スタチンによる心血管イベント抑制の効果は今では周知ですが、それが診療ガイドラインで推奨されるようになったのは2008年ごろのようです。それは累積メタアナリシスでも確認済みのようです。　原著論文は、過去の研究論文と重複してはいけません。新規の結果を示すのが原則だからです。そうでないと、それは重複出版（redundant publication）といわれます。本研究は、中国本土の研究者が書いた原著論文で、80％が重複出版に相当することを示したのです。2008年以降に上記と同じ効果を示す論文があったら、それは重複出版としたようです。すでにコンセンサスになっている結果を、原著論文として出版するのは研究者倫理に反します。ふつうなら、すでに明らかになっていることを結語した論文を投稿しても、それは既知だとして却下になるはずです。　今回は中国本土の研究者に限っていますが、それにしても重複出版が80％もあったのは大問題です。それらの論文では、96％が財源を明示していませんでした。87％はIRB承認を報告していませんでした。そして、中国語で書かれた論文が99.7％ありました。ほぼすべてです。いい加減な論文がまん延していることがわかります。これをみて、日本人著者は大丈夫かなと心配してしまいました。でも、このような新薬に関する臨床試験を、日本語の論文として出版する研究者はいなくなったのではないでしょうか。ただ、一昔前（2000年以前）までは治験論文を中心に、日本語で書かれた原著論文はたくさんありました。試験の品質は悪かったかもしれませんが、このような重複出版はなかったと信じています。　なんといっても、著者に中国人が入っていたのにはびっくりしました。もちろん、米国に住む中国人です。中国人が著者にいたため、中国語のデータベースを調査できたものと思います。ふつうの人なら、中国語は読めないからです。粛清されないか心配です。帰国しないほうが身のためでしょうね。　先端分野について、英語以外で書かれた論文はほとんど見向きもしなくなりました。今回怪しげな中国の論文が見つかったわけですが、誰も読まなければ害はなさそうに思います。ただ、それが英語論文で引用されると別の問題が生じるかもしれません。

　C型肝炎ウイルス（HCV）に対する2種の遺伝子組み換えワクチンを接種するワクチンレジメン戦略について、重篤な有害事象は起きずレジメンの安全性は確認され、HCV特異的T細胞反応とHCV RNAピーク値の低下は認められたことが示された。一方で、HCVの慢性感染に対する予防効果は認められなかった。米国・ニューメキシコ大学のKimberly Page氏らが、第I/II相無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。HCV感染症に対しては、現在、安全で有効な治療法があるが、注射器で薬物を使用するHCV感染者がHCVの治療を求めることはまれであるという研究が示されており、HCV感染症を撲滅する取り組みにおいては、HCVの慢性感染を予防する安全で有効なワクチンが重要な要素になる。試験の結果を踏まえて著者は、「世界的な制御を成功させるには、HCV感染症予防のための他の戦略、スクリーニングおよび治療に加えて、予防的なワクチンが必要になるだろう」と述べている。NEJM誌2021年2月11日号掲載の報告。0日目、56日目に接種するワクチンレジメン　今回の検討では、HCVの感染リスクが高いが感染不明者へのワクチン接種の安全性を評価すること、およびワクチンレジメンがプラセボよりもHCV慢性感染に有効かどうかを確認することを主な目的とした。副次目的として、ワクチンの免疫原性を評価した。　研究グループは、2012～18年にジョンズ・ホプキンズ大学、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、ニューメキシコ大学で、無作為化前90日以内に薬物注射歴があるHCV感染不明の健康成人（18～45歳）548例を対象に試験を実施。遺伝子組み換えチンパンジーアデノウイルス3型ベクター（ChAd3）のプライミングワクチン接種と、遺伝子組み換え改変ワクシニアアンカラ（MVA）のブースター接種のワクチンレジメンについて検討した。両ワクチンは、HCV非構造蛋白をコード化したものだった。　被験者を無作為に2群に分け、0日目と56日目に一方には前述のワクチンを、もう一方にはプラセボを接種した。　安全性の主要エンドポイントは、ワクチン関連の重篤な有害事象、重度の局所または全身性の有害事象、臨床検査値で認められる有害事象だった。有効性の主要エンドポイントは、HCV慢性感染で、6ヵ月持続するウイルス血症と定義した。per-protocol集団で両群のHCV慢性感染はいずれも14例　548例（78％が男性、61％が白人）は、ワクチン接種群、対照群それぞれ274例に無作為に割り付けられた。　HCV慢性感染の発生率について、両群に有意差は認められなかった。per-protocol集団（ワクチン群261例、プラセボ群259例）でHCV慢性感染が認められたのは、両群とも14例だった（ワクチン群vs.プラセボ群のハザード比[HR]：1.53［95％信頼区間[CI]：0.66～3.55］、ワクチン有効性：－53％［95％CI：－255～34］）。　修正intention-to-treat集団（ワクチン群256例、プラセボ群257例）では、HCV慢性感染が認められたのは、ワクチン群19例、プラセボ群17例だった（HR：1.66［95％CI：0.79～3.50］、ワクチン有効性：－66％［95％CI：－250～21］）。　一方、感染後HCV RNAのピーク値幾何平均には、ワクチン群とプラセボ群で差が認められた（それぞれ、152.51×103 IU/mL、1,804.93×103 IU/mL）。また、HCVに対するT細胞反応は、ワクチン群では78％で検出された。　重篤な有害事象の発現頻度は、両群で同程度だった。

　まず言葉の定義から考えていく。COPDの分野にあって、“急性増悪”という言葉が使用されなくなって久しい。現在では、単に“増悪（Exacerbation）”という言葉を使用する。さらに、増悪は“気道病変（炎症）の悪化を原因とする呼吸器症状の急性変化”と定義される（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006以降）。GOLD 2003では、増悪は狭義のもの（一次性原因）と広義のもの（二次性原因）の2種類に分類されたが、GOLD 2006以降では、気道病変（炎症）の悪化を原因とする“狭義の増悪”を“増悪”と定義し、それ以外の原因に起因する“広義の増悪”は増悪ではなく“増悪の鑑別診断/修飾因子”として考慮することになった（肺炎、肺血栓塞栓症、気胸、胸部外傷、胸水、心不全/不整脈、麻薬/鎮静剤、β blocker。GOLD 2011以降では、麻薬/鎮静剤、β blockerが鑑別から除外）。増悪の定義が厳密化されたのは、増悪様症状を示した症例のうち80％以上が感染性（気道感染）、非感染性（環境汚染など）による気道炎症の悪化に起因し、それに対してSteroid、抗菌薬を中心とした基本的治療法が確立されたためである。その意味で、肺血栓塞栓症（PTE：Pulmonary thromboembolism）は増悪を惹起する原因ではなく、増悪の鑑別診断となる病態であることをまず理解していただきたい。　COPDとPTEの合併に関しては古くから多くの検討がなされ、COPD患者におけるPTEの合併率は、19％（Lesser BA, et al. Chest. 1992;102:17-22.）から23％（Shetty R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2008;26:35-40.）と報告されている。これらのPTE合併頻度は本邦の一般人口におけるPTEの発症頻度（剖検例での検討：無症候性の軽症を含め18～24％）とほぼ同等であり、COPD自体がPTE発症を助長しているわけではない。しかしながら、原因不明のCOPD増悪（一次性原因と二次性原因を含む）症例を解析した論文では、その3.3％（Rutschmann OT, et al. Thorax. 2007;62:121-125.）から25％（Tillie-Leblond I, et al. Ann Intern Med. 2006;144:390-396.）にPTEの合併を認めたと報告された。本論評で取り上げたCouturaudらの論文では、COPD増悪様症状を呈した症例の5.9％にPTEの合併を認めたと報告されている（Couturaud, et al. JAMA. 2021;325:59-68.）。これら3論文を合わせて考えると、増悪様症状を呈したCOPD患者のうち少なくとも10％前後に、二次性原因としてのPTEが合併しているものと考えなければならない。以上の解析結果は、安定期COPDはPTEの発生要因にはならないが、COPDの増悪様症状を呈した患者にあってはPTEに起因するものが少なからず含まれ、COPDの真の増悪（一次性増悪）の鑑別診断としてPTEは重要であることを示唆する。PTEの合併はCOPD患者のその後の生命予後を悪化させ、1年後の死亡率はPTE合併がなかったCOPD患者の1.94倍に達する（Carson JL, et al. Chest. 1996;110:1212-1219.）。　Couturaudらのものを含め現在までに報告された論文からは、COPDの真の増悪とPTEとの関連を明確には把握できない。COPDの増悪がPTEの危険因子となる、あるいは、逆にPTEの合併がCOPDの真の増悪をさらに悪化させるかどうかを判定するためには、増悪様症状を呈したCOPD患者を真の増悪（一次性原因）とそうでないもの（二次性原因）に分類し、各群でPTEの発症頻度を評価する必要がある。COPDの真の増悪は、一秒量（FEV1）関連の閉塞性換気指標の悪化、喀痰での好中球、好酸球の増加、喀痰中の微生物の変化などから簡単に判定できる。これらの変化は、PTEなどの二次性原因では認められないはずである。以上のような解析がなされれば、COPDの真の増悪とPTE発症の関係が正確に把握でき、COPDの真の増悪がPTE発症の危険因子として作用するか否かの問題に決着をつけることができる。今後、このような解析が世界的になされることを念願するものである。本邦のPTEガイドライン（cf. 10学会合同の『肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症［静脈血栓塞栓症］予防ガイドライン』［2004］）では、COPDの増悪がPTEの危険因子の1つとして記載されているが、この場合の増悪がいかなる意味で使用されているのか、再度議論される必要がある。

