小児の新型コロナウイルス感染（COVID-19）は少なく1）、しかもたいてい無症状か軽症で済みます2）。小児の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への免疫はどうやら大人と違い、SARS-CoV-2をより軽々と除去できる仕様になっていることを裏付ける研究成果が増えつつあります。ある家族の10歳未満の小児3人はSARS-CoV-2への抗体を発現しましたが、28日間に行った11回ものPCR検査では誰ひとりSARS-CoV-2の存在を示す陽性反応を示しませんでした3）。一方、それら3人の子の両親のPCR検査ではSARS-CoV-2が検出されており、家族を調べたオーストラリアの研究所・Murdoch Children's Research Instituteのチーム4）の免疫学者Melanie Neeland氏によると小児の免疫は検査で検出できるほどにSARS-CoV-2を増やすことを許さず即刻押さえつけてすぐさま払い除けてしまうようです5）。SARS-CoV-2感染に応じて稀に生じる重度の合併症・多臓器炎症症候群（MIS）に陥った小児でさえPCR検査でウイルスが検出されるのはせいぜい2人に1人、少なければ3人に1人にも満たないほどです5）。生み出す抗体も小児と大人では違っています。成人32人と18歳以下の小児47人を調べたところ6）、小児と成人のどちらもSARS-CoV-2のスパイクタンパク質に対する抗体を発現したのとは対照的にSARS-CoV-2ヌクレオカプシドタンパク質への抗体は成人にはあって小児には認められませんでした。研究を率いた米国・ニューヨーク市コロンビア大学の免疫学者Donna Farber氏によるとヌクレオカプシドタンパク質はウイルスが全身を巡るほどになって初めて目につく量が出回るようになります5）。小児がヌクレオカプシドタンパク質への抗体を欠いていたことは体内での感染が広範囲に及んでいないことを恐らく意味しており、先に述べたNeeland氏等の研究でも示唆されたように小児の免疫はSARS-CoV-2をさっさと追い払ってしまってはびこらせないようです。小児の鼻にはSARS-CoV-2のいわば侵入口とみられるACE受容体が少なく7）、入り込んだSARS-CoV-2への素早い免疫反応に加えて小児はそもそもSARS-CoV-2を受け付けない作りになっているようです。そういう大人にはない仕様も含めて1つではなく幾つかの要素が重なって小児はCOVID-19で倒れ難くなっているのでしょう。参考1）Wu Z, et al. JAMA. 2020 Apr 7;323:1239-1242.2）Dong Y, et al. Pediatrics. 2020 Jun;145.3）Tosif S, et al. Nat Commun. 2020 Nov 11;11:5703.4）Kids mount a COVID-19 immune response without detection of the SARS-CoV-2 virus/Murdoch Children’s Research Institute5）Nogrady B. et al. Nature. 2020 Dec 10.6）Weisberg SP, et al. Nat Immunol. 2020 Nov 5.7）Bunyavanich S, et al.. JAMA. 2020 Jun 16;323:2427-2429.

　境界性パーソナリティ障害（BPD）は、自殺企図などの自殺行動の強力なリスクである。自殺行動リスクに影響を及ぼす因子を明らかにすることは、適切な自殺予防介入を考えるうえで重要であろう。米国・ハーバード大学医学大学院のShirley Yen氏らは、BPD患者の自殺企図に関連する因子をプロスペクティブに調査するため、10年にわたるフォローアップによるCollaborative Longitudinal Study of Personality Disorders（CLPS）研究を実施した。JAMA Psychiatry誌オンライン版2020年11月18日号の報告。　CLPS研究は、4つのパーソナリティ障害（PD）の成人患者と比較対照群としてうつ病および最低限のPDの特徴を有する成人を対象としたマルチサイト自然主義的プロスペクティブ研究である。対象患者は、ニューヨーク州ニューヨーク、マサチューセッツ州ボストン、コネティカット州ニューヘブン、ロードアイランド州プロビデンスで治療のため受診し、入院、部分入院、外来で治療された患者733例（募集期間：1996年9月～1998年4月および2001年9月～2002年8月）。そのうち1回以上のフォローアップ評価を完了した患者は701例であった。フォローアップサンプル701例のデータを用いて、2019年3月～2020年8月に分析を行った。対象者には、半構造化診断面接および各種自己報告を実施し、年1回最大10年間の評価を行った。10年間のプロスペクティブフォローアップ期間の自殺企図に対するベースライン時の人口統計学的因子およびBPD、個々のBPD基準を含む臨床的リスク因子を調査するため、多重ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・701例の背景は以下のとおりであった。　●女性：447例（64％）　●白人：488例（70％）　●独身：527例（75％）　●仕事がない：433例（62％）　●いくつかの大学教育経験：512例（73％）・人口統計学的因子（性別、雇用、教育）および臨床的因子（児童性的虐待、アルコール使用障害、物質使用障害、心的外傷後ストレス障害）で調整した後、自殺企図と関連する最も強力な因子は、すべての障害の中でBPDであった（オッズ比［OR］：4.18、95％CI：2.68～6.52）。・その他の有意な因子およびBPD基準を共変数とした場合、以下のBPD基準は、自殺企図との独立した有意な関連が認められた。　●不安定な自己像（OR：2.21、95％CI：1.37～3.56）　●慢性的な空虚感（OR：1.63、95％CI：1.03～2.57）　●見捨てられることを避けるための必死の努力（OR：1.93、95％CI：1.17～3.16）　著者らは「BPD患者の自殺企図と有意な関連が認められた、不安定な自己像、慢性的な空虚感、見捨てられることを避けるための必死の努力は、BPD患者の自殺リスクを評価するうえで、臨床的に見逃されている可能性がある。BPDは比較的寛解率が高いことを踏まえると、これらの基準は独立して評価すべきであり、自殺のリスク因子としてさらに研究が進むことが望まれる」としている。

　術前化学療法後に浸潤性病変が残存している高リスクのホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性早期乳がん患者に対する、術後内分泌療法へのパルボシクリブ併用療法は、内分泌療法単独と比較して無浸潤疾患生存期間（iDFS）の有意な改善を示さなかった。ドイツ・German Breast GroupのSibylle Loibl氏が、第III相PENELOPE-B試験の初回解析結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。・対象：タキサンを含む術前化学療法後に病理学的完全奏効が得られず、再発リスクの高いHR+/HER2-の早期乳がん患者（術前補助療法後の残存浸潤性病変有、CPS-EGスコア≧3または 2、ypN+、術前化学療法≧16週、最終手術日から16週未満または放射線療法完了後10週未満）・試験群：術後療法として、パルボシクリブ（125mg1日1回×3週投与1週休薬の28日を1サイクルとして、13サイクル）＋標準的内分泌療法・対照群：術後療法として、プラセボ（13サイクル）＋標準的内分泌療法・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］二次性原発浸潤性非乳がんを除くiDFS、遠隔無再発生存期間、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：リンパ節転移の有無（ypN0-1 vs.ypN2-3）、年齢（50歳以下 vs.50歳超）、Ki-67値（15％超 vs.15％未満）、地域（アジア vs.非アジア）、CPS-EGスコア（3以上 vs.2かつypN＋）　主な結果は以下のとおり。・2014年2月～2017年12月に計1,250例が登録され、パルボシクリブ群に631例、プラセボ群に619例が無作為に割り付けられた。・年齢中央値は49（19~79）歳。ypN0-1が49.6％、G3は47.4％で報告され、Ki-67＞15％は25.5％。59.4％がCPS-EGスコア3以上であった。ベースライン時の患者特性は両群でバランスがとれていた。・13サイクルの治療を完了したのはパルボシクリブ群80.5％に対しプラセボ群84.5％。少なくとも7サイクルの治療を完了したのは88.6% vs.90.3%であった。相対用量強度は82.1％ vs. 98.9%であった。・追跡期間中央値42.8ヵ月において、主要評価項目であるiDFSの層別ハザード比は0.93（95％信頼区間[CI]：0.74～1.17、p＝0.525）で有意な差はみられなかった。・2年iDFS率はパルボシクリブ群88.3％ vs.プラセボ群84.0%、3年iDFS率は81.2％ vs. 77.7%、4年iDFS率73.0％ vs. 72.4%であった。・サブグループ解析の結果、パルボシクリブから高いベネフィットを受ける因子は特定されなかった。・iDFSイベントは遠隔再発が全体の74％を占め、浸潤性局所再発、対側乳がん、二次性原発浸潤性非乳がん、イベント発生なしの死亡について、両群間に差はなかった。・OSの層別ハザード比（中間解析）は0.87（95％CI：0.61～1.22、p＝0.420）。2年OS率はパルボシクリブ群96.3％ vs.プラセボ群94.5％、3年OS率は93.6％ vs.90.5％、4年OS率は90.4％ vs.87.3％であった。・用量減量はパルボシクリブ群で多く、最終サイクルでは約50％が減量していた。・Grade3/4の有害事象は、パルボシクリブ群79.6％ vs.プラセボ群20.1%で発生。血液学的有害事象（Grade3/4）は73.1％ vs.1.3％とパルボシクリブ群で多くみられたが、非血液学的有害事象（Grade3/4）は19.9％ vs.19.0％と両群間に差はみられなかった。重篤な副作用(SAE)は、パルボシクリブ群9.3％、プラセボ群8.7％でみられた。　ディスカッサントを務めた米国・ウィスコンシン大学マディソン校のRuth O'Regan氏は、monarchE試験、PALLAS試験との違いについて考察。PENELOPE-B試験では適格性の基準に解剖学的病期分類ではなくCPS-EGスコアが使われていること、PALLAS試験と比較してパルボシクリブのアドヒアランスが良好なこと、PENELOPE-B試験では治療期間が12ヵ月（PALLASとmonarchEは24ヵ月）であることなどを挙げ、アベマシクリブがより効果的な可能性があるが、リボシクリブのNATALEE試験も含め、各試験の長期結果をみていく必要があるとした。

