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日本における睡眠薬の使用パターン~レセプトデータ分析

 不眠症の最適な治療法に関するコンセンサスは、限られている。近年、オレキシン受容体拮抗薬の導入により、利用可能な治療選択肢が増加してきたが、日本における睡眠薬使用パターンを包括的に評価した報告は、行われていなかった。MSDの奥田 尚紀氏らは、日本の不眠症治療における睡眠薬のリアルワールドでの使用パターンを調査するため、レセプトデータベースの分析を行った。その結果、日本における睡眠薬の新規使用患者および長期使用患者では、明確な使用パターンおよび傾向が認められた。著者らは、睡眠薬のリスクとベネフィットに関するエビデンスを蓄積し、不眠症に対する治療選択肢をさらに理解することは、リアルワールドにおいて睡眠薬を使用する医師にとって有益であろうとしている。BMC Psychiatry誌2023年4月20日号の報告。 2009年4月1日~2020年3月31日、1種類以上の睡眠薬を使用した外来不眠症患者(20~75歳未満)をJMDC Claims Databaseに12ヵ月以上継続的に登録された患者より抽出した。対象患者は、睡眠薬の新規使用患者または長期使用患者に分類した。長期使用患者の適宜は、同様の作用機序を有する睡眠薬を180日以上使用した場合とした。2010~19年の睡眠薬使用の傾向および2018~19年の睡眠薬使用パターンを分析した。 主な結果は以下のとおり。・分析対象は、睡眠薬の新規使用患者13万177例および長期使用患者9万1,215例。・新規使用患者の多く(97.1~97.9%)は、1年当たり1つの作用機序を有する睡眠薬が使用されていた。・2010年では、新規使用患者の94.0%に対しGABAA受容体作動薬(ベンゾジアゼピン[BZD]またはZ薬)が使用されていた。・BZD使用は、2010年の54.8%から2019年の30.5%に減少がみられたが、Z薬使用は約40%で安定していた。・メラトニン受容体作動薬使用は、3.2%から6.3%へ、わずかな増加がみられた。・オレキシン受容体拮抗薬使用は、0%から20.2%に増加していた。・長期使用患者におけるBZD単剤使用は、2010年の68.3%から2019年の49.7%に減少がみられた。・オレキシン受容体拮抗薬使用は、新規使用患者と比較し、長期使用患者で低かった(2010年:0%、2019年:4.3%)。・2018~19年のデータ分析では、新規使用患者よりも長期使用患者において、2つ以上の異なる作用機序を有する睡眠薬の使用頻度が高かった(2.8% vs.18.2%)。・年齢または性別により分類した精神疾患の併存に応じた分析では、併存疾患を有する患者において、高齢者(新規および長期使用患者)および男性(新規使用患者)患者のBZD使用頻度が高かった。

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中等~重症心不全の血行動態モニタリング、QOL改善・入院減/Lancet

 遠隔血行動態モニタリングは、現行のガイドラインに準拠した治療を受けた中等度~重度の心不全患者において、QOLの実質的な改善をもたらし、心不全による入院を減少させることが、オランダ・エラスムスMC大学医療センターのJasper J. Brugts氏らが実施した「MONITOR-HF試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年5月20日号で報告された。オランダ25施設の無作為化試験 MONITOR-HF試験は、オランダの25の施設が参加した非盲検無作為化試験であり、2019年4月~2022年1月の期間に患者の登録が行われた(オランダ保健省などの助成を受けた)。 駆出率を問わず、NYHA心機能分類クラスIIIの慢性心不全で、心不全による入院歴がある患者が、標準治療に加え血行動態モニタリング(CardioMEMS-HFシステム、Abbott Laboratories)を行う群、または標準治療のみを受ける群(対照群)に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。 主要エンドポイントは、intention-to-treat(ITT)集団におけるベースラインから12ヵ月の時点までのカンザスシティ心筋症質問票(KCCQ)総合サマリースコアの平均変化量の群間差であった。 348例が登録され、CardioMEMS-HF群に176例、対照群に172例が割り付けられた。ベースラインの全体の年齢中央値は69歳(四分位範囲[IQR]:61~75)、駆出率中央値は30%(IQR:23~40)であった。KCCQ総合サマリースコアは、CardioMEMS-HF群が55.8(SD 23.3)点、対照群は54.9(22.3)点であった。平均フォローアップ期間は1.8(SD 0.9)年だった。安全性も良好 12ヵ月時のKCCQ総合サマリースコアの平均変化量は、CardioMEMS-HF群が+7.05点(95%信頼区間[CI]:2.77~11.33、p=0.0014)、対照群は-0.08点(95%CI:-3.76~3.60、p=0.97)であり、両群の変化量の差は7.13点(95%CI:1.51~12.75、p=0.013)と、CardioMEMS-HF群で有意に良好であった。 レスポンダー解析では、KCCQ総合サマリースコアが5点以上改善した患者の割合は、対照群が38.1%であったのに対し、CardioMEMS-HF群は47.7%(オッズ比[OR]:1.69、95%CI:1.01~2.83、p=0.046)と有意に良好で、KCCQ総合サマリースコアが5点以上悪化した患者の割合も、対照群の39.5%と比較して、CardioMEMS-HF群は24.2%(OR:0.45、95%CI:0.26~0.77、p=0.0035)と有意に優れた。 また、心不全による入院のイベント発生率は、対照群の0.678/人年に比べ、CardioMEMS-HF群は0.381/人年であり有意に低かった(ハザード比[HR]:0.56、95%CI:0.38~0.84、p=0.0053)。 CardioMEMS-HF群では、安全性の指標であるデバイスまたはシステム関連の合併症(DSRC)の発生は2.3%(4/172例)であり(無DSRC率97.7%)、センサーの故障は1.2%(2/168例)であった(無センサー故障率98.8%)。 著者は、「これらの知見は、血行動態モニタリングの技術に関するエビデンスの集約に寄与し、ガイドラインの推奨や遠隔肺動脈圧モニタリングの推進に影響を及ぼす可能性がある」としている。

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境界性パーソナリティ障害に有効な治療は~リアルワールドデータより

 境界性パーソナリティ障害(BPD)患者の多くは精神薬理学的治療を受けているが、BPDに関する臨床ガイドラインには、薬物療法の役割についてのコンセンサスはない。東フィンランド大学のJohannes Lieslehto氏らは、BPDに対する薬物療法の有効性について比較検討を行った。その結果、注意欠如多動症(ADHD)の治療薬が、BPD患者の精神科再入院、すべての原因による入院または死亡のリスク低下と関連していることが示唆された。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2023年4月24日号の報告。 2006~18年に治療を行ったBPD患者をスウェーデンの全国レジストリデータベースより抽出した。選択バイアスを排除するため、個別(within-individual)デザインを用いて、薬物療法の有効性を比較した。各薬剤に関して、精神科入院、すべての原因による入院または死亡に対するハザード比(HR)を算出した。 主な結果は以下のとおり。・対象は、BPD患者1万7,532例(男性:2,649例、平均年齢:29.8±9.9歳)。・精神科再入院リスクの増加と関連した治療は、ベンゾジアゼピン(HR:1.38、95%信頼区間[CI]:1.32~1.43)、抗精神病薬(HR:1.19、95%CI:1.14~1.24)、抗うつ薬(HR:1.18、95%CI:1.13~1.23)による治療であった。・同様に、すべての原因による入院または死亡リスクにおいても、ベンゾジアゼピン(HR:1.37、95%CI:1.33~1.42)、抗精神病薬(HR:1.21、95%CI:1.17~1.26)、抗うつ薬(HR:1.17、95%CI:1.14~1.21)による治療で増加が認められた。・気分安定薬による治療は、両アウトカムと統計学的に有意な関連が認められなかった。・ADHD治療薬による治療は、精神科入院リスクの減少(HR:0.88、95%CI:0.83~0.94)およびすべての原因による入院または死亡リスクの減少(HR:0.86、95%CI:0.82~0.91)との関連が認められた。・精神科再入院リスクの低下と関連した薬剤は、クロザピン(HR:0.54、95%CI:0.32~0.91)、リスデキサンフェタミン(HR:0.79、95%CI:0.69~0.91)、bupropion(HR:0.84、95%CI:0.74~0.96)、メチルフェニデート(HR:0.90、95%CI:0.84~0.96)であった。

