カフェインには血管拡張抑制作用や免疫抑制作用があることが知られている。この作用は酒さのリスクを低下させるが、コーヒーの熱が酒さの紅潮を引き起こす可能性もある。しかし、酒さとコーヒーなどによるカフェイン摂取との関連性については、よくわかっていない。中国・青島大学のSuyun Li氏らは、看護師健康調査II（Nurses' Health Study II：NHS II）のデータを解析し、コーヒーからのカフェイン摂取量が酒さの発症リスクと逆相関していたことを明らかにした。著者は、「今回の結果は、酒さを予防する手段として、カフェインの摂取制限を支持するものではない。カフェインがもたらす作用機序を解明し、他の集団でも同じ結果が観察されるか、酒さのサブタイプでカフェインとの関係性が異なるのかについて、さらなる研究が必要である」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年10月17日号掲載の報告。　研究グループは、1989年に設定されたNHS IIの参加者8万2,737例の女性を対象とした前向きコホート研究を、1991～2005年の期間に隔年で追跡調査し、コーヒー、茶、ソーダおよびチョコレートの摂取に関するデータを4年ごとに収集した。医師による酒さの診断歴および診断年に関する情報を2005年に収集し、2017年6月～2018年6月にすべてのデータの解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・8万2,737例の女性が2005年のNHS IIにおける酒さ診断に関する質問に回答し、最終解析に組み込まれた（参加時の平均年齢［±SD］は50.5±4.6歳）。・112万51人年の追跡調査中に4,945例の酒さ発症例を特定した。・リスク因子で補正後、カフェイン摂取量と酒さリスクは逆相関の関係にあることが示された（カフェイン摂取量の最高五分位vs.最低五分位のハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.69～0.84、傾向のp＜0.001）。・酒さリスクとの有意な逆相関は、カフェイン含有のコーヒーを摂取した例で観察された（1日に4杯以上vs.1ヵ月で1杯未満のHR：0.77、95％CI：0.69～0.87、傾向のp＜0.001）。ところが、ノンカフェインコーヒーを摂取した例では観察されなかった（HR：0.80、95％CI：0.56～1.14、傾向のp＝0.39）。・コーヒー以外の食品（茶、ソーダ、チョコレート）によるカフェイン摂取量の増加は、酒さリスクの低下に有意な関連を示さなかった。

　心臓には卵円孔foramen ovaleという部位が存在する。いや、「存在していた」と書くべきだろうか？　胎生期にはこの卵円孔が開いており、母体（胎盤）から回ってくる新鮮な血液をそのまま右房から左房へと流し込む役割を果たしている。しかし、胎児が母体の外に出て、最初の自発呼吸を行うや否やダイナミックに血行動態は変化し、左房側から卵円孔はFlap（蓋）をあてられ閉鎖してしまう。　しかし、この卵円孔にあてられた蓋はそれほど強固なものではなく、4人に1人くらいは押せば空く状態が維持されている。それでも普段は左房側の圧が右房側の圧よりも高いので問題ないのだが、たとえば息んだり咳をしたりして胸腔内圧が上がった時など、右房側の圧が一時的に左房側を上回ってパタパタと蓋が開いてしまうことがある。これが卵円孔開存（PFO：patent foramen ovale）と呼ばれる状況である。　このPFOがいま脳梗塞予防のターゲットとして注目を浴びている。右房側を流れている血液は静脈系の血液であり、ゆっくりと流れているので、ときどき下肢から血栓を運んできてしまう。普通はそうした小さな血栓は肺でフィルターされるのだが、PFOがあると（少ない確率ではあるが）血栓が直接動脈系に流れ込んできて脳梗塞などの動脈系の塞栓症を起こすことがあるとされている。　今回の論文では、このPFOを心臓手術のときについでに閉じてしまったらどうだろう、という仮説を後ろ向きに全米の手術データを用いて検証したものであり、非常にpromisingな解析結果が得られている。ただ、デザインが後ろ向きであるので、そのメインメッセージは「現場の医師が適切と考えた症例についてPFOを閉じていくことはよさそうだ」というお墨付き的な範疇に留まる。　昨今の画像技術の進歩によって、周術期の脳梗塞が思いのほか多いことがわかってきている（MRIは本当によく脳梗塞を見つける）。われわれの行ったレジストリ研究でも、冠動脈インターベンションの際に臨床的に重要な脳梗塞合併症が0.3％の症例でみられた（抄録、論文11月現在in press）。そのため、ハイリスク患者に対する積極的な抗凝固療法の施行などがハイリスク患者に関して議論されるようになってきているが、今回の結果を踏まえると、その議題の中にPFOの扱いに関する項目も足していったほうがよさそうである。PFOそのものを経皮的にカテーテルで閉じることも可能となってきており、ますます注目を集めるようになっており、今後の適応に関する議論の展開が注目されている。