　VITALITY-HFpEF試験では、6ヵ月以内に心不全増悪の既往を有する左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）を対象にして、可溶型グアニリル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるvericiguat 10mg/日あるいは15mg/日を24週間投与した際の生活の質（QOL）ならびに運動耐容能に対する効果が、多施設共同第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験として検証された。結論としてvericiguatの有効性は示されず1）、HFpEFに対する臨床試験としては、またしてもネガティブな結果に終わった。　本研究に先立って行われたSOCRATES-PRESERVED試験では、HFpEFに対するvericiguatの12週間投与がN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値および左房容積に及ぼす効果について検証された。プライマリエンドポイントにvericiguat投与群とプラセボ群間で有意差を認めなかったが、探索項目として調査されたカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）によるQOL評価値が、vericiguat 10mg/日投与群においてプラセボ群に比べ有意に改善した2）。このことにより、より長期の24週間にわたって10～15mg/日の高用量を投与する本研究はQOLを改善させ、同時に運動耐容能を改善するのではないかと考えられた。しかしながら、今回の研究においてKCCQの身体制限に関するスコアや6分間歩行距離に有意な結果が得られなかっただけでなく、JAMA誌の同号に掲載されたCAPACITY HFpEF試験（Phase II）でも、sGC刺激薬であるpraliciguatは、HFpEFにおける最大酸素摂取量をはじめとした運動耐容能を改善するには至らなかった3）。　HFpEF患者の心筋生検標本を用いた検討においては、環状グアノシン3’,5’-1リン酸（cGMP）ならびにプロテインキナーゼG（PKG）活性の低下が報告されており4）、加齢や、糖尿病、高血圧、肥満などのHFpEFに多く認める併存症によって血管内皮機能が障害され、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能が低下することが原因と考えられてきた5）。PKGの活性低下は左室の肥大・線維化を介して拡張機能障害をもたらすことから、NO-cGMP-PKG経路が治療標的として着目されるに至った。　しかしながら、HFpEFの左室における圧容積曲線の特性上、血管拡張作用を有する薬剤は、過降圧や一回拍出量低下などを来すことにより、むしろ血行動態を悪化させてしまう可能性が指摘されており6）、これまでの血管拡張作用を有する薬剤を用いた大規模臨床試験では、いずれも有意な結果が得られていない。本試験においても、症候性低血圧の出現頻度は、vericiguat 15mg/日、10mg/日、プラセボの各群で、6.4％、4.2％、3.4％とvericiguat高用量投与群において高率に発生している。血行動態にまで悪影響をもたらしたかどうかは不明であるが、QOL改善に至らなかった一因と考えられる。　NO-cGMP-PKG経路の障害は、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者の全身ならびに冠動脈における血管平滑筋細胞に生じており、前・後負荷増大とともに心筋虚血を悪化させている7-9）。cGMPを増加させるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）やsGC刺激薬はHFrEFの予後を改善することが報告されているが10,11）、冠動脈疾患の合併が比較的少なく、血管拡張薬によって血行動態の改善が得られにくいHFpEFでは、sGC刺激薬の効果が十分に得られなかった可能性が考えられる。また、sGC刺激薬以外にも、経口硝酸薬やホスホジエステラーゼ5阻害薬、ARNIを用いた研究が過去に行われているが、いずれも有意な結果が得られていない12-15）。PKG活性の低下から心筋肥大・線維化を呈し、すでに症候性となっている段階では、NO-cGMP-PKG障害が治療標的とはなり得なかった可能性もある。ただし、病態によっては有効な可能性も否定できず、多様な病態を持つHFpEFに対しては、ディープフェノタイピングに基づいた精密医療が今後は必要になるものと考えられる。引用文献1）Armstrong PW, et al. JAMA. 2020;324:1512-1521.2）Pieske B, et al. Eur Heart J. 2017;38:1119-1127.3）Udelson JE, et al. JAMA. 2020;324:1522-1531.4）Komajda M, et al. Eur Heart J. 2014;35:1022-1032.5）Emdin M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1795-1807.6）Schwartzenberg S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:442-451.7）Kubo SH, et al. Circulation. 1991;84:1589-1596.8）Ramsey MW, et al. Circulation. 1995;92:3212-3219.9）Katz SD, et al. Circulation. 2005;111:310-314.10）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.11）McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.12）Redfield MM, et al. N Engl J Med. 2015;373:2314-2324.13）Borlaug BA, et al. JAMA. 2018;320:1764-1773.14）Redfield MM, et al. JAMA. 2013;309:1268-1277.15）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.