●今回のPoint1）上部消化管出血を疑うサインを知ろう！2）緊急内視鏡の判断を適切に行えるようになろう！【症例】45歳男性。自宅で洗面器1杯分の吐血を認めたため、両親の運転する車で救急外来を受診した。独歩可能な状態で、その後吐血は認めていない。どのようなマネジメントが適切だろうか？●受診時のバイタルサイン意識清明/JCS血圧128/51mmHg脈拍95回/分（整）呼吸20回/分SpO297％（RA）体温36.0℃瞳孔3/3 +/+既往歴高血圧内服薬定期内服薬なしはじめに吐血を主訴に救急外来を受診する患者さんは多く、救急外来が血の海になることも珍しくありません。バイタルサインの管理、内視鏡のタイミング、輸血のタイミングなど悩んだ経験があるのではないでしょうか？今回はまず押さえておくべき上部消化管出血の管理についてまとめておきます。上部消化管出血を疑うサインとは新鮮血の吐血やコーヒー残渣様の嘔吐を認める場合には、誰もが上部消化管出血を疑うと思いますが、それ以外にはどのような場合に疑うべきでしょうか。黒色便、鉄欠乏性貧血などは有名ですね。救急外来などの外来で見逃しがちなのが、訴えがはっきりしない場合です。脱力など自宅で動けない、元気がない、倦怠感などの主訴で来院した場合には、消化管出血に代表される出血性病変を考えるようにしましょう。その他、急性冠症候群、カリウムやカルシウムなどの電解質異常、そして敗血症や菌血症を考えるとよいでしょう。［失神・前失神を見逃すな］失神は以前に「第13回　頭部外傷その原因は？」でも取り上げましたが、診察時には状態は安定しており重症度を見誤りがちです。しかし、心血管性失神を見逃してしまうと致死的となり得ます。また、出血に伴う起立性低血圧も対応が遅れれば、予後はぐっと悪くなってしまうため必ず出血源を意識した対応が必要になります。ちなみに、前失神は失神と同様に危険なサインであり、完全に意識を失っていなくても体内で起こっていることは同様であり軽視してはいけません。意識を失ったか、失いそうになったかは必ず確認しましょう。緊急内視鏡の適応は？目の前の上部消化管出血疑い患者さんの内視鏡はいつ行うべきでしょうか？ショックバイタルでマズい場合には誰もが緊急内視鏡が必要と判断できると思いますが、本症例のように、一見するとバイタルサインが安定している場合には意外と判断は難しいものです。いくつかの指標が存在しますが、今回は“Glasgow Blatchford score（GBS）”（表1）を覚えておきましょう。GBS≦1の場合には入院の必要性はなく、緊急での対応は一般的には不要です1,2）。前述した通り、失神は重要なサインであり、点数も2点と黒色便よりも高く設定されています。失神を認める上部消化管出血は早期の内視鏡治療が必要と覚えておきましょう。1分1秒を争うわけではありませんが、血圧が普段よりも低めであるが故に止まっているだけですので、処置を行うことなく帰宅の判断はお勧めできません。表1　 Glasgow Blatchford score（GBS）画像を拡大するちなみに、Hb値は濃度であり、また早期に変化は認められないため、Hb値が問題ないからと出血はたいしたことないと判断してはいけません。黒色便を認める場合には、数日の経過が経っていることが多く、Hb値も普段よりも低下しています。GBSも2点以上となりますが、即刻内視鏡なのか、24時間以内に内視鏡なのか、より具体的な緊急度は、その他バイタルサインやNSAIDs、抗血栓薬などのリスク因子も考慮し判断します。［抗血栓薬内服中の患者ではどうする？］絶対的な指標はありませんが、頭部外傷患者の対応と同様に、内服しているから緊急かというとそうではありません。しかし、リスクの1つではあるため、具体的な処方薬と用量、内服している理由、効果の評価（PT-INRなど）などと共に慎重な経過観察が必要となります。抗血栓薬を止めるのは簡単ですが、そのおかげで脳梗塞などを引き起こしてしまっては困りますよね。明らかな出血を認めている場合に内服を中止することはもちろんですが、その後の具体的な対応をきちんと決めておく必要があります。GBS以外の有名なリスクスコアに“AIMS65”（表2）がありますが、それにはPT-INRの項目が含まれており、緊急度に関わるとされます3）。また、PT-INRが1.5未満であってもDOAC（Direct oral anticoagulants）内服中の患者では、早期の内視鏡が推奨されています。そのような理由から、抗血栓薬を内服している患者さんでは、早期の内視鏡（24時間以内）を行うのが理想的でしょう。※GBSもAIMS65も覚えるのは大変ですよね。私は“MDCalc”というアプリをスマホに入れて計算しています。表2　AIMS65画像を拡大する現実問題として、夜間や時間外などに来院した患者の内視鏡をすぐに行うのか、一晩様子をみてOKなのかどうかを判断する必要があります。上記の内容を頭に入れつつ、施設毎の対応を構築しておきましょう。消化器内科医師などがいつでもすぐに対応可能な施設であれば、GBS≧2でも輸液や輸血でバイタルサインが安定している場合には一晩待てるかもしれませんが、そうではない場合には、「GBSで◯点以上の場合」、「肝硬変患者の吐血の場合」、「抗血栓薬を内服している場合」には緊急で行うなど、具体的なプランを立てておくとよいでしょう。スコアは絶対的なものではありませんが、GBSやAIMS65などを意識しておくと、確認すべき項目を見落とさなくなるでしょう。失神の有無は前述の通り重要ですし、抗血栓薬などの影響から凝固線溶機能に異常を来している場合には拮抗薬など追加の対応が必要なこともありますからね。最後に、上部消化管出血に伴い緊急内視鏡の判断をした場合には、気管挿管など気道の管理が必要ないかは必ず意識してください。ショックや重度の意識障害は気管挿管の適応であり、バイタルサインが不安定な場合には確実な気道確保目的の気管挿管が必須となります。慌てて内視鏡室へ移動し、不穏になり急変、誤嚥して酸素化低下などは避けなければなりません。救急外来で人数をかけ対応することができればベストですが、どうしても少ない人数で対応しなければならない場合には、確実な気道確保を行い万全の状態で内視鏡を行うようにしましょう。まとめ失神・前失神を伴う上部消化管出血は緊急性が高い！GBSやAIMS65を参考に、患者背景・薬の内服理由も考慮し対応を！緊急内視鏡を行う場合には、気管挿管など気道管理の徹底を！1）Blatchford O, et al. Lancet. 2000;356:1318-1321.2）Stanley AJ, et al. BMJ. 2017;356:i6432.3）Saltzman JR, et al. Gastrointest Endosc. 2011;74:1215-1224.

　患者自身に適した個別化された治療法を選択することで、うつ病に対するインターネットベースの認知行動療法（iCBT）の有効性を高めることができるかもしれない。スイス・ベルン大学のEirini Karyotaki氏らは、患者レベルのデータを使用して、うつ病に対するガイド付きまたはガイドなしのiCBTの短期および長期有効性を評価した。JAMA Psychiatry誌オンライン版2021年1月20日号の報告。　PubMed、Embase、PsycInfo、Cochrane Libraryより、2019年1月1日までに公表されたランダム化比較試験（RCT）を抽出した。ガイド付きまたはガイドなしのiCBTを相互またはうつ病患者と対照群との比較を行ったRCTを選択した。選択基準を満たしたすべての研究より、利用可能な患者レベルのデータを収集した。うつ症状の重症度評価は、介入後、ランダム化6および12ヵ月後に評価した。さまざまな患者特性と相対的な治療効果との関連を評価するため、システマティックレビューおよび患者レベルのデータを用いたネットワークメタ解析を実施した。主要アウトカムは、こころとからだの質問票（PHQ-9）スコアとした。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究42件のうち、39件（うつ病患者：9,751例）をネットワークメタ解析に含めた。そのうち、8,107例分の患者データを統合した。・ガイド付き、ガイドなしのiCBTは、対照群と比較し、短期および長期有効性が高かった。・ガイド付きiCBTは、ガイドなしiCBTと比較し、介入後の有効性は有意に高かったが（PHQ-9スコア平均差[MD]：－0.8、95％信頼区間[CI]：－1.4～－0.2）、ランダム化6および12ヵ月後の差を示すエビデンスは見つからなかった。・ガイド付きiCBTとガイドなしiCBTの有効性の相対的な関連性に最も影響を及ぼす因子は、ベースライン時のうつ症状であった。・ベースライン時のPHQ-9スコアが5～9の閾値下うつ病患者では、ガイド付きiCBTとガイドなしiCBTの有効性の差は小さかった。一方、PHQ-9スコアが9超の患者では、ガイド付きiCBTは、良好なアウトカムとの関連が認められた。　著者らは「うつ病患者に対するガイド付きiCBTは、ガイドなしiCBTと比較し、有効性が高く、中等度～重度のうつ病患者では、その差はより顕著であった。軽度または閾値下うつ病患者では、ガイドなしiCBTでも同様の効果が期待できるようである。うつ病に対する治療リソースを最適化するために、個別化された治療方法を選択する必要がある」としている。