　境界性パーソナリティ障害（BPD）は、自殺リスクや睡眠に関する問題（不眠症や悪夢を含む）と高率に関連している。米国・ミシシッピ州立大学のHilary L. DeShong氏らは、不眠症および/または悪夢を介する自殺リスクに対するBPDの特性の潜在的な間接的影響を評価するため、検討を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2018年10月9日号の報告。　Amazon's Mechanical Turkより参加者を募集し、オンラインで281例の研究を完了した。参加者より、BPD特性、BPD症状、自殺リスク（自殺念慮歴、自殺企図歴）、不眠症、悪夢に関連する苦痛や障害を測定した。　主な結果は以下のとおり。・BPD特性および症状は、自殺リスク、不眠症、悪夢と中等度から高度に関連していた。・parallel mediationモデルでは、不眠症状においては、BPD特性と自殺リスクに間接的影響があると認められたが、悪夢においては認められなかった。　著者らは、本研究の限界として、対象が臨床サンプルでなく一般集団であった点、自己報告尺度のみに依存している点を挙げ、今後の研究においては、観察者報告（observer report）や面接調査法を用いて、臨床サンプルにおけるこれらの関連性を調査することが求められると述べている。また、「BPD特性は、睡眠に関する問題（とくに不眠症）を介して、自殺リスク増加に影響していると考えられる。そのため、BPD患者の睡眠障害を評価し、治療することは、自殺リスク低下に寄与する可能性がある」とまとめている。■関連記事境界性パーソナリティ障害の自殺リスク、ポイントは睡眠の改善か境界性パーソナリティ障害治療の現状境界性パーソナリティ障害治療におけるω3脂肪酸とバルプロ酸併用

　ACE阻害薬の使用により、肺がんのリスクが増大し、とくに使用期間が5年を超えるとリスクが高まることが、カナダ・Jewish General HospitalのBlanaid M. Hicks氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年10月24日号に掲載された。ACE阻害薬により、ブラジキニンおよびサブスタンスPが肺に蓄積し、肺がんリスクが高まることを示唆するエビデンスがある。この関連を検討した観察研究は限られており、結果は一致していないという。肺がんとの関連をARBと比較するコホート研究　研究グループは、ACE阻害薬の使用が肺がんリスクを高めるかを、ARBと比較する地域住民ベースのコホート研究を行った（Canadian Institutes of Health Researchの助成による）。　United Kingdom Clinical Practice Research Datalinkから、1995年1月1日～2015年12月31日の期間に、新規に降圧薬治療を受けた患者99万2,061例のコホートを同定し、2016年12月31日まで追跡した。　ACE阻害薬の累積使用期間および治療開始からの期間別の肺がんの発生率を、ARBと比較した。Cox比例ハザードモデルを用いて、補正ハザード比（HR）を推算し、95％信頼区間（CI）を算出した。肺がんリスクが14％増加、5年以上の使用で関連が明確に　降圧薬別の患者の割合は、ACE阻害薬使用例が21.0％、ARB使用例が1.6％、その他が77.4％であった。全体の平均年齢は55.6（SD 16.6）歳、男性が46.3％であった。最も多く使用されていたACE阻害薬はramipril（26％）で、次いでリシノプリル（12％）、ペリンドプリル（7％）の順だった。　平均フォローアップ期間は6.4（SD 4.7）年で、この間に7,952例が新たに肺がんと診断された（粗発生率：1.3［95％CI：1.2～1.3］件/1,000人年）。　全体として、ACE阻害薬の使用により、ARBと比較して肺がんリスクが有意に増加した（発生率：1.6件 vs.1.2件/1,000人年、HR：1.14、95％CI：1.01～1.29）。　使用期間が長くなるに従ってHRは徐々に上昇し、5年以降は明確な関連が認められ（HR：1.22、95％CI：1.06～1.40）、10年後にピークに達した（1.31、1.08～1.59）（傾向検定：p＜0.001）。　治療開始からの期間についても同様の関連が認められ、期間が長くなるに従ってHRが上昇した（5.1～10年：1.14、95％CI：0.99～1.30、＞10年：1.29、1.10～1.51）（傾向検定：p＜0.001）。　著者は、「今回、観察された影響はさほど強くないが、小さな作用が結果として多くの患者を生み出す可能性があるため、これらの知見を他の疾患でも確認すべきだろう」と指摘し、「ACE阻害薬が肺がんの発生率に及ぼす影響を、より正確に評価するために、さらに長期のフォローアップを行う必要がある」としている。

　新たに診断された転移を有する前立腺がんについて、前立腺への放射線療法は、全生存率（OS）を改善しないことが、英国・王立マーズデン病院のChristopher C. Parker氏らによる第III相無作為化対照試験の結果、示された。本検討は、これまでに得られた所見に基づき、「転移を有する前立腺がん患者における前立腺放射線療法はOSを改善し、そのベネフィットは転移負荷が低い患者で最大になる」との仮説を検証する目的で行われた。Lancet誌オンライン版2018年10月21日号掲載の報告。スイスと英国の117病院で無作為化試験、照射スケジュール・転移負荷別検討も　転移を有する前立腺がんに対する、標準治療（対照群）と標準治療＋放射線療法（放射線療法群）の比較試験は、スイスと英国の117病院で行われた。適格患者は、新たに転移を有する前立腺がんが診断された患者で、1対1の割合で対照群もしくは放射線療法群に無作為に割り付けられた。無作為化では、病院、無作為化時の年齢、リンパ節転移、WHOパフォーマンスステータス、アンドロゲン遮断療法の予定、ドセタキセル投与の予定（2015年12月から）、アスピリン標準量もしくは非ステロイド性抗炎症薬の使用による層別化も行われた。　標準治療は、持続的アンドロゲン遮断療法で、2015年12月からはドセタキセル併用が許容された。放射線療法群の被験者は、無作為化前に決められていたスケジュールにのっとり、連日照射（4週間で55Gy/20回）、または週1回照射（6週間で36Gy/6回）を受けた。　主要評価項目（intention-to-treat解析）は、死亡数で評価したOSであった。解析は、検出力90％、片側α値2.5％で行い、ハザード比（HR）は0.75を目標とした。副次評価項目は、治療無失敗生存（failure-free survival）、転移を有する無増悪生存、前立腺がん特異的生存、症候性局所無病生存などであった。解析はCox比例ハザード・フレキシブルパラメトリックモデルを用い、層別化因子の補正を行った。また、ベースラインの転移負荷と放射線治療スケジュールによる前立腺放射線療法の効果を調べる2つの事前に規定したサブグループ解析を行った。OSを改善せず　2013年1月22日～2016年9月2日に、男性2,061例が無作為化を受け、1,029例が対照群に、1,032例が放射線療法群に割り付けられた。割付はバランスが取れており、年齢中央値は68歳（IQR：63～73）、前立腺特異抗原量中央値は97ng/mL（33～315）。また、初期にドセタキセルを受けた患者は367例（18％）であった。連日照射は1,082例（52％）、週1回照射は979例（48％）で、低転移負荷819例（40％）、高転移負荷1,120例（54％）、転移負荷不明122例（6％）であった。　放射線療法は、治療無失敗生存を改善したが（HR：0.76、95％信頼区間[CI]：0.68～0.84、p＜0.0001）、OSは改善しなかった（0.92、0.80～1.06、p＝0.266）。　放射線療法の忍容性は良好であった。有害事象（Radiation Therapy Oncology Group、Grade3～4）の報告は、療法中48例（5％）、療法後37例（4％）であった。1つ以上の重篤な有害事象（Common Terminology Criteria for Adverse Events、Grade3以上）の報告率は、安全性評価集団において、両群間で同程度であった（対照群398例［38％］、放射線療法群380例［39％］）。