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ASCO2023スタート!注目演題を集めた特設サイトオープン

 6月2~6日(現地時間)まで、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023(米国臨床腫瘍学会年次総会)が、米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催される。新型コロナ感染拡大の影響が薄まり、コロナ前の規模に戻りつつあるようだ。各種カンファレンスや交流会なども多く企画されている。 ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」(医師会員限定)では、ASCO2023のスタートに合わせ、5,000を超す演題の中から、複数のエキスパートが、専門分野の注目演題を計100題あまりピックアップ。学会期間スタートを控えてオープンした「ASCO2023特設サイト(医師会員限定)」では、「肺がん」「消化器がん」「乳がん」「泌尿器がん」「血液がん」「がん全般」のカテゴリに分け、ASCO視聴サイトの該当演題へのリンクを、エキスパートのコメントとともに紹介している。 各がん種別の注目演題の一部はこちら。【肺がん】・EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ、3年OSは?/ADAURA・EGFR陽性NSCLCに対するEGFR-TKI vs. EGFR-TKI途中にシスプラチン+ペメトレキセド挿入/JCOG1404/WJOG8214L、AGAIN・NSCLCに対するDato-DXdとペムブロリズマブ±化学療法/TROPION-Lung08【乳がん】・HR+HER2-乳がんの術後療法、内分泌療法とribociclibの併用効果/NATALEE・HR+HER2-乳がんのCDK4/6阻害薬、1次治療か2次治療か/SONIA・StageIV乳がんにおける原発腫瘍切除の意義/JCOG1017【消化器がん】・局所進行直腸がん、術後化学療法の効果によって放射線療法を省略できるか/PROSPECT・KRAS G12C変異の既治療大腸がんに対するソトラシブ+パニツムマブにFOLFIRI上乗せ/CodeBreaK 101・StageIII胃がんに対する術後補助療法としてのニボルマブ+化学療法/ATTRACTION-5【泌尿器がん】・転移のある去勢抵抗性前立腺がんを対象とした177Lu-PSMA-617+オラパリブ/LuPARP・転移のある去勢抵抗性前立腺がん1次治療におけるエンザルタミド+タラゾパリブ/TALAPRO-2・ICI治療後の進行腎がんにおけるアテゾリズマブ+カボザンチニブ/CONTACT-03【造血器腫瘍】・未治療ホジキンリンパ腫におけるニボルマブ+AVD vs. A-AVD/SWOG S1826・未治療Ph陽性高齢ALLに対するイノツズマブ オゾガマイシン+ブリナツモマブのケモフリーレジメンの有用性/Alliance・未治療の多発性骨髄腫におけるエロツズマブ+KRd対KRd 学会終了後は、視聴レポートやまとめ記事なども続々アップしていく予定。 Doctors’Picks ASCO2023特設サイト(医師会員限定)

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CHDイベント予測の改善、CACスコアvs.多遺伝子リスクスコア/JAMA

 冠動脈疾患(CHD)のリスク予測において、冠動脈石灰化(CAC)スコアは多遺伝子リスクスコアより判別力が優れており、従来リスク因子に追加した場合、CACスコアはCHDリスクの判別と再分類を大きく改善したが、多遺伝子リスクスコアは改善しなかった。米国・ノースウェスタン大学のSadiya S. Khan氏らが、米国とオランダの2つのコホート研究の結果を報告した。CACスコアと多遺伝子リスクスコアは、CHDリスクを特定するための新規マーカーとしてそれぞれ個別に提案されているが、同一コホートでこれらのマーカーを直接比較した研究はこれまでなかった。JAMA誌2023年5月23・30日号掲載の報告。PCE+CACスコアvs.PCE+多遺伝子リスクスコア 研究グループは、2つの地域住民を対象とした観察研究、すなわち米国の6施設で実施された「Multi-Ethnic Study of Atheroscleosis(MESA)試験」、ならびにオランダのロッテルダムで行われた「Rotterdam Study(RS)試験」から、ベースラインで臨床的CHDのない45~79歳のヨーロッパ系住民参加者(それぞれ1,991例、1,217例)のデータを用いて解析した。 CHDリスクは、従来リスク因子を用いて計算し(pooled cohort equations:PCE)、CACスコアはCT画像に基づきAgatston法を用いて算出、多遺伝子リスクスコアは遺伝子型別のサンプルを使用した。 主要アウトカムは、CHDイベントの予測で、リスク閾値を7.5%として判別(discrimination)、較正(calibration)、再分類について評価した。PCE+CACスコアで予測精度が改善 被験者の年齢中央値は、MESA試験61.2歳(SD 9.7)、RS試験67.6歳(4.8)で、両試験とも女性被験者が半数超(それぞれ53%、52%)であった。CHD発生は、MESA試験では入手できた総追跡期間16.0年において187例(9.4%)、RS試験では同14.2年において98例(8.1%)であった。 MESA試験では、log(CAC+1)および多遺伝子リスクスコアの両方が、10年CHD発症リスクと有意に関連していた。それぞれの1SD当たりのハザード比(HR)は、2.60(95%信頼区間[CI]:2.08~3.26)、1.43(1.20~1.71)であった。C統計値は、CACスコアが0.76(95%CI:0.71~0.79)、多遺伝子リスクスコアは0.69(0.63~0.71)であった。 PCEにそれぞれを追加した場合のC統計量の変化は、CACスコア追加の場合0.09(95%CI:0.06~0.13)、多遺伝子リスクスコア追加の場合0.02(0.00~0.04)、両方を追加の場合0.10(0.07~0.14)であった。 PCEに追加した場合の全体的なカテゴリー再分類は、CACスコア追加では有意に改善したが(0.19、95%CI:0.06~0.28)、多遺伝子リスクスコア追加では有意な改善はみられなかった(0.04、95%CI:-0.05~0.10)。 PCEとCAC/多遺伝子リスクスコアモデルによる較正は適切であった(すべてχ2<20)。年齢中央値で層別化したサブグループ分析でも、同様の結果が示された。RS試験における10年リスクと、MESA試験の長期追跡調査(中央値16.0年)でも同様の所見が確認された。

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せっけん手洗いで、低中所得国の急性呼吸器感染症が減少/Lancet