　前立腺がん、膵がん、卵巣がんに対し、PARP阻害薬オラパリブ（商品名：リムパーザ）が2020年12月25日に追加承認を取得した。同薬が初めて承認された前立腺がん、膵がんにおける治療の実際について、1月20日オンラインメディアセミナー（共催：アストラゼネカ、MSD）が開催され、大家 基嗣氏（慶應義塾大学医学部 泌尿器科学教室）、池田 公史氏（国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科）が登壇。各領域におけるオラパリブの使い方、遺伝子検査の位置付けについて講演した。オラパリブの適応取得の根拠となった第III相試験の結果　去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は、診断後の生存期間は約3年程度とされ、予後不良な病態である。さらに、CRPCになると治療への抵抗性に関係してさまざまな遺伝子変異が発生することが知られ、なかでもDNAの修復に関わるBRCA遺伝子に変異があると、さらに予後が不良となる。進行前立腺がんでは、5～6人に1人程度の割合（18％）で、BRCA1/2遺伝子に変異が生じているとされ、遺伝によるもの（生殖細胞系列変異）と後天的に生じたもの（体細胞変異）がそれぞれ約半数ずつ含まれると報告されている1）。　今回オラパリブが適応となったのは、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺がん」。オラパリブの適応取得の根拠となった第III相PROfound試験では、アンドロゲン受容体標的薬（ARAT）が無効となったBRCA遺伝子変異陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん患者（160例）において、画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）中央値を、エンザルタミドまたはアビラテロン（ARAT）投与群3.0ヵ月に対しオラパリブ投与群では9.8ヵ月と延長した（ハザード比[HR]:0.22、95％信頼区間[CI]：0.15～0.32）。全生存期間（OS）中央値についても、ARAT投与群14.4ヵ月に対しオラパリブ投与群20.1ヵ月と延長している（HR:0.63、95％CI：0.42～0.95）。　同試験でのオラパリブ投与群の主な有害事象は、貧血、悪心、食欲減退、疲労、下痢など。大家氏は「副作用は非常に穏やかな印象」とし、経口薬でもあり、適応の患者さんには確実に届けていきたいと話した。ただし、適切な対処と定期的なモニタリングが必要な副作用として、貧血、血小板減少、リンパ球減少、白血球減少、間質性肺疾患を挙げた。オラパリブの適応を判断する2つの検査法　オラパリブの適応を判断するコンパニオン診断としては、体細胞変異と生殖細胞系列変異を検出するFoundationOne CDx、生殖細胞系列変異を検出するBRACAnalysisの2つの検査法が承認されている。体細胞変異と生殖細胞系列変異が約半数ずつとされる前立腺がんでは両方を検査したいところだが、FoundationOne CDxを使った場合、コンパニオン診断として使用しただけでは、医療機関の持ち出し分が発生してしまう。オラパリブを含めた標準治療終了（見込み）後にエキスパートパネルを開催し、患者への結果説明まで行うと持ち出し分は発生しない。このため大家氏は、「事務系含め病院内でのコンセンサスを得たうえで、患者さんを長くフォローできるようシステムを構築しておく必要がある」と述べた。　また遺伝子検査を行うタイミングについて、日本泌尿器科学会では見解書2）をホームページに掲出している。「ARAT1剤が抵抗性になった時点で行うというのが学会としての見解」と同氏。学会からは厚生労働省へ要望書も提出しているという。「医療機関側の持ち出しが発生するような形ではなくFoundationOne CDxが活用可能となるよう、注力していきたい」と話した。膵がんに対するオラパリブの適応取得の根拠　膵がん患者の5年生存割合は10％未満と報告されており3）、がんの中で最も予後が悪い。今回承認された、膵がんに対するオラパリブの適応は、「BRCA遺伝子変異陽性の治癒切除不能な膵がんにおける白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法」。プラチナ製剤を含む化学療法（16週以上）後に病勢進行が認められていない (CR、PR、SD)患者に対する維持療法として使用できる。なお、固形がんにおけるBRCA遺伝子変異陽性割合をがん種ごとに調べた研究では、膵がん患者の5.2％が陽性であったと報告されている4）。膵がんでは、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（gBRCA）のみを対象として承認されている。　オラパリブの適応取得の根拠となった第III相POLO試験は、gBRCA遺伝子変異陽性で、プラチナ製剤を含む一次化学療法後に疾患進行が認められていない、遠隔転移を有する膵腺がん患者（154例）が対象。主要評価項目であるPFS中央値を、プラセボ群3.8ヵ月に対しオラパリブ投与群では7.4ヵ月と有意に延長した（HR:0.531、95％CI：0.346～0.815）。OS中央値については、中間解析時点では、プラセボ群18.1ヵ月に対しオラパリブ投与群18.9ヵ月と両群間で有意な差は得られていない（HR:0.906、95％CI：0.563～1.457）。ただし、オラパリブ群で生存曲線が後半になるにつれ若干伸びてきている傾向がみられ、1月開催のASCO GIで発表されたアップデートデータでは、よりオラパリブ群で良好な傾向が報告されている。　同試験でのオラパリブ投与群でみられた主な有害事象は、疲労、悪心、腹痛、下痢、貧血、食欲減退、便秘。しかしGrade3以上の有害事象は少なく、「忍容性は高いと考えられる」と池田氏はコメントした。膵がん患者でのオラパリブの適応を判断する検査結果がでるまでの治療は？　膵がん患者におけるオラパリブの適応を判断するコンパニオン診断には、生殖細胞系列変異を検出するBRACAnalysisを用いる。ここで課題となるのが、検査結果が出るまでにかかる約3週間という期間だ。「膵がんの患者さんにとって、3週間は貴重な時間」と同氏。ゲムシタビン（Gem）+ナブパクリタキセル（nab-PTX）による治療を開始しておいて、もし検査結果が陽性であればプラチナ製剤に切り替えるというのが1つの考え方とした。「Gem+ nab-PTXが効いていれば継続するという考え方もあるが、個人的には、積極的にプラチナ製剤に切り替えていっていいのではないかと考えている」と話し、その理由として、BRCA遺伝子変異陽性患者におけるプラチナ製剤の有効性が示されていること、進行してプラチナ製剤が使えなくなると治療法が限られてしまうことを挙げた。

　作用が強力なステロイド外用薬の継続的使用は、用量依存的に骨粗鬆症や骨粗鬆症性骨折のリスクを増大するとの研究結果が示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のAlexander Egeberg氏らが、2003～17年に強力もしくは非常に強力なステロイド外用薬治療を受けたデンマーク成人患者72万3,251例について後ろ向きに解析し、明らかにした。これまで内服もしくは吸入コルチコステロイドについては、継続的使用や大量使用において骨粗鬆症や骨粗鬆症性骨折リスクとの関連性があることが示唆されていたが、外用薬については大規模な検討は行われていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年1月20日号掲載の報告。　研究グループは、強力な、もしくは非常に強力な局所コルチコステロイド（TCS）の累積曝露と主要な骨粗鬆症性骨折（MOF）リスクとの関連を調べるため、全国的な後ろ向きコホート研究を実施した。対象は、2003年1月1日～2017年12月31日に強力もしくは非常に強力なTCS治療を受けたデンマーク成人とした。　データはデンマーク全国レジストリから入手し、記入済みの処方データをモメタゾンフランカルボン酸エステル（1mg/g）に等価用量変換して評価した。患者は、モメタゾンを等価用量で累積500g以上処方されていた場合に曝露群とし、200～499gの患者を参照群とした。　主要アウトカムは、骨粗鬆症またはMOFの診断とした。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、年齢・性別・社会経済的状態・使用薬・併存疾患で補正後にハザード比（HR）を95％信頼区間（CI）値とともに算出して評価した。データ解析は2019年6月1日～8月31日に行われた。　主な結果は以下のとおり。・解析には、等価用量200g以上のモメタゾン治療を受けていた、計72万3,251例の成人患者が含まれた（女性52.8％、平均年齢52.8［SD 19.2］歳）。・強力もしくは非常に強力なTCSの使用増大と、骨粗鬆症およびMOFリスクとの間に用量依存の関連が認められた。・たとえば、MOFのHRは、500～999g曝露群では1.01（95％CI：0.99～1.03）、1,000～1,999g曝露群は1.05（1.02～1.08）、2,000～9,999g曝露群は1.10（1.07～1.13）、1万g以上曝露群は1.27（1.19～1.35）であった。・骨粗鬆症およびMOFの相対リスクは、いずれもTCSの累積用量が倍増するごとに3％増大した（いずれもHR：1.03［95％CI：1.02～1.04］）。・全体的な集団寄与リスクは、骨粗鬆症が4.3％（95％CI：2.7～5.8）、MOFが2.7％（1.7～3.8）であった。・危害を受ける患者が1人増えるのに要した最低曝露（454人年）は、MOFを呈した1万g以上曝露群で観察された。

