日本でも転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）患者の治療薬として承認されたアンドロゲン受容体阻害薬アパルタミド（商品名：アーリーダ）に関して、転移を有する去勢感受性前立腺がん（mCSPC）を対象にアンドロゲン除去療法（ADT）と併用するプラセボ対照無作為化比較第III相臨床試験TITANの結果を、BC Cancer and Vancouver Prostate CentreのKim N. Chi氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。アパルタミド群で無増悪生存期間に有意な延長　同試験の対象はドセタキセル投与歴や限局性前立腺がん治療にかかわらず、ADT継続中に1ヵ所以上の転移巣を認めたPS0～1の前立腺がん患者1,052例。登録患者はベースのADTにアパルタミド（240mg/日経口）を併用したアパルタミド群525例とプラセボを併用したプラセボ群527例に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は化学療法開始までの期間、痛みの増悪までの期間、オピオイドの慢性使用までの期間、骨関連事象までの期間。　rPFS中央値はアパルタミド群が未到達、プラセボ群で22.1ヵ月と、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.48、95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）。24ヵ月時点でのrPFS率はアパルタミド群が68％、プラセボ群が48％だった。rPFS延長効果は人種差、年齢、ドセタキセル治療歴の有無、がんの大きさなどといったサブグループ別にかかわらず認められた。　24ヵ月時点でのOS率はアパルタミド群が82％、プラセボ群が74％で、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.67、95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）。　副次評価項目はアパルタミド群、プラセボ群いずれも未到達だが、化学療法開始までの期間はアパルタミド群で有意な延長が確認され（p＜0.0001）、その一方で痛みの増悪までの期間はで両群間で有意差は認めなかった（p＝0.1173）。　有害事象発現頻度はアパルタミド群が96.8％、プラセボ群が96.6％、Grade3以上の有害事象発現頻度はアパルタミド群が42.2％、プラセボ群が40.8％でほぼ同等であった。　FACT-Pで測定した健康関連QOLは両群間で違いは認められなかった。なお、この結果を受けて同試験の独立データモニタリング委員会は、プラセボ＋ADT群の患者に対しては、アパルタミド＋ADTへの切り替え機会を提供するよう勧告している。　今回の結果についてKim氏は「ドセタキセルによる前治療歴の有無などにかかわらず、広範囲なmCSPC患者でADTに加えてアパルタミドの併用が支持される」との結論を述べた。

手術直後の女性患者への準強制わいせつ罪を問われた執刀医が、逮捕・勾留・起訴された事件。一審では無罪判決が言い渡されたが、検察は控訴し、争いは現在も続いている。この事件に関しては、ネットを中心として被害者とされる女性に対するバッシングと、医療者に対するバッシングがそれぞれ見られる。しかし、本件では「麻酔（注：本件ではプロポフォールやセボフルラン、笑気等が使用されていた）の影響で幻覚を体験した可能性がある」 として無罪判決が下されており、事件の本質からすると、女性も医師もある意味で被害者といえる。担当弁護人の1人である水沼 直樹氏に、実際に法廷で論じられた2つの争点について、前・後編で解説いただく本企画。前編に引き続き、今回は術後せん妄の有無についての裁判の経過と、このような事案を防ぐために考えられる医療安全対策を取り上げる。後編：術後せん妄か否かをめぐり、何が争点となったのか1.麻酔薬による術後せん妄の可能性本件の良性腫瘍摘出術では、麻酔薬としてプロポフォール200mgのほか、笑気ガスとセボフルランを継続的に投与し、鎮痛薬としてペンタゾシン5mg、坐薬等を投与していました（患者：30代前半、体重約50kg）。患者には、せん妄の準備因子の1つである脳の器質的障害は認められませんでしたが、誘発因子の1つとされる疼痛については、患者が術後に痛みを訴えています。また、直接因子とされる手術侵襲や上記の麻酔薬、オピオイド（ペンタゾシン）の使用も本件ではあります。弁護側証人は、乳房手術は全身麻酔後の覚醒時せん妄リスクが高い（オッズ比：5.19）と報告1）されていることを証言し、また、検察側証人がせん妄の可能性が低い理由の1つとして若年者であることを挙げたことに対し、せん妄の発症には必ずしも年齢による有意差があるわけではないと証言しました。実際に、小児麻酔においても術後せん妄が問題となり2）、学会等でも取り上げられていることも言及しています。麻酔薬と性的幻覚の症例報告は世界中にあり3）、プロポフォールについていえば、同薬により生々しい性的幻覚を見たという症例が世界中で報告されています4-7）。2.医師のDNAが患者の乳房に付着する可能性執刀医は、手術前に病室で患者の両胸を触診し、術前マーキングを実施していました。また、手術室内でも再度触診し、上級医と術式確認をしながら切開部を狭めるための再マーキングを行っています。これらの際、医師は通常どおり素手で触診しました。3.裁判所の判断患者が痛みを訴えていたことや術後にバイタルチェックを受けたこと等の記憶が無いこと、専門家の証言等を総合した結果、患者が「せん妄状態に陥っていた可能性は十分にあり、また、せん妄に伴って性的幻覚を体験していた可能性が相応にある」と判断しました。また、現場に臨場した警察官が、左胸以外の他の部分からも付着物を採取していれば、何らかの事実が判明でき真相解明につながった可能性がある、という旨が述べられました。なお、顔と両胸が写されていたこと等から、性的興味があったのではないかと検察官が指摘した医師が撮影した写真も、すべてマーキングされたものです。裁判所は、医師が医学的な目的以外で撮影したとはいえないと判断しました。詳細については、拙稿となりますが『医療判例解説 Vol.079』8）にも経緯をまとめています。4.医療安全対策この事件から得られた対策は、3つ考えられるでのはないでしょうか。1つは、患者の回診（とくに女性患者の回診）には、医療者１人で訪室しないことです。あらぬ疑いをかけられたり、また実際に犯行の機会を作ったりせずに済むからです。家族の立ち会いを求めるのも一案です。2つ目は、せん妄の診断基準としてはDSMやICD等がありますが、簡易版のスクリーニングツールも複数あります。CAMは、(1)急激な発症・症状の変動、(2)注意の障害、(3)解体した思考、(4)意識の障害の4項目から構成されるツールで、(1)(2)があり、かつ(3)または(4)があればせん妄と診断するという簡便なツールとなっています。これらを活用し、患者のせん妄を早期に医療機関が把握し、放置しないことが重要です。最後に、せん妄の可能性を患者や家族に対して、あらかじめ説明しておくことも重要です。英国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインや、厚生労働省制作の、せん妄に関する啓発動画9）を活用することも一案かと思います。参考1）Lepousé C et al. Br J Anaesth. 2006;96:747-53.2）Morgan E et al. Plast Reconstr Surg. 1990;86:475-8; discussion 479-480.3）Schneemilch C et al. Anaesthesist. 2012 ;61:234-41.4）Balasubramaniam B et al. Anaesthesia. 2003;58:549-53.5）Yang Z et al. J Anesth. 2016;30:486-8.6）Martínez Villar ML et al. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2000;47:90-2.7）Marchaisseau V et al. Therapie. 2008;63:141-4.8）医療判例解説Vol.079 . 医事法令社;2019.9）厚生労働省委託緩和ケア普及啓発事業企画制作/日本サイコオンコロジー学会企画制作協力.『あれ？いつもと様子が違う＝せん妄とは？』講師紹介