 低中所得国において、せっけんによる手洗い励行の介入は急性呼吸器感染症(ARI)を減少可能であることが示された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のIan Ross氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果を報告した。ARIは、世界的に罹患および死亡の主な原因で、ARIによる死亡の83%は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)パンデミック以前の低中所得国で発生していたという。結果を踏まえて著者は、「低中所得国においてせっけんによる手洗いはARIによる大負荷を防ぐのに役立つと考えられる」とまとめている。Lancet誌2023年5月20日号掲載の報告。低中所得国におけるせっけん手洗いに関する研究26件についてメタ解析 研究グループは、MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus、Cochrane Library、Global Health、Global Index Medicusを用いて、2021年5月25日までに発表された低中所得国におけるせっけんによる手洗いに関する研究を検索し、家庭、学校または保育の場で実施された介入の無作為化および非無作為化比較研究を特定し、システマティックレビューとメタ解析を行った。せっけんによる手洗い以外の手指衛生励行の介入、および医療施設や職場における介入は除外された。 主要アウトカムは、あらゆる病原体に起因するARI罹患率。副次アウトカムは、下気道感染症、上気道感染症、診断検査で確認されたインフルエンザ、診断検査で確認されたCOVID-19、および全死因死亡であった。 研究結果の統合にはランダム効果メタ解析を、異質性の評価にはメタ回帰を用い、相対リスク(RR)を算出した。個々の研究のバイアスリスクはNewcastle-Ottawaスケールを用いて評価し、GRADE(Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation)を用いてエビデンスの確実性を評価した。 適格基準を満たした26件の研究(合計16万1,659例)から、27件の比較(無作為化比較は21件)が解析に組み込まれた。せっけん手洗い励行で、急性呼吸器感染症罹患率は低下 せっけんによる手洗い励行の介入は、手洗いなしと比較してARIを減少させた(RR:0.83、95%信頼区間[CI]:0.76~0.90、I2:88%、27件)。 副次アウトカムについては、下気道感染症(RR:0.78、95%CI:0.64~0.94、I2:64%、12件)および上気道感染症(0.74、0.59~0.93、91%、7件)は減少したが、インフルエンザ(0.94、0.42~2.11、90%、3件)、COVID-19(比較なし)および全死亡(死亡率比:0.95、95%CI:0.71~1.27、1件)は抑制しなかった。 ARIの異質性共変量に有意性は認められなかった(p<0.1)。GRADE評価によるエビデンスの質は「中」であった。

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COVID-19の転帰に、レニン・アンジオテンシン系が重要な役割を果たしているのか?―(解説:石上友章氏)

 コロナ禍は収束に向かいつつある。とはいえ、人類がCOVID-19を制圧したとは、とうてい言い難い。SARS-COVID19に意思があるわけではないが、無限に思える遺伝子変異の末に、人類との共存を選択したかに思えてしまう。しかし、いついかなる時に強い感染性のままに、より毒性の高い変異を獲得して、再び人類に闘いを挑むことがないとは言えない。つかの間の休息のような日々が、永遠に続くわけではない。SARS-COVID19は、細胞表面に存在するACE2とSpike Proteinが結合することによって、肺胞上皮細胞や心筋細胞に侵入し感染を成立させるとともに、ACE2の活性を阻害する。ACE2はAngiotensin IIをAngiotensin 1-7へ変換させる酵素であり、Angiotensin 1-7にはanti-Angiotensin II作用があるとされている。 コロナ・パンデミックは、ほぼ全人類を未知の感染症による死の恐怖に陥れた。わらにもすがる思いとは、このことだろうか。ACE2とSARS-COVID19との関係から、既存のRA系阻害薬に治療効果を期待する声が上がった。事実、いくつかの報告は、RA系阻害薬とCOVID-19との間に、病態的な結合が存在することを示唆した。残念ながら、いずれも創薬の機会創出とするには不十分であり、「言葉遊び」ではないかと言ってしまっては、言い過ぎだろうか。 論より証拠である。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのWesley H. Self氏らにより、2つの無作為化試験の結果が報告された。米国NHLBIの支援の下、ヴァンダービルト大学を中心とするコンソーシアムであるACTIV-4 Host Tissue Platformの手による本研究の結果では、合成Ang 1-7であるTXA-127、βアレスチンバイアス作動薬であるTRV-027は、ともに重症COVID-19患者の酸素フリー期間を短縮することができず、死亡率を下げることもできなかった。残念な結果ではあったが、このような質の高い臨床試験を遂行し、報告することができた研究グループの活動に、心底敬意を表します。しかしながら、そもそもの仮説にはエビデンスが乏しく、新規の化合物を使ったPOCとなる臨床試験を正当化することができるかどうか、疑義が残ることは記したい。

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データベース解析はランダム化比較試験に取って代われないだろう(解説:折笠秀樹氏)

 リアルワールドのデータベース解析が注目されています。保険レセプト等のデータを使って、治療法を比較する試みです。本研究では、薬剤に関する32件のランダム化比較試験(RCT)とレセプトデータベース解析を比較したところ、結果はほぼ一致していたのです(相関係数0.82)。 データベース解析ではRCTのデザインを再現しましたが、懸念される点がたくさんあります。まず適格基準です。RCTでは適格基準が厳密なのはご承知のとおりです。そのため、単純に非リウマチ性心房細動といっても、適格条件を満たす患者さんが意外にいないことを経験されたと思います。病名は保険病名のため、診断基準を満たしていないケースも多々あります。エンドポイントはどうでしょうか。心房細動では臨床的に重要な出血事象をエンドポイントにすることが多いですが、RCTでは厳密な判定基準を設けています。保険レセプトデータでその確認はほぼ不可能でしょう。消化管出血ひとつとっても、内視鏡をしていれば消化管出血だとは単純に断定できません。重大な血圧低下にしても、血圧値がわからなければ判定不能でしょう。死亡にしても、医療行為の記録から確定することは並大抵ではないでしょう。 解析自体についても懸念があります。RCTの結果を知ったうえでデータベース解析するわけで、結果が一致する方向に意識が働くことは十分考えられます。100個以上の共変量を伴うプロペンシティスコア解析が行われたようです。共変量の選択に自由度が大きいため、容易に結果をRCTへ似させることは可能でしょう。 データベース解析を用いて薬効を見ることは危険というのが私の結論です。示唆的なことは得られるかもしれませんが、確証にはならないでしょう。RCTであっても1本では心配なので、通常2本のピボタル試験を課しています。新薬は承認されたら国民の税金が投じられます。健康食品など自由意志で購入するものならまだしも、新薬の薬効評価へデータベース解析を適用するのは早計かと思います。 最後にひとつだけ。著者には薬剤疫学の権威が入っており、主導グループ(www.rctduplicate.org)を作って活動しているようです。データベース解析の応用を考えるのは良いことですが、RCTの代替へ進むことへは警鐘を鳴らしておきたいです。

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第163回 Elsevier社のオープンアクセス論文誌、“ハゲタカ”ばりの貪欲さに編集委員が反発、全員辞任し新しい論文誌創刊へ

