翼口蓋神経節（sphenopalatine ganglion：SPG）刺激療法は、血栓溶解療法の適応がなく、発症から8～24時間の急性期虚血性脳卒中の患者に対し安全に施行可能であり、とくに皮質病変を有する集団では機能アウトカムの改善をもたらす可能性があることが、イスラエル・Shaarei Zedek医療センターのNatan M. Bornstein氏らが行ったImpACT-24B試験で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年5月24日号に掲載された。SPG刺激は、前臨床研究において側副循環の血流増加、血液脳関門の安定化、梗塞サイズの縮小が報告され、ヒトでの無作為化パイロット試験では有益性をもたらす可能性が示唆されている。mRSの改善をシャム刺激と比較する無作為化試験　本研究は、18ヵ国73施設が参加した二重盲検シャム対照無作為化試験であり、2011年6月～2018年3月に患者登録が行われた（BrainsGateの助成による）。　対象は、年齢が男性40～80歳、女性40～85歳で、再灌流療法が施行されておらず、発症から8～24時間の前方循環系急性期虚血性脳卒中の患者であった。被験者は、SPG刺激またはシャム刺激を行う群に無作為に割り付けられた。SPG刺激は、画像ガイドシステムを用い、局所麻酔下に神経刺激電極（長さ23mm、直径2mm）をSPG近傍の翼口蓋管に植え込み、1日4時間、5日間施行された。　有効性の主要エンドポイントは、3ヵ月後の修正Rankinスケール（mRS）スコアの期待値を超える改善とした。ベースラインのNIH脳卒中スケール（NIHSS）スコア、年齢、脳卒中部位（左脳/右脳）によって事前に規定された予後モデルに基づくmRSの期待値と比較して1点以上低かった場合を、期待値を超える改善と定義した。このエンドポイントは、修正intention-to-treat（mITT）集団および確認された皮質病変（CCI）を有する集団で解析を行った。　安全性の主要エンドポイントは、3ヵ月時のすべての重篤な有害事象（SAE）、植え込み/除去に関連するSAE、刺激に関連するSAE、神経症状増悪（発症から10日以内の神経学的イベントに関連するNIHSSスコアの4点以上の上昇）、および死亡であった。CCI集団で、刺激の強さと主要エンドポイントに逆U字型用量反応関係　1,000例（mITT集団、年齢中央値70歳［IQR：63～77］、女性51％）が1回以上の治療を受けた（SPG刺激群481例、シャム刺激群519例）。CCI集団は520例（71歳［64～77］、49％）で、SPG刺激群244例、シャム刺激群276例だった。　mITT集団では、3ヵ月時の身体機能が期待値よりも改善した患者の割合は、SPG刺激群が49％（234/481例）と、シャム刺激群の45％（236/519例）よりも高かったが、有意差は認めなかった（オッズ比[OR]：1.14、95％信頼区間[CI]：0.89～1.46、p＝0.31）。一方、CCI集団では、期待値よりも改善した患者の割合は、SPG刺激群が50％（121/244例）であり、シャム刺激群の40％（110/276例）に比べ有意に優れた（1.48、1.05～2.10、p＝0.0258）。　CCI集団におけるSPG刺激の強さと主要エンドポイントには、逆U字型の用量反応関係が認められた。すなわち、良好なアウトカムを示した患者の割合は、低強度の40％から中強度では70％に上昇したが、高強度では40％へと、低強度と同じ割合に低下した（p＝0.0034）。　mRS 0～2の割合（mITT集団：p＝0.47、CCI集団：p＝0.06）、mRS 0～3の割合（p＝0.13、p＝0.01）、脳卒中関連QOL（SIS-16、p＝0.23、p＝0.01）、機能障害関連QOL（UW-mRS、p＝0.24、p＝0.05）にも、CCI集団ではSPG刺激群で良好な傾向が認められた。　死亡率（SPG刺激群14.2％ vs.シャム刺激群12.3％、p＝0.38）およびSAE（全体：30.0％ vs.28.1％、p＝0.50、植え込み/除去関連：0.6％ vs.0.0％、p＝0.09、刺激関連SAE：0.6％ vs.0.4％、p＝0.68、神経症状増悪：7.6％ vs.6.6％、p＝0.49）には、両群に差はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、CCIを有する急性期虚血性脳卒中患者の治療における、SPG刺激療法の臨床導入を支持するものである」としている。

大量の唐辛子で恐ろしい頭痛にいらすとやより使用私は辛い物が大好きで、唐辛子、胡椒などをよく食べます。最近、納豆に粗びき胡椒をかけるのがブームです。論文にして投稿してやろうかと思うくらい、納豆と胡椒って合うんですよ。めちゃくちゃオイシイので、皆さんもぜひ試してみてください。 Boddhula SK, et al.An unusual cause of thunderclap headache after eating the hottest pepper in the world - "The Carolina Reaper".BMJ Case Rep. 2018 Apr 9. doi:10.1136/bcr-2017-224085.特段病歴のない生来健康な34歳の男性が、とんでもない雷鳴頭痛を訴えて救急受診しました。何が原因だろうかと首をかしげていたところ、どうやら直前まで、当時世界で最も辛い唐辛子である「キャロライナ・リーパー」※1を食べる唐辛子コンテストに出場していたそうです。※1 キャロライナ・リーパーは、2013年にギネス世界記録によって世界で最も辛い唐辛子に認定された（ただし、2017年には上回る辛さを持つドランゴンズ・ブレス等が登場している）。彼はものすごい頸部痛を訴えはじめ、それが雷鳴頭痛に発展したそうです。鎮痛薬にも抵抗する耐え難い痛みだったそうです。神経学的な検査ではとくに異常はみられなかったのですが、脳血管造影において部分的に脳血管攣縮が確認され、可逆性脳血管攣縮症候群（reversible cerebral vasoconstriction syndrome：RCVS）と診断されました。RCVSは、発症初期では血管病変が同定されず、MRAを用いても診断できないことが多いとされています。次第に血管が分節状狭窄したり拡張したりするというまれな疾患です。脳血管攣縮は、たとえば出産時のいきみによる虚血・低酸素性刺激や、入浴やサウナなどによる温度変化、血管作動薬の投与によって誘発されることがあります。大量の唐辛子でRCVSになった人はたぶんほとんどいないんじゃないでしょうか…※2。※2 唐辛子による心筋梗塞の報告はあるようです1）。1）Sogut O, et al. Int J Emerg Med. 2012;5:5.