　新たに顕性1型糖尿病と診断された小児および若年成人において、ゴリムマブの投与はプラセボに比べ、内因性インスリン産生能が優れ、外因性インスリンの使用量は少ないことが、米国・ニューヨーク州立大学バッファロー校のTeresa Quattrin氏らが行った「T1GER試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年11月19日号に掲載された。1型糖尿病は、膵β細胞の進行性の低下で特徴付けられる自己免疫疾患である。ゴリムマブは、腫瘍壊死因子αに特異的なヒトIgG1-κモノクローナル抗体であり、欧米では成人の関節リウマチや潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、欧州などでは多関節型若年性特発性関節炎や小児の非X線的体軸性脊椎関節炎などの治療法として承認されている。ゴリムマブによる1型糖尿病若年患者の改善効果を評価　本研究は、新規の顕性1型糖尿病若年患者におけるゴリムマブによる膵β細胞機能の保持および糖尿病関連の臨床・代謝指標の改善効果の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、米国の27施設が参加した（Janssen Research and Developmentの助成による）。　対象は、年齢6～21歳、米国糖尿病学会（ADA）の判定基準で新たに顕性（ステージ3）1型糖尿病と診断され、4時間混合食負荷試験でC-ペプチド値が0.2pmol/mL以上の患者であった。被験者は、ゴリムマブを皮下投与する群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付けられ、52週間の投与を受けた。　主要エンドポイントは、52週の時点における内因性インスリン産生量とし、4時間混合食負荷試験で産生されたC-ペプチドの濃度-時間曲線下面積（4時間C-ペプチドAUC）で評価された。副次および追加エンドポイントは、インスリン使用量、糖化ヘモグロビン値、低血糖のイベント数、経時的空腹時プロインスリン/C-ペプチド比などであった。ゴリムマブによりβ細胞の健全性が改善されたと示唆される　顕性1型糖尿病若年患者84例が登録され、56例はゴリムマブ群（平均年齢［±SD］13.9±3.7歳、男性55％）、28例はプラセボ群（14.0±4.0歳、64％）に割り付けられた。52週の期間中の平均投与期間は、ゴリムマブ群が47.1週、プラセボ群は49.0週であり、この期間に可能であった27回の注射のうち、それぞれ平均24.2回および24.9回の注射が行われた。　52週の時点における4時間C-ペプチドAUCの平均値（±SD）は、ゴリムマブ群が0.64±0.42pmol/mLと、プラセボ群の0.43±0.39pmol/mLに比べ有意に高かった（p＜0.001）。4時間C-ペプチドAUCのベースラインからの変化の平均値は、ゴリムマブ群が－0.13pmol/mL、プラセボ群は－0.49pmol/mLであり、平均低下率はそれぞれ12％および56％であった。　目標達成に向けた治療（treat-to-target）アプローチによって、両群とも良好な血糖コントロールが達成された。平均糖化ヘモグロビン値は、ベースラインがゴリムマブ群7.0±1.1％、プラセボ群7.1±1.2％で、52週時はそれぞれ7.3±1.5％および7.6±1.2％であった。ベースラインから52週までの変化の最小二乗平均値（±SD）には、両群間に有意な差は認められなかった（0.47±0.21％ vs.0.56±0.29％、p＝0.80）。　平均インスリン使用量は、ベースラインがゴリムマブ群0.42±0.26U/kg/日、プラセボ群0.44±0.20U/kg/日、52週時はそれぞれ0.51±0.28U/kg/日および0.69±0.26U/kg/日であり、ベースラインから52週までの変化の最小二乗平均値（±SD）はゴリムマブ群で有意に低かった（0.07±0.03U/kg/日 vs.0.24±0.04U/kg/日、p＝0.001）。　52週時の低血糖イベント数の平均値は、ゴリムマブ群38.2±35.7件、プラセボ群42.9±4.0件であり、両群間に差はなかった（p＝0.80）。部分寛解反応（インスリン量で調整した糖化ヘモグロビン値スコア［糖化ヘモグロビン値＋4×インスリン量］≦9）は、ゴリムマブ群43％、プラセボ群7％で観察された（群間差36ポイント、95％信頼区間[CI]：22～55）。また、52週の期間中の空腹時プロインスリン/C-ペプチド比中央値は、ゴリムマブ群のほうが安定しており、両群間の差は0.124（95％CI：0.064～0.184）と、ゴリムマブ群で効果が高いことが示唆された。　有害事象は、ゴリムマブ群91％、プラセボ群82％で発現した。感染症はそれぞれ71％および61％で発症したが、重度および重篤な感染症はみられなかった。担当医の判定で有害事象として記録された低血糖イベントは、ゴリムマブ群13例（23％）、プラセボ群2例（7％）で報告された。また、ゴリムマブに対する抗体は30例（54％）で検出され、29例は抗体価が1：1,000未満であり、このうち12例が中和抗体陽性だった。　著者は、「膵β細胞機能障害の指標である空腹時プロインスリン/C-ペプチド比が、プラセボ群では試験期間中に経時的に増加したのに対し、ゴリムマブ群ではほとんど変化しなかったことから、ゴリムマブによりβ細胞の健全性が改善されたと示唆される」としている。

スマホ中毒は女性に多いphotoACより使用私は子供の寝かしつけの時、枕の下にスマホをしのばせて、右半分でトントンしながら左半分でスマホをみるという特技を持っています。……。…………。というわけで、今回はスマホ中毒の話ッ！Tangmunkongvorakul A, et al.Factors associated with smartphone addiction: A comparative study betweenJapanese and Thai high school studentsPLoS One . 2020 Sep 8;15(9):e0238459.これは、タイと日本における高校生のスマホ中毒について調べた集団ベース研究です。高校2年生に該当する16～17歳の男女を被験者としました。Youngらによって開発された、20項目の質問からなるインターネット依存症を、スマホ中毒版に改変して診断しました。そして、多変量ロジスティック回帰分析を用いて、スマホ中毒に関連する因子を調べました。合計7,694人の生徒が登録されました（日本：6,585人、タイ：1,109人）。スマホ中毒の頻度は、日本の高校生で12％、タイの高校生で35.9％でした（日本と比較したタイの補正オッズ比［aOR］：2.76、95％信頼区間［CI］：2.37-3.30）。日本のほうがIT機器の普及が多いと思っていたのですが、日本の高校生におけるスマホ普及率は95％、タイの高校生は97.5％と、むしろタイのほうが多いという結果でした。女子高生は、スマホ中毒のリスク上昇と関連していました（日本のaOR：1.53、95％CI：1.32～1.78、タイのaOR：1.34、95％CI:1.01～1.78）。日本の高校生では、「両親は、私の元気がないときに気付く」（aOR：0.77、95%CI：0.61～0.96）、「両親は、私に何かいいことがあったとき気付く」（aOR：0.78、95%CI:0.61～0.99）、という質問はスマホ中毒のリスク低下と関連していました。今や、小学生もスマホを持って、SNSを活用する時代となりました。見知らぬ人と出会う約束をして、犯罪に巻き込まれたなんて事件もありました。そういうときこそ、親と子のリアルな関係性が重要になるのです。SNSで下ネタをつぶやいていたら、お母さんがフォロワーにいて「恥ずかしいからやめなさい」と言われた高校生もいるらしいです。すごい時代ですな。

　AYA世代（15～39歳）のがんは、通常のがん集団とは異なる点が多いが、その疫学的特徴と傾向についてのデータは不足している。今回、米国・Penn State Cancer InstituteのAlyssa R. Scott氏らが、米国人口ベースの後ろ向き横断研究を実施したところ、AYA世代におけるがんの発生率は42年間で29.6％増加しており、腎がんが最も高い増加率だった。JAMA Network Open誌2020年12月1日号の報告。AYA世代でがんと診断された患者の割合は診断時の年齢とともに増加　研究者らは、1973年1月1日～2015年12月31日のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースのレジストリデータ（SEER 9、SEER 18）を使用。最初の分析は、2019年1月1日～8月31日に実施された。　AYA世代におけるがんの増加を研究した主な結果は以下のとおり。・本研究は、1973～2015年に診断された合計49万7,452例のAYA世代がん患者を対象とし、女性29万3,848例（59.1％）、男性20万3,604例（40.9％）で、79.9％が白人だった。・AYA世代でがんと診断された患者の割合は、診断時の年齢とともに増加した（15～19歳：3万1,645例［6.4％］、35～39歳：19万7,030例［39.6％］）。・15～19歳を除くすべてのAYA世代年齢サブグループで、男性と比較して女性のほうがより多くがんと診断されていた（1万4,800例［46.8％］vs.1万6,845例［53.2％］）。・女性のAYA世代では、7万2,564例（24.7％）が乳がん、4万8,865例（16.6％）が甲状腺がん、3万3,828例（11.5％）が子宮頸部および子宮がんと診断されていた。・男性のAYA世代では、3万7,597例（18.5％）が精巣がん、2万850例（10.2％）が悪性黒色腫、1万9,532例（9.6％）が非ホジキンリンパ腫と診断されていた。・AYA世代のがんの発生率は、1973～2015年の42年間で29.6％増加し、10万人当たりの平均年間変化率（APC）は0.537（95％信頼区間[CI]：0.426～0.648、p＜0.001）だった。腎臓がんにおけるAPCは、男性で3.572（95％CI：3.049～4.097、p＜0.001）、女性で3.632（3.105～4.162、p＜0.001）と、双方で最大の増加率となった。　著者らは、「AYA世代のがんは独特の疫学的パターンを持ち、健康への懸念が高まっている。1973年から2015年にかけて多くのがんサブタイプの発生率が増加していた。本結果は、この集団における明らかな健康上の懸念を理解し、対処するために重要だ」と結論している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックが、がん患者にどれほど影響を与えているか。本稿では、オランダ・Netherlands Comprehensive Cancer Organisation（IKNL）のLonneke V van de Poll-Franse氏らが、コロナ禍において同国がん患者が、がん治療とフォローアップ治療（電話/ビデオ相談を含む）、ならびにウェルビーイングについてどのように認識しているかを調べ、一般健常者と比較評価した。その結果、がん患者の3人に1人がコロナ禍の最初の数週間でがん治療が変化したと報告し、長期アウトカムに関する監視が必要なことが示されたという。一方で、コロナ禍は、がん患者よりも一般健常者においてメンタルヘルスにより大きな影響を与えていることも報告された。JAMA Oncology誌オンライン版2020年11月25日号掲載の報告。　研究グループは2020年4～5月に、オランダのPROFILES（初期治療後の患者報告アウトカムおよび生存の長期評価）レジストリに参加しているがん患者、ならびに一般健常者を対象にオンラインアンケート調査を行った。　がん治療の変更（治療またはフォローアップの予約を延期/キャンセルまたは電話/ビデオ相談に変更）に関連する要因をロジスティック回帰分析により評価するとともに、生活の質、不安/抑うつおよび孤独に関して、患者集団ならびに患者と年齢および性別をマッチさせた健常者集団との差を回帰モデルで比較した。　主な結果は以下のとおり。・オンラインアンケートに回答した患者は4,094例（回答率48.6％）で、回答者の背景は男性が多く（2,493例、60.9％）、平均（±SD）年齢は63.0±11.1歳であった。・回答患者4,094例中、治療を受けたのは886例（21.7％）、フォローアップ治療を受けたのは2,725例（55.6％）であった。・390例（10.8％）が治療またはフォローアップの予約がキャンセルとなり、治療中の886例中160例（18.1％）およびフォローアップ中の2,725例中234例（8.6％）は電話/ビデオ相談に変更された。・全身療法、積極的監視または手術は、治療またはフォローアップの予約のキャンセルと関連していた。・若年齢、女性、併存疾患、転移性がん、SARS-CoV-2感染の懸念、および支持療法を受けることは、電話/ビデオ相談への変更と関連していた。・コロナ禍のため、身体的な愁訴または不安があってもすぐに連絡しなかった（一般開業医あるいは専門医/看護師に）と回答したのは、がん患者では一般開業医に連絡しなかったのが20.9％（852/4,068例）、専門医/看護師に連絡しなかったのが14.4％（585/4,068例）、健常者ではそれぞれ22.3％（218/979例）、14.7％（44/979例）であった。・電話/ビデオ相談を受けた患者のほとんどは対面を好んだが、151/394例（38.3％）は再び電話/ビデオ相談を利用した。・がん患者は健常者よりも、SARS-CoV-2感染を心配している人が多かった（22.4％［917/4,094例］vs.17.9％［175/977例］）。・生活の質、不安およびうつは、がん患者と健常者とで類似していたが、孤独を報告する人は健常者が多かった（7.0％［287/4,094例］vs.11.7％［114/977例］、p＝0.009）。