The LancetやCellなどを発行するオランダのElsevier社で起きた事件こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、リアルな山登りの予定だったのですが、急遽予定を変更して、“ハイラル平原”や“サトリ山”の散策に出かけ、2日間をつぶしました。そう、任天堂から5月12日に発売された、Nintendo SwitchのアクションRPG、「ゼルダの伝説 ティアーズ オブ ザ キングダム」です。Nintendoのゲームと言えば、「スーパーマリオブラザーズ」シリーズが最も有名ですが、もう一つの大看板、「ゼルダの伝説」シリーズは、その時々の任天堂のゲームマシンの能力を最大限に引き出すことを大きな目的として作られます。独特のアクションとトリッキーな謎解きも、1986年ファミリーコンピューターのディスクシステム向けの第1作、「ゼルダの伝説」から脈々と受け継がれており、不朽の名作と言われるスーパーファミコンの「ゼルダの伝説 神々のトライフォース」(1991年)、Nintendo64の「ゼルダの伝説 時のオカリナ」(1998年)などは、今でもNintendo Switch Onlineで遊ぶことができます。今回発売された「ゼルダの伝説 ティアーズ オブ ザ キングダム」は、Nintendo Switch発売直後の2017年に発売され、世界で3,000万本売り上げた「ゼルダの伝説 ブレス オブ ワイルド」の続編です。前作の世界観がさらに広がり、楽しみ方も重層的になっています(この新作も既に1,000万本を売り上げたとの報道もありました)。Switchのゼルダの特徴は、前作のタイトル「ブレス オブ ワイルド(BREATH OF THE WILD)」の言葉の通り、ゲームの中の平原や山、川、空の息吹を感じられることです。ゲームの進行(ボス倒し)は二の次に、ハイラルの世界をブラブラ、狩りや洞窟探検、料理や道具作りだけをコツコツと楽しんでいる人も少なくないようです。確かに仕事で疲れて帰ってきて、2時間ほどハイラルの世界にいると、疲れも吹き飛ぶような気もします。私自身、「ブレス オブ ワイルド」のクリアには半年ほどかかりましたが、今作は1年以上かかりそうな気もします。さて今回は、The LancetやCellなどを発行するオランダのElsevier社の神経画像の論文誌「NeuroImage」の編集委員会の委員を務めていた40人以上の研究者全員が辞任したニュースを取り上げます。欧米の論文誌を中心に拡大し続けているオープンアクセス誌ですが、高額な論文掲載料(Article Publishing Charge:APC)など問題も少なくありません。今回の辞任は、同誌の高額な論文掲載料に対し、編集委員会の委員が反旗を翻したことで起きました。「Elsevierは学界を食い物にし、科学に貢献せずに莫大な利益を主張」英国の一般紙、The Guardianは5月7日付で「‘Too greedy’: mass walkout at global science journal over ‘unethical’ fees(「貪欲すぎる」:「非倫理的な」手数料を理由に世界的科学論文誌で多数が辞任)」というタイトルの記事を同紙のウェブサイトに掲載しました。同記事によれば、オランダのElsevier社の神経画像の論文誌「NeuroImage」で編集委員会の委員を務めていた40人以上の研究者全員が、編集委員を辞任したとのことです。辞任の理由として挙げられたのは、同誌の掲載料が高額過ぎるということです。Elsevier社の業績が高い利益率を確保していることから、編集委員会はElsevier社に対して掲載料の引き下げを要求していました。ところが、Elsevier社がその要求を拒否したため、編集委員会の委員全員が辞任するという事態に至ったのです。「NeuroImage」は購読料の支払いがないオープンアクセス誌で、研究者は論文を発表するため3,450ドルを支払う必要があるとのことです。同記事によれば、辞めた委員の1人は、「Elsevierは学界を食い物にし、科学にほとんど貢献せずに莫大な利益を主張している」と語ったそうです。そのElsevier社の利益率ですが、同記事によれば2019年の決算でのElsevier社の利益率は約40%と、GoogleやApple、Amazonといった世界的企業をも上回る莫大な利益を上げていたとのことです。2022年の売上高も10%増加していました。40%の利益率とは驚きです。インパクトファクターを餌に貧乏研究者たちからお金を搾り取る一流科学論文誌発行は「アコギな商売」と言われますが、この高い利益率からもその一端を窺い知ることができます。掲載料を3,450ドルから2,000ドル以下に引き下げるよう要請したもののElsevier社は応じずこの編集委員の辞任騒動、日経バイオテクも5月23日付で「Elsevier社の神経系論文誌、全エディターが辞任し独自に非営利論文誌を創刊」というタイトルのニュースで報じています。同記事によれば、「NeuroImage」は1992年創刊で、現在のインパクトファクターは7.4。2020年に完全オープンアクセス化されています。元編集委員たちは「2022年6月以降、掲載料を2,000ドル(約27万6,000円)以下に引き下げるよう要請したもののElsevier社は応じなかった。2023年3月、引き下げに応じない場合エディター全員が辞任すると通達したが、応じないとの回答があったため辞任した」とのことです。元編集委員たちは新たな論文誌のウェブサイト1)を立ち上げ、声明を発表しています。声明によれば、新たな論文誌は「Imaging Neuroscience」と名付けられ、7月中旬を目処に同じくオープンアクセス誌として始動する予定だそうです。そして、「論文掲載料は可能な限り低く抑え、低所得国または中所得国では免除します。私たちの目標は、Imaging Neuroscience が NeuroImage に代わってこの分野のトップジャーナルになることです。編集委員会のチームは、NeuroImageのときと同じです」としています。ちなみに、通常の論文掲載料は1,600ドルと半額以下にする予定だそうです。マイナーな専門領域での“反乱”がその他の論文誌にも広がっていくか?オープンアクセス誌は、購読料がないことから従来型の論文発表と比較してより多くの人の目に留まりやすくなると言われています。研究成果に誰でもアクセスできるようになれば研究人脈が広がったり、被引用件数が増えたりなど、研究者としてさまざまなメリットも期待できます。しかし、一方で、購読料収入がないため、研究者が支払う論文掲載料がオープンアクセス誌の収入源となります。オープンアクセス誌の多くは、Elsevier社やSpringer Nature社など大手出版社が発行している高いインパクトファクターをもつ学術誌であり、結果、数千ドル〜1万ドル近い“強気”の掲載料をふっかけられることになるわけです。なお、オープンアクセス誌については、著者から論文掲載料を得ることを第一目的として、インパクトファクターを詐称したり、十分な査読を行わないなどといった粗悪な論文誌、通称“ハゲタカジャーナル”も増えてまた別の問題となっています。今回の「NeuroImage」の編集委員退職は、大手で著名なElsevier社で起こったことなので、別問題のようには見えます。しかし、結局はお金、利益を第一義としている点では、“ハゲタカ”度合いは似たようなものかもしれません。その意味で、論文掲載料が高額でElsevier社の利益率も高いにもかかわらず、編集委員会の委員への報酬が「最低レベルだった」と批判されている点も興味深いです。高いインパクトファクターをもつ学術雑誌を発行する大手出版社は、高額の論文掲載料、高い購読料(購読誌の場合)にもかかわらず、編集委員やレビュアーの報酬は決して高くはなく、研究者たちから度々「強欲」と批判されてきたからです。神経画像の専門誌という若干マイナーな専門領域での“反乱”が、その他の論文誌にも広がっていくのかどうか、今後の動きが気になります。参考1)Imaging Neuroscience

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統合失調症患者におけるLAI抗精神病薬の導入成功パターンは

 統合失調症の再発予防に長時間作用型注射剤(LAI)抗精神病薬による治療は効果的であるが、いまだ十分に利用されているとはいえない。米国・ザッカーヒルサイド病院のJohn M. Kane氏らは、米国の民間保険加入患者を含む大規模データセットを用いて、統合失調症診断後のLAI抗精神病薬治療の成功パターンを特定するため、本検討を行った。その結果、主に民間保険加入患者である本データセットでは、初期段階でのLAI抗精神病薬の使用率は非常に低かったが、正常に同薬剤が導入された患者の多くは、最初の導入で90日以上の治療を達成していた。しかし、初期段階でLAI抗精神病薬が使用された場合でも、多くの患者は過去に経口抗精神病薬治療を受けており、統合失調症の初回治療としてLAI抗精神病薬はいまだ一般的ではないことが示された。The Journal of Clinical Psychiatry誌2023年4月19日号の報告。 ICD-9またはICD-10基準で新たに統合失調症と診断された18~40歳の患者のうち、第2世代のLAI抗精神病薬の導入成功(90日以上の使用と定義)、1つ以上の第2世代の経口抗精神病薬使用のデータを、2012~19年のIBM MarketScan CommercialおよびMedicare Supplementalのデータベースより特定した。アウトカムは、記述的に測定した。 主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした患者は、新規に統合失調症と診断された患者4万1,391例のうち、LAI抗精神病薬を1回以上使用した患者1,836例(4%)、1回以上の第2世代経口抗精神病薬治療後にLAI抗精神病薬の導入に成功した患者202例(1%未満)。・診断から最初のLAI抗精神病薬開始までの期間(中央値)は289.5日(範囲:0~2,171日)、LAI抗精神病薬開始から導入成功までの期間は90.0日(同:90~1,061日)、導入成功後のLAI抗精神病薬中止までの期間は166.5日(同:91~799日)であった。・LAI抗精神病薬開始前、2つ以上の経口抗精神病薬による治療を行っていた患者は58%であった。・LAI抗精神病薬の導入が成功した患者の86%は、最初のLAI抗精神病薬で達成が得られていた。