細胞の老化が、がんをはじめとするさまざまな疾患の「根本的な原因」であることがわかってきた。20年来この研究を続ける新潟大学循環器内科教授の南野 徹氏に、老化細胞を除去する治療法の可能性や、次期大会長としての学会の今後の方向性などを聞いた。細胞そのものの老化のメカニズムがわかれば、循環器疾患を根本的に防げる可能性があるのではないかと考え、20年ほど前から、細胞の老化の研究を行っています。当時は、循環器の領域でそうした研究をしている医師はほとんどいませんでしたが、その後、細胞の老化の研究が進み、徐々に循環器内科の研究者が増えています。私がその研究を始めたのは、細胞のテロメアの長さが寿命に関わっており、テロメアーゼという酵素にテロメアを伸ばす働きがあるということがわかり始めたころです。その後、循環器関連では、たとえば、血圧が高い人はテロメアが短い、動脈硬化が進んでいる人はテロメアが短い、などいろいろなことが医学的に証明されてきています。テロメアが短い老化した細胞はがん化しやすい今、この領域での一番のトピックは、老化した細胞を取り除くことで、病気を治療できるのではないか、という考え方だと思います。テロメアの長さや細胞の老化は、バイオマーカーとしては臨床でも少しずつ使われてきていますが、それをもう一歩進めたものです。細胞は普通50回くらい分裂するのですが、テロメアが短くなったり、細胞が老化したりすると、分裂できなくなります。細胞の老化は、テロメアの短縮だけでなく、紫外線や酸化ストレスなど外的要因で染色体に傷が入ることでも進みます。そして、そうした老化した細胞は一般にがん化しやすく、溜まっている場所によって、心不全、糖尿病などほかの疾患の原因にもなり得るのです。つまり、抗がん剤治療のように、老化した細胞だけを標的にして殺す薬剤ができれば、がんをはじめとする疾患を予防できたり、治療したりすることができると考えられます。老化細胞除去薬の開発は、まだ動物実験の段階ですが、一部で臨床試験が始まっていて、そう遠くない将来、さまざまな疾患で臨床応用される可能性が高いと思っています。循環器領域に限れば、たとえば、運動の効果なども一つのトピックです。適度な運動が循環器疾患の予防になるというのは常識ですが、それが細胞レベルでどのような機序で起こるのか、実は正確にはわかっていない。最近いくつかの研究で、運動すると筋肉からさまざまな物質が出ることがわかってきて、それらが体をめぐって細胞の老化を遅らせていると考えられるようになっています。理論的には、そのような物質を薬物として投与すれば、運動しなくても運動したのと同様の効果を体に与えることができるかもしれないわけです。抗加齢医学は日本が世界をリードできる分野今回の学術総会ではプログラム委員長を務めさせていただいていますが、筋肉と抗加齢についてもシンポジウムを組んでいます。また、私が座長を務めるInternational Joint Symposium では、海外から演者を招き、細胞老化のバイオマーカー、カロリー制限と抗加齢といったテーマでも講演いただきます。実は、抗加齢という切り口でこれだけ広範な領域をカバーし、これだけ規模の大きい学会は世界的に例がありません。抗加齢医学に関しては、日本が世界で最も進んでいると自負しています。なので、今後は世界の関連学会を巻き込んで、日本から世界に発信し、われわれが世界の抗加齢医学をリードする存在になりたいと考えています。私は学会の国際委員長でもあり、今回は、そうした観点からこれまで以上に海外から数多くの演者を招聘していますが、大会長を仰せつかっている来年の学術総会では、さらに国際色を高めたいと思っています。新潟という久しぶりの地方開催なので、地方ならではの楽しい企画も構想中です。今回はもちろん、次回の学術総会もご期待いただければと思います。メッセージ（動画）

　信州大学の島田 岳氏らは、統合失調症患者の再入院に対する個別作業療法（IOT）の効果を、集団作業療法（GOT）との比較により検討した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2019年5月11日号の報告。　精神科病院から1年以内に退院した統合失調症患者を対象とし、プロスペクティブコホート研究を実施した。GOT＋IOT群およびGOT単独群における再入院までの期間は、カプランマイヤー分析を用いて評価した。再入院に関連する人口統計学的および臨床学的因子の影響は、Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。統合失調症患者の再入院リスク軽減に個別作業療法の併用が好影響　統合失調症患者の再入院に対する個別作業療法の効果を評価した結果は以下のとおり。・基準を満たしていた患者は、111例（GOT＋IOT群：54例、GOT単独群：57例）であった。・退院から2年間での再入院患者数は、全体で56例（51.376％）であった。その内訳は、GOT＋IOT群で16例、GOT単独群で40例であり、GOT＋IOT群の再入院率は、有意に低かった。・再入院までの期間は、GOT単独群と比較し、GOT＋IOT群で有意に長かった（p＜0.001）。・多変量Cox比例ハザードモデルで、再入院と有意な関連が認められた因子は、以下のとおりであった。●作業療法のタイプ（HR：0.543）●服薬アドヒアランス（HR：0.343）●在宅支援者へのアクセス（HR：0.450）●退院時の実行機能（HR：0.740）　著者らは「統合失調症患者の再入院リスクの軽減には、退院時の良好な認知機能や服薬アドヒアランスに加えて、集団作業療法の単独療法と比較し、個別作業療法併用の長期的な好影響が支持された」としている。

　転移のある尿路上皮がん（mUC）に対してプラチナベースの抗がん剤治療後の抗PD-1抗体ペムブロリズマブ単剤によるメンテナンス治療の効果が、第II相の二重盲検比較試験の結果として、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）において、米国・マウントサイナイ医科大学のMatt D. Galsky氏より発表された。試験デザイン・対象：mUCに対する1次治療として、プラチナ系抗がん剤をベースとする化学療法を受け、8サイクル投与までに病勢安定（SD）もしくは腫瘍縮小効果（CR/PR）のあった患者・試験群：ぺムブロリズマブ200mg/body、3週間ごと最長24ヵ月まで投与・対照群：プラセボ、3週間ごと最長24ヵ月まで投与（病勢進行があった場合は、ペムブロリズマブへのクロスオーバー許容）・評価項目：［主要評価項目］irRECIST（immune-related RECIST）を用いた無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］RECIST 1.1を用いたPFS、奏効率（ORR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2015年12月～2018年11月に107例が登録され、ぺムブロリズマブ群55例、プラセボ群52例に割り付けられた。・RECIST1.1を用いたPFSの中央値は、ペムブロリズマブ群5.4ヵ月、プラセボ群3.2ヵ月と、ペムブロリズマブ群が良好な結果を示した（HR：0.64、95%CI：0.41～0.98、p=0.038）。・RECIST1.1によるORRは、ペムブロリズマブ群22%（CR 9%）、プラセボ群12%（CR 0%）であった。・Grade3～4の全有害事象発現率は、ぺムブロリズマブ群で53%、プラセボ群で35%であった。（6月8日　タイトルおよび記事内容を修正いたしました）