　第1選択としてのクライオ（冷凍）バルーンによるアブレーションは、発作性心房細動患者の心房性不整脈再発予防において抗不整脈薬より優れており、重篤な手技関連有害事象は少ないことが示された。米国・クリーブランドクリニックのOussama M. Wazni氏らが、米国の24施設で実施した多施設共同無作為化試験「STOP AF First試験（Cryoballoon Catheter Ablation in Antiarrhythmic Drug Naive Paroxysmal Atrial Fibrillation）」の結果を報告した。薬物療法の効果が得られない症候性の発作性心房細動患者では、洞調律維持のため抗不整脈薬よりカテーテルアブレーションが有効である。しかし、第1選択としてのクライオバルーンアブレーションの安全性と有効性は確立されていなかった。NEJM誌オンライン版2020年11月16日号掲載の報告。クライオバルーンアブレーション群を抗不整脈薬群と比較検証　STOP AF First試験の対象は、症候性の発作性心房細動が再発した18～80歳の患者で、抗不整脈薬（クラスIまたはIII）による7日以上の治療歴などがある患者は除外した。　対象患者を、抗不整脈薬（クラスIまたはIII）群またはクライオバルーンアブレーション群に1対1の割合で無作為に割り付け、後者では無作為割付後30日以内にクライオバルーンを用いた肺静脈隔離術を施行した。ベースライン時、1、3、6ヵ月および12ヵ月時点で12誘導心電図を含む不整脈モニタリングを、また、毎週および3～12ヵ月は症状がある場合に電話モニタリングを、さらに6ヵ月および12ヵ月時点で24時間ホルターモニタリングを実施した。　有効性の主要評価項目は、12ヵ月時点の治療成功（手技不成功、心房細動手術または左房に対するアブレーション、90日以降の心房性不整脈再発・除細動・クラスI/III抗不整脈薬使用の各イベントの回避と定義）であった。安全性の主要評価項目は、クライオバルーンアブレーション群における手技関連およびクライオバルーンシステム関連の重篤な有害事象の複合エンドポイントとした。クライオバルーンアブレーション群の治療成功率74.6％、抗不整脈薬群45.0％　2017年6月～2019年5月までに225例が登録され、このうち治療を受けた203例（クライオバルーンアブレーション群104例、抗不整脈薬群99例）が解析対象となった。クライオバルーンアブレーション群における手術の成功率は97％であった。　12ヵ月時点の治療成功率（Kaplan-Meier推定値）は、クライオバルーンアブレーション群74.6％（95％信頼区間[CI]：65.0～82.0）、抗不整脈薬群45.0％（34.6～54.7）であった（log-rank検定のp＜0.001）。　クライオバルーンアブレーション群で安全性の主要評価項目である複合エンドポイントのイベントが2件発生した（12ヵ月以内のイベント発生率のKaplan-Meier推定値は1.9％、95％CI：0.5～7.5）。

　小児期の血中鉛濃度の上昇は、中年期における脳構造の完全性低下を示唆する脳構造の変化（MRI評価によるもの）と関連していたことが示された。米国・デューク大学のAaron Reuben氏らが、ニュージーランドで実施した追跡期間中央値34年にわたる縦断コホート研究「Dunedin研究」の結果を報告した。小児期の鉛曝露は脳発達の障害に関連しているとされてきたが、脳構造完全性への長期的な影響は不明であった。なお、得られた所見について著者は限定的な結果であるとしている。JAMA誌2020年11月17日号掲載の報告。11歳時の血中鉛濃度と45歳時のMRIによる脳構造評価の関連を解析　Dunedin研究は、ニュージーランドにおける1972～73年の出生コホート（1,037例）を、45歳まで追跡調査したものである（2019年4月まで）。11歳時点で小児期の鉛曝露を測定し、45歳時点でMRIにより脳構造を評価するとともに、認知機能についてウェクスラー成人認知機能検査IVによる客観的な評価（IQ範囲：40～160、標準化平均100［SD 15］）と、情報提供者を介した報告および自己報告による主観的な評価（zスコア、スケール平均は0［SD 1］）を行った。　主要評価項目は、45歳時点での脳構造の完全性で、灰白質（皮質厚、表面積、海馬体積）、白質（白質高信号域、拡散異方性［理論的範囲、0（完全に等方性）～100（完全に異方性）］）、およびBrain Age Gap Estimation（BrainAGE）（暦年齢と機械学習アルゴリズムで推定した脳年齢との差の複合指標［0：脳年齢と暦年齢が等しい、正/負の値はそれぞれ脳年齢が高い/若いことを意味する］）について評価した。小児期の血中鉛濃度高値は、中年期の皮質表面積や海馬体積などの減少と関連　1,037例中997例が45歳時点で生存しており、このうち11歳時点で鉛の検査を受けていた564例（男性302例、女性262例）を解析対象とした（追跡期間中央値34年、四分位範囲：33.7～34.7年）。11歳時点での血中鉛濃度は平均10.99（SD 4.63）μg/dLであった。　共変量調整後、小児期の血中鉛濃度が5μg/dL増加するごとに、皮質表面積が1.19cm2減少（95％信頼区間[CI]：－2.35～－0.02cm2、p＝0.05）、海馬体積が0.10cm3減少（95％CI：－0.17～－0.03cm3、p＝0.006）、拡散異方性の低下（b＝－0.12、95％CI：－0.24～－0.01、p＝0.04）、45歳時点でのBrainAGEが0.77歳増加（95％CI：0.02～1.51、p＝0.05）が認められた。血中鉛濃度と、白質高信号域（b＝0.05 log mm3、95％CI：－0.02～0.13 log mm3、p＝0.17）や平均皮質厚（b＝－0.004mm、95％CI：－0.012～0.004mm、p＝0.39）との間に統計的な有意差はなかった。　また、小児期の血中鉛濃度が5μg/dL増加するごとに、45歳時点のIQスコアが2.07低下（95％CI：－3.39～－0.74、p＝0.02）、情報提供者の評価による認知機能障害スコアが0.12増加（95％CI：0.01～0.23、p＝0.03）と有意な関連が認められた。小児期の血中鉛濃度と自己報告による認知機能との間に統計学的な関連は確認されなかった（b＝－0.02ポイント、95％CI：－0.10～0.07、p＝0.68）。　なお、著者は、観察研究のため因果関係については証明できないこと、いくつかの結果ではタイプIエラーの可能性があることなどを研究の限界として挙げている。