　敗血症関連凝固障害がみられる重症患者の治療において、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモデュリン（rhsTM）製剤ART-123はプラセボと比較して、28日以内の全死因死亡率を改善しないことが、ベルギー・Universite Libre de BruxellesのJean-Louis Vincent氏らが実施した「SCARLET試験」で示された。研究の詳細はJAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。rhsTMは、播種性血管内凝固症候群（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とする無作為化第IIb相試験の事後解析において、死亡率を抑制する可能性が示唆されていた。26ヵ国159施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む26ヵ国159施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2012年10月～2018年3月の期間に患者登録が行われた（Asahi-Kasei Pharma America Corporationの助成による）。　対象は、心血管あるいは呼吸器の障害を伴う敗血症関連凝固障害で、集中治療室に入室した患者であった。被験者は、rhsTM（0.06mg/kg/日、最大6mg/日、静脈内ボーラス投与または15分注入）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、1日1回、6日間の治療が行われた。　主要エンドポイントは、28日時の全死因死亡であった。28日全死因死亡率：26.8％ vs.29.4％　816例が登録され、このうち800例（平均年齢60.7歳、男性54.6％）が試験を完遂し、最大の解析対象集団（FAS）に含まれた。rhsTM群が395例、プラセボ群は405例であった。　28日全死因死亡率は、両群間に有意な差は認めなかった（rhsTM群26.8％［106/395例］vs.プラセボ群29.4％［119/405例］、p＝0.32）。絶対リスク差は2.55％（95％信頼区間[CI]：－3.68～8.77）だった。　サブグループ解析では、ヘパリンの投与を受けた患者（416例）は、28日全死因死亡率がrhsTM群で低かった（差：－0.87％、95％CI：－9.52～7.77）のに対し、ヘパリンの投与を受けていない患者（384例）は、rhsTM群のほうが高かった（6.25％、－2.72～15.22）。　重篤な出血有害事象（頭蓋内出血、生命に関わる出血、担当医が重篤と判定した出血イベントで、赤血球濃厚液1,440mL［典型的には6単位］以上を2日で輸血した場合）の発生率は、rhsTM群が5.8％（23/396例）、プラセボ群は4.0％（16/404例）であった。　なお著者は、これらの知見に影響を及ぼした可能性のある原因として、次のような諸点を挙げている。（1）患者の約20％が、ベースライン時に凝固障害の基準を満たさなかった、（2）プラセボ群の死亡率が、試験開始前にサンプルサイズの算出に使用した予測値よりも高かった、（3）深部静脈血栓症の予防に用いたヘパリンが、rhsTMの効果を減弱させた可能性がある、（4）無作為化の際に施設で層別化したが、159施設中55施設は登録患者が1例のみであり、効果の結果に影響を及ぼした可能性がある。

　この令和元年5月初めに、NCIのKochenderfer博士等のグループからB-cell maturation antigen（BCMA）を標的分子として難治性多発性骨髄腫を対象疾患とするCAR-T細胞の1つであるbb2121を用いた第I相臨床試験の有望な観察結果がNew England Journal of Medicine誌に報告された。　bb2121はBCMAを認識するマウス抗体の短鎖・長鎖可変領域を一本鎖とした細胞外ドメイン（scFv）と4-1BBとCD3ζを直列につないだ細胞内ドメインを持つ第2世代CAR-T細胞である。CD19 CAR-T細胞での経験と同様に、CD28型第2世代CAR-T細胞（Brudno JN, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2267-2280. ）に比較して、輸注細胞の体内生存期間の延長傾向が得られている。このCAR-T細胞はBlueBird Bio/Celgeneが開発を進め、2017年にはFDAのBreakthrough Therapy designationを受けるなど、難治性骨髄腫に対する画期的な治療薬として期待されてきた経緯がある。日本国内でも、Celgeneが第II相試験（JapicCTI-184195）を計画している。　この論文も含めて、bb2121が抱える問題点は、その“瞬発力の高い抗腫瘍効果”に比べて、“再発率が高いこと”である。現在、世界で行われている骨髄腫に対するCAR-T細胞療法臨床試験の8割以上がBCMAを治療標的分子としているが、再発を抑制する、すなわち長期的な抗腫瘍効果を得るという視点に立った時、CAR遺伝子構造の改良や分子標的薬との併用といった方法でそれが達成できるのか、あるいはBCMA以外により適した標的抗原を探す必要はないのか、など課題は今も未解決である。米国・中国を中心に、さまざまな抗BCMA CAR-T細胞の開発が進められている現状、それ自体が、難治性骨髄腫に対する抗BCMA CAR-T細胞療法が、現時点では“決め手に欠ける”状況にあると感じさせる。

　がん化学療法の有害事象の抑制に朗報となる知見が寄せられた。中国・同済大学上海肺科病院のJie Zhang氏らは、進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対するカルボプラチン・パクリタキセル併用療法時のパクリタキセルの投与量について、体表面積に基づいた量と個別の薬物動態ガイド下での量を比較する、前向き無作為化臨床試験を行った。その結果、薬物動態ガイド下でのパクリタキセル投与は治療効果に悪影響を及ぼすことなくGrade4の血液毒性およびGrade2の神経障害を有意に低下させることが認められたという。British Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　研究グループは、1次化学療法を受けるStage IIIB/IVのNSCLC患者319例を登録し、3週ごとのカルボプラチン・パクリタキセル併用療法を実施。1サイクル目をパクリタキセル175mg/m2で実施後、体表面積に基づいた量を投与する群（BSA群）と、血漿中パクリタキセル濃度が0.05μmol/Lを超える時間（PTXTc＞0.05）が26～31時間になるよう薬物動態ガイド下で投与する群（PK群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、Grade4の血液毒性、副次評価項目は神経障害、客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2サイクル以上の化学療法を完了した患者は275例（86％）であった（BSA群140例、PK群135例）。・1サイクル目におけるパクリタキセルの曝露（PTXTc＞0.05）は平均37時間（範囲18～57時間）であった。・2～4サイクルの間、PK群はBSA群と比較しパクリタキセルの平均投与量（128 mg/m2 vs.161mg/m2、p＜0.0001）および平均曝露（29時間 vs.35時間、p＜0.0001）が有意に低かった。・PK群はBSA群と比較し、Grade4の血液毒性（15％ vs.24％、p＝0.004）、Grade4の好中球減少症（15％ vs.23％、p＝0.009）、およびGrade2の神経障害（8％ vs.21％、p＝0.005）の発現率が有意に低かった。・PK群とBSA群で、ORR（32％ vs.26％、p＝0.28）およびOS（21.0ヵ月vs.24.0ヵ月、p＝0.815）は同程度であった。・PFSはPK群でわずかに改善した（4.67ヵ月vs.4.17ヵ月、p＝0.026）。

「長門流 認定内科医試験 直前対策LIVE！2019」概要日　時　：2019年6月23日（日）15：00～17：00ごろ（休憩 10分）概　要　：CareNeTVプレミアム会員限定「長門流 認定内科医試験 直前対策LIVE！2019」講　師　：長門 直氏（中国中央病院 内科部長）会　場　：インターネット配信受講料　：無料（CareNeTVプレミアム会員限定）視聴ページへは　CareNeTVトップページ　からアクセスできます。対象はCareNeTVプレミアム会員のみです。CareNeTVプレミアムにご入会いただくと当日のライブを視聴することができます。※視聴ページはライブ配信開始直前に公開いたします。内科系に進む医師にとっての最初の登竜門「認定内科医試験」。年に1度のチャンスだけに一発でクリアしたいところ。そこでCareNeTVでは、今年7月7日に受験する方々のためだけに、プレミアム会員限定の直前インターネットライブ講義を開催します。講師は、CareNeTVの総合内科専門医試験・認定内科医試験対策番組で毎年出題傾向を予測し、高い的中率で支持されている長門 直先生。ライブだからこそ話せる際どい部分も含め、予想される出題のポイントを2時間でズバズバ解説していきます。認定内科医試験受験者の皆さん、ラストスパートは、この直前LIVE！で合格を確かなものにしてください。視聴環境について本ライブは、PC、スマートフォン、タブレットでご視聴いただけます。視聴環境についてはこちら視聴環境のチェックページはこちらスマートフォン、タブレット用アプリの詳細・ダウンロードはこちら配信　株式会社ブイキューブ開催当日のお問い合わせ窓口　TEL：03-6738-8185（受付時間　9：00～21：00）視聴ページへは　CareNeTVトップページ　からアクセスできます。対象はCareNeTVプレミアム会員のみです。CareNeTVプレミアムにご入会いただくと当日のライブを視聴することができます。※視聴ページはライブ配信開始直前に公開いたします。