　腹部大動脈瘤患者の長期生存は、血管内治療と開腹手術とで類似しているが、再治療を受けた患者の割合は血管内治療のほうが多いことが、米国・Veterans Affairs（VA） Medical CenterのFrank A. Lederle氏らによる多施設共同無作為化試験「Veterans Affairs（VA） Open versus Endovascular Repair（OVER）試験」の長期追跡の結果、示された。腹部大動脈瘤に対する待機的血管内治療は、従来の開腹手術と比較して周術期死亡率を低下させるが、4年後の生存には差がない。また、欧州で行われたEVAR-1試験およびDREAM試験では、血管内治療のほうが開腹手術よりも再治療が多いなど長期転帰が不良であることが示唆されていたが、10年以上前に実施したOVER試験の長期転帰については報告されていなかった。NEJM誌2019年5月30日号掲載の報告。腹部大動脈瘤患者約880例を無作為化、最長14年間追跡　研究グループは、2002年10月～2008年4月に無症候性腹部大動脈瘤患者881例を、血管内治療群（444例）または開腹手術群（437例）に無作為に割り付け、2016年12月31日まで、最長14年間追跡した。　2011年10月15日までは定期的に追跡調査を行ったが、以降は米国内のデータベースを用いて調査した。　主要評価項目は全死因死亡で、intention-to-treat解析にて評価した。全死因死亡に有意差なし、再治療は血管内治療群で多い　総死亡は、血管内治療群302例（68.0％）、開腹手術群306例（70.0％）であった（ハザード比[HR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.82～1.13）。全死因死亡率は、治療後最初の4年間では血管内治療群のほうが開腹手術群よりも低い傾向がみられたが、4～8年目では開腹手術のほうが低く、8年以降では再び血管内治療群のほうが低かった（8年以降における死亡に関するハザード比：0.94、95％CI：0.74～1.18）。なお、いずれの傾向にも統計学的有意差はなかった。　動脈瘤関連の死亡は、血管内治療群で12例（2.7％）、開腹手術群で16例（3.7％）確認され（群間差：－1.0ポイント、95％CI：－3.3～1.4）、そのほとんどは周術期に発生していた。血管内治療群では動脈瘤破裂が7例（1.6％）、開腹手術群では胸部大動脈瘤破裂が1例（0.2％）確認された（群間差：1.3ポイント、95％CI：0.1～2.6）。慢性閉塞性肺疾患による死亡は、開腹手術群のほうが約50％高頻度であった（血管内治療群5.4％ vs.開腹手術群8.2％、群間差：－2.8ポイント、95％CI：－6.2～0.5）。血管内治療群で、再治療を受けた患者が多かった（26.7％ vs.19.8％、群間差：6.9ポイント、95％CI：2.0～17.5）。

　オランダにおいて、若年（18～49歳）発症の脳卒中の30日生存者は、一般集団と比較して死亡リスクが最長15年後まで高いままであることが示されたという。オランダ・ラドバウド大学のMerel Sanne Ekker氏らが、若年発症の脳卒中の短期および長期死亡リスク、死亡率の時間的傾向および死因を、年齢、性別、脳卒中サブタイプごとに明らかにすべく行ったレジストリー研究の結果を報告した。脳卒中は、依然として世界における主要死因の第2位であり、全脳卒中のうち約10～15％の発症は若年成人に認められるが、これまで若年発症の脳卒中の予後や死亡に関する情報は限定的であった。JAMA誌オンライン版2019年5月23日号掲載の報告。若年初発の脳卒中患者1万5,527例の死亡率を一般集団と比較　研究グループは、オランダにおいて1998～2010年の期間に初回の脳卒中を発症した18～49歳の脳卒中患者を、2017年1月1日まで追跡調査した。患者とアウトカムについて、オランダ全国民を対象とした病院退院登録（Hospital Discharge Registry）、死因登録（Cause of Death Registry）および人口登録（Dutch Population Register）を用いて、またICD-9およびICD-10でコードされた虚血性脳卒中、脳出血およびその他の脳卒中として特定し解析した。　主要アウトカムは、30日生存者の追跡終了時における累積全死因死亡で、年齢、性別、脳卒中サブタイプで層別化し、Cox比例ハザードモデルなどを用いて一般集団の累積全死亡率と比較した。　解析には1万5,527例（年齢中央値44歳［四分位範囲：38～47］、女性53.3％）が組み込まれた。30日生存者の15年死亡率は17.0％　追跡調査終了時点で、計3,540例（23.2％）が死亡していた。そのうち脳卒中発症後30日以内の死亡が1,776例で、残りの1,764例は追跡期間中央値9.3年（四分位範囲：5.9～13.1）の間に死亡した。　30日生存者の15年死亡率は17.0％であった（95％信頼区間[CI]：16.2～17.9）。一般集団と比較した標準化死亡比（SMR）は、虚血性脳卒中で5.1（95％CI：4.7～5.4）（実死亡率：12.0/1,000人年［95％CI：11.2～12.9/1.000人年］、予定死亡率：2.4/1,000人年、超過死亡率：9.6/1,000人年）、脳出血で8.4（95％CI：7.4～9.3）（実死亡率：18.7/1,000人年［95％CI：16.7～21.0/1,000人年］、予定死亡率：2.2/1,000人年、超過死亡率：16.4/1,000人年）であった。　なお、著者は、脳卒中の重症度や家族歴などの潜在的交絡因子を調整できていないこと、2006年以降は病院退院登録にデータを提供した病院が少なかったことなどを研究の限界として挙げている。

　転移のある尿路上皮がん（mUC）を対象にしたゲムシタビン＋シスプラチン併用療法にベバシズマブをオン/オフする無作為化プラセボ対照第III相試験（CALGB90601）の結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、米国Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのJonathan E. Rosenberg氏が発表した。試験デザイン・対象：前治療歴なしまたは補助療法終了から12ヵ月を超えるmUC患者・試験群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン70mg/m2＋ベバシズマブ15mg/kg（GCB群）、3週間ごと最長6サイクル・対照群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン70mg/m2＋プラセボ（GCP群）、3週間ごと最長6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、Grade3以上の有害事象発現率　主な結果は以下のとおり。・2009年7月～2014年2月の間に506例が登録され、GCB群252例、GCP群254例に割り付けられた。・追跡期間中央値は、46.2ヵ月。・OS中央値はGCB群14.5ヵ月、GCP群14.3ヵ月であった（HR：0.87、95%CI：0.72～1.06、p＝0.17）。 ・PFS中央値はGCB群7.7ヵ月、GCP群6.6ヵ月とGCB群で延長が見られた（HR：0.79、95%CI：0.66～0.95、p＝0.013）。・ORRはGCB群40.4%、GCP群33.0%と両群間に有意差はなかった（p＝0.12）。・Grade3以上の主な有害事象は、血小板減少（GCB群27.0%、GCP群18.1%）、高血圧（GCB群20.3%、GCP群4.7%）、蛋白尿（GCB群5.1%、GCP群0.9%）であった。

