未治療の転移を有する扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を化学療法と併用すると、化学療法単独に比べ全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間がいずれも有意に延長することが、スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏らが行った「KEYNOTE-407試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号に掲載された。転移を有する扁平上皮NSCLCの現在の標準的1次治療は、プラチナ製剤ベースの化学療法またはペムブロリズマブ（腫瘍細胞の≧50％がPD-L1を発現している患者）とされる。一方、非扁平上皮NSCLCでは、最近、プラチナ製剤ベース化学療法とペムブロリズマブの併用により、OS期間の有意な延長が報告されていた。
化学療法との併用の効果をプラセボと比較
本研究は、日本を含む17ヵ国137施設が参加した二重盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。今回は、2回目の中間解析の結果が報告された。
対象は、年齢18歳以上、病理学的にStageIVの扁平上皮NSCLCと確認され、転移病変に対する全身療法が行われておらず、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であった。
被験者は、ペムブロリズマブ（200mg）またはプラセボを、3週を1サイクルとしてDay 1に投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。全例が、1～4サイクルまで、カルボプラチンと、パクリタキセルまたはナブパクリタキセルの投与を受けた。5サイクル以降は、ペムブロリズマブまたはプラセボのみが投与され、最大で合計35サイクルまで治療が行われた。
主要エンドポイントはOSおよびPFSの2つとし、盲検化された独立の中央判定委員会により画像の評価が行われた。2016年8月～2017年12月の期間に559例が登録され、ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群には281例が割り付けられた。
OS期間が4.6ヵ月、PFS期間は1.6ヵ月延長し、リスクが36％、44％低減
ベースラインの年齢中央値は、ペムブロリズマブ群が65歳（範囲：29～87歳）、プラセボ群も65歳（36～88歳）、男性がそれぞれ79.1％、83.6％であった。全体の63.1％がPD-L1発現率（tumor proportion score: TPS）≧1％であり、60.1％でパクリタキセルが選択され、19.0％が東アジア人であった。フォローアップ期間中央値は7.8ヵ月だった。
OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が15.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.2～未到達）と、プラセボ群の11.3ヵ月（9.5～14.8）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.64、95％CI：0.49～0.85、p＜0.001）。1年OS率はペムブロリズマブ群が65.2％、プラセボ群は48.3％であった。PD-L1の発現状況（TPS＜1％、≧1％、1～49％、≧50％）を含む、事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがOSが良好であった。東アジア人のHRは0.44（95％CI：0.22～0.89）、その他の地域は0.69（0.51～0.93）だった。
PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が6.4ヵ月（95％CI：6.2～8.3）であり、プラセボ群の4.8ヵ月（4.3～5.7）に比し有意に良好であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70、p＜0.001）。事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがPFSが良好であり、PD-L1の発現が増加するにしたがってPFSの改善度が大きくなった（TPS＜1％：6.3 vs.5.3ヵ月［HR：0.68、95％CI：0.47～0.98］、1～49％：7.2 vs.5.2ヵ月［0.56、0.39～0.80］、≧50％：8.0 vs.4.2ヵ月［0.37、0.24～0.58］）。東アジア人のHRは0.49（95％CI：0.30～0.82）、その他の地域は0.58（0.46～0.73）だった。
奏効率は、ペムブロリズマブ群が57.9％（95％CI：51.9～63.8）、プラセボ群は38.4％（32.7～44.4）、奏効期間中央値は、それぞれ7.7ヵ月、4.8ヵ月であり、いずれもペムブロリズマブ群で良好だった。
両群とも、貧血（53.2 vs.51.8％）、脱毛（46.0 vs.36.4％）、好中球減少（37.8 vs.32.9％）の頻度が高かった。Grade3～5の有害事象の発症率は、ペムブロリズマブ群が69.8％、プラセボ群は68.2％であった。有害事象による治療中止の頻度は、ペムブロリズマブ群のほうが高かった（13.3 vs.6.4％）。免疫関連有害事象とinfusion reactionの発症率は、それぞれ28.8％（そのうちGrade3～5は10.8％）、8.6％（3.2％）であった。治療関連死はそれぞれ3.6％、2.1％にみられ、免疫関連有害事象による死亡は両群に1例ずつ認められた（いずれもGrade5の肺臓炎）。
著者は、「2回目の中間解析の結果であるため、フォローアップ期間が短いが、他の長期フォローアップ試験の結果から、ペムブロリズマブ群のベネフィットは、今後も維持または増大すると期待される」としている。
（ケアネット）