　精製した穀物の取り過ぎは、死亡および主要心血管イベントのリスク増加と関連することが、低・中所得国を含む世界21ヵ国で実施された前向きコホート研究「Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）研究」の結果、明らかとなった。インド・St John's Research InstituteのSumathi Swaminathan氏らが報告した。これまで、全粒穀物について、摂取量が多いほど死亡および心血管疾患のリスクは低下することが知られていたが、精製穀物との明確な関連は観察されていなかった。著者は今回の結果から、「世界的に、精製穀物の消費量減少を検討する必要がある」とまとめている。BMJ誌2021年2月3日号掲載の報告。PURE研究の21ヵ国約15万人について解析　研究グループは、精製穀物、全粒穀物および白米の摂取量と、心血管疾患、全死亡、血中脂質および血圧との関連を評価する目的で、PURE研究のうち、北米、欧州、南米、アフリカ、中東、南アジア、東南アジアおよび中国を含む21ヵ国のデータを用いて評価した。　解析には、2003年1月から登録され2019年7月まで追跡された14万8,858人が含まれた。追跡期間中央値は9.5年。　摂取量算出は、各国で検証済みの食物摂取頻度調査票が用いられた。　主要評価項目は、死亡または心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、脳卒中、心不全）の複合エンドポイントで、穀物摂取量とこれらの関連について多変量Cox frailtyモデルを用いてハザード比を算出して評価した。精製穀物摂取量350g/日以上、50g/日未満と比較して約1.3倍　解析対象は、ベースラインで心血管疾患を有する参加者を除外した13万7,130人であった。このうち、追跡期間中に9.2％（1万2,668人）で複合エンドポイントのイベントが発生した。　精製穀物の摂取量が最も多い群（1日350g以上）は最も少ない群（1日50g未満）と比較して、全死因死亡（ハザード比[HR]：1.27、95％信頼区間[CI]：1.11～1.46、傾向のp＝0.004）、主要心血管イベント（HR：1.33、95％CI：1.16～1.52、傾向のp＜0.001）、および複合エンドポイント（HR：1.28、95％CI：1.15～1.42、傾向のp＜0.001）のリスクが有意に増加した。　また、精製穀物の摂取量が多いほど収縮期/拡張期血圧が高かったが、全粒穀物または白米の摂取量と健康状態との間に有意な関連は認められなかった。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンを接種すればたとえ感染しても抑えが効いてウイルスは他人を感染させるほどには増え難いらしく、他人を感染させうる人のみを見分ける抗原検査はその感染（COVID-19）の検診の有り様を一変させるかもしれません。また、2社のmRNAワクチンは変異株に対抗する中和抗体をどうやら底上げするようです。PfizerのCOVID-19ワクチンはウイルス量を抑えて感染伝播を減らしうるイスラエルでPfizer/BioNTechのCOVID-19ワクチンBNT162b2接種済みの人と非接種の人の感染の程度を比較したところ1回目接種後12～28日のウイルス量はワクチン非接種の人の4分の1ほどに抑えられており、同ワクチンはすでに裏付けられている発症予防に加えて他人を感染させ難くする効果もあると示唆されました1,2）。ウイルス量が多い人ほど他人を感染させやすいことはLancet Infectious Diseases誌に最近掲載された別の試験で示されています。SARS-CoV-2に感染した282人とそれらと密接に接触した753人を調べたその試験の結果、他人を感染させたのは3人に1人（90人；32%）のみで、ウイルス量が多い人ほど他人を感染させていました3,4）。また、咳がある人とない人の他人への感染伝播に差はありませんでした。ということはウイルス量が多い感染者に接触した人の追跡がとくに重要なようであり4）、次に紹介する試験ではウイルス量が多くて他人を感染させやすい人の同定に抗原検査が重宝しうることが示唆されています。BD社の抗原検査はCOVID-19を移しうる有症者の検出でPCR検査に勝るようだCOVID-19を他人に感染させうる患者の検出を比較した試験でベクトン・ディッキンソン（BD）社のわずか15分ほどで済む抗原検査（製品名Veritor）がウイルスのRNAを検出するPCR検査を凌ぐと示唆され5,6）、抗原検査はCOVID-19検診の有り様をやがて一変させるかもしれません7）。試験にはCOVID-19発症患者251人が参加し、気道検体の抗原検査とPCR検査が培養検査の結果とどれだけ一致するかが調べられました。培養検査は増殖しうるウイルスが採取検体に存在するかどうかを調べます5）。培養細胞でウイルスが増えれば検体に生きているウイルスが存在することを意味し、感染可能なウイルスがいたことを示唆します。一方、培養細胞でウイルス増殖がなかった検体の患者には他人に移って感染しうるほどの生存ウイルスは恐らく存在しません。試験の被験者251人のうち培養検査で陽性だったのは28人でした。PCR検査では培養検査陽性28人とその他10人を含む38人が陽性でした。PCR検査では陽性で培養検査では陽性でなかったその差し引き10人は検体採取時点で他人を感染させる心配は恐らくなかったようです。PCR検査はそれら10人の検体のウイルスRNA断片か無欠だが少量のSARS-CoV-2を検出したのしょう。PCR検査とは対照的にBD社の抗原検査の陽性判定は培養検査とより一致していました。抗原検査で陽性の27人は培養検査でも陽性で、抗原検査と培養検査の陽性判定が食い違っていたのは1人のみでした。目下のCOVID-19流行下での検査の主な目標の1つは他人を感染させうる人を同定して暫く出歩かないようにしてもらうことです5）。安価でより多くに届けうる抗原検査は日々の暮らしでのCOVID-19伝播を封じることに大いに貢献すると今回の試験主導医師の1人Charles Cooper氏は言っています5）。今回の試験と同様にPCR検査が他人を感染させそうにない人を無闇に検出してしまうことは先立つ幾つかの試験でも示唆されています8-11）。それらの試験によると発症後8日の検体のほとんどは、PCR検査ではウイルスRNAが検出されたのとは対照的に感染可能ウイルスを有していませんでした。PCR検査のように感染可能なウイルスが存在しない人を無闇に陽性判定しない抗原検査を使うことで感染者の隔離期間をより短縮できるかどうかの検討が必要と今回の試験の著者は言っています6）。また、今回の試験は有症者が対象でしたが、無症状の人の抗原検査の性能を調べる試験をBD社はすでに進めています7）。Pfizer/BioNTech やModernaのワクチンで新型コロナウイルス変異株阻止抗体を底上げしうる南アフリカで見つかって広まる心配なSARS-CoV-2変異株B.1.351（南ア変異株）に対抗する中和抗体反応をPfizer/BioNTech やModernaのワクチン1回の接種で強力に底上げしうることが感染を経た人へのそれらワクチン接種前後の血液検体比較で示されました12,13）。米国・ワシントン州シアトルのがん研究センターFred Hutchinson Cancer Research CenterのAndrew McGuire氏のチームはCOVID-19を経た10人から血液を採取し、続いてPfizer/BioNTech かModernaのワクチンの1回目接種後に再び血液を採取しました。Pfizer/BioNTech とModernaのワクチンはどちらも中国の武漢市で見つかったSARS-CoV-2元祖株（Wuhan-Hu-1）スパイクタンパク質を作るmRNAでできています。採取した血液を使ってその元祖株と南ア変異株の細胞感染を阻止する中和抗体活性を調べたところ、ワクチン接種前の時点で元祖株への中和抗体活性は弱いながらもほとんど（10人中9人）が有しており、南ア変異株への中和抗体活性を有していたのは半数の5人のみでした。ワクチン接種後には元祖株と南ア変異株への中和抗体がどちらもおよそ1,000倍上昇していました。すでに感染を経ている人へのPfizer/BioNTech やModernaのmRNAワクチン接種はたとえ1回でも有意義であり、スパイクタンパク質に対してすでに備わる抗体反応を底上げすればワクチンが目当てとするウイルスのみならず新たに出現する変異株への中和抗体も有意に増強できそうです13）。参考1）Pfizer’s COVID-19 Vaccine Reduces Viral Load: Study / TheScientist2）Decreased SARS-CoV-2 viral load following vaccination. medRxiv. February 08, 20213）What makes a person with COVID more contagious? Hint: not a cough / Nature4）Marks M,et al. Lancet Infect Dis. 2021 Feb 2:S1473-3099,30985-3. [Epub ahead of print]5）New Clinical Data Shows BD Antigen Test May Be More Selective In Detecting Infectious COVID-19 Patients Than Molecular Tests / PRNewswire6）Pekosz A, et al. Clin Infect Dis. 2021 Jan 20:ciaa1706. [Epub ahead of print]7）Antigen tests could change Covid-19 screening culture / Evaluate8）Wolfel R, et al. Nature. 2020 May;581:465-469.9）La Scola B, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Jun;39:1059-1061.10）Bullard J, et al. Clin Infect Dis. 2020 May 22:ciaa638. [Epub ahead of print]11）Repeat COVID-19 Molecular Testing: Correlation with Recovery of Infectious Virus, Molecular Assay Cycle Thresholds, and Analytical Sensitivity. medRxiv. August 06, 2020. 12）Vaccines spur antibody surge against a COVID variant / Nature13）Antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection and boosted by vaccination neutralize an emerging variant and SARS-CoV-1. medRxiv. February 08, 2021

　ブリストル マイヤーズ スクイブとExelixisは、2021年2月8日、ピボタルな第III相CheckMate-9ER試験の新たな解析の結果を発表した。同解析では、進行腎細胞がん（RCC）の1次治療において、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とカボザンチニブ（商品名：カボメティクス）の併用療法が、スニチニブと比較して、臨床的に意義のある持続的な有効性ベネフィットおよび生活の質の改善を示した。これらのデータは米国臨床腫瘍学会（ASCO）2021年泌尿器がんシンポジウムにおいて発表された。　中央値2年間（23.5ヵ月）の追跡調査において、ニボルマブとカボザンチニブの併用療法は、スニチニブと比較して引き続き良好な無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）および全生存期間（OS）を示し、投与の中止につながる治療に関連する有害事象（TRAE）の発現率は低かった。追跡調査において、新たな安全性シグナルは認められなかった。全患者集団の結果は以下のとおり。・試験の主要評価項目であるPFS中央値は併用療法群17.0ヵ月、スニチニブ群8.3ヵ月であった(HR：0.52、95%I：0.43～0.64）。・ORRは併用療法54.8%、スニチニブ群 28.4%であった。・併用療法はスニチニブと比較し引き続きOSの改善を示した（HR：0.66、95%CI：0.50 ～0.87）。・病勢コントロール率は、併用療法群88.2%、スニチニブ群69.9%であった。・TRAEによる投与中止率は、併用療法群6.6%、ニボルマブのみで9.7%、カボザンチニブのみで7.2%であった。・肉腫様型の患者75例の探索的サブグループ解析において、ニボルマブとカボザンチニブの併用療法は、スニチニブと比較して死亡リスクを64%低減し（HR：0.36、95%CI：0.17～0.79）、良好なPFS（10.3ヵ月 vs.4.2ヵ月）およびORR（55.9% vs.22.0%）を示した。