　わが国ではペットの飼育方法が変化し、近年、室内での飼育が進んでいる。それに伴いペット飼育と健康について高い関心が集まっているなかで、犬を飼うことが乳幼児にメリットを与えるという新たな知見が報告された。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのThomas Marrs氏らは、食物アレルギー予防の無作為化試験「Enquiring About Tolerance（EAT）試験」に登録された生後3ヵ月の児1,303人について、犬猫飼育の有無とアレルギー発症との関連を調査。その結果、犬の飼育が食物アレルギー予防と関連する可能性が示されたという。Allergy誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　アレルギー疾患の負荷を軽減する鍵として、食物アレルギーの予防が挙げられる。食物アレルギーの発現リスクは環境曝露によって左右され、一部は、乳幼児期のマイクロバイオームの発達による可能性がある。しかし、これまでペット飼育など、潜在的に保護的な環境曝露が食物アレルギーにもたらす影響については、大規模調査が行われていなかった。そこで、研究グループはEAT試験の被験者のサブ解析を行った。　試験登録時、被験者のペット所有とアトピー性皮膚炎（AD）について、それぞれの有無を調査。3、12、36ヵ月時に経皮および血清での試験にて、食物およびエアロアレルゲン感作を調べ、1～3歳時に二重盲検プラセボ対照食物負荷試験（DBPCFC）を行い、食物アレルギーの状態を確認した。　主な結果は以下のとおり。・食物アレルギーと確認されたのは、完全データが得られた参加者のうち6.1％（68/1,124人）であった。・食物アレルギーと帝王切開、生後間もない時期の感染症または抗菌薬曝露との間に、有意な関連は認められなかった。・アトピー性疾患の家族歴、母親の犬/猫感作、および参加者のADを補正後、犬と暮らすことによって乳幼児期の食物アレルギー発症率が90％低下するという関連が認められた（補正後オッズ比[aOR]：0.10、信頼区間[CI]：0.01～0.71、p＝0.02）。・2匹以上の犬と暮らしていた乳幼児49人では、食物アレルギー発症者が1人もみられず、用量反応関係があることが示唆された（飼育する犬が増えるごとのaOR：0.12、CI：0.02～0.81、p＝0.03）。・犬または猫を飼うこととAD発症との間に関連性は認められなかった。

　日本でも転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）患者の治療薬として承認されたアンドロゲン受容体阻害薬アパルタミド（商品名：アーリーダ）に関して、転移を有する去勢感受性前立腺がん（mCSPC）を対象にアンドロゲン除去療法（ADT）と併用するプラセボ対照無作為化比較第III相臨床試験TITANの結果を、BC Cancer and Vancouver Prostate CentreのKim N. Chi氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。アパルタミド群で無増悪生存期間に有意な延長　同試験の対象はドセタキセル投与歴や限局性前立腺がん治療にかかわらず、ADT継続中に1ヵ所以上の転移巣を認めたPS0～1の前立腺がん患者1,052例。登録患者はベースのADTにアパルタミド（240mg/日経口）を併用したアパルタミド群525例とプラセボを併用したプラセボ群527例に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は化学療法開始までの期間、痛みの増悪までの期間、オピオイドの慢性使用までの期間、骨関連事象までの期間。　rPFS中央値はアパルタミド群が未到達、プラセボ群で22.1ヵ月と、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.48、95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）。24ヵ月時点でのrPFS率はアパルタミド群が68％、プラセボ群が48％だった。rPFS延長効果は人種差、年齢、ドセタキセル治療歴の有無、がんの大きさなどといったサブグループ別にかかわらず認められた。　24ヵ月時点でのOS率はアパルタミド群が82％、プラセボ群が74％で、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.67、95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）。　副次評価項目はアパルタミド群、プラセボ群いずれも未到達だが、化学療法開始までの期間はアパルタミド群で有意な延長が確認され（p＜0.0001）、その一方で痛みの増悪までの期間はで両群間で有意差は認めなかった（p＝0.1173）。　有害事象発現頻度はアパルタミド群が96.8％、プラセボ群が96.6％、Grade3以上の有害事象発現頻度はアパルタミド群が42.2％、プラセボ群が40.8％でほぼ同等であった。　FACT-Pで測定した健康関連QOLは両群間で違いは認められなかった。なお、この結果を受けて同試験の独立データモニタリング委員会は、プラセボ＋ADT群の患者に対しては、アパルタミド＋ADTへの切り替え機会を提供するよう勧告している。　今回の結果についてKim氏は「ドセタキセルによる前治療歴の有無などにかかわらず、広範囲なmCSPC患者でADTに加えてアパルタミドの併用が支持される」との結論を述べた。

　岡山大学のYangyang Liu氏らは、高齢者における定期的な身体活動と認知症発症リスクとの関連について評価を行った。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2019年5月2日号の報告。　本検討は、岡山市で実施したレトロスペクティブコホート研究である。日本人高齢者5万1,477人を2008～14年にかけてフォローアップを行った。定期的な身体活動は、健康診断質問票を用いて評価を行った。認知症発症は、介護保険の認知症尺度を用いて評価した。身体活動のカテゴリ別の認知症発症率は、Cox比例ハザードモデル、95％信頼区間（CI）を用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・7年間のフォローアップ期間中に認知症を発症した高齢者は、1万3,816例であった。・認知症発症の多変量調整ハザード比は、身体活動の実施が1回以下/週であった高齢者と比較し、2回以上/週で0.79（95％CI：0.75～0.84）、毎日で0.94（95％CI：0.89～0.98）であった。・身体活動と性別との相互の関連性は有意であった（p＜0.01）。・サブグループ解析における認知症発症の多変量調整ハザード比は、身体活動が2回以上/週の場合、男性で0.76（95％CI：0.70～0.84）、女性で0.81（0.76～0.87）と低いままであった。身体活動が毎日の場合、男性では0.82（95％CI：0.76～0.89）であったが、女性では1.01（0.95～1.07）であった。　著者らは「日本人高齢者における定期的な身体活動は、毎日行っている女性を除き、認知症発症リスクの低下に寄与すると考えられる」としている。