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小児喘息の罹患率や症状、居住環境が影響/JAMA

 米国都市部の貧困地域に居住する子供たちにおける、不釣り合いに高い喘息罹患率には、構造的人種主義が関与しているとされる。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のCraig Evan Pollack氏らは、MAP研究において、住宅券(housing voucher)と低貧困地域への移住支援を提供する住宅移動プログラムへの参加が、小児の喘息罹患率や症状日数の低下をもたらすことを示した。研究の成果は、JAMA誌2023年5月16日号で報告された。ボルチモア郡の前向きコホート研究 MAP研究は、2016~20年に家族がBaltimore Regional Housing Partnership(BRHP)の住宅移動プログラムに参加した、持続型喘息を有する5~17歳の小児123例を対象とする前向きコホート研究である(米国国立環境健康科学研究所[NIEHS]の助成を受けた)。 ボルチモア郡の低貧困地域への引っ越しが、小児の喘息の増悪および症状に及ぼす影響を評価した。また、傾向スコアを用いて、Urban Environment and Childhood Asthma(URECA)の出生コホートに登録された小児とマッチングした解析も行われた。 123例の年齢中央値は8.4歳、58例(47.2%)が女児、120例(97.6%)が黒人であった。81%(89/110例)が引っ越し前は高貧困地域(貧困線を下回る家族が20%以上の地域)に居住しており、引っ越し後のデータが得られた小児のうち高貧困地域に住んでいたのは0.9%(1/106例)のみだった。傾向スコアマッチング解析でも、有意差を保持 このコホートにおいては、引っ越し前の3ヵ月間に、少なくとも1回の喘息の増悪がみられた患児は15.1%であったのに対し、引っ越し後は8.5%に低下し、補正後の引っ越し前後の差は-6.8ポイント(95%信頼区間[CI]:-11.9~1.7、p=0.009)と、有意な改善が認められた。 また、過去2週間の最大症状日数(患児が全身症状、活動性低下、夜間覚醒を訴えた最大の日数)は、引っ越し前が5.1日であったのに対し、引っ越し後は2.7日に減少し、補正後の引っ越し前後の差は-2.37日(95%CI:-3.14~-1.59、p<0.001)であり、有意な改善がみられた。 これらの結果と同様に、URECAデータを用いた傾向スコアマッチング解析でも、有意差が保たれていた。 さらに、社会的結束(social cohesion)、日中および夜間の近隣の安全性、都市のストレスなどのストレス指標は、いずれも引っ越しによって改善し、引っ越しと喘息増悪との関連の29~35%、引っ越しと症状発現の減少との関連の13~34%を、これらの指標が媒介すると推定された。 著者は、「政策立案者や臨床医が、1世紀以上に及ぶ住宅差別(housing discrimination)の遺産を抱える地域の家族を支援するプログラムを開発し検証する際に、これらの知見は子供の健康に有益な可能性を示唆するエビデンスとなる」としている。

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24時間平均血圧および夜間血圧は、診察室血圧よりも優れた総死亡のリスクマーカー なぜ夜間血圧は予後予測能が高いのか? 治療の対象なのか?(解説:石川讓治氏)

 24時間自由行動下モニタリングは、カフ・オシロメトリック法を用いて、上腕で20分間~30分間隔で血圧を自動測定する装置であり、昼間の自由行動下におけるストレス状態や夜間睡眠時の血圧などの、診察室血圧では評価できない時間帯の血圧の情報を得ることができる。地域一般住民および日常診療における多くの研究で、24時間平均血圧、とくに夜間血圧が診察室血圧よりも優れた総死亡や心血管死亡の予測因子であることが報告されてきた。Spanish Ambulatory Blood Pressure Registryは、スペインのプライマリケア医が高血圧の診断や治療のために24時間自由行動下血圧測定を行った患者のデータの登録研究であり、5万9,124例もの患者が平均9.7年間追跡された。このように非常に大きな症例数のデータベースにおいても以前と同様の知見が再確認されたが、追跡期間中に12.1%もの患者が死亡していた。 安定した状況で、繰り返し測定された血圧が、診察室というストレスや不安定な測定環境での回数の少ない血圧よりも、患者の真の血圧値に近いことが、主な理由であると考えられているが、夜間という測定時刻や睡眠というライフサイクルが、夜間血圧の予後予測能の増加に影響を与えているかどうかはわかっていない。夜間(睡眠)の血圧は、年齢、腎機能低下、体液貯留、睡眠の質の影響を受けていることが報告されている。そのため、夜間血圧のリスク増加は、夜間(睡眠)中の血圧に影響を与える上記の背景因子が重要である可能性が示唆されている。 夜間血圧をターゲットにした降圧治療は必要なのであろうか? スペインおよび日本の2つのグループから、就寝前の降圧薬投与によって夜間血圧をターゲットにした降圧治療を行うことの有効性が報告され、わが国においても就寝前に降圧薬が処方されている患者が多く認められる。近年、欧米を中心とした多施設共同研究において、降圧薬の朝食後内服と就寝前内服の比較試験が追試され、その結果、長時間作用型の降圧薬は、朝食後と就寝前のいずれに投与しても、予後には有意差が認められなかったことが報告された。降圧薬は朝食後に飲んでも就寝前に内服しても大きな差がないから、睡眠前に処方すると主張する意見もあるが、従来通りの朝1回の内服のほうが服薬アドヒアランスもよいものと思われる。朝食後に降圧薬を投薬した場合も、長時間作用型の降圧薬であれば、夜間血圧は投与開始前の血圧レベルに依存して低下することが報告されている。そのため、夜間高血圧はその背景となる因子への介入のほうが有用に思われた。 24時間平均血圧、とくに夜間(睡眠)中の血圧は、診察室血圧より優れた総死亡、心血管死亡のリスクマーカーであることは本研究を含む多くの研究で一貫して示されているが、その機序や夜間血圧を指標とした血圧コントロールを行うべきかどうかといった問題に関しては、今後のエビデンスの積み重ねが必要であると思われた。

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経口投与が可能になったALS治療薬「ラジカット内用懸濁液2.1%」【下平博士のDIノート】第121回