第7回　リキッドバイオプシーの次なる展開は？1)Rothwell DG, et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials: the TARGET study. Nat Med. 2019;25:738-743.その他、参考文献としてLeighl NB, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 15. [Epub ahead of print]Akamatsu H, et al. Clinical significance of monitoring EGFR mutation in plasma using multiplexed digital PCR in EGFR mutated patients treated with afatinib (West Japan Oncology Group 8114LTR study). Lung Cancer. 2019;131:128-133.Lin CC, et al. Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study. Lancet Respir Med. 2018;6:107-116.Blakely CM, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49:1693-1704.Chae YK, et al. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J Thorac Oncol. 2019;14:16-24.Bettegowda C, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014;19;6:224ra24.肺がん領域ではEGFR-TKI耐性例におけるT790M変異検出目的で広く浸透したリキッドバイオプシー。最近では毎月のように論文発表がなされているが、今後どのような方向性が検討されているのか。最近の研究を基に解説する。1）について英国での前向き研究。2つのパートからなり、今回はリキッドバイオプシーの忍容性を組織診断と比較したパートA部分（100例）が報告された。他の検討項目として、cell-free DNA（以下、cfDNA）解析結果の信頼性、結果報告までの日数、臨床応用の可能性、費用が挙げられている。対象は進行期悪性腫瘍で、患者数の多い順に大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、原発不明がんとなっている（これらの合計が67例）。過去の化学療法歴の中央値は2であった。がん関連遺伝子641個を収載したパネルを用い、cfDNA検体の解析成功率は99％、組織検体の成功率は95％であった（late lineの患者が多く含まれていることもあり、組織検体の採取時期がやや古い：2/3の患者で1年以上前、36％の患者で3年以上前）。結果報告までの日数中央値は、cfDNAで33日（範囲20～80日）、組織検体で30日と、かなり遅い印象である。組織検体と血液検体の一致率（変異陰性例も含む）は74.5％。約2割では組織で検出された変異が血液では確認できなかった。何らかの変異が確認されたのは41例。乳がん、原発不明がん、小細胞肺がんでは80％以上の症例で変異陽性とされたが、まったく変異が陰性のがん腫もあり、がん種による陽性率の差が示唆されている。変異陽性例では対応する阻害剤の第I相試験に参加可能であったが、確認された41例のうち参加者は11例にとどまった（17例では施設で該当治験がなかったことが不参加の理由）。11例の奏効率は36％。非小細胞肺がん患者では13例中9例（69％）で何らかの変異が検出され、4例がEGFR阻害剤、1例がMEK阻害剤を投与された。解説多くのドライバー変異が同定され、それぞれに対応する分子標的薬がすでに保険承認されている肺がんと異なり、他がん腫ではバイオマーカーの同定、薬剤開発に苦労しているものもある。そのような状況において、低侵襲に広範囲な変異を確認できるリキッドバイオプシーの実用可能性を示したのが本論文である。ただし現場ではHER2/HER3変異陽性例に対するneratinibのバスケット試験（Hyman DM. Nature. 2018.）のように、cfDNAの結果のみでも参加可能な試験が増えており、診断精度という観点ではそれほど新規性が高いわけではない。ただし肺がんにおいてもオシメルチニブやALK阻害剤の多彩な耐性機序などが昨今明らかになっており、リキッドバイオプシーを用いた臨床研究の実現可能性や介入の対象などはより多くの議論が交わされていくと思われる。臨床への応用という観点で、本論文における1ヵ月という結果報告までの時間（turn-around time：TAT）はとても厳しいと思われるが、Guardant360を用いたLeighlらの最近の報告（Leighl NB. Clin Cancer Res. 2019.）では導入が進むにつれTATが短縮し、最終的な中央値は9日とされている。「近い将来、どのような対象について介入が必要か」であるが、昨今注目されている話題の1つは慢性骨髄性白血病（CML）など血液腫瘍で実地応用されている治療早期のmolecular responseが長期予後を予測するという知見であり、肺がんでも国内外を問わず、すでに多数の報告が出そろっている（Akamatsu H, Lung Cancer. 2019.、Lin CC, Lancet Respir Med. 2018.）。また早期症例も含め、リキッドバイオプシーを用いた再発予測が画像より早期に可能ではないか、という指摘も多くなされており（Blakely CM, Nat Genet. 2017.）、これらに対する介入が検討されている（ChaeYK, J Thorac Oncol. 2018.）。一方で、cfDNAの陽性率が進行期においても腫瘍量に比例することはかなり前から示されており（Bettegowda C, Sci Transl Med. 2014.）、本研究でも2割では組織検体でのみ変異が検出されていることに注意は必要である。リキッドバイオプシーは測定・結果返却のシステムさえ整えば、（費用は別として）臨床でのハードルが高くないため、今後はより多数例の大規模な解析が報告されると思われる。本論文の後半で示されているが、彼らはそうした情報をwebで共有する計画を進めており（eTARGET）、将来的にこうしたデータベースを基にした研究・臨床への応用が準備されているようである。適切なバイオマーカーを有する患者に対する分子標的薬の効果の高さは皆が認めるところであり、本邦でも早急にこのような試みが検討されるべきであろう。

　喫煙と膵がんリスクの関連はすでによく知られているが、アジアの大規模集団における詳細な前向き評価は少ない。今回、愛知県がんセンターの小栁 友理子氏らが、日本人集団における10研究をプール解析したところ、喫煙と膵がんリスクの関連に男女差がある可能性が示され、男性では禁煙が膵がん予防に有益であることが示唆された。Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention誌オンライン版2019年5月21日号に掲載。　本研究では、10の集団ベースのコホート研究のプール解析を行った。各研究のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）についてCox比例ハザード回帰を用いて計算し、これらの推定値をランダム効果モデルと統合して要約HRを推定した。　主な結果は以下のとおり。・35万4,154人における469万5,593人年の追跡調査の間に、1,779人で膵がんが発症した。・男性（HR：1.59、95％CI：1.32～1.91）、女性（HR：1.81、95％CI：1.43～2.30）の両方で、生涯非喫煙者に比べて現在喫煙者で膵がんリスクが高かった。・環境中のタバコ煙曝露に関係なく、過去喫煙者や20pack-years以下の蓄積量でも、女性では有意に膵がんリスクが高かった。・傾向分析において、男性では10pack-yearsごとに膵がんリスクが有意に6％増加し、女性では有意ではないが6％増加した。・男性では、禁煙後5年で、膵がんリスクは生涯非喫煙者と同程度になったが、女性では禁煙によるリスク減少はみられなかった。

　中等症～重症の急性呼吸促迫症候群（ARDS）患者において、早期cisatracurium持続注入と深鎮静を行っても、ルーチンの神経筋遮断を行わず目標鎮静深度がより浅い通常治療を行った場合と比べて、90日院内死亡リスクは減少しないことが示された。米国・国立心臓・肺・血液研究所（NHLBI）が資金援助するPETALネットワーク（Clinical Trials Network for the Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury）が、1,000例超の患者を対象に行った無作為化比較試験で明らかにした。NEJM誌2019年5月19日号掲載の報告。両群ともに高PEEP時の戦略を含む人工呼吸管理を実施　研究グループは、中等症～重症のARDS患者（動脈酸素分圧/吸入酸素濃度比150mmHg未満、呼気終末陽圧［PEEP］8cmH2O以上と定義）を無作為に2群に分け、一方にはcisatracuriumの48時間持続注入と深鎮静を同時に行い（介入群）、もう一方にはルーチンの神経筋遮断は行わず目標鎮静深度がより浅い通常治療を行った（対照群）。人工呼吸管理に関する方針は両群で同一で、高PEEP戦略などを含んでいた。　主要エンドポイントは、90日時点のあらゆる院内死亡だった。90日院内死亡率、両群ともに約43％　本試験は、無益性を理由に2回目の中間解析後に中止となった。　2016年1月～2018年4月に、米国48病院で4,848例がスクリーニングを受けて、中等症～重症のARDSで、発症後間もない（発症後の経過時間の中央値7.6時間）1,006例が主要解析に包含された。　無作為化後48時間以内にcisatracuriumの持続注入を行ったのは、介入群501例中488例（97.4％）で、注入時間中央値は47.8時間、投与量中央値は1,807mgだった。対照群で48時間以内に神経筋遮断薬を投与されたのは、505例中86例（17.0％）で投与量中央値は38mgだった。　90日院内死亡率は、介入群42.5％（213例）、対照群42.8％（216例）であり、両群で同等だった（群間差：－0.3ポイント、95％信頼区間[CI]：－6.4～5.9、p＝0.93）。　なお入院中、介入群は対照群に比べ身体活動度が低く、有害心血管イベントの発生率が高かった。3、6、12ヵ月時点に評価したエンドポイントに関する群間差は一貫して認められなかった。