　敗血症関連凝固障害がみられる重症患者の治療において、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモデュリン（rhsTM）製剤ART-123はプラセボと比較して、28日以内の全死因死亡率を改善しないことが、ベルギー・Universite Libre de BruxellesのJean-Louis Vincent氏らが実施した「SCARLET試験」で示された。研究の詳細はJAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。rhsTMは、播種性血管内凝固症候群（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とする無作為化第IIb相試験の事後解析において、死亡率を抑制する可能性が示唆されていた。26ヵ国159施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む26ヵ国159施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2012年10月～2018年3月の期間に患者登録が行われた（Asahi-Kasei Pharma America Corporationの助成による）。　対象は、心血管あるいは呼吸器の障害を伴う敗血症関連凝固障害で、集中治療室に入室した患者であった。被験者は、rhsTM（0.06mg/kg/日、最大6mg/日、静脈内ボーラス投与または15分注入）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、1日1回、6日間の治療が行われた。　主要エンドポイントは、28日時の全死因死亡であった。28日全死因死亡率：26.8％ vs.29.4％　816例が登録され、このうち800例（平均年齢60.7歳、男性54.6％）が試験を完遂し、最大の解析対象集団（FAS）に含まれた。rhsTM群が395例、プラセボ群は405例であった。　28日全死因死亡率は、両群間に有意な差は認めなかった（rhsTM群26.8％［106/395例］vs.プラセボ群29.4％［119/405例］、p＝0.32）。絶対リスク差は2.55％（95％信頼区間[CI]：－3.68～8.77）だった。　サブグループ解析では、ヘパリンの投与を受けた患者（416例）は、28日全死因死亡率がrhsTM群で低かった（差：－0.87％、95％CI：－9.52～7.77）のに対し、ヘパリンの投与を受けていない患者（384例）は、rhsTM群のほうが高かった（6.25％、－2.72～15.22）。　重篤な出血有害事象（頭蓋内出血、生命に関わる出血、担当医が重篤と判定した出血イベントで、赤血球濃厚液1,440mL［典型的には6単位］以上を2日で輸血した場合）の発生率は、rhsTM群が5.8％（23/396例）、プラセボ群は4.0％（16/404例）であった。　なお著者は、これらの知見に影響を及ぼした可能性のある原因として、次のような諸点を挙げている。（1）患者の約20％が、ベースライン時に凝固障害の基準を満たさなかった、（2）プラセボ群の死亡率が、試験開始前にサンプルサイズの算出に使用した予測値よりも高かった、（3）深部静脈血栓症の予防に用いたヘパリンが、rhsTMの効果を減弱させた可能性がある、（4）無作為化の際に施設で層別化したが、159施設中55施設は登録患者が1例のみであり、効果の結果に影響を及ぼした可能性がある。

　この令和元年5月初めに、NCIのKochenderfer博士等のグループからB-cell maturation antigen（BCMA）を標的分子として難治性多発性骨髄腫を対象疾患とするCAR-T細胞の1つであるbb2121を用いた第I相臨床試験の有望な観察結果がNew England Journal of Medicine誌に報告された。　bb2121はBCMAを認識するマウス抗体の短鎖・長鎖可変領域を一本鎖とした細胞外ドメイン（scFv）と4-1BBとCD3ζを直列につないだ細胞内ドメインを持つ第2世代CAR-T細胞である。CD19 CAR-T細胞での経験と同様に、CD28型第2世代CAR-T細胞（Brudno JN, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2267-2280. ）に比較して、輸注細胞の体内生存期間の延長傾向が得られている。このCAR-T細胞はBlueBird Bio/Celgeneが開発を進め、2017年にはFDAのBreakthrough Therapy designationを受けるなど、難治性骨髄腫に対する画期的な治療薬として期待されてきた経緯がある。日本国内でも、Celgeneが第II相試験（JapicCTI-184195）を計画している。　この論文も含めて、bb2121が抱える問題点は、その“瞬発力の高い抗腫瘍効果”に比べて、“再発率が高いこと”である。現在、世界で行われている骨髄腫に対するCAR-T細胞療法臨床試験の8割以上がBCMAを治療標的分子としているが、再発を抑制する、すなわち長期的な抗腫瘍効果を得るという視点に立った時、CAR遺伝子構造の改良や分子標的薬との併用といった方法でそれが達成できるのか、あるいはBCMA以外により適した標的抗原を探す必要はないのか、など課題は今も未解決である。米国・中国を中心に、さまざまな抗BCMA CAR-T細胞の開発が進められている現状、それ自体が、難治性骨髄腫に対する抗BCMA CAR-T細胞療法が、現時点では“決め手に欠ける”状況にあると感じさせる。

第1回　新型タバコ時代！電子タバコと加熱式タバコは何が違う？（1）Key Points新型タバコとは、加熱式タバコと電子タバコのことを指す。加熱式タバコと電子タバコは別物だが、患者さんや一般の人は、加熱式タバコも電子タバコだと思っていることが多い。世界的には電子タバコはe-cigaretteであり、タバコではないものとして扱われる。英語論文を読む場合には要注意。タバコを吸うことは、肺がん、胃がん、大腸がんなどの多くのがん、心筋梗塞、脳卒中などの循環器疾患、COPDや糖尿病に加え、関節リウマチ、不妊や勃起不全など非常に多くの病態と関連することがわかっています。そしてタバコといえば、これまでずっとライターやマッチで火をつけて使う、紙巻タバコでした。本連載では、加熱式タバコと電子タバコを合わせて、新型タバコと呼びます。加熱式タバコは、海外ではheated tobacco productsと呼ばれ、日本語では加熱式タバコとなります。加熱式タバコという呼び名よりも、商品名であるアイコスやプルーム・テック、グローと言ったほうが伝わりやすいかもしれません。2014年にタバコ会社フィリップモリス・インターナショナルは世界に先駆けて、日本でアイコスの販売を開始しました。日本たばこ産業（JT）およびブリティッシュ・アメリカン・タバコは2016年からプルーム・テックおよびグローをそれぞれ販売開始しました。電子タバコは英語ではelectronic cigarettes（e-cigarettes）またはvapor（ベイパー）と呼ばれます。日本では、e-cigarettesに対する訳語として電子タバコという“タバコ”という表現を含む言葉が一般に使用されており、文字通り「電子タバコ」はタバコの一種だと考えている日本人が多いようです。私も日本の多くの人々と同様に、電子タバコはタバコの一種として扱えばよいのではないかと考えていますが、世界的にはその解釈は簡単には受け入れられないものと言えるでしょう（図）。画像を拡大する電子タバコの英語の名称（e-cigarettes）には、タバコ（tobacco）という文字は含まれていません。世界的には、英国などでは紙巻タバコに替えて電子タバコを使用することをハームリダクション＊になるとして推奨している現状があるのです。いわゆるタバコは悪いものであるが、電子タバコ（e-cigarettes）は悪いものではなく、電子タバコ（e-cigarettes）はいわゆるタバコ製品ではない、とタバコ研究業界の権威者が主張しているのです。そのため、たとえば論文で電子タバコ（e-cigarettes）をタバコ製品として記述すると、「電子タバコはタバコではない」という指摘を受けることとなります。本連載では、加熱式タバコと電子タバコを合わせて新型タバコと呼びますが、世界的な英語論文ではこのようには定義されていません。新型タバコに関する英語論文や海外からの情報を読む場合には、ご注意ください。第2回では、「加熱式タバコと電子タバコの構造」についてお伝えします。＊ハームリダクション：大きな害のある行動をそれよりも小さな害の行動に置き換えることで、害を完全にはなくせないが、少なくさせるという考え方。タバコ問題の場合、どうしてもタバコを止められない人に対して、代わりにニコチン入り電子タバコを吸ってもらえば、有害物質への曝露を減らせるのではないかという戦略。電子タバコがハームリダクションになるのかどうか、世界的に、専門家の間でも意見が割れている。