第1回　免疫チェックポイント阻害薬の再投与は有効か？免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が標準治療の一部となり、今後プラチナ併用療法との3～4剤併用がPD-L1発現レベルにかかわらず検討されるようになる。一方で、根治に導かれる対象はまだまだ少なく、増悪後の治療戦略は今後の検討課題である。前治療で有効性の高い薬剤の再投与はre-challengeと称され、小細胞肺がんにおけるプラチナ併用療法のre-challenge（Inoue A, Lung Cancer 2015）や遺伝子変異陽性例に対するチロシンキナーゼ阻害剤の再投与（Asahina H, Oncology 2010）が第II相試験レベルで行われてきた。ICIについて、先行する悪性黒色腫では単群第II相試験が複数報告され、初回治療と遜色のない効果のみならず安全性も忍容可能であることが報告されているものの、肺がんを含んだ報告はこれまでcase report（Hakozaki T, BMC Cancer 2018）が散見される程度であった。しかしながら2018年に入って徐々に新規の報告が増えてきており、今回その中から2報を取り上げる。1)Fujita K, et al. Retreatment with pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with nivolumab: emerging reports of 12 cases.Cancer Chemotherapy and Pharmacology.2018;81:1105-1109.2)Bernard-Tessier A, et al. Outcomes of long-term responders to anti-programmed death 1 and anti-programmed death ligand 1 when being rechallenged with the same anti-programmed death 1 and anti-programmed death ligand 1 at progression.Eur J Cancer.2018;101:160-1641）について本邦から、12例の後方視的ケースシリーズニボルマブ（Nivo）既治療例に対するペムブロリズマブ（Pembro）の効果：ORR 8.3%と、やや期待外れではあるものの、約4割で病勢制御が得られている。2例が12ヵ月以上の長期奏効を呈しており、1例は前治療NivoでもPRが得られている一方、2例目は前治療Nivoの最良効果はPDであった。2）についてフランスから、ICI（PD-1/L1阻害剤）の第I相試験に参加した13例に同じICIを再投与したもの（プロトコール規定による前向き研究）。ORRは25％、PFS中央値は12ヵ月。1）、2）いずれも少数例の研究であり、これらをすぐさま実臨床に援用はできない。悪性黒色腫の報告も含めて、現時点では「再投与の安全性は問題なさそう」というのが最も明らかなことと思われる。今後、標準的な細胞障害性化学療法との比較試験が必要になってくると思われるが、下記のようないくつかの議論が必要である。どのような対象で再投与が有効なのか。有効例を対象にした2）の方が再投与の有効性は高いようにもみえるが、1）では初回不応例に再投与が有効性を示している。同じICIがよいのか、もしくはPD-1→PD-L1阻害剤のように変更したほうがよいのか。免疫関連有害事象（以下、irAE）を生じていても再投与は可能なのか。この点については、1）、2）とも詳細が不明である。ICIの再投与については国内外で臨床試験が進行中である（たとえばWJOG9616L：試験事務局　寺岡 俊輔＠和歌山県立医科大学）。今後の情報集積が期待される。

　デンマークの約5万5千人のコホート研究で、心房細動（AF）発症がその後の高いがん発症率に関連し、とくにAF診断後90日以内のがん発症率が高かったことを、デンマーク・Silkeborg Regional HospitalのNicklas Vinter氏らが報告した。Journal of the American Heart Association誌2018年9月4日号に掲載。　本研究は、Danish Diet, Cancer and Health studyにおいてベースライン時にAFおよびがんに罹患していなかった、男性2万6,222人および女性2万8,879人における集団ベースのコホート研究。参加者のAFの発症（Danish National Patient Registry）およびその後のがんの発症（Danish Cancer Registry）を2013年まで追跡した。新規発症したAFを時間依存性曝露としてCox比例ハザードモデルを使用した。　主な結果は以下のとおり。・男性（年齢中央値：56歳）と女性（同：56歳）の追跡期間中央値は、それぞれ16.7年、19.6年であった。・AFはがん全体の高いリスクと関連していた（男性のハザード比[HR]：1.41、95％信頼区間[CI]：1.26～1.58、女性のHR：1.15、95％CI：1.02～1.32）。また男性において、肺がん（HR：1.66、95％CI：1.19～2.30）、大腸がん（HR：1.37、95％CI：1.02～1.85）の高いリスクと関連していた。・AF診断後90日以内のがんリスクはより高かった。HR（95％CI）は以下のとおり。がん全体　男性：2.89（2.10～3.98）　 女性：3.72（2.49～5.56）肺がん　　男性：7.70（4.34～13.68）　女性：7.98（3.96～16.09）大腸がん　男性：3.35（1.03～10.90）　女性：5.91（2.44～14.29）