　急性心不全を呈した75歳以上の高齢患者に対する、救急外来（ED）での早期硝酸薬急速静注を含むガイドライン推奨ケアバンドルの実施は通常ケアと比較して、30日時点で評価した生存退院日数の改善に結び付かなかったことが示された。フランス・ソルボンヌ大学のYonathan Freund氏らが、503例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2020年11月17日号で発表した。EDでの急性心不全患者に対する早期治療について、臨床ガイドラインの推奨は中等度のエビデンスのみに基づくものであり、ガイドラインの順守度は低いものとなっており、ガイドライン推奨ケア順守を改善する介入が、30日時点の退院および生存を改善するかを検討した。ケアバンドルでは、誘発因子の管理も実施　研究グループは、2018年12月～2019年9月にかけて、フランス15ヵ所のEDで、75歳以上の急性心不全患者を対象に、ステップウェッジ（stepped-wedge）法でのクラスター無作為化試験開始し、30日間追跡した（最終フォローアップは2019年10月）。　全EDは4週間のコントロール期間後、2週間の介入期間ごとに介入ケアと対照ケアを切り替えて行うよう無作為に割り付けられた。　介入ケアでは、臨床ガイドライン推奨のケアバンドルを実施。ケアバンドルの内容には、早期の硝酸薬急速静注、急性冠動脈症候群や感染症、心房細動などの誘発因子の管理や、中等量の利尿薬静注などが含まれた。対照ケアでは、現場の救急担当医の裁量に任せた治療が行われた。　主要エンドポイントは、30日時点の生存退院日数だった。副次エンドポイントは、30日全死因死亡、30日心血管死、予定外再入院、入院日数、腎不全などだった。30日全死因死亡、心血管死なども両群で同等　503例（年齢中央値は87歳、59％が女性）が無作為化を受け（介入群200例、対照群303例）、502例が解析に含まれた。硝酸薬急速静注を、介入群では4時間以内に中央値27.0mg（四分位範囲：9～54）投与されたのに対し、対照群は同4.0mg（2.0～6.0）だった（補正後群間差：23.8［95％信頼区間[CI]：13.5～34.1］）。誘発因子に関する治療が行われた割合は、介入群が対照群よりも有意に高率だった（58.8％ vs.31.9％、補正後群間差：31.1％［95％CI：14.3～47.9］）。　主要エンドポイントの30日時点の生存退院日数は、両群とも中央値19日（四分位範囲：0～24）で、統計的有意差は認められなかった（補正後群間差：－1.9［95％CI：－6.6～2.8］、補正後比：0.88［0.64～1.21］）。　また30日時点で、死亡（8.0％ vs.9.7％、補正後群間差：4.1％［95％CI：－17.2～25.3］）、心血管死（5.0％ vs.7.4％、2.1％［－15.5～19.8］）、予定外再入院（14.3％ vs.15.7％、－1.3％［－26.3～23.7］）、入院日数中央値（8日vs.8日、2.5［－0.9～5.8］）、腎不全（1.0％ vs.1.4％）であり、両群で有意差はなかった。

　臨床の科学ではPredefinedがキーワードである。Predefined Endpointの発現率を実薬とプラセボにて比較するランダム化比較試験は、EBMの主軸として重要な役割を演じている。ランダム化比較試験のメタ解析のエビデンスレベルは、ランダム化比較試験よりも高いとpredefineされている。Oxford大学が主導しているAntithrombotic Trialists’ Collaboration, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationなどの主導したアスピリン、スタチンに関する大規模ランダム化比較試験のメタ解析は、アスピリン、スタチンの有効性、安全性の重要なエビデンスを提供した。有効性、安全性の方向が同一となる大規模ランダム化比較試験のメタ解析には大きな価値があると感じる。　メタ解析に科学的価値があるとpredefineされた結果、治療法・薬剤の有効性、安全性が単一のランダム化比較試験にて十分に確立されていない領域にもメタ解析が及んでいる。探索的なメタ解析に抵抗を感じるのは筆者だけであろうか？ 大規模な仮説検証ランダム化比較試験の施行には膨大な努力とコストがかかる。Pubmed searchなどシステム的文献解析にも努力が必要かもしれないが、ランダム化比較試験の計画、実行よりも楽に見える。探索的なメタ解析は「楽をしてhigh impact journalに採択される」邪道に思えてしまう。　本研究にて探索された仮説は重要である。後遺症の残る可能性の高い脳梗塞では、発症時刻が明確でなくてもMRIのDWI-FLAIRがあれば、血栓溶解療法を安全に施行できるように筆者も思う。本研究では、単独では有効性を証明できていない4つのランダム化比較試験をメタ解析して、発症時刻が明確でなくてもMRIのDWI-FLAIRがあればt-PA投与による予後を改善できるとしている。頭蓋内出血は増えるがNet Benefitも良好としている。しかも論文はLancet誌に掲載されている。この論文のメタ解析の科学的価値は、Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationのメタ解析とは質的に異なる。メタ解析のエビデンスレベルは高いとするよりも、「個別のランダム化比較試験にて有効性、安全性が検証された臨床試験」のメタ解析のエビデンスレベルが高いとpredefineしたほうがよいと筆者は考える。

　心不全の悪化で入院した糖尿病患者において、退院前または退院直後にナトリウム・グルコース共輸送体1/2（SGLT1/2）阻害薬sotagliflozinによる治療を開始すると、心血管死と心不全による入院・緊急受診の総数が、プラセボに比べ有意に低下することが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが行った「SOLOIST-WHF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月16日号に掲載された。SGLT2阻害薬は、安定心不全患者において、心不全による入院および心血管死のリスクを低減すると報告されている。一方、非代償性心不全のエピソード後に間もなく開始したSGLT2阻害薬投与の安全性と有効性は知られていないという。32ヵ国306施設が参加したプラセボ対照無作為化第III相試験　研究グループは、心不全の悪化により入院した糖尿病患者の治療におけるsotagliflozinの安全性と有効性を評価する目的で、二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施した（SanofiとLexicon Pharmaceuticalsの助成による）。32ヵ国306施設が参加し、2018年6月～2020年3月の期間に患者登録が行われた。　対象は、年齢18～85歳、心不全の徴候および症状がみられたため入院し、利尿薬の静脈内投与を受け、初回入院前に2型糖尿病と診断されるか、初回入院中に検査で2型糖尿病の診断を支持する証拠が得られた患者であった。被験者は、退院前または退院後3日以内にsotagliflozinもしくはプラセボの投与を受ける群に無作為に割り付けられた。sotagliflozinは、副作用を考慮しつつ400mg（1日1回）まで増量してよいとされた。　本試験は、出資者からの資金提供を失ったため早期中止となった。主要エンドポイントは、試験の検出力を高めるために、心血管死、心不全による入院・緊急受診の総数に変更された。退院前・後の投与はいずれも良好、心血管死・全死因死亡には差がない　1,222例が登録され、sotagliflozin群に608例、プラセボ群には614例が割り付けられた。全体の年齢中央値は70歳、女性が33.7％、白人が93.2％であった。79.1％が左室駆出率50％未満で、推定糸球体濾過量中央値は49.7mL/分/1.73m2、糖化ヘモグロビン中央値は7.1％、NT-proBNP中央値は1,799.7pg/mLであった。48.8％が退院前に試験薬の初回投与を受け、51.2％は退院後に受けた（中央値で退院後2日［IQR：1～3］）。追跡期間中央値は9.0ヵ月。　主要エンドポイントのイベントは600件（sotagliflozin群245件、プラセボ群355件）発生した。100人年当たりの発生割合は、sotagliflozin群がプラセボ群よりも低かった（51.0件vs.76.3件/100人年、ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.85、p＜0.001）。事前に規定されたすべてのサブグループにおいて、主要エンドポイントはsotagliflozin群で良好な傾向が認められ、退院前（0.71、0.51～0.99）および退院後（0.64、0.45～0.90）の投与開始のいずれにおいても有意に優れた。　主要エンドポイントに、入院の原因となった心不全による緊急受診を重複して含めている懸念があったため、心不全による緊急受診を除外し、心血管死と心不全による入院の総数を検討したところ、主要エンドポイントと一致した結果（HR：0.68、95％CI：0.53～0.88）が得られた。　また、心不全による入院・緊急受診の発生割合（40.4％ vs.63.9％、HR：0.64、95％CI：0.49～0.83、p＜0.001）もsotagliflozin群で低く、主要エンドポイントの結果と一致していた。心血管死（10.6％ vs.12.5％、0.84、0.58～1.22、p＝0.36）および全死因死亡（13.5％ vs.16.3％、0.82、0.59～1.14）には両群間に差はなかった。　変更前の主要エンドポイント（心血管死または心不全による入院）の結果（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）も、変更後の主要エンドポイントと一致していた。　投与中止の原因となった重篤な有害事象は、sotagliflozin群3.0％、プラセボ群2.8％で発現した。最も頻度の高い有害事象は、低血圧（sotagliflozin群6.0％ vs.プラセボ群4.6％）、尿路感染症（4.8％ vs.5.1％）、下痢（6.1％ vs.3.4％）であった。急性腎障害はsotagliflozin群4.1％、プラセボ群4.4％で認められ、重篤な低血糖はsotagliflozin群で頻度が高かった（1.5％ vs.0.3％）。　著者は、「本試験では、駆出率が保持された心不全患者におけるsotagliflozinの有益性の評価を行う予定であったが、試験の早期終了およびこのサブグループの患者数が少なかったことから、この点に関して確固たる結論を導き出すのは困難であった」としている。