　敗血症は異質性の高い症候群だという。米国・ピッツバーグ大学のChristopher W. Seymour氏らは、患者データを後ろ向きに解析し、宿主反応パターンや臨床アウトカムと相関する敗血症の4つの新たな臨床病型を同定した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。明確に分類された臨床病型が確立されれば、より精確な治療が可能となり、敗血症の治療法の改善に結び付く可能性があるため、検討が進められていた。敗血症の4つの臨床病型の頻度、臨床アウトカムとの相関、死亡率などを評価　研究グループは、臨床データから敗血症の臨床病型を導出し、その再現性と、宿主反応バイオマーカーや臨床アウトカムとの相関を検討し、無作為化臨床試験（RCT）の結果との潜在的な因果関係を評価する目的で、後ろ向きにデータ解析を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　敗血症の臨床病型は、ペンシルベニア州の12の病院（2010～12年）を受診し、6時間以内にSepsis-3の判定基準を満たした2万189例（1万6,552例のunique patientを含む）のデータから導出した。　再現性と、生物学的パラメータおよび臨床アウトカムとの相関性の解析には、2次データベース（2013～14年、全4万3,086例、3万1,160例のunique patientを含む）、肺炎に起因する敗血症の前向きコホート研究（583例）および3件の敗血症のRCT（4,737例）のデータを用いた。　評価項目は、導出された臨床病型（α、β、γ、δ）の頻度、宿主反応バイオマーカー、28日および365日時点の死亡率、RCTのシミュレーション出力とした。敗血症の臨床病型の実臨床における効用性確立には、新たな研究が必要　解析コホートには、敗血症患者2万189例（平均年齢64［SD 17］歳、男性1万22例［50％］、SOFAスコアの最長24時間平均値3.9［2.4］点）が含まれた。検証コホートは、4万3,086例（67［17］歳、男性2万1,993例［51％］、3.6［2.0］点）であった。　導出された敗血症の4つの臨床病型のうち、α型の頻度が最も高く（6,625例、33％）、この型は入院中の昇圧薬の投与日数が最も短かった。β型（5,512例、27％）は高齢で慢性疾患や腎不全の罹患者が多く、γ型（5,385例、27％）は炎症の測定値が上昇した患者や肺機能不全の患者が多く、δ型（2,667例、13％）は肝不全や敗血症性ショックの頻度が高かった。　検証コホートでも、敗血症の臨床病型の分布はほぼ同様であった。また、臨床病型によるバイオマーカーのパターンには、一貫した違いが認められた。　解析コホートの累積28日死亡率は、α型が5％（unique patient、287/5,691例）、β型が13％（561/4,420例）、γ型が24％（1,031/4,318例）、δ型は40％（897/2,223例）であった。すべてのコホートと試験における28日および365日死亡率は、δ型が他の3つの型に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　シミュレーションモデルでは、治療に関連するアウトカム（有益、有害、影響なし）は、これら敗血症の臨床病型の分布の変化と強く関連した（たとえば、早期目標指向型治療［EGDT］のRCTで臨床病型の頻度を変化させると、＞33％の有益性から＞60％の有害性まで、結果の可能性が変動した）。　著者は、「実臨床におけるこれら臨床病型の有用性を確定し、試験デザインやデータの解釈に有益な情報をもたらすには、さらなる研究を要する」としている。

　軽症持続型喘息患者の大多数は、喀痰中好酸球比率が低く、モメタゾン（吸入ステロイド）またはチオトロピウム（長時間作用性抗コリン薬）のいずれも反応性についてプラセボと有意差は認められないことが、米国・カリフォルニア大学のStephen C. Lazarus氏らによる、42週間の無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験「Steroids in Eosinophil Negative Asthma trial：SIENA試験」の結果、示された。軽症持続型喘息患者は、喀痰中の好酸球が2％未満と低値である場合がほとんどであり、このような患者に対する適切な治療法は明らかになっていなかった。結果を踏まえて著者は、「好酸球低値の患者において、吸入ステロイドと他の治療法を比較する臨床試験が必要であることが示唆される」と提言している。NEJM誌2019年5月23日号掲載の報告。米国24施設、12歳以上295例を対象にプラセボ対照試験　SIENA試験は、2014年7月～2018年3月に、米国・国立心肺血液研究所（NHLBI）のAsthmaNet consortiumに参加している24施設で実施された。対象は12歳以上の軽症持続型喘息患者295例で、喀痰中好酸球比率が＜2％の好酸球低値群と≧2％の好酸球高値群に分け、どちらの群もモメタゾン、チオトロピウムおよびプラセボを投与順は無作為化して各12週間投与した。　主要評価項目は、好酸球低値群において事前に定義した反応性（response）を認めた患者割合の治療間の差で、プラセボvs.モメタゾンまたはプラセボvs.チオトロピウムを比較した。反応性の定義は、治療失敗、喘息コントロール日数（レスキュー剤のアルブテロール未使用、喘息治療薬の非併用、症状なし、救急外来受診なし、ピーク・フローがベースライン時の80％以上の日数）および1秒量からなる階層的複合アウトカムとし、統計学的有意水準は両側p＜0.025とした。副次評価項目として、好酸球低値群と高値群の反応性を比較した。モメタゾンまたはチオトロピウムともに、vs.プラセボと有意差なし　295例中221例（73％）が好酸球低値群であった。　これら221例中、反応性が認められた患者割合は、プラセボvs.モメタゾンの比較では59％、プラセボvs.チオトロピウムの比較では60％であった。　しかしながら、反応性を認めた患者割合に治療間での有意差は認められなかった。モメタゾンvs.プラセボの比較における反応性を認めた患者（59％）の内訳比率は、モメタゾン群57％（95％信頼区間[CI]：48～66）、プラセボ群43％（95％CI：34～52）であった（p＝0.14）。チオトロピウムvs.プラセボの比較（60％）については、チオトロピウム群60％（95％CI：51～68）、プラセボ群40％（95％CI：32～49）であった（p＝0.029）。　一方、好酸球高値群で反応性に差がみられた患者における解析では、モメタゾンvs.プラセボの比較ではモメタゾンのほうが反応性を示した患者の割合がより高かったが（74％ vs.26％）、チオトロピウムvs.プラセボの比較では差はなかった（57％ vs.43％）。