　重症外傷性脳損傷（traumatic brain injury：TBI）患者において、早期の予防的低体温療法は正常体温管理と比較し、6ヵ月時の神経学的予後を改善しなかった。オーストラリア・モナシュ大学のD. James Cooper氏らによる多施設共同無作為化試験「The Prophylactic Hypothermia Trial to Lessen Traumatic Brain Injury-Randomized Clinical Trial：POLAR-RCT」の結果で、著者は、「重度のTBI患者に対する早期の予防的低体温療法は支持されない」とまとめている。これまで、重度TBI後の低体温療法導入は、脳神経を保護し、長期的な神経学的転帰を改善することが示唆されていたが、唯一の大規模無作為化試験では導入の遅れや低体温療法期間の制限など方法論的な限界があり、有益性は確認されていなかった。JAMA誌オンライン版2018年10月24日号掲載の報告。低体温療法vs.正常体温管理、6ヵ月後の神経学的予後を評価　研究グループは、2010年12月5日～2017年11月10日の期間で、6ヵ国にて院外および救急診療部の重症TBI患者計511例を登録し、低体温療法群（266例）および正常体温群（245例）に無作為に割り付けた（追跡期間最終日2018年5月15日）。　低体温療法群では、頭蓋内圧が上昇する場合、早期に低体温（33～35℃）を導入し少なくとも72時間、最大で7日間維持し、その後徐々に復温した。正常体温群では、必要時にラップ法による水冷式体表冷却を使用し37℃を目標とした。体温管理は両群ともに7日間実施され、他のすべての治療は担当医師の自由裁量とした。　主要評価項目は、評価者盲検による外傷後6ヵ月時の良好な神経学的予後または生活自立（拡張グラスゴー転帰尺度［GOS-Eスコア、範囲1～8点］で5～8点）とした。低体温療法で6ヵ月後の神経学的予後良好の患者は増加せず　511例中500例（平均［±SD］年齢34.5±13.4歳、男性402例［80.2％］）で同意が得られ、466例が主要評価項目の評価を完遂した。　低体温療法は外傷後すぐに導入され（中央値1.8時間、IQR：1.0～2.7）、復温は徐々に実施された（中央値22.5時間、IQR：16～27）。6ヵ月時の神経学的予後良好であった患者は、低体温療法群117例（48.8％）、正常体温群111例（49.1％）で確認された（リスク差：0.4％［95％信頼区間[CI]：－9.4～8.7］、相対リスク：0.99［95％CI：0.82～1.19］、p＝0.94）。　有害事象の発現率は、低体温療法群と正常体温群でそれぞれ、肺炎55.0％ vs.51.3％、頭蓋内出血の新規発症または増加18.1％ vs.15.4％であった。　著者は、研究の限界として、低体温療法群の患者の相当数が目標とした33℃に達しなかったこと、医師および患者の家族は盲検化されていなかったことなどを挙げている。

　未治療の転移を有する/切除不能な局所進行トリプルネガティブ乳がん患者に対し、アテゾリズマブ＋アルブミン懸濁型パクリタキセル（nab-パクリタキセル）併用療法は、intention-to-treat（ITT）集団およびPD-L1陽性サブグループのいずれにおいても無増悪生存期間（PFS）を延長することが認められた。有害事象は、各薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していた。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが、第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験「IMpassion130試験」の結果を報告した。エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性およびHER2陰性のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は予後不良の悪性疾患だが、nab-パクリタキセルはアテゾリズマブの抗腫瘍活性を高める可能性が示されていた。NEJM誌オンライン版2018年10月20日号掲載の報告。41ヵ国246施設902例について、プラセボ対照試験　IMpassion130試験は、41ヵ国246施設で実施された。2015年6月～2017年5月までに、転移を有する/切除不能な局所進行TNBCと診断され化学療法または全身療法歴のない患者902例を、アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ）群と、プラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ）群に1対1の割合で無作為に割り付け（層別化因子：タキサン系薬剤投与歴、ベースライン時の肝転移の有無およびPD-L1発現状態）、疾患増悪または許容できない有害事象が発現するまで投与を継続した。　主要評価項目は2つで、ITT集団およびPD-L1陽性サブグループにおけるPFSならびに全生存期間（OS）であった。アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセルでPFSが有意に延長　追跡期間中央値12.9ヵ月において、PFS中央値はITT集団でアテゾリズマブ群7.2ヵ月、プラセボ群5.5ヵ月（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.69～0.92、p＝0.002）、PD-L1陽性サブグループでそれぞれ7.5ヵ月、5.0ヵ月（同HR：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.001）であった。　OS中央値は、ITT集団でアテゾリズマブ群21.3ヵ月、プラセボ群17.6ヵ月（死亡のHR：0.84、95％CI：0.69～1.02、p＝0.08）、PD-L1陽性サブグループでそれぞれ25.0ヵ月、15.5ヵ月（同HR：0.62、95％CI：0.45～0.86）であった。　新規の有害事象は確認されず、投与中止に至った有害事象の発現率はアテゾリズマブ群15.9％、プラセボ群8.2％であった。