経口投与が可能になったALS治療薬「ラジカット内用懸濁液2.1%」今回は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬「エダラボン懸濁液(商品名:ラジカット内用懸濁液2.1%、製造販売元:田辺三菱)」を紹介します。本剤は、これまで点滴静注薬しかなかったエダラボン製剤の内服薬であり、ALS患者の通院・入院負担が軽減することで、在宅移行の支援となることが期待されています。<効能・効果>ALSにおける機能障害の進行抑制の適応で、2022年12月23日に製造販売承認を取得し、2023年4月17日より発売されています。なお、ALS重症度分類4度以上の患者、努力性肺活量が理論正常値の70%未満に低下している患者での有効性や安全性は確立していません。<用法・用量>通常、成人には1回5mL(エダラボンとして105mg)を空腹時に1日1回経口投与します。本剤投与期と休薬期を組み合わせた28日間を1クールとして、これを繰り返します。第1クール:14日間連日投与し、その後14日間休薬第2クール以降:14日間のうち10日間投与し、その後14日間休薬<安全性>国際多施設共同第III相試験(MT-1186-A01試験)において、日本人に認められた臨床検査値異常を含む副作用の発現は65例中3例(4.6%)でした。内訳は、下痢1例(1.5%)、肝機能異常1例(1.5%)、倦怠感1例(1.5%)でした。なお、重大な副作用として、急性腎障害、ネフローゼ症候群、劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、血小板減少、顆粒球減少、播種性血管内凝固症候群(DIC)、急性肺障害、横紋筋融解症、ショック、アナフィラキシー(いずれも頻度不明)が設定されています。<患者さんへの指導例>1.この薬は、運動神経細胞などの酸化による傷害を防ぐことで、ALSによる機能障害の進行を抑制します。2.抗菌薬を服用することになった場合は、主治医に連絡してください。3.頭痛やめまい、吐き気、口や喉の渇き、肌の乾燥などが現れた場合は脱水症状の可能性があります。脱水症状があると腎機能障害が起こりやすくなるため、主治医に相談してください。<Shimo's eyes>筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis:ALS)は、運動神経が選択的に変性・脱落し、四肢、顔、呼吸筋などの全身の筋力低下と筋萎縮が進行的に起こる原因不明の神経変性疾患で、発病率は10万人に2人程度といわれています。これまで、エダラボン製剤の点滴静注薬(商品名:ラジカット注30mg、ラジカット点滴静注バッグ30mg)が脳梗塞急性期およびALSの治療薬として承認されています。点滴静注薬では、ALS進行による筋萎縮に伴い血管の確保が難しくなるとともに、注射による痛みや通院・入院などの治療負担が課題でした。本剤は投与が容易で、より利便性の高いエダラボンの経口薬であるため、これらの負担軽減が期待されています(現時点での適応はALSのみ)。本剤は、既存のエダラボン静注薬とエダラボン未変化体のAUC0-∞が生物学的同等性の基準を満たしていることにより、静注薬と同等程度の有効性と考えられます。なお、ALSに使用される既存の経口薬としては、グルタミン酸遊離阻害薬のリルゾール(同:リルテック錠50mgほか)があります。ALS患者は嚥下困難を伴うことが多いため、誤嚥リスクを考慮して、本剤はとろみを持たせた製剤となっています。使用前にボトルを振ってボトルの底に固着物の付着がないことを確認してから、専用の経口投与用シリンジで薬剤を量り取ってから直接投与します。なお、経鼻胃管または胃瘻チューブを用いて経管投与することもできます。本剤は食事の影響により血漿中濃度が低下するため、起床時など8時間絶食後に服用し、服用後少なくとも1時間は水以外の飲食は避けます。ボトル開封前は冷蔵(2~8℃)で保存し、開封後は密栓して室温で保存し、ボトル開封後15日以内に使用します。ALSは長期にわたる継続的な治療が必要であることから、エダラボンの経口薬の登場は、患者、介護者および医療者にとって朗報であり、エダラボン製剤が必要な患者の在宅治療移行が増えることが期待されます。

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心アミロイドーシス〔CA:cardiac amyloidosis〕

1 疾患概要■ 定義心アミロイドーシスは、心臓間質に線維状の異常蛋白質であるアミロイドが沈着し、形態的、機能的な異常を来す病態をいう。本症は、心肥大、拡張障害を主体とする心不全を来す進行性の予後不良な二次性心筋症である。■ 分類全身性アミロイドーシスは30種類以上のアミロイド前駆蛋白質が同定されているが、心アミロイドーシスは、免疫グロブリン遊離軽鎖(免疫グロブリン性アミロイドーシス:AL)とトランスサイレチン(トランスサイレチンアミロイドーシス:ATTR)の2つに大別される。ATTRはさらに、トランスサイレチン遺伝子に病的変異のない野生型ATTR(ATTRwt)と、病的変異がある遺伝性ATTR(ATTRv)に分けられる。■ 疫学1)ATTRATTRwtは男性に多く、高齢発症である。病理学的には、80歳を超える高齢者の剖検で12~25%と決して少なくない頻度で、心臓にアミロイドが沈着していることが知られていた。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーの画像診断によって、ATTRの診断症例数が飛躍的に増加し、さまざまな心疾患に潜在していることが明らかになっている。収縮能の保たれた心不全(HFpEF)患者の約13%、TAVI治療を受けた大動脈弁狭窄症患者の約16%、壮年以降に診断された肥大型心筋症患者の9%がATTRだと報告されている。2)AL米国では人口100万人当たりの発症頻度は9.7~14人/年、有病率は40.5人/年と報告されている。■ 病因1)ATTR肝臓で産生されるトランスサイレチンは本来4量体で安定化する輸送蛋白質であるが、遺伝子変異や加齢性変化によって不安定化すると、乖離した単量体として重合・凝集しアミロイド線維を形成する。2)ALアミロイドは異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン自由軽鎖のミスフォールディングに由来する。遺伝子配列・遺伝子変異や蛋白質分解などがアミロイド線維の形成性や沈着臓器に影響する。■ 症状病型に関わらず心アミロイドーシスは、左室機能低下(主に拡張障害)、左室肥大、刺激伝導系障害、不整脈(心房細動)を来す。進行例では低血圧を認める。1)ATTRATTRwtは障害臓器が限定的で、心病変が主体である。また、腱靱帯に沈着する傾向があるため、整形外科疾患を高率に合併し、特に手根管症候群は心症状に先行する心外病変(6.1±4.6年)として重要である。心症状の他、末梢神経障害・自律神経障害、眼症状、消化管症状などを認めた場合はATTRvの可能性を積極的に検討する。2)ALAL心アミロイドーシスは、ATTRと比較して非常に進行が速く、重症化しやすい。腎臓も障害臓器として重要で、重症例は透析も必要となる。■ 予後1)ATTR予後は、約3.5~5年と報告されているが、近年、疾患修飾薬が登場し、予後の改善が期待されている。2)AL心病変の有無が予後を規定し、TnT、BNP、FLCなどで予後が層別化され、最も進行したステージの生存期間は約半年とされている。2 診断 (検査・鑑別診断も含む)はじめに図1に早期診断のためのRed flagと診断フローチャートを示す。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーが、ATTR心アミロイドーシスにおいて心臓に強い集積像(grade2以上)を示すことが明らかとなり、その高い診断特異度と陽性的中率を有することから国際的にも有用な診断ツールとなっている。わが国の診断基準も刷新され、従来の病理学的にアミロイド沈着と前駆蛋白を同定する診断を「definite診断」とする一方、生検をせずに99mTc-PYPシンチグラフィーの陽性所見とM蛋白陰性をもってATTRの診断とする「probable診断」が新たに加わった。心アミロイドーシスを疑うきっかけとして心エコーは最適な検査の1つである。心肥大、弁・中隔の肥厚、拡張障害、心嚢液貯留といった古典的な特徴の他に、左室心尖部を除くlongitudinal strainの低下(apical sparing)が、心アミロイドーシスに特異的な所見として近年、鑑別に用いられている。また、心臓MRIも左室心内膜下全周性の遅延造影像や、T1 mappingにおけるnative T1およびECV(extracellular volume)の高値が本症を疑う重要な所見となる。図1 心アミロイドーシス早期診断のためのRed flagと診断フローチャート画像を拡大する3 治療 (治験中・研究中のものも含む)現在、心アミロイドーシスの各病型に対して有効な固有の治療手段が存在する(図2)。図2 心アミロイドーシスに対する現在の治療選択肢画像を拡大する1)トランスサイレチン4量体安定化薬タファミジスタファミジス(商品名:ビンダケル)は、トランスサイレチンに結合し4量体構造を安定化させATTRの進行を抑制する薬剤である。国際多施設共同III相試験で、全死因死亡率および心血管関連入院の頻度を有意に抑制し、ADL低下、心不全のQOLも改善することが示された。サブ解析で、NYHAIII度の心不全よりNYHAI~II度の軽症な心不全で、タファミジス投与によるイベント抑制の効果が明確に認められたため、ガイドラインではNYHA I~II度について推奨クラスIIaとなっている。現在、ATTR心アミロイドーシスに対して承認された唯一の疾患修飾薬となっている。2)核酸医薬パチシラン、ブトリシランパチシラン(同:オンパットロ)は、遺伝子サイレンシングの技術を応用したTTRmRNAを標的とする世界初のsiRNA製剤である。本剤は、トランスサイレチンを産生する肝臓に作用し、TTRmRNAをknock downすることで、血中トランスサイレチン濃度を約80%低下させる。ATTRv患者に対して行われた第III相試験で、末梢神経障害の有意な改善を認め、サブ解析で左室壁厚の減少、左室longitudinal strain、心拍出量、左室拡張末期容積、NT-proBNPの悪化を抑制することが示された。現在、次世代siRNA製剤ブトリシラン(同:アムヴトラ)も開発され、3ヵ月の皮下注射でknock downによる効果が持続する。パチシラン、ブトリシランともに家族性アミロイドポリニューロパチーに対して承認されている。3)ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブALアミロイドーシスの進行した心病変に対して十分な成績が期待できる化学療法はこれまで存在しなかったが、2021年7月ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ(同:ダラザレックス)を含む4剤化学療法Dara-CyBorD療法(ダラツムマブ、シクロフォスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン)の有効性・安全性が明らかとなった。この4剤化学療法は、速やかな血液学的反応と高い寛解導入率によって、優れた臓器改善効果を得られることが示された。心病変の改善は6ヵ月で42%(vs.CyBorD22%)と飛躍的に向上し、現在Dara-CyBorD療法はALアミロイドーシスに対する標準治療となっている。4 今後の展望siRNA製剤やアンチセンスオリゴといった核酸医薬が、野生型を含めたATTR心アミロイドーシスに対して有効性・安全性を示すか検証する治験が複数実施されており、適応の拡大が期待されている。また、アミロイド線維の除去を目的とした抗体医薬(アミロイドブレーカー)の開発も進んでおり、AL、ATTRそれぞれで治験が行われている。近年、骨髄腫治療の発展は目覚ましく、ALに対してもその恩恵がもたらされることが予想される。特にCAR-T療法や二重特異性(bi-specific)抗体などの免疫細胞療法の応用が期待される。5 主たる診療科どの病型も心病変は循環器内科が診療に携わる。ALに対する幹細胞移植や化学治療は血液内科が行う。障害臓器に応じて、神経内科、腎臓内科、整形外科など多くの科が診療に関わる。6 参考になるサイト(公的助成情報、患者会情報など)診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」(厚生労働省)ホームページ(医療従事者向けのまとまった情報)患者会情報道しるべの会(ATTRv患者家族会)(患者向けのまとまった情報)1)北岡裕章ほか. 日本循環器学会「心アミロイドーシス診療ガイドライン」2020年版.2)Gillmore JD, et al. Circulation. 2016;133:2404-2412.3)Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.4)Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.5)Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.6)Inomata T,et al. ESC Heart Fail. 2021;8:2647-2659.公開履歴初回2023年5月30日