　スマートフォンや携帯電話などの端末を使用することができないことに対して恐怖を抱く状態をノモフォビアという。バーレーン・Arabian Gulf UniversityのHaitham Jahrami氏らは、ノモフォビアと食物依存症および不眠症状との関連について調査を行った。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2021年1月15日号の報告。　対象は、18～35歳のバーレーン若年成人654人（男性：304人、女性350人［女性の割合：54％］）。基本的な人口統計学的および身体測定の特徴、ノモフォビア質問票（NMP-Q）、不眠症重症度質問票（ISI）、Yale食物依存症尺度（YFAS）を含む自己評価型の構造化されたオンライン質問票を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・重度のノモフォビア、中等度～重度の不眠症状、食物依存症は、個別または合併ともに、女性では一般的に認められた。しかし、統計学的な有意性は認められなかった。・重度のノモフォビアの有症率は、女性で21.7％（76例）、男性で18.8％（57例）であった（p＝0.9）。・中等度～重度の不眠症状の有症率は、女性で16％（56例）、男性で11.84％（36例）であった（p＝0.1）。・食物依存症の有病率は、女性で20.29％（71例）、男性で17.43％（53例）であった（p＝0.3）。・ノモフォビアと不眠症状との間に統計学的に有意な関連が認められた（r＝0.60、p＜0.001）。・ノモフォビアと食物依存症との関連は認められなかった。　著者らは「ノモフォビアは若年成人、とくに女性において頻度が高かった。ノモフォビアは、不眠症状との関連が認められたが、食物依存症との関連は認められなかった」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義脳腱黄色腫症は、CYP27A1遺伝子変異を原因とする常染色体劣性の遺伝性代謝疾患である。■ 疫学「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班」が実施した全国調査では、2012年9月～2015年8月の3年間に日本全国で40例の脳腱黄色腫症患者の存在が確認された1）。また、これまでにわが国から約60例の本症患者の報告がある。一方、ExAC（The Exome Aggregation Consortium）のゲノムデータベースを用いた検討による本症の頻度は、東アジア人で64,267～64,712人に1人と推測されており、わが国の潜在的な患者数は1,000人以上である可能性がある。■ 病因脳腱黄色腫症の原因遺伝子であるCYP27A1は、27-水酸化酵素をコードしており、本症の患者では遺伝子変異により本酵素活性が著しく低下している。27-水酸化酵素は、肝臓における一次胆汁酸の合成に必須の酵素であり、酵素欠損によりケノデオキシコール酸などの胆汁酸の合成障害を来す（図1）。また、ケノデオキシコール酸によるコレステロール分解へのネガティブフィードバックが消失するため、コレスタノール・胆汁アルコールの産生が助長される（図1）。上昇したコレスタノールが脳、脊髄、腱、水晶体、血管などの全身臓器に沈着し、さまざまな臓器障害を惹起する。下痢や胆汁うっ滞は、ケノデオキシコール酸の欠乏や胆汁アルコールの上昇などの機序によると推測される。図1　脳腱黄色腫症の病態画像を拡大する■ 症状・分類脳腱黄色腫症の臨床症状は、腱黄色腫、新生児期の黄疸・胆汁うっ滞、小児期発症の慢性下痢、若年性白内障、若年性冠動脈疾患、骨粗鬆症といった全身症状と、精神発達遅滞・認知症、精神症状、錐体路徴候、小脳性運動失調、てんかん、末梢神経障害、錐体外路症状といった神経症状に大別される。臨床病型は、多彩な臨床症状を呈する古典型、痙性対麻痺を主徴とする脊髄型、神経症状を認めない非神経型、新生児胆汁うっ滞型に分類される（表1）。古典型は、小児期に精神発達遅滞/退行、てんかん、歩行障害、慢性の下痢、白内障などで発症することが多い。腱黄色腫（図2）は20歳代に生じることが多くアキレス腱に好発するが、黄色腫を認めない例もまれではない。表1　脳腱黄色腫症の病型画像を拡大する図2　脳腱黄色腫患者のアキレス腱黄色腫画像を拡大する（A）肉眼所見　（B）単純X線所見　（C）MRI所見　T1強調像（文献3の図1A-Cを転載）■ 予後未治療のまま経過すると進行性の神経症状により、高度の日常生活動作障害を呈する。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）腱黄色腫、進行性の神経症状または精神発達遅滞、若年発症の白内障・下痢・冠動脈疾患・骨粗鬆症、新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞など本症を疑う症状を認めた場合、血清コレスタノールの測定を行う。血清コレスタノールは外注検査が可能であるが保険収載はされていない。血清コレスタノールが上昇しており、他疾患が否定されればProbable、さらにCYP27A1遺伝子の変異が証明されればDefiniteの診断となる。遺伝子検査は、脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班のホームページから申し込みが可能である。2018年に改訂された本症の新しい診断基準1,2）を表2に示す。表2　脳腱黄色腫症の診断基準画像を拡大する3 治療治療の基本は、著減しているケノデオキシコール酸の補充（保険適用外）である。ケノデオキシコール酸投与により胆汁酸合成経路の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバック（図1）が正常化し、血清コレスタノールの上昇などの生化学的検査異常が改善する。また、その結果として組織へのコレスタノールの蓄積が抑制される。早期治療により臨床症状の改善も期待できる。ケノデオキシコール酸の投与量は成人例では750mg/日、小児例では15mg/kg/日が推奨されている2）。HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン製剤、保険適用外）も血清コレスタノールの低下作用を有するが、臨床的な有用性のエビデンスは十分に蓄積されていない。LDLアフェレシス（保険適用外）も血清コレスタノールを低下させることが可能であるが、約2週間で治療前値に戻ってしまうことからケノデオキシコール酸やスタチン製剤による治療効果が不十分な例に実施を検討する。4 今後の展望現在わが国で、脳腱黄色腫症に対するケノデオキシコール酸の治験が進行中であり、近い将来保険適用になる可能性がある。わが国で実施した全国調査の結果では、本症の発症から診断までに平均で16.5±13.5年を要しており、特に小児期の未診断例が多いことが明らかになっている1）。現状では、診断の遅れにより重篤な神経系の後遺症を残している患者が多いが、発症早期に治療介入することで本症患者の予後が改善すると期待される。5 主たる診療科脳神経内科、小児神経科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班（医療従事者向けのまとまった情報）原発性高脂血症に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　脳腱黄色腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sekijima Y, et al. J Hum Genet.2018;63:271-280.2）脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班、原発性高脂血症に関する調査研究班編. 脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018. 2018．3）Yoshinaga T, et al. Intern Med.2014;53:2725-2729.公開履歴初回2021年2月15日

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年2月8日、第III相CheckMate-274試験の結果を発表。本試験において、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、切除後の高リスク筋層浸潤性尿路上皮がんの全無作為化患者およびPD-L1 1%以上の患者のサブグループを対象に、術後補助療法として、有意に無病生存期間（DFS）を改善し、本試験の2つの主要評価項目の両方を達成した。　CheckMate-274試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後補助段階において免疫療法薬を評価した初めての肯定的な結果を示した第III相試験。全無作為化患者における無病生存期間中央値は、プラセボ群の10.9カ月に対し、ニボルマブ群で21.0カ月で、再発リスクを30%低減した（ハザード比[HR]0.70、98.31% 信頼区間[CI]：0.54〜0.89、p＜0.001）。PD-L1 1%以上の患者におけるDFS中央値はニボルマブ群未達、プラセボ群10.8カ月であった（HR：0.53、98.87% CI：0.34〜0.84、p＜0.001）。これらのデータは、バーチャルで開催される米国臨床腫瘍学会泌尿器がんシンポジウムにおいて、発表された。　全無作為化患者における非尿路上皮無再発生存期間（NUTRFS）中央値は、ニボルマブ群で24.6カ月、プラセボ群で13.7カ月であった。（HR 0.72、95% CI：0.58 - 0.89）。PD-L1 1%以上の患者におけるNUTRFS中央値は、ニボルマブ群で未達、プラセボ群で10.9カ月であった（HR 0.54、95% CI：0.38 - 0.77）。　ニボルマブの安全性プロファイルは、これまでに固形がんの試験で報告されたものと一貫していた。治療関連有害事象（TRAE）の発現率は、ニボルマブ群で77.5%、プラセボ群で55.5%であり、Grade3～4のTRAEの発現率は、それぞれ17.9%および7.2%であった。