　MSI-H/dMMの転移を有する大腸がん（mCRC）患者の1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法が持続的な治療効果を示したことが明らかになった。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、米国・USC Norris Comprehensive Cancer CenterのHeinz-Josef Lenz氏により第II相CheckMate-142試験の新たな解析結果が発表された。　なお、米国では同試験別コホートからのデータに基づき、化学療法歴のある上記患者対象にニボルマブ単剤療法が2017年8月、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が2018年7月に、米国食品医薬品局（FDA）からそれぞれ承認されている。　今回結果が発表されたコホートでは、治療歴のないMSI-H/dMMのmCRC患者において、病勢進行、死亡、または忍容できない毒性が認められるまで、ニボルマブ（3mg/kgを2週間間隔）とイピリムマブ（1mg/kgを6週間間隔）が投与された。主要評価項目は治験担当医評価による奏効率（ORR）で、副次評価項目は盲検独立中央委員会（BICR）評価によるORR、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・45例の患者が組み入れられ、51％が男性、年齢中央値は66歳であった。ECOG PSは0（56%）/1（44%）、診断時の臨床病期はI～III期（62％）/IV期（38％）、リンチ症候群の患者が18％含まれ、PD-L1発現率は≧1%（27％）/＜1%（58％）/不明（16％）。変異の有無についてはBRAF/KRAS野生型が29％、BRAF変異型が38％、KRAS変異型が22％、その他は不明であった。・追跡期間中央値13.8ヵ月（9～19ヵ月）で、治験担当医評価によるORRは60％、DCRは84％であり、3例（7％）で完全奏功（CR）、24例（53％）で部分奏功（PR）が確認された。PD-L1発現状態やBRAF/KRAS変異、リンチ症候群の有無によらず、奏功が得られていた。・データカットオフ時点で、DOR中央値は未達であった。奏効が得られた患者の82％で効果が持続中であり、74％で6ヵ月以上奏功が持続していた。 ・PFS中央値、OS中央値はともに未達であり、12ヵ月PFS率は77％（95％信頼区間[CI]： 62.0～87.2）、12ヵ月OS率は83％（95％CI：67.6～91.7）であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は78％の患者で発現し、多くみられた項目は、そう痒症（24%）、甲状腺機能低下症（18%）、無力症（16%）、関節痛（13%）であった。Grade3/4のTRAEは16％の患者で発現したが、治療中止に至ったのは7％と低く、忍容可能と考えられた。■参考CheckMate142試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H/dMMR大腸がんに迅速承認／BMSニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H大腸がんで有効性／ASCO-GI2018ニボルマブ、MSI-H転移性大腸がんに承認／FDA※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　初期および慢性期の統合失調症を識別する精神病理、認知機能、機能面、身体的健康、炎症マーカーを特定するため、スペイン・オビエド大学のL. Garcia-Alvarez氏らが検討を行った。The World Journal of Biological Psychiatry誌オンライン版2018年10月8日号の報告。　本研究は、統合失調症患者104例を対象とした横断的・自然主義的研究。対象患者は、罹病期間7年以下の初期統合失調症（ESSCH）群35例と罹病期間が10年超の慢性期統合失調症（LSSCH）群69例に分けられた。統計分析では、年齢、性別、BMI、1日当たりの喫煙本数でコントロールし、カイ二乗検定、スチューデントのt検定、ANCOVAまたはクェード検定を行った。最後に、二項ロジスティック回帰を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ESSCH群は、より重症な陰性症状（t＝2.465、p＝0.015）、低IκBαレベル（F＝7.644、p＝0.007）が認められ、LSSCH群と比較し、正常体重の割合が高かった（40％ vs.18.8％、p＝0.032）。・二項ロジスティック回帰では、両群間の年齢（B＝0.127、p＝0.001）、IκBα（B＝0.025、p＝0.002）において差が認められ、分散の38.9％を占めていた（model df：7、カイ二乗：41.841、p＜0.0001）。　著者らは「年齢およびIκBαは、ESSCHとLSSCHを識別する特異なマーカーである。これらの結果は、エピソードの有害性の仮説を支持しており、新規エピソード予防の重要性を強調するものだ」としている。■関連記事統合失調症患者の性格で予後を予測統合失調症の発症は予測できるか、ポイントは下垂体：富山大学統合失調症の新たなバイオマーカー：順天堂大学

　欧州リサーチコンソーシアムの治療抵抗性うつ病研究グループ（GSRD）による治療抵抗性うつ病（TRD）の早期発見と、TRDにおける治療アウトカムのクロスサンプルを予測するため、欧州各地より募集されたTRD-IIIサンプルにおける臨床的変数を、オーストリア・ウィーン医科大学のA. Kautzky氏らが調査した。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2018年10月5日号の報告。　TRDの定義は、2つ以上の抗うつ薬試験後にMontgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）スコアが22点以上とした。治療反応の定義は、MADRSスコア50％以上の低下および閾値が22点未満とした。TRDの予測因子は、916例の患者を対象に、16の臨床的変数について、ロジスティック回帰を用いて分析を行った。治療アウトカムの予測は、Elastic net回帰分析を用いて分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・TRDリスク増加の予測因子は、以下のとおりであった。　●症状重症度（OR：3.31）　●精神症状（OR：2.52）　●自殺リスク（OR：1.74）　●全般性不安障害（OR：1.68）　●入院患者の状況（OR：1.65）　●過去に投与された抗うつ薬数の多さ（OR：1.23）　●生涯うつ病エピソード（OR：1.15）　●現在のエピソード期間の長さ（OR：1.022）・TRDの予測精度は、独立した検証セットであるTRD-Iにおいて、0.86であった。　著者らは「TRDの最も顕著なリスク因子は、症状重症度、自殺リスク、生涯うつ病エピソード数の多さ、不安障害の併発であった。TRD-IIIにおける有意な予測因子は、以前の研究であるTRD-Iにおける治療アウトカムの予測を許容していた」としている。■関連記事治療抵抗性うつ病の予測因子に関するコホート研究治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのかSSRI治療抵抗性うつ病、治療前に識別可能か：大分大

