アウトカムは、30日時点までのあらゆる抗菌薬（試験薬のノルフロキサシンやホスホマイシンなど）の使用であった。intention to treat解析で評価した。ジクロフェナク群の非劣性認められず、同群のみで腎盂腎炎発生　3日目に症状軽減が認められたのは、ジクロフェナク群72/133例（54％）、ノルフロキサシン群96/120例（80％）であった（リスク差：27％、95％信頼区間[CI]：15～38、非劣性のp＝0.98、優越性のp＜0.001）。症状回復までの期間中央値は、ジクロフェナク群4日、ノルフロキサシン群2日であった。　ジクロフェナク群の82例（62％）、ノルフロキサシン群の118例（98％）が、30日時点までに抗菌薬を使用した（リスク差：37％、95％CI：28～46、優越性のp＜0.001）。また、ノルフロキサシン群では認められなかったが、ジクロフェナク群では6例（5％）が腎盂腎炎の臨床診断を受けた（p＝0.03）。

　腸チフスは南アジアやサハラ以南アフリカなど、上下水道の設備が不十分な途上国を中心に流行を認めている疾患である。世界では小児を中心に年間2,000万人以上が罹患し、死亡者は20万人に及んでいる。日本においてここ数年は年間40～60例ほどの届け出がなされ、輸入例が多くを占めている。　現在、米国などで承認されている腸チフスワクチンとしては、経口弱毒生ワクチンであるTy21aとVi抗原に対する莢膜多糖体ワクチンの2つがある。ただし、いずれのワクチンも疾患感受性の高い2歳未満の小児への利用ができないことが問題だった。その理由は、生ワクチンはカプセル状で5歳未満の小児は内服が難しいためであり、莢膜多糖体ワクチンは2歳以下の小児での免疫原性が十分でなく、推奨できないためである。　2歳未満の小児への免疫原性を高めた蛋白結合型ワクチンとして、2001年にVi-rEPA（Vi-recombinant Pseudomonas aeruginosa exotoxin）の報告がなされ、2～5歳の小児に89％の有効性を示した。その後、蛋白結合型ワクチンの大規模試験がWHOの承認を得るべく計画されたものの、報告がない状況であった。　本研究は、英国在住の健常成人において、腸チフスに対する蛋白結合型ワクチンの安全性と有効性を調査した第IIb相のランダム化比較試験である。T細胞依存性の蛋白結合型ワクチン（Vi-tetanus toxoid：Vi-TT）群、莢膜多糖体ワクチン（Vi-polysaccharide：Vi-PS）群、コントロール群の3群に分け、ワクチン接種後、腸チフス菌の経口摂取を行い、ワクチンの予防効果を発症群と非発症群で比較した。　結果として、腸チフスの発症を菌血症または12時間以上の遷延する発熱と定義した場合、コントロール群での発症率は77％であった。Vi-TT群、Vi-PS群の発症率はともに35％であり、効果はVi-TT群54.6％（95％CI：26.8～71.8）、Vi-PS群52.0％（95％CI：23.2～70.0）とほぼ同等であった。SeroconversionはVi-TT群で100％、Vi-PS群で88.6％であり、抗体価もVi-TT群で高く、臨床的にもVi-TT群でより軽症となる傾向がみられた。重大な有害事象とワクチン接種との関連はなく、Vi-TTは今までのワクチンと同程度で安全に使用できると考えられた。　薬剤耐性への取り組みは世界的な課題となっているが、市販で抗菌薬を入手できる国々での過剰使用が、耐性菌発生の重要な要因となっている。実際、腸チフスでも、フルオロキノロン系抗菌薬への耐性が進んでいる。ワクチンによる予防で抗菌薬使用量を削減することは、薬剤耐性への取り組みの一環としても期待が大きい。　国内では、腸チフスワクチンの接種は流行地への渡航に際し推奨されているが、認可されたワクチン製剤はないため、輸入ワクチンを用いている。国内での使用機会は限られているが、世界的な普及に伴い流行地での罹患率の減少、ひいては薬剤耐性菌減少につながる。回りまわってその恩恵は国境を越えて全世界で享受されるだろう。さらなる蛋白結合型ワクチンに関する大規模試験での報告と今後の実地での利用拡大に期待したい。■参考「IASR（病原微生物検出情報）」　国立感染症研究所ホームページ