　インターネットやテレビで男性型脱毛症（AGA）治療の広告を目にしない日はないだろう。脱毛症の治療は身近なものになってきているが、脱毛症および良性前立腺肥大症（BPH）治療に使用されるフィナステリドについて、自殺傾向やうつ増大との関連が認められることが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のDavid-Dan Nguyen氏らにより報告された。同治療におけるフィナステリドの有害事象は議論の的となっており、使用男性の自殺企図または自殺例が報告されるようになったのは2012年ごろであったが、今回の検討では、45歳以下の脱毛症患者において、自殺傾向や心理的有害事象との顕著な関連性が認められたという。著者は、「今回の研究結果は、若年の患者にフィナステリドを処方する際は、自殺傾向、うつ、不安症のリスクを考慮する必要があることを示唆するものであった」と述べる一方で、「本研究によってバイアスがかかる可能性があり、さらなる調査が必要である」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年11月11日号掲載の報告。フィナステリドの副作用に対して若年患者のほうが脆弱であることを示唆　研究グループは、自殺傾向（念慮、企図、既遂）および心理的有害事象（うつ、不安症）とフィナステリド使用との関連を調べる薬物誘発ケース・非ケース研究を実施した。不均衡分析（ケース・非ケースデザイン法）にて、世界保健機関（WHO）のVigiBase（個別ケースの安全性レポートの世界的なデータベース）で、フィナステリドについて報告された注目される副作用の警告を検出し、検討した。　関連性の強度は報告オッズ比（ROR）を用いて調べ、拡大感度分析では、適応症（BPHおよび脱毛症）、年齢（45歳以下および45歳超）で層別化したうえで、フィナステリドと同様の適応症に使用される、機序が異なる薬剤（脱毛症：ミノキシジル、BPH：タムスロシン塩酸塩）の比較、フィナステリドと同一作用機序および有害事象プロファイルを有する薬剤（デュタステリド）の比較、および2012年前後の自殺傾向の報告を比較した。　フィナステリドについて報告された注目される副作用の警告を検出・検討した主な結果は以下のとおり。・データは2019年6月に入手し、2020年1月25日～2月28日に解析を行った。・VigiBaseにおいて、フィナステリド使用者の自殺傾向の報告356件、心理的有害事象報告2,926件、計3,282件の注目される有害事象の報告を入手した（男性3,206例［98.9％］、18～44歳のデータ入手可能例615/868例［70.9％］）。・フィナステリド使用者における自殺傾向（ROR：1.63、95％信頼区間[CI]：1.47～1.81）および心理的有害事象（ROR：4.33、95％CI：4.17～4.49）の有意な不均衡シグナルが特定された。・感度解析で、若年患者（ROR：3.47、95％CI：2.90～4.15）および脱毛症患者（ROR：2.06、95％CI：1.81～2.34）は、自殺傾向の増加に対して有意な不均衡シグナルを示した。こうしたシグナルは、BPHの高齢患者では検出されなかった。・感度解析で、これらの有害事象の報告が2012年以降に大幅に増加したことも示された（ROR：2.13、95％CI：1.91～2.39）。・感度解析の結果は、示された有意な不均衡シグナルは、喚起された報告によるものおよび/またはフィナステリドの副作用に対して若年患者のほうが脆弱であることを示唆するものであった。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に効く薬を見つけるための数多の試験が世界のあちこちで実施されていますが、アフリカではこれまでほぼ皆無でした。しかしこの9月から、とても価値があるのにほとんど手つかずな使命を帯びた大規模試験がアフリカで始まっています1）。その使命とは、COVID-19患者が重症化して入院せずに済むようにする安くてどこでも手に入る薬を見つけ出すことです。ANTICOVという名称のその試験2,3）では、今さらという感がありますが、世界保健機関（WHO）のSolidarity試験や英国でのさらに大規模なRecovery試験でCOVID-19入院患者にはっきりと無効だったマラリア薬・ヒドロキシクロロキンが最初に検討される試験薬の一つとなっています4）。ANTICOVはいまのところコンゴ共和国でのみ進行中ですが、やがては13ヵ国で軽度～中等度のCOVID-19患者2,000～3,000人が参加する予定です。C型肝炎薬ソホスブビル、駆虫薬nitazoxanideやイベルメクチン、痛風薬コルヒチンなどの多数の薬の検討が予定されていますが、まず試されるのは上述のヒドロキシクロロキンとHIV薬・カレトラ（ロピナビル/リトナビル）です4）。理由はどうあれ病院に来た患者にCOVID-19検査を受けてもらい、感染が確認されて酸素飽和度（SpO2）94％以上などの選択基準を満たした患者を試験に招待します。試験参加を了承した患者は対照薬・アセトアミノフェン（パラセタモール）か試験薬のいずれかを決められた期間服用し、アプリへの入力や電話への回答で症状が毎日記録されます。主要転帰はこの上なく明確で、薬の割り当てから3週間（21日間）以内に酸素飽和度が93%以下に陥ることです。そうなったら服用薬が効かなかったと判断され、国によってはWHO主催の入院患者対象Solidarity試験などに参加することができます。先週のScienceのニュース1）によると、コンゴ共和国に続いて今週にはケニアで患者募集が始まります。300人のデータが揃った時点で最初の中間解析が実施され、その後は新たに加わった300人のデータが揃うたびに途中解析が順次実施されます4）。試験で検討される薬は今後追加され、中間解析で有効か無効の判定基準を満たした薬は試験を卒業していきます。ANTICOV試験でまず検討されるヒドロキシクロロキンは入院患者に明らかに無効だったことに加えて予防効果や軽症への効果もなかったとする報告もあり、ヒドロキシクロロキンから始めるなんてことは自分ならしないと英国のSolidarity試験を率いた医師の一人Martin Landray氏は言っています1）。しかしANTICOV試験のガーナ担当を率いるJohn Amuasi氏は試す価値があると考えています。同剤を標準薬とするアフリカの国は依然として多く3）、ANTICOV試験で無効と判明すればその効果への期待を断つことができるのです。それに、利益相反を考慮の上でこれまでの試験一揃いを解析した最近の報告では早めのヒドロキシクロロキン投与に軍配が上がっており5）、効果の望みは全くないというわけではなさそうです。ヒドロキシクロロキンは先鋒にふさわしくなさそうとはいえ、Landray氏はANTICOVのような試験の価値を認めています。誰もがいかなるときにも使えていざという時に大量に供給可能な治療薬は見つけておく必要があるからです。参考1）First-of-its-kind African trial tests common drugs to prevent severe COVID-19/Science2）ANTICOV/DNDi3）Largest clinical trial in Africa to treat COVID-19 cases before they become severe is launched in 13 countries/DNDi4）ANTICOV試験プロトコール5）Mechanism of action of chloroquine/hydroxychloroquine for COVID-19 infection /EurekAlert