　全身療法は、局所療法では手に負えないほどの重症アトピー性皮膚炎（AD）に対してたびたび行われる。近年、この領域では生物学的製剤の進歩に伴い、従来の全身療法と比較しても有益とされる。この治療に関し、デュピルマブおよびシクロスポリンによる重症度改善において最も強力なエビデンスの存在が、米国・Wake Forest School of MedicineのEdward W. Seger氏らによって報告された。ただし、十分に比較された研究が不足し、治療間の直接比較が難しいため、著者は「生物学的製剤の長期安全性および有効性に関するさらなる研究が必要である」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年10月5日号掲載の報告。　研究グループは、ADに対する全身療法の有効性を比較する目的で、Medline、OvidおよびEmbaseを用い、成人および小児のAD患者を対象とした無作為化比較試験についてシステマティックレビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・合計41件の研究が基準を満たし、解析に組み込まれた。・湿疹面積・重症度指数（EASI）およびScoring Atopic Dermatitis（SCORAD）におけるスコアの一貫した改善が、デュピルマブおよびシクロスポリンで報告された。・lebrikizumabおよびtralokinumabは、第II相臨床試験で有効性が示されており、第III相臨床試験の成績が期待される。・小児患者における生物学的製剤の有効性は報告されていないが、シクロスポリンは最大用量で重症度を改善した。

　歩行時間が認知症発症に与える影響について、東北大学の遠又 靖丈氏らが65歳以上の日本人コホートで検証した。その結果、全員が1日1時間以上歩けば認知症発症の18.1％の減少に寄与すると推定され、歩行時間が認知症発症予防に少なからぬ影響を与えることが示唆された。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2018年10月22日号に掲載。　本研究ではまず、65歳以上の1万3,990人のデータを分析しハザード比を推定した。1日歩行時間（0.5時間未満、0.5～1時間、1時間以上）は自己申告のアンケートから評価した。また、公的介護保険データベースを検索し、5.7年間の認知症データを取得し、Coxモデルを用いて認知症の多変量調整ハザード比（HR）を推定。さらに、国民健康・栄養調査における有病率を用いて、人口寄与割合（population attributable fraction：PAF）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・1日歩行時間は、認知症発症と逆相関を示した。・多変量調整HR（95％信頼区間）は、0.5時間未満を1.00（基準）とすると、0.5～1時間で0.81（0.71～0.92）、1時間以上で0.72（0.62～0.84）であった。・全員が1日1時間以上歩けば認知症発症の18.1％の減少に寄与し、現在の歩行時間を1つ上のレベルに増やせば（0.5時間未満から0.5～1時間、あるいは0.5～1時間から1時間以上）14.0％の減少に寄与すると推定された。

　妊娠高血圧腎症（pre-eclampsia）は、認知症リスクを増大することが、デンマーク・Statens Serum InstitutのSaima Basit氏らによる全国コホート研究の結果、示された。とくに脳血管性認知症のリスクは、非既往女性の3倍以上高く、より高齢（65歳以上）での発症と強い関連が認められたという。また、そのリスクは、糖尿病、高血圧、心血管疾患で補正後もやや減弱する程度で、著者は「妊娠高血圧腎症と脳血管性認知症は基礎メカニズムあるいは感受性経路を共有している可能性がある」と指摘している。なお、アルツハイマー病との関連はわずかで、肥満による交絡の非コントロールによる可能性が示唆された。得られた所見を踏まえて著者は「妊娠高血圧腎症歴を女性に尋ねることは、ベネフィットが得られる女性を臨床医が特定するのに役立ち、疾患の早期兆候に対するスクリーニングや早期臨床的介入を可能とするだろう」と述べている。BMJ誌2018年10月17日号掲載の報告。1978～2015年の分娩デンマーク女性対象にコホート研究　妊娠期に高血圧障害を有した女性は、その後に認知障害や脳萎縮を示す兆候がみられる。それらは妊娠後の短期間に、または数十年後にみられる場合もある。後期発症のアルツハイマー病では、妊娠高血圧腎症の感受性を高める遺伝子異型STOX1遺伝子の過剰な発現が認められている。また、疫学研究により、妊娠期の高血圧障害と認知症には直接的な関連があることが、限定的だが見いだされていた。　研究グループは今回、デンマークの全国コホート研究により、妊娠高血圧腎症と後期認知症との関連を、全体的および認知症サブタイプ別、発症のタイミング別に調べた。　被験者は、1978～2015年に1人以上を出産または死産した全女性。主要評価項目は、妊娠高血圧腎症の既往の有無別に、Cox回帰モデルを用いて算出した認知症率を比較したハザード比（HR）であった。後期の脳血管性認知症発症リスク、罹患女性は非罹患女性の3.46倍　コホートは女性117万8,005例から成り、フォローアップは2,035万2,695人年であった。　妊娠高血圧腎症歴のある女性は、同病歴のない女性と比べて、後期において脳血管性認知症を発症するリスクが3倍以上高かった（HR：3.46、95％信頼区間[CI]：1.97～6.10）。脳血管性認知症との関連は、後期発症の脳血管性認知症のほうが（HR：6.53、95％CI：2.82～15.1）、早期発症（2.32、1.06～5.06）と比べて強いことが認められた。　糖尿病、高血圧、心血管疾患で補正後も、HRはわずかな減弱にとどまった。また、感度解析で、BMIと血管性認知症は関連していない可能性が示唆された。　一方、アルツハイマー病（HR：1.45、1.05～1.99）およびその他/分類不能の認知症（1.40、1.08～1.83）との関連の程度は、わずかであった。