　食塩摂取が過体重や肥満の独立した危険因子である可能性が、いくつかの研究で報告されている。しかし以前の研究では、1日食塩摂取量を推定するために24時間蓄尿ではなく単回尿や食事思い出し法を用いていること、単一国や単施設のみの集団でのサンプルといった限界があった。今回、中国・西安交通大学のLong Zhou氏らは、International Study of Macro-/Micro-nutrients and Blood Pressure（INTERMAP研究）のデータから、日本、中国、英国、米国における、2回の24時間蓄尿で推定した食塩摂取量とBMI（kg/m2）および過体重/肥満の有病率の関係を調査した。その結果、日本、中国、英国、米国のすべてで、食塩摂取量がBMIおよび過体重/肥満の有病率と関連することが示された。The American Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2019年5月21日号に掲載。　本研究は、日本（1,145人）、中国（839人）、英国（501人）、米国（2,195人）における40～59歳の男女4,680人の横断研究のデータを用いた。食塩摂取量とBMIの関連における回帰係数（β）の計算は一般線形モデルを使用した。食塩摂取量が1日当たり1g多い場合の過体重/肥満のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて調べた。　主な結果は以下のとおり。・エネルギー摂取量を含む潜在的な交絡因子を調整した場合、食塩摂取量が1日当たり1g多いとBMIは日本で0.28、中国で0.10、英国で0.42、米国で0.52高かった。・食塩摂取量が1日当たり1g多いと、過体重/肥満のオッズは日本で21％、中国で4％、英国で29％、米国で24％高く、すべてp＜0.05であった。

1 疾患概要■ 概念・定義慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy： CIDP）は、2ヵ月以上にわたる進行性、または再発性の経過を呈し、運動感覚障害を特徴とする免疫介在性の末梢神経疾患（ニューロパチー）である。診断は、主に臨床所見と電気生理所見に基づいて行われ、これまでにいくつかの診断基準が提唱されている。とくに有名なものとして、“American Academy of Neurology（AAN）”の診断基準と“European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society（EFNS/PNS）”の診断基準の2つがあり、現在はEFNS/PNSの診断基準が頻用されている。■ 疫学わが国におけるCIDPの有病率と発症率は、EFNS/PNSの診断基準より以前に作成されたAANの診断基準を採用した調査によると、それぞれ10万人当たり1.61人と0.48人であった。AANの診断基準は、現在頻用されているEFNS/PNSの診断基準と比較すると、より厳格で感度が低いことから、実際の患者数はさらに多いと考えられる。■ 病因自己免疫性の機序が推測されているが、後述するように多様な病型が存在し、複数の病態が関与していると考えられており、詳細は明らかになっていない。病理学的にはマクロファージが、末梢神経系の髄鞘を貪食することによって生じる脱髄像が本疾患の特徴であり、髄鞘の障害が神経の伝導障害を引き起こすと考えられてきた（図1）1）。近年、CIDP患者の1割程度で、傍絞輪部の髄鞘終末ループと軸索を接着させる機能を持つneurofascin 155とcontactin 1に対する抗体が陽性となることが明らかになった。これらの抗体陽性例では、マクロファージによる髄鞘の貪食像がみられず、抗体の沈着によって傍絞輪部における髄鞘の終末ループと軸索の接着不全が生じることが明らかにされている（図2）2）。一方、古典的なマクロファージによる脱髄と関連した自己抗体はいまだ明らかになっていない。画像を拡大する髄鞘を囲む基底膜（矢頭）内に入り込んだマクロファージ（M印）の突起（矢印）が髄鞘を破壊している。有髄線維の軸索を★印で示す。腓腹神経生検電顕縦断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar＝1μm。画像を拡大する髄鞘の終末ループと軸索の間隙を矢印で、有髄線維の軸索を★印で示す。腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar＝0.3μm。■ 症状現在頻用されているEFNS/PNS診断基準では、2ヵ月以上にわたる慢性進行、階段状増悪、あるいは再発型の経過を呈し、四肢対称でびまん性の筋力低下と感覚異常を来すものを典型的CIDP（typical）と定義している。典型的CIDPでは感覚障害よりも運動障害が目立つ場合が多く、自律神経症候は通常みられない。感覚障害に関しては、四肢のしびれ感を自覚する場合が多いが、痛みを訴えることは少ない。CIDPに類似した症状を有する患者で痛みを訴える場合は、リンパ腫やPOEMS症候群や家族性アミロイドポリニューロパチーなどの他疾患の可能性を考慮して、精査を進める必要がある。また、次に述べるような左右非対称や遠位部優位の障害分布を呈するCIDP患者も存在する。■ 分類EFNS/PNS診断基準では、先に述べたようなtypical CIDPのほかに、非典型的CIDP（atypical CIDP）として、遠位優位型（distal acquired demyelinating symmetric：DADS）、非対称型（multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy：MADSAM）、局所型、純粋運動型、および純粋感覚型の5種類の亜型を挙げている。近年報告されるようになった抗neurofascin 155抗体と抗contactin 1抗体陽性の患者は、typical CIDPかDADSの病型を呈するが、経静脈的免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin：IVIg）療法に対して抵抗性であり、感覚性運動失調や振戦が高率にみられるなどの特徴を有し、従来型のCIDPとは異なる一群と考えられるようになってきている。■ 予後多くの患者は免疫治療によって症状の改善がみられるが、再発性の経過をとることが多く、症状が持続することによって軸索障害も生じると考えられている。軸索障害が目立つ患者では、筋萎縮がみられるようになり、免疫治療への反応性が不良であることが知られている。また、治療抵抗性で重度の機能障害に陥ることもあり、なかには呼吸障害や感染症により死亡することもある。一方、短期間の治療で長期間の寛解が得られたり、自然寛解もみられることが知られており、CIDPの予後は多様である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先に述べたtypical CIDP、DADS、MADSAM、局所型、純粋運動型、純粋感覚型といった臨床病型に照らし合わせながら、神経伝導検査、脳脊髄液検査、MRIなどの所見を併せて総合的に診断する。EFNS/PNS診断基準では、神経伝導検査所見に基づいた電気診断基準が定められており、伝導速度の遅延、終末潜時の延長、伝導ブロック、時間的分散、F波の異常など、末梢神経の脱髄を示唆する所見を見いだすことが重要である。脳脊髄液検査では、細胞数の増多を伴わない蛋白の上昇、いわゆる蛋白細胞解離がみられる。典型例の神経生検では節性脱髄、再髄鞘化、オニオンバルブなどの脱髄を示唆する所見と神経内鞘の浮腫がみられることがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CIDP患者に対する第1選択の治療としてはIVIg療法、副腎皮質ステロイド薬、血漿浄化療法があり、効果は同等といわれている。IVIg療法は効果の発現が早く、簡便に施行できることから、最初の治療として選択されることが多いが、一定の割合で無効例が存在することと、再発を繰り返す患者も多いことを念頭に置く必要がある。IVIg療法は、1回目に明らかな効果がみられない場合でも、2回目の投与で有効性を示す場合もあることから、無効と判断するには2回までの投与は試みる価値があるとされている。抗neurofascin 155抗体や抗contactin 1抗体陽性の患者は、IVIg療法に対する反応性が乏しい場合が多い反面、副腎皮質ステロイド薬や血漿浄化療法は有効とされている。これらの抗体の主な免疫グロブリンサブクラスはIgG4であり、免疫吸着療法はIgG4を吸着しにくいことを考慮に入れる必要がある。4 今後の展望先に述べたとおりIVIg療法は、効果発現が早く簡便に施行できることから臨床の現場で頻用されているが、再発を生じることが多く、再発の度に繰り返しのIVIg療法を必要とすることも多い。IVIg療法で再発を繰り返す場合には、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬の併用や血漿浄化療法への切り替えやIVIgの追加という選択肢もあるが、再発前にIVIgを定期的に投与する方法、すなわち維持療法の有用性も報告されており、わが国でも承認された。IVIgによる維持療法は疾患の増悪を未然に防ぎ、軸索障害の進行も抑制すると考えられることから、今後広く用いられるようになることが予想される。また、2019年3月に効能が追加され使用できるようになったハイゼントラ皮下注のように高濃度の免疫グロブリン製剤の皮下投与も、CIDPに対して有効であることが示されており、近い将来、治療の選択肢の1つとなることが予想される。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　慢性炎症性脱髄性多発神経炎／多巣性運動ニューロパチー（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国CIDPサポートグループ（患者とその家族および支援者の会）1）Koike H, et al. Neurology. 2018;91:1051-1060.2）Koike H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:465-473.公開履歴初回2019年5月28日