　英国では、2001～10年の10年間で年齢調整脳卒中死亡率が半減したことが、英国・オックスフォード大学のOlena O. Seminog氏らによる英国内のデータベースを用いた解析の結果、明らかにされた。著者は「低下要因として、脳卒中の治療の進歩により死亡に至る患者が減少したことに起因していると思われる」と推測している。全体で致死率は40％低下し、致死率の低下は全年齢集団で確認された。また、脳卒中発生率も20％低下していたが、35～54歳では脳卒中発生率が増加しており、著者は「55歳より若い年齢層での脳卒中予防強化が大きな課題である」とも指摘している。英国で脳卒中死亡率が低下していることは知られていたが、この低下に影響している要因については明らかになっていなかった。BMJ誌2019年5月22日号掲載の報告。約79万例について脳卒中死亡率・発生率・致死率を評価　研究グループは、英国のhospital episode statistics（HES）とnational mortality statisticsの2つのデータベースを用い、2001年1月1日～2010年12月31日における、脳卒中で入院または死亡した20歳以上の成人79万5,869例のデータを解析した。　主要評価項目は、脳卒中死亡率、脳卒中発生率（脳卒中による入院、入院を伴わない脳卒中による死亡）、脳卒中後30日以内の致死率とし、統計解析にはポアソン回帰モデルを用いた。　79万5,869例のうち、男性は35万8,599例（45％）、女性は43万7,270例（55％）であった。10年間で脳卒中死亡率は半減、発生率は全体で20％低下するも55歳未満では増加　2001～10年の間に、脳卒中死亡率は55％、脳卒中発生率は20％、致死率は40％低下した。平均年変化は、脳卒中死亡率が男性－6.0％（95％信頼区間[CI]：－6.2～－5.8）、女性－6.1％（－6.3～－6.0）、脳卒中発生率が男性－1.3％（－1.4～－1.2）、女性－2.1％（－2.2～－2.0）、致死率が男性－4.7％（－4.9～－4.5）、女性－4.4％（－4.5～－4.2）であった。　死亡率と致死率は全年齢集団で低下したが、発生率は全年齢では低下していなかった。すなわち、脳卒中発生率は高齢者集団で低下したが、35～54歳では毎年2％上昇した。　死亡率の全低下のうち、71％が致死率（男性78％、女性66％）の低下に起因し、残りは脳卒中発生率の低下に起因していた。この2つの要因の寄与度は、各年齢集団で異なっており、55歳未満の若年者の死亡率低下は致死率の低下の結果であり、一方で高齢者（85歳以上）では、致死率と発生率の低下はほとんど平等に寄与していた。　なお、著者は、脳卒中の種類（出血性/虚血性）を分けて解析していないこと、脳卒中の重症度は不明であることなどを研究の限界として挙げている。

二百七十四の段　トランプ大統領来日5月というのにいきなり夏になってしまったような日本の気候ですが、その炎天下の中、アメリカのトランプ大統領が令和最初の国賓として5月25日に来日しました。着いたその足で米大使公邸での夕食会に出席し、翌日はゴルフ、大相撲観戦、27日は天皇陛下に謁見と精力的な活動。政治家というのは、このくらいタフでなくては務まらないのでしょう。大相撲では、優勝した力士にアメリカ合衆国大統領杯を授与していました。しかし、トランプ大統領ってのは大男ですな。土俵の上でも全く位負けしていません。調べてみると、トランプ大統領が190センチ、優勝した朝乃山関が187センチなので、本当にデカイみたい。さて、米大使公邸でのトランプ大統領の挨拶はなかなか冴えていました。動画付き新聞記事 "トランプ氏、日米貿易「数ヵ月内に大きな発表を」" へのリンクを貼っておくので、皆さん、字幕を見ずに聴いてみて、うまくギャグを理解することができるか挑戦してみてください。私は何とか要所で笑うことができました。以下、私の訳でトランプ大統領のスピーチを紹介しておきます。The first lady and I are thrilled to be with you as we celebrate Japan's Reiwa era. Very special time.（令和という特別な時代を皆さん共に祝うことができて、妻と私はとても感動している）As you know the United States and Japan are hard at work negotiating a bilateral trade agreement which will benefit both of our countries.（ご存じの通り、米国と日本は双方共に恩恵を受けるための二国間貿易協定の交渉に取り組んでいる）I would say that Japan's had a substantial edge for many many years, but that's OK.（日本は長い年月の間、実質的に優勢だったと思う。まあ、それは良しとしておこう）Maybe, that's why you like us so much.（たぶん、そのせいで君たちはこんなにもわれわれを好いてくれているのだろうし）But we'll get it a little bit more fair, I think.（でも、これからはもう少し公正になるんじゃないかな）I think we’ll do that.（そうしようと思ってるんだ）全文は "Remarks by President Trump at a Reception with Japanese Business Leaders | Tokyo, Japan" というタイトルでホワイトハウスのホームページに出ています。笑いをとりつつ言いたいことを言う、このセンスは学ぶところ大ですね。私も精進しなくては。ということで最後に1句トランプ君　いつもの暴言　どこ行った？

