分子標的治療薬の新たな薬剤耐性メカニズム発見／LC-SCRUM-Japan

　

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜　斉、東京都中央区）の研究所（所長: 間野博行）ゲノム生物学研究分野、中奥敬史研究員、河野隆志分野長、東病院（院長：大津　敦）呼吸器内科、後藤功一科長らは2018年2月14日、京都大学、東京大学、理化学研究所、英国クリック研究所と共同で、分子標的治療薬バンデタニブによって治療されたRET融合遺伝子陽性の肺がん患者のがん試料の機能ゲノム解析を行い、新しい薬剤耐性メカニズムを発見したと発表。研究結果は米国学術雑誌Nature Communicationsに2月12日付けで発表された。

　今回の研究では、バンデタニブ治療に耐性となる前と後の患者の肺がんのゲノムDNAについて、次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査（NCCオンコパネル検査）を行うことで、RET融合タンパク質の薬剤の結合部位から離れた位置に存在する活性化ループ上に耐性化をもたらす二次変異を発見した。

　X線構造解析、スーパーコンピュータ「京」等を用いた分子動力学シミュレーションなど、複合的な解析を行ったところ、この変異は、遠隔的にRETタンパク質の薬剤や基質であるアデノシン3リン酸の結合部位となる領域の3次元構造を変化させる効果を持つことが示された。このアロステリック効果により、変異タンパク質では、酵素活性の上昇と薬剤結合の低下が生じ、薬剤に耐性となると考えられる。

　今回の発見により、薬剤の結合部位から離れた位置に存在するアロステリック効果を持つ遺伝子変異が、分子標的薬剤に対する耐性の原因となることが明らかになった。がん細胞の遺伝子変異の多くは、がん化や治療に関する意義がわからないVUS（variants of unknown significance）である。今回の研究に用いた手法は、これら意義不明変異を解明し、治療の方針決定の手助けになると期待される。

■参考
国立がん研究センタープレスリリース
Nakaoku T, et al. Nat Commun. 2018 Feb 12.[Epub ahead of print]

（ケアネット　細田 雅之）