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英語で「服用禁忌」は?【1分★医療英語】第82回

第82回 英語で「服用禁忌」は?Hi Dr. Smith, the patient has a history of angioedema and ACE are contraindicated.(スミス先生、患者さんは血管浮腫の病歴があるのでACE剤は服用禁忌です)Oh okay, let’s change the med then.(そうか、では、処方を変えましょう)《例文1》A bleeding disorder is a contraindication for taking aspirin.(出血性疾患はアスピリンの服用禁忌です)《例文2》Are steroids contraindicated in cancer?(ステロイドはがん患者に服用禁忌でしょうか?)《解説》薬剤を処方するときにお馴染みの「適応」という表現。英語では“indication”で表現します。これに「反対、逆」の接頭語である“contra”を付けた“contraindication”が「禁忌」という意味になります。形容詞的に“contraindicated”として使う場合もあります。米国の場合、添付文書に記載されている警告は3段階あります。注意warnings and precautions禁忌contraindications最大級の警告boxed warning(black box warning)“black box warning”とは文字どおり「黒枠で囲まれた警告」であり、添付文書の一番初めに強調して記載されている、特筆すべき警告です。ちなみに、添付文書は“package insert”といいます。これも文字どおりで、「パッケージに挿入(insert)されたもの」だからですね。医薬品情報収集はスピードが命。私も多岐にわたる医薬品情報については、スマホからでもすぐに見つけられるよう、普段から準備をしています。講師紹介

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第165回 ノボ社のセマグルチド経口薬が注射に引けを取らない体重減少を達成

ノボ ノルディスク ファーマが開発中の経口のGLP-1受容体作動薬(以下「GLP-1薬」)セマグルチドがその注射薬(商品名:ウゴービ皮下注)に遜色ない体重減少効果を第III相試験で示しました1)。ノボ ノルディスク ファーマは今月初めの決算発表の席で経口セマグルチドの体重減少は注射薬に比肩するだろうとの見解を示しており、今回発表されたOASIS 1という名称の第III相試験結果はその期待どおりのものとなりました。OASIS 1試験には体重関連の不調(高血圧や脂質異常など)を有する肥満/過体重の成人667例が参加し、68週間の1日1回セマグルチド50mg経口服用の体重減少がプラセボを有意に上回りました。服薬遵守がどうだったかを問わない解析での経口セマグルチド投与群の体重低下率は15.1%であり、80%超(84.9%)の被験者で体重が5%以上低下しました。服薬を遵守した被験者に限ったときの経口セマグルチド投与群の体重低下率はより大きく、17.4%の低下を示しました。ノボ ノルディスク ファーマは肥満や太り過ぎの患者への経口セマグルチド使用を今年中に欧米で承認申請する予定です。2型糖尿病を治療するセマグルチド経口薬はすでに承認されており、リベルサスという商品名で販売されています。ファイザーやイーライリリーも経口GLP-1薬の開発も進むファイザーが開発する経口GLP-1薬danuglipron(PF-06882961)の第II相試験結果もノボ ノルディスク ファーマのOASIS 1試験結果速報と時を同じくして論文報告されました2)。2型糖尿病患者が対象であり、16週間のdanuglipron投与の血糖値への効果を調べることが第一の目的でしたが、体重減少効果も認められています。検討された5つの用量のうち最高用量120 mg投与群の体重はプラセボ群より4.17kg多く減少しました。danuglipronは1日2回服用であり、1日1回服用の経口セマグルチドに比べて便利さの点で分が悪いかもしれませんがファイザーはdanuglipronによる肥満治療も目指しており、その用途の開発も第II相試験段階にあります3)。イーライリリーの経口GLP-1薬orforglipron(LY3502970)は経口セマグルチドにだいぶ迫っていてすでに第III相試験に至っています。ClinicalTrials.govには3つの第III相試験が登録されており、その1つであるATTAIN-1は糖尿病ではない肥満か太り過ぎの患者が対象です4)。イーライリリーの昨年12月の資料に掲載された第II相試験結果の解説によると2型糖尿病ではない肥満患者への36週間のorforglipron投与の体重減少は14~15%と予想されています5)。また、2型糖尿病患者の体重は26週間の投与で多ければ9.6%低下し、HbA1cは多ければ2.1%低下しました。上述のATTAIN-1試験は肥満患者や体重関連合併症がある太り過ぎの患者3,000例が参加する予定で、再来年2025年9月に完了する見込みです。参考1)Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial / PRNewswire 2)Saxena AR, et al. JAMA Netw Open. 2023;6:e2314493.3)Pfizer Pipeline4)ClinicalTrials.gov(ATTAIN-1試験)5)2023 Guidance Call

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コロナ死の要因はウイルスではなく細菌感染?