　高齢者の認知症を予防することは、公衆衛生上の重要な課題である。認知症の予測因子を早期に発見し、是正することは重要であるが、定期的に収集された医療データに基づく認知症の予測因子は、すべて明らかになっているわけではない。京都大学の中奥 由里子氏らは、定期的に収集したレセプトデータを用いて、認知症診断の潜在的な予測因子を調査した。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2021年1月13日号の報告。　新潟県の75歳以上の高齢者を対象に、2012年（ベースライン）と2016年（フォローアップ）のレセプトデータを用いて、レトロスペクティブコホート研究を実施した。年齢、性別、診断、処方箋などのベースライン特性に関するデータを収集し、その後の新規認知症診断の潜在的な予測因子との関係を調査するため、多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に、認知症と診断されていなかった高齢者22万6,738人をフォローアップした。・認知症と診断された高齢者は、2万6,092人であった。・交絡因子で調整した後、その後の認知症診断と有意な関連が認められた因子は、以下のとおりであった。　●脳血管疾患（オッズ比[OR]：1.15、95％信頼区間[CI]：1.11～1.18）　●うつ病（OR：1.38、95％CI：1.31～1.44）　●抗精神病薬の使用（OR：1.40、95％CI：1.31～1.49）　●催眠鎮静薬の使用（OR：1.17、95％CI：1.11～1.24）　著者らは「定期的に収集したレセプトデータを分析したところ、うつ病、抗精神病薬の使用、催眠鎮静薬の使用、脳血管疾患などの精神神経症状が、新規認知症診断の予測因子であることが明らかとなった」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、アジスロマイシンによる治療は生存期間および臨床転帰（侵襲的人工呼吸器装着または死亡）を改善しなかったことが、無作為化非盲検対照プラットフォーム試験「RECOVERY試験」の結果、明らかとなった。英国・オックスフォード大学のPeter W. Horby氏ら「RECOVERY試験」共同研究グループが報告した。アジスロマイシンは免疫調節作用を有していることから、COVID-19に対する治療として提案されてきたが、これまでの無作為化試験では、COVID-19の治療におけるマクロライド系抗菌薬の臨床的有益性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「COVID-19入院患者に対するアジスロマイシンの使用は、明らかに抗菌薬の適応である患者に制限されるべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年2月2日号掲載の報告。通常治療単独群とアジスロマイシン併用群で28日死亡率などを比較　RECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）試験は、英国の病院176施設で進行中の無作為化非盲検対照アダプティブプラットフォーム比較試験である。研究グループは、適格基準を満たし同意が得られたCOVID-19入院患者を、通常治療群または通常治療＋アジスロマイシン（500mg 1日1回経口/静脈投与）群（以下、アジスロマイシン群）のいずれかに、ウェブシステムを用いて2対1の割合で無作為に割り付けた。投与は、10日間または退院まで（あるいはRECOVERY試験の他の治療群に割り付けられるまで）行われた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無作為化から28日間の全死因死亡率であった。なお、患者と各病院の医療スタッフは治療の割り付けに関して盲検化されていないが、本試験に関わる他のすべての関係者は、臨床転帰に関するデータについて盲検化された。28日死亡率、生存退院までの期間、28日以内の生存退院率に有意差なし　2020年4月7日～11月27日に、RECOVERY試験の登録患者1万6,442例中、9,433例（57％）が適格基準を満たし、7,763例がアジスロマイシン群および通常治療群に無作為に割り付けられた（それぞれ2,582例および5,181例）。患者の平均（±SD）年齢は65.3±15.7歳で、約3分の1（2,944例、38％）が女性であった。　全体で無作為化から28日以内に、アジスロマイシン群で561例（22％）、通常治療群で1,162例（22％）が死亡した（率比：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.07、p＝0.50）。生存退院までの期間中央値は、アジスロマイシン群10日（IQR：5～＞28）、通常治療群11日（IQR：5～＞28）で、28日以内の生存退院率はアジスロマイシン群69％（1,788/2,582例）、通常治療群68％（3,525/5,181例）で（率比：1.04、95％CI：0.98～1.10、p＝0.19）、いずれも両群間で有意差は確認されなかった。　ベースラインで侵襲的人工呼吸管理を受けていない患者で、侵襲的人工呼吸管理または死亡に至った割合も有意差はなかった（リスク比：0.95、95％CI：0.87～1.03、p＝0.24）。　なお、著者は、本無作為化試験は非盲検試験であり、ウイルス量や炎症の程度、非マクロライド系抗菌薬の使用などに関する情報、ならびに放射線学的または生理学的な転帰に関する情報が不明であることを研究の限界として挙げている。

　米国の中高年層において、郡レベルの経済的繁栄の相対的増加と、心血管死亡率のわずかだが相対的減少とは有意に関連していることが示された。米国・ペンシルベニア大学のSameed Ahmed M. Khatana氏らが、2010～17年の死亡率に関する後ろ向き研究で明らかにした。米国における非高齢成人の心血管死亡率は、過去10年間でその低下が停滞しており、一部の集団では増加している。この背景には所得格差の拡大があると考えられているが、心血管死亡率と景気動向が関連するかどうかはこれまで不明であった。JAMA誌2021年2月2日号掲載の報告。米国約3,000郡の経済的繁栄と心血管死亡率の変化との関連を解析　研究グループは、米国の3,123郡における経済的繁栄の7つの指標の変化と、40～64歳の居住者における郡レベルの心血管死亡率との関連を、後ろ向きに解析した。　経済的繁栄の変化は、米国国勢調査局のAmerican Community Survey 5-Year EstimateおよびBusiness Patternsデータセットから抽出した7つの経済活動の指標から成るDistressed Communities Indexに基づき、ベースライン期間を2007～11年、追跡調査期間を2012～16年として2期間の絶対変化を算出。各指標の絶対変化のスケール（0～100）で郡をランク付けし、これらランクの平均を算出して各郡の経済的繁栄の変化を決定した。平均ランクが高いほど、繁栄度の増大が大きい、または繁栄度の減少が小さいことを示す（範囲：5～92、平均±SD：50±14）。　主要評価項目は、年齢調整心血管死亡率の平均年間変化率（APC）で、一般化線形混合効果モデルを用いて経済的繁栄の変化とAPCの変化との関連を推定した。経済的繁栄の変化が最低三分位の郡は、心血管死亡率に変化なし　対象とした郡における2010年の40～64歳の居住者は1億266万852人（女性51％）で、このうち、2010～17年に97万9,228人の心血管死亡が報告されていた。　経済的繁栄の変化が最低三分位の郡では、2010～17年の年齢調整心血管死亡率に有意な変化は確認されなかった（10万人当たりの死亡［平均±SD］：114.1±47.9～116.1±52.7、APC：0.2％［95％信頼区間[CI]：－0.3～0.7］）。一方、経済的繁栄の変化が中間三分位（10万人当たりの死亡：104.7±38.8～101.9±41.5、APC：－0.4％［95％CI：－0.8～－0.1］）および最高三分位（10万人当たりの死亡：100.0±37.9～95.1±39.1、APC：－0.5％［95％CI：－0.9～－0.1］）の郡では死亡が有意に減少した。　ベースラインの経済的繁栄と人口統計学的および医療関連変数を調整すると、経済的繁栄の変化の平均ランク10ポイント上昇は、40～64歳の年間心血管死亡率の0.4％（95％CI：0.2～0.6）低下と有意に関連していた。