　米国食品医薬品局（FDA）は2017年2月、急性呼吸器感染症患者への抗菌薬投与を判断するための血中マーカーとしてプロカルシトニンを承認した。今回、スイス・アーラウ州立病院/バーゼル大学のPhilipp Schuetz氏らの研究グループによるメタアナリシスの結果、急性呼吸器感染症の抗菌薬治療のマーカーとしてのプロカルシトニンの使用が、抗菌薬の曝露や副作用を減少させ、生存率を改善することが示された。著者らは、「急性呼吸器感染症におけるプロカルシトニン・プロトコールの普及は、抗菌薬マネジメントを改善し、臨床転帰および多剤耐性菌増加の脅威に対してプラスの効果をもたらす可能性がある」としている。Lancet Infectious Diseases誌オンライン版2017年10月13日号に掲載。　著者らは、コクランのプロトコールに基づき、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Embaseで系統的に文献検索を行い、呼吸器感染症患者による試験からプールされた個々の患者データを、プロカルシトニン濃度に基づいた抗菌薬投与群（プロカルシトニンガイド群）と対照群に無作為に割り付けた。主要評価項目は30日死亡率およびセッティングごとの治療失敗、副次評価項目は抗菌薬の使用、入院日数、抗菌薬の副作用。　主な結果は以下のとおり。・文献検索から特定した990報から919報を除外後、71報の適格性を評価した。適格基準を満たした12ヵ国の26試験から6,708例のデータを収集した。・30日死亡率は、プロカルシトニンガイド群では対照群よりも有意に低かった（プロカルシトニンガイド群3,336例中286例［9％］、対照群3,372例中336例［10％］、調整オッズ比［OR］0.83 ［95％CI：0.70～0.99］、p＝0.037）。・死亡率におけるベネフィットは、感染のセッティングおよびタイプによって差はなかった（相互作用のp＞0.05）が、プライマリケアおよび急性気管支炎患者では死亡率は非常に低かった。・プロカルシトニンガイドにより、抗菌薬への曝露も2.4日減少し（5.7 vs.8.1日［95％CI：－2.71～－2.15］、p＜0.0001）、抗菌薬による副作用も減少した（16％ vs.22％、調整OR：0.68［95％CI：0.57～0.82］、p＜0.0001）。

　試薬カートリッジを用いて喀痰検体から直接、薬剤耐性結核菌の同定が可能な自動分子検査法について、研究開発中の試薬カートリッジを臨床評価した結果、イソニアジド、フルオロキノロン系薬、アミノグリコシド系薬への耐性と関連する結核菌の変異を、正確に検出可能であることが確認された。米国・国立アレルギー・感染症研究所のYingda L. Xie氏らが、NEJM誌2017年9月14日号で報告した。同検査法については、試薬カートリッジXpert MTB/RIFと解析器GeneXpertを用いたシステムが、2時間で結核菌群およびリファンピシン耐性遺伝子を検出可能であり、世界中の結核プログラムで使用されている。一方、フルオロキノロン系薬と注射二次薬は、多剤耐性結核の治療の柱であるが、これらに耐性を示す場合は超多剤耐性結核と定義される。開発中の試薬カートリッジは、そうした患者の迅速な検出や、リファンピシン耐性患者の適切な抗菌薬選択に有用なものと期待されていた。表現型薬剤感受性試験、DNAシーケンスと比較検証　研究グループは、中国の鄭州と韓国のソウルで結核症状を呈する成人を登録し、開発中の試薬カートリッジ（GeneXpertで分析）アッセイと、表現型薬剤感受性試験およびDNAシーケンスを比較する、前向き診断精度研究を行った。　各参加者の喀痰検体を用いて、まず、ダイレクトに開発中アッセイおよびXpert MTB/RIFアッセイを行い、さらに、喀痰検体を前処理後に塗抹法、液体培養、固体培養を行った。結核菌分離株を用いて、表現型薬剤感受性試験と、katG、gyrA、gyrB、rrsの各遺伝子と、eis、inhAのプロモーター領域のDNA塩基配列決定を行った。迅速ポイントオブケア検査としての将来性は十分　2014年6月～2015年6月に、総計405例が登録され、401例が試験適格基準を満たした。このうち、結核菌培養陽性であった308例が、主要解析集団に包含された。　308例において、表現型薬剤感受性試験を参照基準とした場合、開発中アッセイの表現型耐性検出の感度は、イソニアジドが83.3％（95％信頼区間[CI]：77.1～88.5）、オフロキサシンは88.4％（95％CI：80.2～94.1）、モキシフロキサシン（限界濃度0.5μg/mL）87.6％（95％CI：79.0～93.7）、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）は96.2％（95％CI：87.0～99.5）、カナマイシン71.4％（95％CI：56.7～83.4）、アミカシン70.7％（95％CI：54.5～83.9）であった。　また、表現型耐性検出の特異度は、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）については84.0％（95％CI：78.9～88.3）であったが、それ以外のすべての薬剤については94.3％以上であった。　DNA塩基配列決定を参照基準とした場合、開発中アッセイの耐性関連変異検出感度は、イソニアジド98.1％（95％CI：94.4～99.6）、フルオロキノロン系薬が95.8％（95％CI：89.6～98.8）、カナマイシン92.7％（95％CI：80.1～98.5）、アミカシンは96.8％（95％CI：83.3～99.9）であった。特異度はすべての薬剤について99.6％（95％CI：97.9～100）以上であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「開発中のアッセイは、結核患者の治療決定をガイドするための、迅速ポイントオブケア検査としての将来性が確信される」とまとめている。