　GeparSepto試験では、早期乳がん患者のネオアジュバント治療として、アルブミン懸濁型パクリタキセルの週1回投与（weekly nab-PTX）が、従来の溶媒型パクリタキセルの週1回投与（weekly sb-PTX）に比べ、病理学的完全寛解率を有意に改善することが示されている。今回、ドイツ・Helios Klinikum Berlin-BuchのMichael Untch氏らは、本試験の長期アウトカムとして、invasive disease-free survival（iDFS）などを報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年5月13日号に掲載。　本試験では、組織学的に確認された原発性乳がん患者を、weekly nab-PTX 150mg/m2（試験修正後は125mg/m2）またはweekly sb-PTX 80mg/m2に1：1の割合で無作為に割り付けた。両群とも、エピルビシン90mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を3週ごとに4サイクル投与した。HER2陽性例には、化学療法と並行して、トラスツズマブ（初期用量8mg/kg、その後3週ごとに6mg/kg）とペルツズマブ（初期用量840mg、その後3週ごとに420mg）の投与を1年間継続した。　主な結果は以下のとおり。・nab-PTX群606例、sb-PTX群600例で、計1,206例が治療を開始した。・追跡期間中央値49.6ヵ月（範囲：0.5～64.0ヵ月）以降、243のiDFSに関わるイベントが報告された（sb-PTX群143イベント、nab-PTX群100イベント）。・4年時点で、nab-PTX群ではsb-PTX群と比べて有意にiDFSが高かった（84.0％ vs. 76.3％、ハザード比：0.66、95％CI：0.51～0.86、p＝0.002）が、全生存率は有意な差はなかった（89.7％ vs.87.2％、ハザード比：0.82、95％CI：0.59～1.16、p＝0.260）。・治療関連末梢性感覚ニューロパチー（PSN）の長期フォローアップの結果、nab-PTX 150mg/m2と比べて125mg/m2でPSNが改善するまでの期間の中央値が有意に減少した。

　脳梗塞リスクが高いものの、経口抗凝固薬が適さない心房細動（AF）患者に対しては、異なった脳梗塞予防の戦略が必要となる。両側の頸動脈に直接植込むことができる、新規のコイル型永久フィルターは、径が1.4mm以上の塞栓を捕捉するようにデザインされている。　この論文は、Icahn School of Medicine at Mount Sinai（米、ニューヨーク）のVivek Reddy氏とHomolka Hospital（チェコ、プラハ）のPetr Neuzil氏がJACC誌オンライン版5月3日号に発表したものである。米国では新規のデバイスに対するFDAの審査が厳しく、治験に時間がかかる。そのため、不整脈分野においては最近、Reddy氏が新しいデバイスの試験をチェコで行うことが多く、このデバイスについても同様に、チェコをはじめとする欧州で治験が行われている。初のヒト臨床試験における頸動脈フィルター植込み　これは多施設非無作為化試験で、頸動脈フィルターに関する初めてのヒト臨床試験である。両側の頸動脈にフィルターを安全に植込み、使用できるかを評価することを目的に実施された。対象は、心房細動を有し、CHA2DS2-VAScスコアが2以上、経口抗凝固薬が内服できず、総頸動脈サイズが4.8～9.8mm、30％を超える動脈狭窄が存在しない患者。超音波ガイド下で直接経皮的に頸動脈の穿刺を24ゲージの針で行うと、電動式のユニットがフィルターを押し出して頸動脈で広がるようになっている。患者は、アスピリンとクロピドグレルを3ヵ月内服し、その後はアスピリンを継続した。主要評価項目は、（１）手技の成功（両側の頸動脈に適切にフィルターが留置されること）、（２）30日間の主要有害事象、死亡、脳梗塞、出血、フィルターの移動、頸動脈の血栓や狭窄の発生の有無。頸動脈エコーは、手技後、退院前、１週間後、１、３、６、12ヵ月後に実施された。脳梗塞の発症なし、4例で血栓捕捉　試験には、4施設から25例が参加した。平均年齢は71±9歳、CHA2DS2-VASc スコアは4.4±1.0、参加者の48％に塞栓の既往があった。手技の成功率は92％（25例中23例）で、1例は片側の留置のみに終わった。デバイスや手技に関連した重大事象は認められなかった。穿刺部位における軽度の血腫が5例（20％）に認められた。平均6ヵ月のフォローアップ後、脳塞栓の発症は認められなかった。4例で、フィルターでの血栓捕捉が認められたが、それに伴う症状は認められなかった。全例において、ヘパリンの皮下投与により塞栓は溶解した。1例で、2度の非総頚動脈領域における軽度の脳梗塞が認められた。　筆者らは、脳梗塞予防のための植込み型頸動脈フィルターは、技術的に可能で、安全に実施できると結論付けている。■関連記事発作性心房細動に対する第2世代クライオバルーンの長期成績【Dr.河田pick up】心房細動患者への抗凝固薬とNSAID併用で大出血リスク上昇【Dr.河田pick up】スマートウオッチによる自動心房細動検知の精度は？【Dr.河田pick up】心房細動、サイナスになっても 脳梗塞リスク 高いまま／BMJ

　短時間作用型オピオイド系鎮痛薬トラマドールは、一般に他の同種のオピオイドに比べ安全性が高いと考えられているが、相対的にリスクが低いことを支持するデータはないという。米国・メイヨークリニックのCornelius A. Thielsらは、術後の急性疼痛の治療にトラマドール単剤を投与された患者では、退院後の長期オピオイド使用のリスクが、他の同種のオピオイドよりも、むしろわずかに高いことを示した。研究の成果はBMJ誌2019年5月14日号に掲載された。診療報酬データベースを用いて長期使用リスクを後ろ向きに評価　本研究は、米国の診療報酬データベースを用いた後ろ向き観察研究である（メイヨークリニック以外からの助成は受けていない）。　米国の民間保険およびMedicare Advantageの保険請求が登録されたOptumLabs Data Warehouseの、2009年1月1日～2018年6月30日のデータを用いた。対象は、待機的手術を受けたオピオイド投与歴のない患者であった。　術後にトラマドール単剤の投与を受けた患者と、他の短時間作用型オピオイドの投与を受けた患者で、退院後の長期的なオピオイド使用のリスクを比較した。「長期オピオイド使用」の定義は、文献上で一般的に使用されている次の3つを用いた。　（1）追加オピオイド使用（additional opioid use）：術後90～180日における1回以上のオピオイドの調剤、（2）継続オピオイド使用（persistent opioid use）：術後180日以内に開始され、90日以上持続する任意の期間のオピオイド使用、（3）CONSORT定義（CONSORT definition）：術後180日以内に開始され、90日以上の期間に及ぶオピオイド使用のエピソードで、オピオイドの10回以上の調剤または120日分以上の補給のいずれか。他剤に比べ追加使用6％、継続使用47％、CONSORT 41％増加　適格基準を満たした44万4,764例のうち、35万7,884例が退院時に1剤以上のオピオイドを処方された。　術後に最も多く処方されたオピオイドはhydrocodone（1剤のオピオイドを調剤された患者の53.0％）であり、次いで短時間作用型オキシコドン（37.5％）、トラマドール（4.0％）、コデイン（3.1％）、ヒドロモルフォン（1.2％）、propoxyphene（1.2％）の順であった。　術後の長期オピオイド使用の未調整リスクは、追加オピオイド使用が7.1％（3万1,431例）、継続オピオイド使用が1.0％（4,457例）であり、CONSORT定義を満たしたのは0.5％（2,027例）だった。　トラマドール単剤の処方により、他の短時間作用型オピオイドの投与を受けた患者と比較して、追加オピオイド使用のリスクが6％有意に増加した（罹患率比の95％信頼区間[CI]：1.00～1.13、リスク差：0.5ポイント、p＝0.049）。また、継続オピオイド使用の調整リスクは47％有意に増加し（1.25～1.69、0.5ポイント、p＜0.001）、CONSORTの長期使用エピソードの調整リスクも41％有意に上昇した（1.08～1.75、0.2ポイント、p＝0.013）。　術後にトラマドールと他の短時間作用型オピオイドが処方された場合は、CONSORT定義のリスクが40％有意に増加し（p＝0.022）、長時間作用型オピオイドの処方では、継続オピオイド使用のリスクが18％（p＝0.029）、CONSORT定義のリスクが69％（p＜0.001）上昇した。　著者は、「連邦政府機関はトラマドールの再分類を考慮すべきである。急性疼痛にトラマドールを処方する際は、他の短時間作用型オピオイドと同様、十分に注意を払う必要がある」と指摘している。