第7回　リキッドバイオプシーの次なる展開は？1)Rothwell DG, et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials: the TARGET study. Nat Med. 2019;25:738-743.その他、参考文献としてLeighl NB, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 15. [Epub ahead of print]Akamatsu H, et al. Clinical significance of monitoring EGFR mutation in plasma using multiplexed digital PCR in EGFR mutated patients treated with afatinib (West Japan Oncology Group 8114LTR study). Lung Cancer. 2019;131:128-133.Lin CC, et al. Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study. Lancet Respir Med. 2018;6:107-116.Blakely CM, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49:1693-1704.Chae YK, et al. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J Thorac Oncol. 2019;14:16-24.Bettegowda C, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014;19;6:224ra24.肺がん領域ではEGFR-TKI耐性例におけるT790M変異検出目的で広く浸透したリキッドバイオプシー。最近では毎月のように論文発表がなされているが、今後どのような方向性が検討されているのか。最近の研究を基に解説する。1）について英国での前向き研究。2つのパートからなり、今回はリキッドバイオプシーの忍容性を組織診断と比較したパートA部分（100例）が報告された。他の検討項目として、cell-free DNA（以下、cfDNA）解析結果の信頼性、結果報告までの日数、臨床応用の可能性、費用が挙げられている。対象は進行期悪性腫瘍で、患者数の多い順に大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、原発不明がんとなっている（これらの合計が67例）。過去の化学療法歴の中央値は2であった。がん関連遺伝子641個を収載したパネルを用い、cfDNA検体の解析成功率は99％、組織検体の成功率は95％であった（late lineの患者が多く含まれていることもあり、組織検体の採取時期がやや古い：2/3の患者で1年以上前、36％の患者で3年以上前）。結果報告までの日数中央値は、cfDNAで33日（範囲20～80日）、組織検体で30日と、かなり遅い印象である。組織検体と血液検体の一致率（変異陰性例も含む）は74.5％。約2割では組織で検出された変異が血液では確認できなかった。何らかの変異が確認されたのは41例。乳がん、原発不明がん、小細胞肺がんでは80％以上の症例で変異陽性とされたが、まったく変異が陰性のがん腫もあり、がん種による陽性率の差が示唆されている。変異陽性例では対応する阻害剤の第I相試験に参加可能であったが、確認された41例のうち参加者は11例にとどまった（17例では施設で該当治験がなかったことが不参加の理由）。11例の奏効率は36％。非小細胞肺がん患者では13例中9例（69％）で何らかの変異が検出され、4例がEGFR阻害剤、1例がMEK阻害剤を投与された。解説多くのドライバー変異が同定され、それぞれに対応する分子標的薬がすでに保険承認されている肺がんと異なり、他がん腫ではバイオマーカーの同定、薬剤開発に苦労しているものもある。そのような状況において、低侵襲に広範囲な変異を確認できるリキッドバイオプシーの実用可能性を示したのが本論文である。ただし現場ではHER2/HER3変異陽性例に対するneratinibのバスケット試験（Hyman DM. Nature. 2018.）のように、cfDNAの結果のみでも参加可能な試験が増えており、診断精度という観点ではそれほど新規性が高いわけではない。ただし肺がんにおいてもオシメルチニブやALK阻害剤の多彩な耐性機序などが昨今明らかになっており、リキッドバイオプシーを用いた臨床研究の実現可能性や介入の対象などはより多くの議論が交わされていくと思われる。臨床への応用という観点で、本論文における1ヵ月という結果報告までの時間（turn-around time：TAT）はとても厳しいと思われるが、Guardant360を用いたLeighlらの最近の報告（Leighl NB. Clin Cancer Res. 2019.）では導入が進むにつれTATが短縮し、最終的な中央値は9日とされている。「近い将来、どのような対象について介入が必要か」であるが、昨今注目されている話題の1つは慢性骨髄性白血病（CML）など血液腫瘍で実地応用されている治療早期のmolecular responseが長期予後を予測するという知見であり、肺がんでも国内外を問わず、すでに多数の報告が出そろっている（Akamatsu H, Lung Cancer. 2019.、Lin CC, Lancet Respir Med. 2018.）。また早期症例も含め、リキッドバイオプシーを用いた再発予測が画像より早期に可能ではないか、という指摘も多くなされており（Blakely CM, Nat Genet. 2017.）、これらに対する介入が検討されている（ChaeYK, J Thorac Oncol. 2018.）。一方で、cfDNAの陽性率が進行期においても腫瘍量に比例することはかなり前から示されており（Bettegowda C, Sci Transl Med. 2014.）、本研究でも2割では組織検体でのみ変異が検出されていることに注意は必要である。リキッドバイオプシーは測定・結果返却のシステムさえ整えば、（費用は別として）臨床でのハードルが高くないため、今後はより多数例の大規模な解析が報告されると思われる。本論文の後半で示されているが、彼らはそうした情報をwebで共有する計画を進めており（eTARGET）、将来的にこうしたデータベースを基にした研究・臨床への応用が準備されているようである。適切なバイオマーカーを有する患者に対する分子標的薬の効果の高さは皆が認めるところであり、本邦でも早急にこのような試みが検討されるべきであろう。

　中等度～きわめて重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）で、頻回の中等度または重度の増悪既往がある好酸球数220個/m3以上の患者において、抗インターロイキン-5受容体αモノクローナル抗体benralizumabのアドオン療法は、プラセボと比較してCOPD増悪の年率頻度を減少しないことが示された。米国・テンプル大学のGerard J. Criner氏らが、それぞれ1,000例超のCOPD患者を対象にした2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「GALATHEA試験」と「TERRANOVA試験」の結果を、NEJM誌2019年5月20日号で発表した。benralizumab 10～100mgを投与　GALATHEA試験とTERRANOVA試験では、臨床ガイドラインにのっとった吸入治療を受けているが頻繁に増悪を有するCOPD患者、それぞれ1,656例、2,254例を対象に試験を行った。好酸球数（220/m3以上 vs.220/m3未満）に基づく被験者比率は約2対1で、220/m3以上の被験者はそれぞれ1,120例、1,545例だった。　GALATHEA試験では被験者を無作為に3群に分け、benralizumab 30mg、同100mg、プラセボをそれぞれ投与した。TERRANOVA試験では、被験者を無作為に4群に分け、benralizumab 10mg、同30mg、同100mg、プラセボをそれぞれ投与した。投与は、初回から3回目までは4週ごと、その後は8週ごとに行った。　主要エンドポイントは、被験者のうちベースライン時の好酸球数220/m3以上群の、56週時点におけるCOPD増悪率比だった。COPD増悪率、benralizumab群で減少せず　GALATHEA試験、TERRANOVA試験ともに、benralizumab群のプラセボ群に対するCOPD増悪率に有意差はなかった。　GALATHEA試験では、COPD増悪率はbenralizumab 30mg群が年率1.19（95％信頼区間[CI]：1.04～1.36）、100mg群1.03（同：0.90～1.19）、プラセボ群1.24（同：1.08～1.42）だった。対プラセボ群のCOPD増悪率比は、30mg群が0.96（p＝0.65）、100mg群が0.83（p＝0.05）と、有意差はなかった。　TERRANOVA試験でも、COPD増悪率は、benralizumab 10mg群が年率0.99（95％CI：0.87～1.13）、30mg群1.21（同：1.08～1.37）、100mg群1.09（同：0.96～1.23）で、プラセボ群1.17（同：1.04～1.32）だった。対プラセボ群のCOPD増悪率比は、それぞれ0.85（p＝0.06）、1.04（p＝0.66）、0.93（p＝0.40）と、有意差はなかった。　なお、有害事象のタイプおよび頻度についても、benralizumab群とプラセボ群は類似していた。