　虫垂炎に虫垂切除ではなく抗菌薬で治療された患者では、診断の難しさと長年の炎症によって腸がん罹患率が増加する恐れがある。今回、スウェーデン・ウプサラ大学のMalin Enblad氏らの研究で、虫垂炎の非外科的治療を受けた患者では短期および長期における腸がん罹患率が増加したことが報告された。著者らは、「虫垂炎患者の最適な管理に関する議論ではこの結果を考慮すべき」としている。European Journal of Surgical Oncology誌オンライン版2017年9月7日号に掲載。　著者らは、スウェーデン全国入院患者登録1987～2013から、虫垂炎と診断されたが虫垂切除の外科的手順コードのない患者を検索した。次にこのコホートをスウェーデンがん登録とマッチさせ、虫垂がん・大腸がん・小腸がんの標準化罹患比（SIR）と95％信頼区間（95％CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・虫垂炎の非外科的治療を受けた1万3,595例のうち352例（2.6％）が、虫垂がんまたは大腸がんまたは小腸がんと診断された（SIR：4.1、95％CI：3.7～4.6）。・虫垂がん（SIR：35、95％CI：26～46）および右側大腸がん（SIR：7.5、95％CI：6.6～8.6）で罹患率の増加が最大であった。・虫垂炎後12ヵ月未満の患者を除外した場合、SIRは依然として増加を示し、虫垂炎後5年間の右側大腸がんのSIRは3.5（95％CI：2.1～5.4）であった。・膿瘍を合併した虫垂炎後のSIRは4.6（95％CI：4.0～5.2）、合併していない虫垂炎後のSIRは3.5（95％CI：2.9～4.1）であった。

　金属製薬物溶出ステント（DES）の進化は著しいものがあり、完成度は高い。先日、バルセロナで開催された欧州心臓病学会2017において、新規DESであるOrsiro stent（オシロ・ステント）について最新の知見が発表された。Orsiroは超薄型ストラット生体吸収性ポリマー・シロリムス溶出ステントである。これと非生体吸収性ポリマー・エベロリムス溶出ステントであるXienceとを比較したものが「BIOFLOW V試験」であり、Lancet誌オンライン版2017年8月26日号に結果が掲載されている。本研究の主要エンドポイントは、12ヵ月時点の標的病変不全（TLF：心血管死、標的血管に関連するMI、虚血由来のTLR）の発生である。OrsiroとXienceの両ステントに無作為に2：1に割り付けている。その結果、12ヵ月時点のTLFの発生は、Orsiro群は52/883例（6％）、Xience群では41/427例（10％）であった（95％信頼区間[CI]：－6.84～－0.29、p＝0.0399）。このようにOrsiroが有意に優れる結果であった。本発表の真の目的は、他の2つの無作為化試験の結果と統合して解析し、非劣性を示すことにあった。その検討でも、OrsiroはXienceに対して非劣性を示すことに成功した。　Xienceは金属製DESの1つの完成形として捉えられており、それに対して非劣性を示すことは新規DESにとって勲章とされる。ここまで目標とされるXienceに敬意を示し、金属製DES界の横綱という称号を贈りたい。一方で、横綱に対して金星をあげたOrsiroに興味が引かれるのは当然である。　そこでOrsiroについて科学してみた。皆さまは髪の毛の太さを知っていますか。日本人女性の髪の太さは、平均約0.08mmつまり80μmとのこと。当然だが個人差があり、太い人で100μm、細い人でも60μm程度。欧米人の女性の金髪の髪の毛の太さが60μm前後とされる。Orsiroのストラットは、超薄型の60μmで金髪女性の髪の域に達している。ストラットを構成する金属はコバルトクロム合金で、これは高い強度と柔軟性を併せ持ち、生体への親和性が高いという特徴を持つとされる。　金属製DESの1つの弱点は、低頻度であるが「金属アレルギー」という問題を持つことである。ここで免疫学の復習として「ハプテン」という用語を紹介したい。抗原として抗体の産生を引き起こす性質を「免疫原性」という。単独で免疫原性を持つ物質が「完全抗原」である。しかし、抗原の中には単独では免疫原性を持たず、体内に存在する何らかのタンパク質に結合することで「免疫原性」を持つ場合がある。これを、「不完全抗原（ハプテン）」と呼び、ハプテンにくっついた「タンパク質」が「キャリア」である。