【第18回 特別編】ジェラシー全開で中山 祐次郎氏と話してみた！Dr.倉原の“俺の本棚”も連載開始から1年が経過し17冊を紹介しました。その中で、2回登場している『医者の本音』、『泣くな研修医』の著者である中山 祐次郎氏。『医者の本音』出版のためのクラウドファンディングへの支援※1といった接点はあるものの、直接お話はしたことがないという2人。今回CareNet.comで対談をセッティングしました。医師と物書きという2つの顔を持つ2人に共通するものとは？―幻冬舎・見城 徹氏との交流から出版に倉原：今日はまず、中山先生の最初、つまり「なぜ書き始めたのか」を教えてもらえますか？僕が最初に中山先生の名前をお見かけしたのは、Yahoo!ニュース個人※2でした。一介の外科医というプロフィールを覚えていて、この人のブログをよく見るなと思っていて。東日本大震災後に福島の病院に駐在されたという話を聞き、その後いろんなところでお名前を聞くようになって。ずっと何がきっかけで書くようになったのか、気になっていたんですよね。中山：ありがとうございます。僕はまず、いきなり本を書いたんです。卒後5年か6年くらいの2014年ごろのことです。僕は消化器がんが専門なので、やはり患者さんが亡くなっていくんですよ。だから死について考えることが多くなって、ある日突然、「これは書かねば自分が立ち行かなくなってしまう」と、考えていることをWordに書いていったんです。とくにきっかけもなく、ただ知って欲しい、と。今思えば押し付けがましい内容だったと思うんですが、ブログでもSNSでもなくWordに書きためていったんですよね。1冊の本を目指して。倉原：日々の診療がきっかけというか。中山：そうですね。そうとも言えるかもしれない。その原稿を友人経由で出版社に持ち込んだんですけど、8ヵ月待ってボツになりましてね。激しいショックで、落ち込んで1人毎日やさぐれて酒を飲んでいたときに、当時流行していた755というSNSを始めたんです。そのアプリはホリエモンと、サイバーエージェントの社長の藤田 晋さんが作ったSNSで、その当時はテレビCMも始まって話題になっていたんですよね。ツイッターと似た感じのアプリなんですけど。それで、面白そうだなと思って、僕は「藪医師」と名乗って、医者として恋愛相談と病気の相談を受ける「藪医者外来へようこそ」というタイトルで、755をやり始めたんです。フォロワーが200人くらいになって少し注目していただくようになったころ、幻冬舎という出版社の社長の見城 徹さんも、755をやり始めたんですよ。60歳を過ぎて、初SNSを始めます、と。755上で見城さんとやり取りをさせてもらい、「すべての新しいことは、たった1人の孤独な熱狂から始まる」という言葉を目にしたとき、やっぱり出版したいという気持ちが再燃したんです。それを755上で「このボツ原稿を、諦めない」と宣言したら、見城さんが原稿を見せてみろと言ってくれて、その後3ヵ月くらいの間に出版が決まったんです。幸いにもこの本※3が3万部以上売れてくれたことでYahoo!ニュースの立場を紹介いただいたという感じです。中山 祐次郎氏：1980年生。聖光学院中・高卒後2浪を経て、鹿児島大学医学部卒。都立駒込病院で研修後、同院大腸外科医師（非常勤）として計10年勤務。2017年2月から福島県高野病院院長、現在福島県郡山市の総合南東北病院外科医長として、手術の日々を送る。消化器外科専門医、内視鏡外科技術認定医（大腸）、外科専門医。モットーは「いつ死んでも後悔するように生きる」。倉原：SNSがきっかけというのは今っぽいですね。1作目は存じ上げませんでした。内容は「死」について。それにしても3万部か…。医学書はヒットして1万部くらいですから。3万部…すごい…。中山：いやいや、マーケットが10倍くらい違いますから、そこは比べないでおきましょう。それよりも、倉原先生はなぜ書き始めたんですか？ 倉原：僕はブログがきっかけです。2008年に後期研修医になったときに「呼吸器内科医」というブログを始めたんです。高岸※4っていう、恐ろしい量の論文を読む後輩がいて、毎日、３本とか読んでるんですよ。中山：毎日ですか！倉原：そう、毎日。彼に触発されて、自分も１日１本は読もうと決めたんです。ブログは読んだものを記録するための自己満足で始めたんですけど、続けているうちにだんだんアクセスが増えていって。それを見たシーニュっていう会社の社長から、何か書いてみませんかと声をかけてもらったんです。2013年ごろでしたね。中山：もともとお知り合いだったんですか？倉原：ううん、ブログを見て連絡をくれたんです。ひたすら論文を訳しただけのブログだったんですけど、患者さんに届けたい！ みたいな熱意が伝わったって言ってもらって。最初の本※5は、結局そういう本になりました。5年目の若造が何言ってるんだと当時は叩かれてへこみましたけど。中山：それはまた、なぜ批判があったんですか？倉原：扱ったテーマが、答えのない問題ばかりだったから、ですかね。正しい選択がAかBかわからないしエビデンスもないけど、その選択の向こうにある患者さんの未来を見越して、こういうふうに選びましょうとか、そういうことを書いたんです。中山：治療上根拠はないけど、臨床医が結論を出さないといけないような選択を扱ったと。倉原：そうです。具体的に言うと、間質性肺疾患で外科的肺生検とか安易にやっちゃうじゃないですか。当時は当たり前にやられていたけど、すごく疑問に感じていて。やってもIPFの患者さんはどんどん悪くなっていく。全身麻酔をかけてまでやる意味はどこにあるんだろうと思っていて。そういうのをぶつけたんです。まあ、学会とかで本の批判をする先生方の声を聞くたびに心が折れましたよ。だけどシーニュの社長が励ましてくれて、書き続けるにいたっています。医者で本を書くのってこういう始まり方が多いんじゃないかな。1冊出して出版社とつながりができて続いていく、みたいな。―『泣くな研修医』の生みの親は“無力感”倉原：新書ではなく、なぜ小説を書こうと思ったんですか？中山：僕、生きているだけで虚無感がそれほど弱くないレベルで常にあるんです。だってみんな死ぬじゃないですか。とくにこの地球にも、日本にも、大阪にも、何の意味も残さないわけじゃないですか。死んだら全部ゼロになるのに生きるって何なの、という虚無感がひどいんですよ。その中で死を思ったりするところがあると思います。それに気付いたのは最近なんですけどね。倉原：その出口が創作に向かうってすごいですね。中山：結局小説を書いてみて思ったのは、僕が書いていたのは無力感だったなと。やるせなさ、存在しているだけで悲しい、そんなこと。倉原：オーベンを前にしたときの無力感ってありますよね。小説でとてもリアルでした。中山：オーベンは書くのに苦労したからうれしいです。倉原：男性のオーベン、岩井先生、とても冷たいじゃないですか。でも実は…というシチュエーション、現実にも結構ありますよね。中山：ありますね。倉原：いつも冷たいんだけど、飲んだときとかにポロッと出てきたりするのね。中山：そうそう、早く教えてくださいよーってなるやつ。倉原：熱いもの持ってるじゃないですか！ みたいにね（笑）。ベテランになってくると動揺しないんですよ。動揺しないべきでもある。それが指導医でもある。それを研修医から見ると冷たい指導医に見えてしまうんだよね。ツンデレと言ってしまえばそれまでだけど。―気持ち悪くなるほど生々しい描写はどうやってできた？倉原：ほかにも細かい描写が、本当にリアルですよね。ストレッチャーを押していてベッドが壁にぶつかるとか。中山：そこのところは自分でも気に入っていたのですが、指摘してくれたのは先生が初めてだったのでうれしいです。倉原：サイレン待つのも嫌ですね。中山：あはは、あれは本当に嫌ですよねー。倉原：あと、「人工呼吸器に乗っている」って。乗っているって何だよ、みたいなあの表現。こういうちょっとした言い回しが本当に生々しい。研修医のころを思い出す、と言われませんか。中山：当時を思い出してつらくなるとか、嫌になるとか。気分が悪くなるっていう人も多いですね。倉原：どう勉強したらこういう生々しい文章が書けるのか、めちゃくちゃ気になります。中山：うまいかどうかは別として、村上 龍氏の受け売りですが、「正確さ」にこだわりました。登場人物の行動と人物像に矛盾が生じないようにしています。このキャラクターだったら、この服は選ばない、きっと患者さんと話すときにこういう感情が生まれるだろうという必然性を見つけていく感じ。あと、妻に読んでもらっています。彼女は医療関係ではないので、わからないところや面白くないところに率直な意見をくれるので、それを参考にすることが多いですね。―中二病だと言われても、太宰の影響は大きい！倉原：読んできた本からの影響はないんですか？中山：ベタで恥ずかしいんですけど、太宰 治。僕、太宰の人には言えないような恥ずかしい感情の動きを書いてしまうところが好きなんです。中二病っぽいですけど。ほかにも夏目 漱石とか昭和の純文学をたくさん読んでいたから、その影響もあるかもしれません。倉原先生はどんな本を読むんですか？倉原：小説はそんなに読んできていなくて、読むのはもっぱら医学書ばかりです。中山：献本も全部ですか？ 倉原：ええ、頂いたものはほぼすべて読みます。中山：それだけでも膨大そうですね。それこそ医学書もたくさん出版される中で、いい本に出合うコツはあります？倉原：はっきり言えば著者でしょうか。なかでもやっぱり岩田 健太郎先生はすごい。いい意味で怪物だと思います。中山：それはどういう意味ですか？ 倉原：僕、医学書ってもともと読み物ではないと思っていたんです。アメリカの医学書も読みますが、あちらの本は今でも「ですます調」の硬い文体で、内容はもちろんムズカシイから、読んで笑う要素はないんですよ。それと比べて岩田先生は、『抗菌薬の考え方、使い方』※6という本で、医学書と小説を足した、寝転んで読めるような“読み物としての医学書”というジャンルを作り出した。これが、岩田先生は怪物級にスゴイと思う理由です。読み物としての医学書というジャンルができたことで、日本の医学書出版業界のトレンド―文化ができたんだと思います。だから、平均の売上部数が数千部の医学書業界で、岩田先生の本はフツウに1万部売れますからね。医学書業界で1万部は異例中の異例ですよ。そこにきて中山先生の本は10万部超えって本当にジェラシー以外の何物でもないです※7、ほんと。ジェラシー（笑）。中山：いやいや、比べないでおきましょう…。倉原：うん、そうですね。―医学書にストーリー性は必要か？中山：医学書って基本的には情報を得るためのものであって、勉強ができればストーリー性は必要ないと思っていました。でも、今のお話だと医学書にもストーリーが必要ということでしょうか？倉原：あくまで僕個人の体験談ですが、リファレンス、辞書みたいな使い方をする本って、本棚の奥にしまって出さなくなってしまうんです。眠くなっちゃうから。でも1度通読したものは記憶に残っていて、また読む。通読した本って、物語風だったり、話し口調だったりするものですよね。坂本 壮先生※8もそうですけど、本屋で手に取ったときに読みやすそうだなと思うとすぐ買っちゃうし、読んだ後も記憶に残る。中山：ああ、なるほど。倉原：だから、今のトレンドでは、1回すべて読み通させるだけの文章力がないと売れないのかなとも思います。中山：なるほど。今後もそのトレンドは続くのでしょうか。個人的にすごく気になります。倉原：硬い医学書を好む先生も一定数いるので、すみ分けがされるという感じじゃないでしょうか。中山：すみ分けは年齢層によるものですか？ 倉原：そうですね…。基本的に僕らより上の世代のベテランドクターは硬い医学書を好むように見えますし、4～5年目までくらいの若手のドクターは、圧倒的に砕けた文体の読み物を読んでいる印象を受けます。でも、年齢で区切れるかというとそうでもないんじゃないかとも思うんです。僕は14年目だけど永遠の若手の自負があるし。岩田先生以降の“読み物としての医学書”に触れてきた人たちは年齢に関係なく、読みやすいものを手に取るから。全体としては読み物のシェアが増えていくんじゃないかな、というのが僕の見方です。―やっぱり医学書が書きたい！中山：それを聞いてやる気が出ました！ 僕も医学書を書きたいと思っているんです！倉原：医学書！ 中山先生は一般向けに発信しているイメージが強いから、少し意外です。中山：基本は一般の方に向けたものが多いんですが、やっぱり医者なので。ちょうど、小説と医学書の中間のようなものを書いている途中です。倉原：もうすでに書き始めていると。ちなみに内容はどういったもの？中山：ずばりコンサルトの極意です！ コンサルト情報の書き方や電話のかけ方とか、自分が若手のときに困ったことをまとめている感じです。倉原：それはニーズあると思うな。それこそストーリー性があったらウケそう。さすがにこれは幻冬舎ではないですよね。中山：これは専門出版社からです。あと、まだ構想でしかないですけど、今、誰からも応援されていない医療者に光を当てるようなものが書きたいですね。倉原：誰からも応援されてない医療者？中山：例えばお局さんです。新人ナース向けの本はたくさんあっても、ある程度経験年数がある看護師さんって置き去りにされている気がして。お局っていう単語自体もあんまりよくないじゃないですか。もっとポジティブな意味付けをした単語を作り出したいと思っています。倉原：それは確かに。ぽっかり抜け落ちているところですね。目のつけどころが面白い。中山：倉原先生は今後、どんなものを書く予定なんですか？倉原：今は喘息関連の本を書いています。あと…、実は僕も読み物的な医学書を書きたいとずっと思っています。でも自分には文才がないなと思って踏みとどまってます。中山：ちょっと待ってください。僕、“文才”という言葉はないと思うんです。倉原：文才という言葉はない。それかっこいいな…。中山：文才っていうと特別なものに感じてしまうけど、率直に自分の感情の動きを書ける人のことを文才がある人というんじゃないかなという気がしています。倉原：かっこつけないで書けるのが文才？ それは深いな…。中山：飾らないというか、感情と言葉の間に1個もフィルターのない人。CareNet.comの倉原先生の連載も、ご自身の体験談や時々奥さんとのやりとりが入っていたりしてリアルな感じがしますよね。倉原：下ネタが？中山：そこじゃないです（笑）。なぜ急に下ネタと。倉原：ブログから書き始めたのもあって、PVを上げる方法をつい考えるんです。そうすると自然と下ネタが多くなる。はっちゃけてごまかしている感じが自分ではしていて、だいぶ恥ずかしいです。中山：下ネタは人類共通の話題ですから。でも下ネタなら何でもいいわけではないでしょう。やっぱり文章力のなせる業だと思います。倉原：憧れの小説家に言われるとすごく照れますね。でも読み物的な医学書を書きたい、目指すところが似ている気がします。中山：それはとってもありますね。倉原：そう考えると、出会うべくして出会っているのかもしれませんね。※1第9回「何もかも前代未聞な本」※2Yahoo!ニュース個人中山祐次郎※3中山祐次郎.幸せな死のために一刻も早くあなたにお伝えしたいこと 若き外科医が見つめた「いのち」の現場三百六十五日. 2015.幻冬舎新書※4第1回「エビデンスが本の中で踊っている」※5「寄り道」呼吸器診療―呼吸器科医が悩む疑問とそのエビデンス※6岩田健太郎. 抗菌薬の考え方、使い方. 2004.中外医学社※7中山祐次郎. 医者の本音.2018．SBクリエイティブ※8第5回「指導医が語る心得のような本」（取材・構成・撮影　ケアネット　安原 祥）

