シルデナフィル併用で特発性肺線維症のQOLは改善するか/NEJM

提供元:ケアネット

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公開日:2018/10/01

 

 特発性肺線維症(IPF)の治療において、ニンテダニブにシルデナフィルを併用しても、ニンテダニブ単剤に比べて健康関連QOLは改善されないことが、カナダ・マックマスター大学のMartin Kolb氏らが行ったINSTAGE試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月15日号に掲載された。チロシンキナーゼ阻害薬ニンテダニブは、IPFの治療薬として承認されている。また、既報の試験のサブグループ解析により、ホスホジエステラーゼ5阻害薬シルデナフィルは、IPF患者の酸素化能、ガス交換機能(一酸化炭素の肺拡散能[DLCO]で評価)、症状、QOLに便益をもたらし、重度に障害されたDLCOを改善する可能性が示唆されている。

SGRQの変化を無作為化試験で評価
 本研究は、13ヵ国が参加した二重盲検無作為化試験である(Boehringer Ingelheimの助成による)。対象は、年齢40歳以上、2011年版の国際ガイドラインでIPFと診断され、DLCOが予測値の35%以下の患者であった。

 被験者は、ニンテダニブ(150mg、1日2回)+シルデナフィル(20mg、1日3回)またはニンテダニブ(150mg、1日2回)+プラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、24週の治療が行われた。

 主要エンドポイントは、ベースラインから12週時までの、St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)の総スコア(50項目、0~100点、点数が高いほど健康関連QOLが不良)の変化とした。副次エンドポイントには呼吸困難(University of California, San Diego, Shortness of Breath Questionnaire[UCSD-SOBQ]、24項目、0~120点、点数が高いほど息切れが重度)および安全性などが含まれた。

 2016年7月~2017年9月の期間に273例が登録された。このうち、137例が1回以上のニンテダニブ+シルデナフィルの投与を受け、136例が1回以上のニンテダニブ+プラセボの投与を受けた。

12、24週時のSGRQ、UCSD-SOBQ、EQ-5D VASに差はない
 ベースラインの平均年齢は、ニンテダニブ+シルデナフィル群が70.3±8.6歳、ニンテダニブ群は70.0±7.9歳であり、男性がそれぞれ80.3%、77.9%を占めた。平均DLCOは、25.8±6.8%、25.6±7.0%、SGRQの平均総スコアは56.7±18.5点、54.0±17.9点だった。

 SGRQ総スコアのベースラインから12週時までの変化は、ニンテダニブ+シルデナフィル群が-1.28点、ニンテダニブ群は-0.77点であり、両群間に有意差は認めなかった(群間差:-0.52点、95%信頼区間[CI]:-3.33~2.30、p=0.72)。また、24週時までの変化は、それぞれ0.23点、2.42点と、有意な差はなかった(-2.19点、-5.40~1.02)。

 UCSD-SOBQの変化は、12週時(ニンテダニブ+シルデナフィル群:1.46点vs.ニンテダニブ群:4.40点、群間差:-2.94点、95%CI:-7.27~1.39)および24週時(4.44 vs.6.85点、-2.41点、-7.39~2.58)のいずれにも、意味のある差はみられなかった。また、全般的な健康状態の指標であるEQ-5Dの視覚アナログスケール(0~100点、点数が高いほど健康状態が良好)にも、12週時(1.31 vs.-2.22点、3.54点、-0.02~7.09)、24週時(-1.48 vs.-2.98点、1.50点、-2.86~5.86)ともに有意な差はなかった。

 酸素飽和度およびDLCOの12、24週時の変化にも両群間に差はなかった。また、急性増悪(7.3 vs.7.4%)、全死因死亡(10.2 vs.11.0%)の割合もほぼ同等であった。

 安全性に関しては、既報の試験と比べて、新たな兆候は認めなかった。最も頻度の高い有害事象は下痢であり、ニンテダニブ+シルデナフィル群の57.7%、ニンテダニブ群の48.5%にみられた。重篤な有害事象の頻度は、それぞれ27.0%、32.4%であった。

 著者は、「努力肺活量(FVC)の予測値の5%以上の低下または死亡の複合エンドポイントの発生率は、ニンテダニブ+シルデナフィル群のほうが有意に低かったが、この知見が偶然によるものか、真の治療効果かは不明である」としている。

(医学ライター 菅野 守)

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コメンテーター : 小林 英夫( こばやし ひでお ) 氏

防衛医科大学校 内科学講座 准教授

J-CLEAR推薦コメンテーター