　重度の認知症であれば、自殺を実行するための機能が損なわれることで自殺を防ぐことができるが、初期および軽度の認知症の場合、認知機能が比較的保たれているため、疾患の進行による将来への不安を醸成し、自殺の実行を助長する可能性がある。韓国・延世大学校のJae Woo Choi氏らは、認知症診断を受けてから1年以内の高齢者の自殺リスクについて調査を行った。Journal of Psychiatry & Neuroscience誌オンライン版2020年10月29日号の報告。アルツハイマー型認知症は自殺リスクが高かった　国民健康保険サービスのシニアコホートデータを用いて、2004～12年に認知症と診断された高齢者3万6,541例を抽出した。認知症の定義は、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコア26以下および臨床的認知症評価尺度（CDR）スコア1以上またはGlobal Deterioration Scale（GDS）スコア3以上とし、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、その他/特定不能の認知症を含めた。性別、年齢、併存疾患、インデックス年で1：1の傾向マッチングを行い認知症でない高齢者を対照群として抽出し、2013年までフォローアップを行った。認知症診断後1年以内の自殺による死亡の調整済みハザード比（aHR）を推定するため、時間依存的Cox比例ハザードモデルを用いた。　認知症診断を受けてから1年以内の高齢者の自殺リスクの調査の主な結果は以下のとおり。・認知症診断後、最初の1年間で46例の自殺が確認された。・認知症高齢者は、対照群と比較し、自殺リスクが高かった（aHR：2.57、95％信頼区間[CI]：1.49～4.44）。・アルツハイマー型認知症（aHR：2.50、95％CI：1.41～4.44）またはその他/特定不能の認知症（aHR：4.32、95％CI：2.04～9.15）の高齢者は、対照群と比較し、自殺リスクが高かった。・他の精神疾患を合併していない認知症患者（aHR：1.96、95％CI：1.02～3.77）および合併している認知症患者（aHR：3.22、95％CI：1.78～5.83）は、対照群と比較し、自殺リスクが高かった。・統合失調症（aHR：8.73、95％CI：2.57～29.71）、気分障害（aHR：2.84、95％CI：1.23～6.53）、不安症または身体表現性障害（aHR：3.53、95％CI：1.73～7.21）と認知症を合併している患者は、認知症を合併していない各疾患の患者と比較し、自殺リスクが高かった。　著者らは「本研究は、自殺率の高い韓国の高齢者を対象とした試験であり、異なる背景を有する集団に本結果をそのまま当てはめるには、注意が必要である」としながらも「認知症診断後1年以内での自殺リスクの上昇が認められた」としている。

●今回のPoint1）若年者の嘔気・嘔吐では必ず鑑別に！2）拮抗薬はきちんと頭に入れておこう！【症例】26歳女性。ご主人が帰宅すると、自宅で繰り返し嘔吐している患者さんを発見し、辛そうにしているため救急要請。救急隊からの情報では、リビングの机の上には市販薬の空箱が数箱あり、嘔吐物には薬塊も含まれていた様子。●受診時のバイタルサイン意識10/JCS血圧119/71mmHg脈拍98回/分（整）呼吸25回/分SpO299％（RA）体温36.2℃瞳孔3/3 +/+既往歴特記既往なし内服薬定期内服薬なし最終月経2週間前風邪薬の成分とはみなさん風邪薬を服用したことがあるでしょうか？　医療者はあまり使用することはないかもしれませんが、一般の方は風邪らしいなと思ったら薬局などで購入し、内服することは多いでしょう。救急外来や診療所に発熱や咳嗽を主訴に来院する患者さんの中には、市販薬が効かないから来院したという方が一定数いるものです。市販薬を指定されている量を内服している場合には、それが理由でとんでもない副作用がでることはまれですが、当然服用量が過剰になればいろいろと問題が生じます。風邪薬の成分は、アセトアミノフェンやイブプロフェンなどの解熱鎮痛薬、クロルフェ二ラミンマレイン酸塩などの抗ヒスタミン薬、ジヒドロコデインリン酸塩などの鎮咳薬、そして無水カフェインが含まれている商品が多いです。今回は救急外来で遭遇する頻度が比較的高い「アセトアミノフェン中毒」について重要な点をまとめておきます。その他、カフェイン、ブロン、ブロムなども市販薬の内服で起こり得る中毒のため、是非一度勉強しておくことをお勧めします。アセトアミノフェンの投与量以前、アセトアミノフェンは1日最大量1,500mg（1回最大量500mg）と少量の使用しか認められていませんでしたが、2011年1月から1日最大量4,000mg（1回最大量1,000mg）と使用可能な量が増えました。また、静注薬も発売され、みなさんも外来で痛みを訴える患者さんに対して使用していることと思います。高齢者に対しても、肝機能障害やアルコール中毒患者では2,000〜3,000mg/日を超えないことが推奨されていますが、そうでなければ1回の投与量は10〜15mg/kg程度（1,000mgを超えない）が妥当と考えられています。アセトアミノフェン中毒とはアセトアミノフェンは、急性薬物中毒の原因物質として頻度が高く、救急外来でもしばしば遭遇します。最も注意すべきは肝障害であり、アセトアミノフェン中毒で急性肝不全を呈した患者の3週間死亡率は27％と非常に高率です1）。そのため、十分量使用しながらも中毒にならないように管理する必要があります。アセトアミノフェンの大部分は肝臓で抱合され尿中に排泄されますが、一部は肝臓で分解され、N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）を生成し、これをグルタチオンが抱合することで尿中に排泄されます。NAPQIは毒性が高いのですが、アセトアミノフェンが適正の量であれば、グルタチオンによって解毒されます。しかし、過剰量の場合には、グルタチオンが枯渇し、正常の30％程度まで減少するとNAPQIが蓄積、肝細胞壊死へと進行してしまいます2）。そのため、アセトアミノフェンを過剰に摂取した場合には、グルタチオンを増やすことが必要になるわけです。NACとは中毒診療において重要なこととして、拮抗薬の存在が挙げられます。拮抗薬が存在する薬剤は限られるため頭に入れておきましょう（参考：第7回　意識障害その6　薬物中毒の具体的な対応は？）。アセトアミノフェンに対する拮抗薬はN-アセチルシステイン（NAC）です。NACは、グルタチオンの前駆体であり、中毒症例、特に肝細胞壊死へと至ってしまうような症例では必須となります。タイミングを逃さず、NACの投与が開始できれば肝不全は回避できます。ちなみにこのNAC、投与経路は経口です。静注ではありません。臭いをかいだことがある人は忘れない臭いですよね。腐った卵のあの臭い…。NACはいつ投与するかそれではいつNACを投与するべきでしょうか。アセトアミノフェンの血中濃度が迅速に判明する場合には、その数値を持って治療の介入の有無を判断することがある程度することが可能です。ちなみに、アセトアミノフェン摂取後の経過時間を考慮した血中濃度で判断する必要があり、内服直後の数値のみをもって判断してはいけません。一般的には4時間値が100μg/mLを超えているようであればNAC開始が望ましいとされます（以前は150μg/mLでしたが、肝障害発症の予防を強固に、そして医療費の削減のため基準値が下げられました）。“Rumack-Matthewのノモグラム”は有名ですね2）。そのため、摂取時間を意識した測定、経過観察が大切です。測定が困難な場合には、内服した量から推定するしかありません。アセトアミノフェンを150mg/kg以上（50kgであれば7,500mg）服薬していた場合にはNAC療法が推奨されます。この7,500mgという量をみてどのように思いますか？　前述した通り、アセトアミノフェンの1日の最大投与量として許容されている量は4,000mgです。中毒量が目の前に存在することがよくわかると思います。痛みに悩む患者さんは多く、処方されている薬を飲み過ぎてしまうと、簡単に中毒量に達してしまう可能性があるため注意が必要なのです。1箱飲んだら危険製品にもよりますが、アセトアミノフェンが含有される風邪薬や頭痛薬など鎮痛薬と称される市販薬は、1錠に含まれるアセトアミノフェンは80～200mg程度と少量の物が多いのですが、1箱80錠のものも存在します。また、インターネット上で購入しようと思えば500mg錠100錠など、中毒量を購入することは簡単にできてしまうのが現状です。初療時のポイントは、本症例のように嘔気・嘔吐を認める患者など過量内服患者を拾い上げること、そしてNACの適応となり得る量を内服していないかを血中濃度や推定内服量から見積もり判断することです。さいごにアセトアミノフェンは使用し易く、処方する機会は多いと思います。しかし、使用方法を間違ってしまうと肝不全へ陥ってしまう可能性のある恐い薬でもあります。安全な薬というイメージが強いかもしれませんが、いかなる薬もリスクであるため、処方する際には正しい内服方法を丁寧に患者さんに説明しましょう。また、過量内服患者ではNACの適応を理解し、肝障害を防ぎましょう。1）Ostapowicz G,et al. Ann Intern Med. 2002;137:947-954.2）Heard KJ. N Engl J Med. 2008;359:285-292.