　肺炎における抗菌薬投与について、プロカルシトニン（PCT）値に基づいた管理により、死亡率を増加させることなく投与期間を短縮したという研究がいくつか報告されている。今回、福岡大学筑紫病院の赤木 隆紀氏らの研究により、PCTガイドによる抗菌薬中止により、肺炎の再発を増加させることなく投与期間を短縮するのに役立つ可能性が示唆された。the American Journal of the Medical Sciences誌オンライン版2019年4月16日号に掲載。　本研究では、2014～17年、入院時PCT値が0.20ng/mLを超えていた市中肺炎または医療関連肺炎の入院患者を前向きに登録した。PCT値は5、8、11日目、その後必要があれば3日ごとに測定した。PCT値が0.20ng/mLを下回った場合に抗菌薬中止を勧奨され、0.10ng/mLを下回った場合は中止するよう強く勧奨された。なお、2010～14年の入院患者をヒストリカルコントロール（対照群）とした。主要評価項目は、抗菌薬投与期間と抗菌薬中止後30日以内の肺炎再発とした。　主な結果は以下のとおり。・PCTガイド群および対照群は、それぞれ116例であった。・肺炎の重症度およびPCT値を含む背景因子は、2つのグループ間で同様であった。・抗菌薬投与期間の中央値は、PCTガイド群で8.0日、対照群で11日であった（p＜0.001）。・多変量回帰分析において、PCTガイドによる抗菌薬中止（偏回帰係数[PRC]：－1.9319、p＜0.001）、PCT（PRC：0.1501、p＝0.0059）およびアルブミン（PRC：－1.4398、p＝0.0096）が、抗菌薬投与期間と有意に関連していた。・抗菌薬中止後30日以内の肺炎再発は、2群間で統計的に差がなかった（4.3％ vs.6.0％、p＝0.5541）。