レポーター紹介2021年1月15日～17日にかけてASCO-GI2021が行われた。例年、サンフランシスコで行われているシンポジウムであったが、今年は新型コロナウイルスの影響でvirtual開催となった。総論的にはPractice changingな発表はなかったものの、ASCO2020やESMO2020で発表された重要データのfollow upがなされ、evidenceがさらに補強されたように感じた。食道がん2020年は食道がんにとってpractice changingなデータが発表された年であった。1つはStage II/IIIに対する術前治療としてのCisplatin+5-FU (CF)+radiation、その後のadjuvantとしてのnivolumabの有効性を証明したCheckMate-577試験である。ASCO-GI 2021 においては、nivolumabによるadjuvantがQoLの低下を招かないことが示された（abstract#167）。Stage II/III食道がんに対する術前治療として欧米ではCF+radiationによる術前化学放射線治療が標準的であるのに対し、本邦においてはCFが標準治療である。しかし奏効率は40%と術前補助化学療法としては物足りない数字であり、すでに先鋭的な施設ではdocetaxelを加えた3剤療法であるDCFを、いわばcommunity standardとして用いている現状がある。Stage II/III食道がんに対する術前治療として果たしてDCFはCFよりも優れた治療なのか、またCF+radiationはどうなのか？という食道がんを診ている医療関係者が持つclinical questionに結論を出すべく行われてきたのが「JCOG 1109(NExT)試験」である。主要評価項目の解析は2023年に予定されているが、今回のASCO-GIでは安全性部分だけが先んじて報告された（abstract#162）。2012年12月～2018年7月に、601例が無作為化された（CF/DCF/CF-RT；199/202/200）。対象患者589例のうち、546例が手術を受けた（185/183/178）。CF-RTを受けた患者のリンパ節摘出数の中央値は、CFを受けた患者よりも有意に低く（49 vs.58、 p＜0.0001）、DCFを受けた患者におけるgrade2の周術期合併症の発生率は、CFを受けた患者よりも低いという結果であった（44.8% vs.56.2%、p＝0.036）。DCFおよびCF-RTを受けた患者の再手術および院内死亡の発生率はCFを受けた患者と差がなかったものの、CF-RTを受けた患者におけるグレード2の乳糜胸の発生率は、CFを受けた患者よりも高いという結果であった（5.1% vs.1.1%、ｐ＝0.032）。上述のようにstage II/III食道がんに対する術前治療として、本邦でstandardと言い切れないCF-RTを行ってnivolumabを投与するCheckMate-577をただちに日常診療に外挿すべきか、はたまたDCFを使用して良いものか、大変に混沌とした状況であり、JCOG1109試験で決着がつくことを期待したい。昨年発表されたもう一つの最重要な試験として、切除不能進行再発食道がんの1次治療としてFPに対するpembrolizumabの上乗せ効果を証明したKEYNOTE-590試験がある。今回のASCO-GIでCF+pembrolizumab群がCF群と比較して差がなかったというQoLデータが報告された（abstract#168）が、前述のabstract#167同様にpembrolizumabによる治療効果や毒性はQoLの違いには反映されなかったという結果であった。本邦における1日も早い1st lineでの承認が待たれる。現在2次治療として使用可能なnivolumabについてはATTRACTION-03試験（abstract#204）や前相試験であるATTRACTION-01試験(abstract#207)のそれぞれ3年、5年のfollow up dataが報告され、過去に報告された胃がん同様に奏効例で長期生存が得られることが示された。またATTRACTION-01試験における5年の無増悪生存割合が6.8%という驚くべき数字が報告され、いわゆるtail plateauが実証された形となった。このラインに対する注目される新たな治療開発としては2次治療におけるcamrelizumab（抗PD-1抗体）/apatinib（VEGFR-2を含むmulti kinase inhibitor）phase II試験を取り上げたい（abstract#215）。1次治療に不応となった食道扁平上皮がん46例に対して主要評価項目をORRとして治験治療が行われた。評価対象となった30例のORRは43.3％、median PFSは 4.07ヵ月（95％CI、3.75-NA）、3、6、9ヵ月時点での生存割合は82.2％、67.6％、61.5％であった。ICI+αが現在のトレンドであるが、1st lineからICIが使用可能な状況となる今後の開発の行方に注目が集まる。胃がん今年のASCO-GIの目玉の一つが、FGFR2bに対する抗体であるbemarituzumabの有効性を探索したphaseII試験（FIGHT）である（abstract#160）。学会前にすでにpositive resultとのプレスリリースがなされておりその結果に注目が集まっていた。FIGHT試験では、FGFR2b陽性の切除不能な局所進行性転移性胃もしくは胃食道接合部がん155例を、bemarituzumab+mFOLFOX6とplacebo+mFOLFOX6に無作為に割り付けた。主要評価項目はPFSであった。結果、bemarituzumab群はplacebo群と比較して、PFSを有意に延長することが示された（9.5ヵ月［ 95%CI：7.3～12.9］ vs.7.4ヵ月［95% CI：5.8～8.4］、HR：0.68［95% CI：0.44～1.04、p=0.0727］)。副次的評価項目であるORRは47% vs.37%であった。またOSについてはNR (95% CI：13.8～NR)vs. 12.9ヵ月(95% CI：9.1～15.0)であり、 p=0.0268、HR0.58 (95%CI：0.35-0.95)とbemarituzumab群で統計学的に有意に良好であったことは、過去の胃がんのphaseII試験を振り返ってみても特筆すべきである。またFGFR2bの免疫染色での強さ（IHC intensity）とbemarituzumabの治療効果が相関することも示された。注意すべき有害事象としては角膜障害と胃炎が報告された。以上のように期待の持てる結果であるが、ICIが1st lineの標準治療となる今後の開発をどうするか。さらには胃がんにおいてphaseIIで有望であった薬剤の多くがphaseIIIで成功できなかった過去がある。FGFR2bによる患者選択のassayとしてIHCが良さそうに見える結果ではあるが個人的には同じくligandを有する受容体型チロシンキナーゼであるMETに対する開発を思い出してしまう。今後の動向に注目したい。胃がんにとっても2020年は重要なデータ報告が相次いだ1年であった。特に1st lineからのICI使用を決定づけるCheckMate-648試験の結果は重要であり、胃がんに対するICI治療開発は多剤との併用にて加熱していくであろう。こういう状況下、nivolumab単剤での大規模なバイオマーカー探索を行ったJACCRO GC-08(DELIVER)試験の価値は日に日に大きくなっている。今回、本試験の目玉であるmicrobiomeに関するデータの一部が公表された（abstract#161）。training cohortおよびvalidation cohortにでは、それぞれ200例中188例、301例中257例で大規模なメタゲノム解析および臨床データが利用可能であった。nivolumab治療を行いnon-PDであった症例ではPDであった症例と比較して、より多様なmicrobiomeが観察された。今回の解析ではKEGG pathwayにて上皮細胞の細菌浸潤がnivolumabの臨床転帰（初回評価でのPD）と関連していることが示され（training cohort［p=0.057］、validation cohort［p=0.014］）、探索的解析により、両コホートにおいて、OdoribacterおよびVeillonellaがNivoに対する腫瘍反応と関連していることが示された。本試験では血液検体の採取も行われており、胃がんに対するnivolumabのバイオマーカーが今後の解析でより詳細に解明されることが期待される。ICIの開発は化学療法との併用から、分子標的薬や他のICI製剤などへの併用へと興味が移っている。LEAP005試験はpembrolizumabとmulti-tyrosine kinase inhibitorであるlenvatinibとの併用を複数のがん種コホートで検討したphase II試験である。胃がんコホートでは少なくとも2種類の前治療歴を有する症例が適格であった。ORRを主要評価項目としてlenvatinib 20mg 1日1回投与とpembrolizumab 200mg Q3W投与を、最大35サイクル（約2年間）投与するスケジュールで行われた。31例が登録され1例のCRを含む奏効例は3例でありORRは10％（95％CI：2～26）でDCRは48％（95％CI：30～67）であった。PFS中央値は2.5ヵ月（95％CI：1.8～4.2）。OS中央値は5.9ヵ月（95％CI：2.6～8.7）であった。28例（90％）に治療関連AEが発生し、そのうち13例（42％）にグレード3～5のAEが発生した。このpembrolizumab-lenvatinibの併用はLEAP試験として胃がんを含めさまざまながん種で展開されていく予定である。今年のASCO-GI2021で最も個人的に物議を醸しているのがstage III胃がんに対する術後補助化学療法としてのdocetaxel+S-1（DS） vs.S-1を検証したJACCRO-GC07試験のupdate報告である（abstract#159）。本試験は中間解析にてdocetaxel+S-1がS-1に対する優越性が証明できたため有効中止となっていた（Yoshida K et al. J Clin Oncol. 2019;37:1296-1304.）。その結果、DSはstage III胃がんに対する標準治療と位置付けられている。今回は試験計画通り最終登録後3年経過した時点でのRFS（relapse free survival）の解析を行ったものである。Stage III全体での解析では3年RFSにおいてDS群の67.7％がS-1群の57.4％を有意に上回った（HR：0.715、95％CI：0.587～0.871、p＝0.0008）。3y年OSにおいてもDS群が77.7％、S-1群が71.2％（HR：0.742、95％CI：0.596～0.925、p＝0.0076）であった。興味深いのはここからである。Stage IIIA, IIIB, IIICの3年RFSでサブグループ解析を行ったところ、Stage IIIAおよびIIICは全体集団を反映し有意にDSが勝る結果であり無再発生存曲線も一貫して開いていたが、Stage IIIBではDS群とS-1群では3年時点のRFSでこそわずかにDSが高く見えるが（66.14% vs. 61.61%）、見た目の生存曲線がほぼ重なるという現象がみられ（HR：0.881、95%CI：0.629～1.234、p=0.46）、さらにOSでは逆転したかのように見える (3年RFS：73.09% vs.77.23%、HR：0.988、95%CI：0.68～1.434、p=0.95)。サブグループ解析であり、これがDSの優越性を否定するものではないが、現時点でこの現象に対する合理的な説明はなされておらず、さらなる研究が必要である。大腸がん抗VEGF抗体や抗EGFR抗体の登場により、飛躍的に生存期間が延長した大腸がんであるが、これら薬剤の登場から10年が経過し、大きく治療体系が変わるほどの治療法の登場はないものの後方ラインの充実によって少しずつ生存期間を伸ばしてきた。こうした中、2020年大腸がんで発表されたpractice changingなデータといえばKEYNOTE-177であろう（Andre T, et al. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.）。未治療のMSI-H大腸がんに対するpembrolizumabが標準的な化学療法よりも有意にPFSを延長しQoLを維持することが報告され、本邦でも承認を待っている状況である。今年のASCOでは追加解析としてPFS2（無作為化から次の治療ラインでの進行または死因のいずれかに該当するまでの時間）のデータが報告された（abstract#6）。32.4ヵ月（24.0～48.3ヵ月）の追跡期間にてPFS2はpembrolizumabのほうが長い傾向にあることが示された（中央値未到達 vs.23.5ヵ月［HR 0.63；95％CI：0.45～0.88］）。本試験は化学療法群のIIT症例のうち59%が後治療としてICIを受けている（crossover）が、ICIを1st lineで使用することの意義が改めて示された。MSI-Hに対するICI治療として注目されるのが、nivolumabと抗CTLA-4抗体ipilimumabの併用療法である。非ランダム化マルチコホートphaseII試験であるCheckMate142の1st line cohortにおいて、nivolumab（3mg/kg）Q2W＋low dose ipilimumab（1mg/kg）Q6Wというスケジュールでの高い治療効果（ORR 69%、24ヵ月PFS 74%、24ヵ月OS 79%）が報告されてきた。今回そのupdateとしてさまざまなサブグループでの治療成績が報告された（abstract#58）。KEYNOTE-177試験のサブグループ解析においてpembrolizumabはKRAS mutation、PS-1を苦手とする結果であったが、nivolumab+low dose ipilimumabではそのような傾向は見られなかった。どういった対象で最もこの併用療法のbenefitがあるのかが明らかになれば、今後のICI単剤もしくは併用の使い分けにおいて重要である。胃がんの項でも触れたLEAP005試験の大腸がんコホートのデータも報告された（abstract#94）。2次治療に不応となったMSS大腸がん32例がpembrolizumab-lenvatinibによる治療を受けた（年齢中央値56歳［範囲36～77歳］、男性81％、3L 91％）。初回投与からデータカットオフ（2020年4月10日）までの追跡中央値は10.6ヵ月（範囲5.9～13.1）。主要評価項目であるORRは22%（95%CI：9～40）、DCRは47%(95%CI：29～65)であった。中央値で見るとPFS、OSは2.3ヵ月（95%CI：2.0～5.2）、7.5ヵ月（95%CI：3.9～NR）であったがDuration of responseは中央値未到達であり、いったん奏効すればその効果は長期持続する傾向がうかがえた。これまであまり有望なICI治療がなかったMSS大腸がんであるが、すでにICIが承認されているLEAP005胃がんコホートと比較しても期待の持てるデータに思えた。以上、数ある今年の発表の中から、小生の独断と偏見で選んだ注目演題をレポートした。2020年ASCOやESMOでも感じたが、virtual meetingは日本にいながらにしてon timeで情報が得られるメリットがある一方で、日常診療と並行して参加しなければならないというデメリットがある。こうしたvirtual meetingがnew normalなのかもしれないが、旧人類的な小生は従来のように海外に長期出張して参加するという、日常とは空間的、時間的に隔離された条件で新しい情報に没頭するという環境を懐かしく思うし、そもそも学会とはそういうものであるべきだと考えている。ワクチン摂取によって集団免疫が獲得され、コロナが収束し、皆さんとrealにお会いして自由にdiscussionできるようになる日が1日でも早く来ることを願ってやまない。それまで元気でいましょうね！