　ドイツ・ベーリンガーインゲルハイムと米国・イーライリリー・アンド・カンパニーは、EMPA-REG OUTCOME試験のデータから、心血管疾患を有する成人2型糖尿病患者に対するエンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）による治療が、平均生存期間の延長に寄与する可能性が示されたことを発表した。この結果はCirculation誌2018年10月9日号に掲載された。　EMPA-REG OUTCOME試験は、心血管疾患を有する成人2型糖尿病患者を対象としたエンパグリフロジン群とプラセボ群を比較した試験。本試験で明らかとなった有益な影響が、エンパグリフロジンをさらに長期間使用した場合にも継続すると仮定し、生命保険数理法を用いて解析したところ、エンパグリフロジン投与群はプラセボ投与群よりも平均推定生存期間が1～4.5年（年齢により異なる）長くなることが示された。この解析から、エンパグリフロジン投与により生存期間延長の可能性が示唆された。　本試験の被験者7,020例から得られたデータの解析で、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、どの年齢においても平均推定生存期間が長いことが示された。具体的には、45歳の被験者における平均推定生存期間は、エンパグリフロジン群では32.1年で、プラセボ群での27.6年より4.5年長い。50歳、60歳、70歳、80歳の被験者においては、それぞれ3.1年、2.5年、2年、1年長くなるという結果が示された。　論文筆頭著者のブリガム・アンド・ウィメンズ病院のBrian Claggett氏は、「これまでの研究では、心血管イベントの既往がある60歳の2型糖尿病患者は、同年齢の健常人と比較して平均生存期間が最大12年短くなることが推定されている。今回の解析で、エンパグリフロジンによって、このような患者の生存期間が平均2.5年長くなることが推定された」と述べている。　なお、日本におけるジャディアンスの効能・効果は2型糖尿病であり、心血管イベントのリスク減少に関連する効能・効果は取得していない。■関連記事エンパグリフロジン、心血管死リスクを有意に低下／NEJMエンパグリフロジン、腎症の発症・進行を抑制／NEJM

　手術室では、手術に関わる人間が医療機器や設備からの膨大な情報を、限られた時間で判断しながら、治療を行っている。そうした治療現場においてIoTを活用して医療機器や設備を接続し、手術や患者の状況と共に時系列に統合し、それを手術室内外で共有することで、治療の効率と安全性を向上させる「スマート治療室」の開発が、AMED（国立研究開発法人日本医療研究開発機構）主体で進められている。このスマート治療室は「SCOT（Smart cyber operating theater）」と名付けられ、東京女子医科大学を中心に、5大学11企業による産学連携のプロジェクトとして進められている。　「SCOT」は、手術室の機器を、モニタリング、患部診断、治療、手術者の補助／支援など用途ごとにをパッケージ化し、産業用のミッドウェア「ORiN（Open Resource interface for the Network）」をベースに開発された治療用インターフェイス「OPeLiNK」で、手術室内機器・設備を接続する。すでにパッケージ化を実現した「Basic SCOT」が広島大学で、さらに「OPeLink」を備えてネットワーク化を実現した「Standard SCOT」が信州大学に導入されている。そして、本年（2018年）度末、手術ロボット連携など高度な統合を実現した「Hyper SCOT」が、東京女子医科大学に設置される。　プロジェクトを統括する東京女子医科大学の村垣 善浩氏は、日本脳神経外科学会 第77回学術総会での発表で、従来スタンドアローンだったデータが、ナビゲーションの情報と時間同期されて記録できる。このように空間の情報と時間の情報が同期されることで、質の高いデータを収集可能になる。これら質の高いデータを用い、ロボット化した治療を行い、さらにAIを使った術者の意思決定支援が可能になる、と述べている。　すでに「Basic SCOT」が販売開始されており、今後も適宜リリースする予定である。また、脳神経外科だけでなく、他領域への横展開、病院全体への縦展開を目指して開発中である。さらに、ロボット化した国産新治療を実装し、自動車に次ぐ輸出の切り札として、治療室産業を創出する、としている。

　東京大学医学部眼科学教室特任講師の朝岡 亮氏らは、複数の黄斑部OCT画像のディープラーニング（DL）モデルを利用することで、緑内障の早期診断精度が実質的に向上する可能性があることを明らかにした。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2018年10月11日号掲載の報告。　研究グループは、スペクトラルドメインOCT（SD-OCT）画像から早期緑内障を診断するためのDLモデルの開発および評価、検討を目的とした、多施設共同研究を行った。　複数医療機関の協力を得て、プレトレーニングデータ、トレーニングデータ、検証データを用意。プレトレーニングデータは、病期ステージを問わずに集めた開放角緑内障（OAG）の1,565眼と健康な193眼による4,316枚のOCT画像で構成されていた。また、トレーニングデータには、早期OAG（平均偏差[MD]：＞－5.0dB）患者94眼（94画像）と健康な被験者84眼（84画像）を含み、検証データには、早期OAG（MD：＞－5.0dB）患者114眼（114画像）と健康な被験者82眼（82画像）が含まれていた。プレトレーニングデータの画像撮影にはRS-3000（Nidek）、トレーニングデータおよび検証データにはOCT-1000/2000（Topcon）を用いた。　DL（畳み込みニューラルネットワーク）分類器の学習は、プレトレーニングデータセットを使い、2回目の学習に独立したトレーニングデータセットを使用した。SD-OCT画像から8×8グリッドの黄斑部網膜神経線維層厚と網膜神経節細胞層複合体厚を抽出し、特徴（feature）として用いた。検証データセットを用いて診断精度を調査し、ランダムフォレスト（Random Forests：RF）およびサポートベクターマシーン（SVM）を用いて比較評価を行った。　主要評価項目は、ROC曲線下面積（AROC）であった。　主な結果は以下のとおり。・DLモデルによるAROCは、93.7％であった。・プレトレーニングデータによる学習を行わなかった場合、AROCは76.6～78.8％と有意に低下した。・RFによるAROCは82.0％、SVMによるAROCは67.4％と、いずれも有意に小さかった。

　EGFR-TKIゲフィチニブによるEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法は、ADJVANT試験において、PFSの有意な延長が報告された。CTONG-1103試験は、のStageIII-N2 EGFR変異陽性NSCLCの術前補助療法において、エルロチニブ単剤とゲムシタビン＋シスプラチン（GC）を比較したオープンラベル無作為化比較第II相試験である。ドイツ・ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）において、その結果が発表された。・対象：未治療のStageIIIA-N2 EGFR変異陽性NSCLC・試験群：エルロチニブ150㎎/日42日、（手術）、術後エルロチニブ150㎎/日12ヵ月・対象群：ゲムシタビン＋シスプラチン3週ごと2サイクル、（手術）、術後ゲムシタビン＋シスプラチン 3週ごと2サイクル・評価項目：［主要項目］全奏効率（ORR）［副次項目］リンパ節の病理学的ダウンステージ、病理的完全奏効（pCR）、無増悪税損期間（PFS）、3年・5年全生存（OS）率、安全性・忍容性　主な結果は以下のとおり。・72例が、無作為にエルロチニブ群に37例、GC群に35例に割り付けられた。・ORRは、エルロチニブ群54.1％、GC群34.3％であった（p＝0.092）。・手術実施率は、エルロチニブ群83.8％、GC群68.6％であった（p＝0.129）・リンパ節ダウンステージは、エルロチニブ群10.8％、GC群2.9％であった（p＝0.185）。・pCRは、両群ともにみられなかったが、MPR（Major Pathologic Response）は、エルロチニブ群10.7％、GC群0％であった。・PFSは、エルロチニブ群21.5ヵ月、GC群11.9ヵ月、と、エルロチニブ群で有意に良好であった（HR：0.42、p＝0.003）。・有害事象については、既報と同様であった。■関連記事EGFR変異陽性肺がんの再発リスクを40％減、ゲフィチニブ補助療法／ASCO2017※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　妊娠中の細菌性膣症の治療は、早産などの不良なアウトカムを減少可能だが、早期発見・治療に努めることでリスクの減少につながるのか。フランス・リール大学病院のDamien Subtil氏らによる多施設共同二重盲検無作為化試験「PREMEVA試験」の結果、そうしたエビデンスは認められないことが示された。検討では、妊娠14週前に系統的なスクリーニングを行い、細菌性膣症が認められた場合は、抗菌薬のクリンダマイシンによる治療を行った。結果を受けて著者は、「今回検討した患者集団では、早産回避のための抗菌薬使用について再考すべきことが示された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年10月12日号掲載の報告。妊娠リスク高低別に、プラセボを含む治療コース5群について検討　PREMEVA試験では、細菌性膣症の治療が後期流産や自然超早産を減らすのか、フランス国内40ヵ所で細菌性膣症を有する18歳以上の女性を集めて検討された。　被験者のうち妊娠リスクが低い対象者は、（1）クリンダマイシン300mgを1日2回で4日間投与の1コース＋プラセボ4日間投与の2コース（低1コース群）、（2）クリンダマイシン300mgを1日2回で4日間投与を3コース（低3コース群）、（3）プラセボ4日間投与を3コースの3群に、（1）（2）対（3）が2対1の割合になるよう無作為に割り付けられた。また妊娠リスクが高い対象者は、（4）クリンダマイシン300mgを1日2回、4日間投与を1コース（高1コース群）、（5）同投与を3コース（高3コース群）の2群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、後期流産（16～21週）または自然超早産（22～32週）の複合で、分娩データが得られた全患者（修正intention-to-treat集団）で評価した。有害事象は、系統的に報告された。後期流産・自然超早産の発生について、有意差はみられず　2006年4月1日～2011年6月30日に、妊娠14週前に8万4,530例の妊婦をスクリーニングした。5,630例が細菌性膣症を有しており、そのうち3,105例を、低1コース群（943例）、低3コース群（968例）、プラセボ群（958例）、高1コース群（122例）、高3コース群（114例）に無作為に割り付けた。　妊娠リスクが低い2,869例では、主要評価項目の発生は、クリンダマイシン投与群が22/1,904例（1.2％）、プラセボ群10/956例（1.0％）であった（相対リスク[RR]：1.10、95％信頼区間[CI]：0.53～2.32、p＝0.82）。　妊娠リスクが高い236例では、同発生は、高3コース群5例（4.4％）、高1コース群8例（6.0％）であった（RR：0.67、95％CI：0.23～2.00、p＝0.47）。　妊娠リスクが低い集団では、有害事象は、クリンダマイシン群がプラセボ群よりも頻度が高かった（58/1,904例［3.0％］vs.12/956例［1.3％］、p＝0.0035）。　概して多く報告されたのは、下痢（30例［1.6％］vs.4例［0.4％］、p＝0.0071）で、腹痛もクリンダマイシン群で多く観察された（9例［0.6％］vs.報告なし、p＝0.034）。重篤な有害事象はいずれの群においても報告がなかった。　妊娠リスクが高い集団において、胎児および新生児の有害アウトカムについて、両投与群間で有意差はなかった。〔11月6日　記事の一部を修正いたしました〕