　PIK3CA遺伝子変異を有する内分泌療法歴のあるホルモン受容体（HR）陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）の進行乳がん患者において、alpelisib＋フルベストラント併用療法により無増悪生存期間（PFS）が延長した。フランス・パリ第11大学のFabrice Andre氏らが、国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「SORAR-1（Clinical Studies of Alpelisib in Breast Cancer 1）試験」の結果を報告した。PIK3CA遺伝子変異は、HR+/HER2-乳がん患者の約40％に認められる。PI3Kαを特異的に阻害するalpelisibは、初期の試験で抗腫瘍活性が示唆されていた。NEJM誌2019年5月16日号掲載の報告。572例を対象に、PIK3CA遺伝子変異の有無でalpelisibの有効性を評価　SORAR-1試験は、日本を含む34ヵ国198施設で実施された。対象は内分泌療法歴があるHR+/HER2-進行乳がん患者で、腫瘍組織のPIK3CA遺伝子変異の有無で2つのコホートに登録し、各コホート内でalpelisib（300mg/日経口投与）＋フルベストラント（1サイクル28日として、500mgを1日目および15日目、以降は1日目に筋肉内投与）群（以下、alpelisib併用群）と、プラセボ＋フルベストラント群（以下、プラセボ群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、PIK3CA遺伝子変異陽性コホートにおける治験担当医師評価によるPFSであった。PIK3CA遺伝子変異陰性コホートにおいても同様にPFSを解析した。副次評価項目として奏効率（ORR）および安全性等についても評価した。　2015年7月26日～2017年7月21日の期間に計572例が無作為化され、PIK3CA遺伝子変異陽性コホートが341例、陰性コホートが231例であった（うちalpelisib併用群がそれぞれ169例および115例、計284例）。PIK3CA遺伝子変異陽性患者ではPFSが約2倍に延長　PIK3CA遺伝子変異陽性コホートにおいて、追跡期間中央値20ヵ月（データカットオフ2018年6月12日）時点のPFSは、alpelisib併用群で11.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.5～14.5）、プラセボ群で5.7ヵ月（95％CI：3.7～7.4）であった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.65、95％CI：0.50～0.85、p＜0.001）。　PIK3CA遺伝子変異陰性コホートでは、追跡期間中央値7.4ヵ月（データカットオフ2016年12月23日）時点のPFSが、alpelisib併用群7.4ヵ月（95％CI：5.4～9.3）、プラセボ群5.6ヵ月（95％CI：3.9～9.1）、HRは0.85（95％CI：0.58～1.25）で、事前に定められたProof of Conceptの基準を満たさなかった。　PIK3CA遺伝子変異陽性コホートにおけるORRは、alpelisib併用群がプラセボ群よりも高かった（全例：26.6％ vs.12.8％、ベースライン時に測定可能病変を認めた患者：35.7％ vs.16.2％）。　両コホートを合わせた全症例において、Grade3/4の有害事象は高血糖（alpelisib併用群36.6％ vs.プラセボ群0.7％）が最も多く、次いで発疹（9.9％ vs.0.3％）、下痢（6.7％ vs.0.3％）であった。Grade4の発疹、下痢は報告されなかった。有害事象によりalpelisibおよびプラセボを中止した患者の割合は、それぞれ25.0％および4.2％であった。

　Supraflex stent（Sahajanand Medical Technologies, Surat, India）とXience stent（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）を比較した単盲検国際多施設無作為化比較非劣性試験の結果である。Supraflex stentはultrathin struts（60μm）、biodegradable polymer等を特徴とする新世代ステントの1つである。　720症例がSupraflex群に715症例がXience群に割り付けられた。主要評価項目は1年でのcardiac death, target-vessel myocardial infarction, or clinically indicated target lesion revascularisationの複合エンドポイントである。ほとんど除外基準のないall-comerデザインで検討された。　1年での主要評価項目の発生頻度は4.9% vs.5.3%（Supraflex群vs.Xience群）で非劣性が証明された。また、ステント血栓症（definite or probable）にも群間に差を認めなかった。よって、1年までの臨床成績はSupraflex stentとXience stentで同等ということになる。　このような非劣性試験が次々に報告されるが、1年の成績によってその後の長期成績は予測できず、1年の成績には単なる経過報告の価値しかない。容認できないほどの重篤なイベントが有意に多いのでなければ、5〜10年の長期成績が出て初めて、どちらのステントを使うべきかを考える判断材料となりえる。それよりも、画像診断や病理所見から、将来問題となる可能性のある所見が認められないか、といった詳細な検討を行うことが重要であろう。　また、ultrathin strutsを持つステントにおいては、冠動脈内イメージングによって、新生内膜被覆が良好であるというメリットが指摘されているが、IVUSガイドによる至適拡張が大きく結果を向上させることを考慮すると、100％IVUSガイド下にPCIが行われた場合にもそのメリットが有意に予後改善の影響を持つか否かは、今後の検討が必要であろう。

　カフェイン摂取は、健康成人の行動や睡眠に影響を及ぼすことが知られている。行動症状や睡眠障害に対しカフェイン摂取が影響している可能性のある認知症患者は、多く見受けられる。オランダ・ライデン大学のM. A. Kromhout氏らは、認知症患者におけるカフェイン摂取と精神症状との関連について調査するため、システマティックレビューを行った。Experimental Gerontology誌オンライン版2019年4月30日号の報告。　2019年1月、Medline（PubMed）、Embase、Emcare、Cochrane、PsychInfo、Web of Science、灰色文献より、広範な調査を行った。認知症診断患者を調査し、精神症状の報告があり、カフェインまたはコーヒー摂取による介入を使用し、カフェインまたはコーヒー摂取と精神症状との関連性を検討した研究を抽出した。非認知症患者を含む研究、レビューやエキスパートによる意見を述べた報告は除外した。2人の独立したレビューアーが研究を評価し、評価の合意を行った。　主な結果は以下のとおり。・本レビューの対象となった研究は7件であった。そのうち、睡眠障害についての報告が4件、行動症状についての報告は5件であった。・精神症状に対するカフェイン摂取の影響は、一貫して認められなかった。たとえば、カフェイン摂取の増加と減少のどちらにおいてもアパシーの低下と関連し、コーヒー療法とカフェイン除去のいずれにおいても総Neuropsychiatric Inventory（Nursing Home）の減少が認められた。・また、カフェイン摂取とカフェイン除去のいずれにおいても、睡眠の改善が認められた。　著者らは「これらの知見は、カフェインが認知症患者の精神症状を誘発または軽減することを示唆している。そのため、認知症患者におけるカフェイン摂取では、患者個々への慎重なアプローチが求められる。また、各精神症状に対するカフェインの影響に関して、さらなる研究が必要である」としている。

　切除不能な局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する化学放射線同時療法の維持治療にデュルバルマブが適応になるなど、放射線治療と免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせは相乗効果をもたらすとされる。しかし、IV期NSCLCにおける放射線治療の意義を明確に示した報告は少ない。埼玉医科大学国際医療センターの山口央氏らは、放射線療法（RT）の治療歴がその後のニボルマブ（抗PD-1抗体）の治療効果や予後に影響を与えるかを後方視的に解析した。Thoracic Cancer誌2019年4月号の掲載報告。　2016年2月～2017年12月に既治療の進行NSCLC患者124例にニボルマブが投与された。この研究では、それらの患者をニボルマブ開始前に何らかの放射線治療歴のある群（RT群）と放射線治療歴のない群（非RT群）に分け比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・124例中RT群は66例（53％）で、脳以外への照射が52例（42％）、胸部への照射は40例（32％）であった。・ニボルマブ治療期間の中央値は4サイクルであった。・ニボルマブ治療全体（124例）の客観的奏効率（ORR）は28.0％、病勢コントロール率（DCR）は58.4％であった。・RT群のORRは36.4％、非RT群は19％で、RT群で有意に高かった。・ニボルマブの治療効果はとくに脳以外に照射歴のある非腺がん患者（59例）および扁平上皮がん患者（38例）で高く、非腺がんのORRは48.3％、DCRは87.1％、扁平上皮がんのORRは52.6％、DCRは84.2％であった。・多変量解析では放射線治療歴と喫煙歴が無増悪生存期間（PFS）の独立した予後因子であった。・脳以外に照射歴のある非腺がん患者（59例）を対象とした予後解析ではRT群は非RT群に比べPFSと全生存期間が有意に延長していた。　RTはニボルマブ治療との相乗効果を示し、進行NSCLC患者のORR、PFSを改善することが確認された。RT治療歴は、ニボルマブの治療効果に関する予後良好因子の1つ考えられる。