　双極性障害（BD）患者の最大40％は、最初にうつ病と診断されており、情緒不安定は両疾患で共通して認められる。しかし、認知的再評価による感情調節の違いが、BDとうつ病を鑑別するのに役立つかは、よくわかっていない。オーストラリア・シドニー大学のSabina Rai氏らは、寛解期BD患者とうつ病患者の感情調節について、調査を行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2020年12月25日号の報告。　年齢、性別、うつ病重症度をマッチさせた寛解期BD患者38例、寛解期うつ病患者33例、健康対照者37例を対象に、fMRIスキャン中の感情調節認知再評価タスクを調査した。対象者には、画像の再評価（Think条件）、ネガティブな画像を受動的に見る（Watch条件）、ニュートラルな画像を受動的に見る（Neutral条件）のいずれかを行い、その影響を評価した。感情調節に特有の神経回路における再評価（Think条件vs.Watch条件）および反応性評価（Watch条件vs.Neutral条件）についてグループ間での違いを調査するため、放射化分析、結合性解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・グループとは無関係に、Watch条件では、Think条件およびNeutral条件と比較し、最もネガティブに評価した。また、Neutral条件と比較し、Think条件では、よりネガティブな評価であった。・とくに、BD患者では、うつ病患者と比較し、再評価における前帯状皮質膝下部（sgACC）活性の低下が認められたが、反応性評価においては、sgACC活性がより大きかった。・うつ病患者では、BD患者と比較し、反応性評価において右扁桃体の活性がより大きかった。・タスク関連の連結性は、グループ間で差は認められなかった。　著者らは「寛解期BD患者およびうつ病患者は、感情的な情報を処理および調整するうえで、異なる脳領域と関与していることが示唆された。これらの違いは、両疾患を鑑別し、BDの根底にある病態生理への新たな洞察を検討するうえで役立つ可能性がある」としている。

　ホルモン受容体（HR）陽性の男性乳がん患者において、標準的内分泌療法によるエストラジオール値の変化は不明である。今回、ドイツ・Kliniken Essen-MitteのMattea Reinisch氏らが第II相無作為化試験で調べたところ、アロマターゼ阻害薬（AI）またはタモキシフェンにゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHa）を併用した群では、エストラジオール値が持続的に低下することが示された。JAMA Oncology誌オンライン版2021年2月4日号に掲載。　本研究の対象は、ドイツ国内のブレストユニット24施設から2012年10月～2017年5月に組み入れられたHR陽性乳がんの男性患者56例で、タモキシフェン単独、タモキシフェン＋GnRHa、AI＋GnRHaの3群に無作為に割り付けた。主要評価項目はベースラインから3ヵ月後のエストラジオール値の変化、副次評価項目は6ヵ月後のエストラジオール値の変化と、他の内分泌パラメータ、有害事象、性機能、生活の質の3ヵ月および6ヵ月後の変化とした。　主な結果は以下のとおり。・男性患者（年齢中央値：61.5歳、範囲：37～83歳）56例中52例が治療を開始し、3例（各群1例）が早期に治療中止した。50例が主要評価項目について評価可能であった。・3ヵ月後のエストラジオール値の中央値は、タモキシフェン群では67％増加（＋17.0 ng/L）、タモキシフェン＋GnRHa群では85％減少（－23.0ng/L）、AI＋GnRHa群では 72％減少（－18.5ng/L）がみられた（p＜0.001）。・6ヵ月後のエストラジオール値の中央値は、タモキシフェン群では41％増加（＋12 ng/L）、タモキシフェン＋GnRHa群では61％減少（－19.5ng/L）、AI＋GnRHa群では64％減少（－17.0ng/L）がみられた（p＜0.001）。

　新型コロナに対する治療の一環として自然感染から回復した患者血漿を投与する療法が試みられている。これと同様の治療法はS蛋白の種々なる領域に対するMonoclonal抗体治療である（本誌論評-1326参照）。しかしながら、Monoclonal抗体製剤は高価であり世界のすべての地域で簡単に施行できる方法ではなく、費用対効果の面から安価な回復期血漿療法（一種のPolyclonal抗体療法）が多くの国で試みられている。　患者の回復期に得られた血漿を新たな患者に輸血する方法はエボラ出血熱、SARS、MERS、鳥インフルエンザなど種々の感染症において施行されてきた。新型コロナにあっても、ニューヨーク州Andrew Cuomo知事は回復期血漿を新たな感染者に投与することを表明した（2020年3月24日）。これを受け、米国FDAは回復期血漿の緊急使用を承認した。米国における動向を受け本邦の厚生労働省も回復期血漿投与を保険適用外治療として承認した。　非盲検化観察研究では回復期血漿投与を有効とする報告が多いが（Shen C, et al. JAMA. 2020;323:1582-1589.、Liu STH, et al. Nat Med. 2020;26:1708-1713. ）、RCTによる検討結果は本法の臨床的効果を必ずしも肯定するものではなかった。インド39施設におけるRCT（PLACID trial、中等症の患者が対象、対照群：229人、血漿投与群：235人、輸血：ランダム化時と24時間後の2回に分けて200mLずつ投与）では、輸血後7日以内のウイルス陰性化率は血漿投与群で有意に高く臨床所見も改善することが示された（Agarwal A, et al. BMJ 2020;371:m3939.）。しかしながら、経過観察中の中和抗体価、種々の炎症マーカー（LDH、CRP、D-dimer、Ferritin）、28日以内の重症化率、死亡率は両群間で有意差を認めず、回復期血漿投与の臨床的効果は非常に限られたものであることが示唆された。アルゼンチンの12施設で施行されたRCT（PlasmAr trial、肺炎を認めた中等症患者が対象、対照群：105人、血漿投与群：228人、輸血：IgG抗体価が800倍以上のものを500mL、症状発現後8日以内）では、血中のウイルスに対するIgG抗体価は輸血後2日目において血漿投与群で有意に高値であったものの、それ以降では対照群との間で有意差を認めなかった（Simonovich VA, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）。輸血30日後の臨床所見、死亡率は両群で差がなく、血漿投与の臨床的に意義ある効果は確認されなかった。一方、PlasmAr trialと同様にアルゼンチンで施行された入院高齢者を対象とした別のRCT（75歳以上、あるいは、65～74歳で危険因子としての併存症を少なくとも1つ有する高齢者を対象、対照群：80人、血漿投与群：80人、輸血：症状発現より3日以内）では、回復期血漿投与が呼吸不全への進展（SpO2：93％以下 or RR：30/min以上）を阻止したと報告された。しかしながら、Life-threating state（ARDS、MOF、死亡など）への進行は、対照群と血漿投与群で有意差を認めなかった。以上のように、回復期血漿治療を有効とも無効ともいえない状況が続いていたが、各試験における解析対象者数が少なかったことが回復期血漿治療に関する是非の判断を困難にした要因の一つであった。　以上の問題を解決するため、2021年1月13日、米国Mayo Clinic主導で施行された多数例（PCR確定、18歳以上の入院患者3,082人）を対象とした観察研究の結果が報告された（Joyner MJ, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 13. [Epub ahead of print]）。この観察研究では、S蛋白に対する特異的IgG抗体価がウイルスに対する中和抗体価と比例するものと仮定し、輸血したIgG抗体価をもとにLow titer群（n＝561）、Middle titer群（n＝2,006）、High titer群（n＝515）の3群に分類してS蛋白を標的としたPolyclonal IgG抗体の効果が解析された。重要な知見として、輸血後30日以内の死亡率は、Low titer群に比べHigh titer群で有意に低く、その効果は機械呼吸を導入されていなかった比較的重症度の低い症例で顕著であったことが示された。さらに、早期に輸血した対象（診断後3日以内）の生命予後は、遅く輸血した対象（診断後4日以上）に比べて有意によかった。Mayo Clinicの治験結果は、回復期血漿治療はできる限り早く感染初期の比較的軽症の時点で導入すべきもので、かつ、S蛋白に対するIgG抗体価が高い血漿を輸血すべきであることを示唆している。Mayo Clinicの試験結果は、回復期血漿治療の本質が生体内ウイルス量の制御であることを考えると十分に納得いくものであり、回復期血漿治療の臨床的有効性を確実に示したものと評価できる。　回復期血漿治療において今後注意しなければならない問題は、ウイルスの変貌（遺伝子変異）である。武漢原株に始まり、2020年春から秋ごろまではD614G変異株（S蛋白の614部位のアミノ酸がアスパラギン酸［D］からグリシン［G］に置換）が世界に流布するウイルスの主体を占めていた。それ故、現状の回復期血漿はD614G変異株のS蛋白に対するPolyclonal抗体を保有する血漿だと考えなければならない。2020年12月以降、英国、南アフリカ、ブラジルにおいてD614G株からさらに変異したN501Y変異株（S蛋白の501部位がアスパラギン［N］からチロシン［Y］に変異）が世界の多くの地域で検出されるようになった（Kirby T. Lancet Respir Med. 2021;9:e20-e21.）。N501Y株に関する正式名称は、英国株：B.1.1.7、南アフリカ株：B.1.351、ブラジル株：P.1である。これら3種類のN501Y変異株は互いに独立したウイルスであり、各地域でD614G株から独自に進化を遂げたものである。これら3種類のN501Y変異株にあって、南アフリカ株、ブラジル株のS蛋白における変異は相同性が高く、“免疫回避変異”を有することが判明している（Ho D, et al. Res Sq. 2021 Jan 29. [Epub ahead of print]）。すなわち、南アフリカ株、ブラジル株に対しては、D614G株に罹患した人から集積した回復期血漿のウイルス予防効果が低く、今後は、流行しているウイルス株に対応した血漿を集積していく必要がある。この点は、種々のMonoclonal抗体製剤、現行のワクチンに関しても同様に成立する内容であり、ウイルス制御を目的とする各治療分野にあって新たな変異株を標的とした治療法の確立を目指す必要がある。　2020年の夏、オランダ、デンマークのミンク農場で人からミンクへの感染、ミンクから人への逆感染が発生した（214例）。コロナはほぼすべての哺乳動物に感染し（Lam SD, et al. Sci Rep. 2020;10:16471.）、他の哺乳動物から人へ逆感染する場合には予測できない遺伝子変異を有している可能性がある。それ故、人類の中でのウイルス変異に加え他の哺乳動物内での変異についても細心の注意を払う必要があることを付け加えておきたい。