一例を示すと、ペニシリン系抗生物質は単独では抗体産生を引き起こすことはないが、ペニシリン分子が赤血球表面のタンパク質と結合して免疫原性物質となってしまうのがペニシリン・アレルギーである。ペニシリン分子がハプテンであり、赤血球表面タンパク質がキャリアである。　金属アレルギーも金属がハプテンになり、同様のメカニズムでアレルギー反応を引き起こすことにより生じる。金属アレルギーは、いわゆるアレルギー反応として全身的な臨床症状が表現される場合だけでなく、病理学的に冠動脈病変局所の炎症反応として捉えられており、再狭窄や新規動脈硬化進展のメカニズムにも関与する問題である。　ここで重要なことは金属がイオン化していない場合には、ハプテンにならないことである。イオン化した金属はハプテンになることができる。ここで面白いことを紹介しよう。電子を1個、または3個というように奇数個失ってイオン化する金属は通常はハプテンにはならない。例：ナトリウムイオン（Na＋）、カリウムイオン（K＋）、鉄イオン（Fe3＋）。電子を2個、4個、6個というように偶数個失ってイオン化した金属はハプテンになりうる。例：ニッケルイオン（Ni2＋）、水銀イオン（Hg2＋）、クロムイオン（Cr6＋）、コバルトイオン（Co2＋）。コバルトクロム合金は、「生体への親和性が高い」と紹介したが、金属アレルギーを引き起こす可能性はゼロではない。金属イオン溶出を抑えることが金属アレルギー予防の鍵であることは、賢明な皆さまは推察できよう。　Orsiroは、コバルトクロム合金の表面にシリコンカーバイド（炭化ケイ素［SiC］半導体）によるコーティングを施し、金属イオン溶出を抑制している。このコーティングはナノ単位の非常に薄いもので、ストラット厚には影響を与えないという。さらに、その表面の生体吸収性ポリマーにより薬剤溶出をコントロールしている。　このように最新の金属製DESは、多くの英知の集積によって成立していることがわかる。今日は、Orsiroを科学してみた。

　非喘息性急性下気道感染症の成人患者において、経口ステロイド薬は症状の持続期間や重症度を改善せず、使用すべきではないと、英国・ブリストル大学のAlastair D. Hay氏らが、プラセボ対照無作為化比較試験Oral Steroids for Acute Cough（OSAC）試験の結果、報告した。急性下気道感染症は最も一般的な疾患の1つだが、プライマリケアではしばしば抗菌薬による不適切な治療が行われている。その中で、経口ステロイド薬の使用も増加しているが、非喘息性急性下気道感染症に対する有効性については十分なエビデンスがない。JAMA誌2017年8月22・29日号掲載の報告。約400例をプレドニゾロン群とプラセボ群に無作為化　OSAC試験は、2013年7月～2014年10月、英国のプライマリケア54施設において実施された、多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験である。対象は、下気道感染症の症状（喀痰、胸痛、喘鳴、息切れ）のうち1つ以上および急性咳嗽を有し、即時的な抗菌薬治療を必要とせず、慢性肺疾患の既往歴なし、または過去5年間に喘息治療薬の投与歴がない18歳以上の患者401例であった。プレドニゾロン（20mg×2錠）群（199例）またはプラセボ群（202例）に無作為に割り付け、それぞれ1日1回5日間投与した。　主要評価項目は、中等度以上の咳嗽の持続期間（観察期間28日間、臨床的に重要な差の最低値は3.79日と設定）、および2～4日目の症状（咳嗽、喀痰、息切れ、睡眠障害、全体的な体調不良、活動障害）の重症度（0点［影響なし］～6点［最も悪い］、臨床的に重要な差の最低値は1.66点と設定）。副次評価項目は、急性下気道感染症の症状の持続期間と重症度、ピークフロー異常値の持続期間、抗菌薬の使用および有害事象であった。咳嗽持続期間や症状重症度に両群で差はなし　401例中2例は無作為化後すぐに離脱、1例は重複していたため除外となり、解析対象は398例であった（平均年齢47［SD 16.0］歳、女性63％、喫煙者17％、痰77％、息切れ70％、喘鳴47％、胸痛46％、ピークフロー値異常42％）。このうち334例（84％）で咳嗽持続期間が、369例（93％）で症状の重症度に関するデータが得られた。　平均咳嗽持続期間は、プレドニゾロン群で5日（四分位範囲[IQR]：3～8）、プラセボ群で5日（IQR：3～10）であった（補正ハザード比：1.11、95％信頼区間[CI]：0.89～1.39、α＝0.05でp＝0.36）。また、平均症状重症度は、プレドニゾロン群1.99点、プラセボ群2.16点であった（補正群間差：－0.20、95％CI：－0.40～0.00、α＝0.001でp＝0.05）。　その他の下気道感染症の持続期間や重症度、ピークフロー異常値の持続期間、抗菌薬の使用、重篤ではない有害事象に関しても、両群で差はなかった。重篤な有害事象は認められなかった。