　姉が乳がん歴を有する場合、妹の乳がんスクリーニングにおいてはその発症年齢を考慮する必要がある可能性が示唆された。米国・国立環境衛生科学研究所のAnn Von Holle氏らが、2万例を超える姉妹コホートの前向き研究結果を、International Journal of Epidemiology誌オンライン版2020年11月28日号に発表した。　著者らは、2万3,145人の姉妹コホートを前向きに調査し、乳がん歴のある姉の診断時の年齢前後でその妹の乳がんリスクが変化したかどうかを調べた。Cox回帰モデルの年齢依存性共変数を使用して、参加者がその姉の診断年齢に近い場合の乳がん発症のハザード比を、姉が全く異なる年齢で診断された同年齢の女性と比較して推定した。なお、若年発症の家族性がんによる相関関係を除外するために、50歳以上で登録した女性を個別に調査した。　主な結果は以下のとおり。・2万3,145人の女性のうち、追跡期間中（中央値9.5年）に1,412人が乳がんを発症した。・姉の診断時の年齢における妹の乳がん発症の推定ハザード比は1.80（95％信頼区間：1.18～2.74）であり、姉が全く異なる年齢で診断された同年齢の女性と比較してリスクが大幅に増加していた。・50歳以上で登録した女性へ制限した場合も同様の結果が得られた。　著者らは、この家族内集積は、晩年であっても、乳がん発症のタイミングに影響を与える重要な遺伝的および/または初期の環境リスク要因が存在する可能性があることを示唆すると結論づけている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、人々の健康やウェルビーイングに深刻な影響を及ぼしている。最前線でCOVID-19への対応が求められる医療従事者では、その影響はさらに大きくなると考えられる。中国・山東大学のLi-Qun Xing氏らは、最前線で勤務する医療従事者の不安、抑うつ、ストレスに対するCOVID-19の心理的影響を明らかにするため、検討を行った。The International Journal of Social Psychiatry誌オンライン版2020年10月24日号の報告。　中国・済南市にある病院において最前線で勤務する医療従事者を対象に、横断的調査を実施した。基本的な人口統計データ、10項目のCOVID-19によるストレスに関する質問票、自己評価式不安尺度（SAS）、うつ性自己評価尺度（SDS）を含む自己評価質問票を用いて、対象者よりデータを収集した。COVID-19による不安、抑うつ、ストレスのリスクと頻度を推定した。　主な結果は以下のとおり。・対象者309人中、不安症は88人（28.5％）、うつ病は172人（56.0％）であった。・多変量ロジスティック回帰分析において、不安または抑うつと独立して関連が認められた因子は以下のとおりであった。【不安との関連】　●30歳以下（OR：4.4、95％信頼区間［CI］：1.6～12.2）　●31～45歳（OR：3.1、95％CI：1.1～8.8）　●COVID-19隔離病棟での勤務（OR：2.3、95％CI：1.4～4.0）　●消毒対策が不十分だと感じる（OR：2.5、95％CI：1.5～4.3）【抑うつとの関連】　●30歳以下（OR：3.8、95％CI：1.8～7.8）　●31～45歳（OR：2.7、95％CI：1.3～5.7）　●看護師（OR：2.5、95％CI：1.1～5.6）　●消毒対策が不十分だと感じる（OR：2.1、95％CI：1.3～3.5）　著者らは「最前線の医療従事者では、COVID-19発生により、不安や抑うつ症状の有症率が増加していた。とくに若年スタッフや看護師では、心理的ケアの必要性が高かった。専門家による感染予防対策は、医療従事者の心身の健康を守るために重要である」としている。

　2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）（アルブミン尿の有無は問わない）が併存する患者の治療において、ナトリウム・グルコース共輸送体1/2（SGLT1/2）阻害薬sotagliflozinはプラセボに比べ、心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診の複合リスクを低下させるが、とくに注目すべき有害事象の頻度は高いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが行った「SCORED試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月16日号で報告された。糖尿病とCKDが併存すると、心不全や虚血性イベントのリスクがいっそう高まる。糖尿病の有無にかかわらず、CKD患者へのSGLT2阻害薬の使用を支持する無作為化試験のデータがあるが、これらの試験は患者選択基準で推定糸球体濾過量の低下に加え顕性アルブミン尿の発現を求めている。一方、CKDが併存する糖尿病患者の治療におけるsotagliflozinの有効性と安全性は十分に検討されていないという。44ヵ国750施設が参加したプラセボ対照無作為化第III相試験　本研究は、CKDが併存する糖尿病患者におけるsotagliflozinの有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、44ヵ国750施設が参加し、2017年12月～2020年1月の期間に患者登録が行われた（SanofiとLexicon Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、2型糖尿病（糖化ヘモグロビン値≧7％）で、CKD（推定糸球体濾過量25～60mL/分/1.73m2）を伴い、心血管疾患のリスクを有する患者であり、アルブミン尿の有無は問われなかった。被験者は、標準治療に加え、sotagliflozin（200mg、1日1回）またはプラセボの投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。sotagliflozinは、許容されない副作用の発現がなければ400mg（1日1回）まで増量可とされた。　本試験は、目標イベント数に達する前に、資金不足で早期中止となった。主要エンドポイントは、早期中止決定時に、心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診の複合に変更された。心血管死に差はない、変更前の複合主要エンドポイントは良好　1万584例が登録され、5,292例がsotagliflozin群（年齢中央値69歳［IQR：63～74］、女性44.3％）に、5,292例がプラセボ群（69歳［63～74］、45.5％）に割り付けられた。治療期間中央値は、それぞれ14.2ヵ月（IQR：10.3～18.9）および14.3ヵ月（10.3～18.9）で、追跡期間中央値は16ヵ月だった。　主要エンドポイントのイベント発生率は、sotagliflozin群が100人年当たり5.6件、プラセボ群は7.5件（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.63～0.88、p＜0.001）であった。心不全による入院と心不全による緊急受診の複合の発生率は、sotagliflozin群が100人年当たり3.5件、プラセボ群は5.1件（0.67、0.55～0.82、p＜0.001）であった。心血管死（2.2件vs.2.4件/100人年、0.90、0.73～1.12、p＝0.35）には有意差が認められなかった。　変更前の複合主要エンドポイントである心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合（HR：0.84、95％CI：0.72～0.99）および心血管死、心不全による入院の複合（0.77、0.66～0.91）は、いずれもsotagliflozin群で良好だった。　有害事象や治療中止の原因となったイベントの発生割合は両群間に差はなく、重篤な有害事象の発生割合も同程度であった（sotagliflozin群23.4％、プラセボ群25.2％）。sotagliflozin群はプラセボ群に比べ、とくに注目すべき有害事象のうち、下痢（8.5％ vs.6.0％、p＜0.001）、糖尿病性ケトアシドーシス（0.6％ vs.0.3％、p＝0.02）、性器真菌感染症（2.4％ vs.0.9％、p＜0.001）、体液量減少（5.3％ vs.4.0％、p＝0.003）の頻度が高かった。　著者は、「sotagliflozinの有効性と安全性を評価するには、さらに長期の検討を要する」としている。