 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染により集中治療室(ICU)で治療を受ける患者は、ICU入室期間や人工呼吸器装着期間が長いことが報告されている。また、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)患者のICU入室期間が長い理由の1つとして、サイトカインストームによる多臓器不全が挙げられている。しかし、米国・ノースウェスタン大学のCatherine A. Gao氏らが機械学習アプローチを用いて実施した研究によると、COVID-19患者におけるICU入室期間の長さは、呼吸不全を特徴とする臨床状態に起因していたことが示された。また、二次的な細菌感染による人工呼吸器関連肺炎(VAP)の発生率が高く、VAPが主な死亡の原因となっていることが示唆された。本研究結果は、Journal of Clinical Investigation誌オンライン版2023年4月27日号に掲載された。 研究グループは、重症肺炎が疑われてICUに入室し、呼吸不全により人工呼吸器が装着された585例を対象とした前向きコホート研究を実施した。対象患者は、試験登録時および臨床的に肺炎が疑われるたびに気管支肺胞洗浄(BAL)により、肺炎の原因となる微生物が調べられた。ICU入室期間が異なる(COVID-19患者はICU入室期間が長い)グループ間でICU入室中のイベントを比較するという課題に対処するため、CarpeDiemという機械学習システムが用いられた。 主な結果は以下のとおり。・対象患者585例の内訳は、COVID-19関連肺炎190例、ほかの呼吸器ウイルス関連肺炎50例、細菌性肺炎252例、肺炎以外の呼吸不全93例であった。・COVID-19患者のICU入室期間の長さは、主に呼吸不全を特徴とする臨床状態に起因していた。・対象患者のうち、ICU入室中に少なくとも1回以上VAPを発症した患者の割合は35.5%であった。COVID-19の有無別にみると、非COVID-19患者では25.0%であったのに対し、COVID-19患者では57.4%と有意に高率であった(p<0.001)。・COVID-19患者は非COVID-19患者と比べてVAPの罹患期間が有意に長かった(p<0.001)。・VAPを1回発症した患者において、緩和ケアまたは死亡に至った割合は、VAPの治療に成功した患者が17.6%であったのに対し、VAPの治療転帰が不確定または治療失敗の患者では76.4%と有意に高率であった(p<0.001)。 本研究結果について、著者らは「VAPの治療失敗は死亡率の上昇に関連していた。重症COVID-19関連肺炎による死亡は、VAPの治療失敗のリスクを高める呼吸不全と関連し、多臓器不全との関連性は低いことが示唆された」とまとめた。

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青少年トランスジェンダーへの医療ケア、どうあるべき?

 米国を中心に、トランスジェンダー(出生時点の身体と自認の性別が一致していない人)をはじめとした性的マイノリティーに対する社会制度・配慮がどうあるべきかという議論が高まっている。トランスジェンダーを肯定した医療や制度整備を進めることを目的に、医学・法学などの専門家で構成される国際的非営利組織「世界トランスジェンダー保健専門家協会(World Professional Association for Transgender Health:WPATH)は、独自に「トランスジェンダーとジェンダー多様な人々の健康のためのケア基準」を作成している。10年ぶりの更新となる第8版(SOC-8)が2022年9月に発表され、JAMA誌2023年5月18日号にそのサマリーが公開された。 冒頭には「トランスジェンダー及び性別の多様な患者は、適切に訓練された医療従事者から、偏見のないケアを受けるべきである。ジェンダーを肯定するプライマリ・ケアには、予防ケア、メンタルヘルス及び物質使用障害のスクリーニング、ホルモン療法、および非医学的/非外科的なジェンダー肯定的介入に関する教育が含まれる」と記され、幼少期、思春期の経時的なケアから、アセスメント、ホルモン療法、手術、メンタルヘルスといったテーマ別のケアへの提言、さらに教育や制度といった社会的側面までが網羅されている。 SOC-8は「トランスジェンダーと性別の多様な患者は、しばしば医療的ケアの障壁に直面している」とし、これらの格差に対処することを求めている。さらに「本基準が依拠するエビデンスは拡大しており、性別を確認するためのホルモン療法や外科的介入に関連するポジティブな結果を示す研究がある」としている。さらに、トランスジェンダーの健康を改善するために、スティグマ、差別、人権侵害に対処することの重要性を強調している。 現在大きな争点となっているのは、青少年期のトランスジェンダーに対する医療の提供だ。青少年期(主に13~17歳を指す)におけるトランスジェンダー関連の医療ニーズは高まっているものの、関連した医療、とくに乳房切除や性的縫合手術などの外科的医療について、何歳から提供すべきなのかについての見解はさまざまだ。 実際、米国では中南部を中心とした10以上の州が、未成年に対してトランスジェンダーを肯定する医療(ホルモン療法・関連手術など)を提供することを禁止しており、これに違反した医療者は罰金や免許剥奪、懲役を含む罰則が科せられる。この5月には全米第2の人口を抱えるテキサス州においても同様の法案が可決されており(知事の署名と施行決定はこれから)、これを受けて医療者団体やトランスジェンダー団体が反対声明を出すなど、国を二分する議論となっている。

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睡眠時間のばらつきが双極性障害の再発リスクと関連~APPLEコホート研究

 双極性障害でみられる睡眠障害は、気分症状と密接に関連しているといわれている。愛知・桶狭間病院の江崎 悠一氏らは、双極性障害患者のアクチグラフによる睡眠パラメータと気分エピソードの再発との関連を調査した。その結果、双極性障害患者の気分エピソードの再発または再燃を予防するための補助療法として、睡眠時間を一定に保つ治療が有用である可能性が示唆された。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年4月24日号の報告。 日常生活における光曝露と双極性障害の病状との関連を調査したコホート研究「APPLEコホートスタディ」に参加した双極性障害外来患者193例を対象に、分析を行った。対象患者の睡眠状態は、連続7日間にわたりアクチグラフを用いて客観的に評価し、その後2年間にわたり気分エピソードの再発をフォローアップした。睡眠パラメータは、7日間の各睡眠パラメータの平均値と変動性(標準偏差)により評価した。 主な結果は以下のとおり。・193例中110例(57%)においてフォローアップ期間中に気分エピソードが確認された。・総睡眠時間の変動が大きかった患者は、変動が小さかった患者と比較し、気分エピソードの再発までの平均推定期間が有意に短かった(12.5ヵ月vs.16.8ヵ月、p<0.001)。・Cox比例ハザードモデルでは、潜在的な交絡因子で調整した後、総睡眠時間の変動性が気分エピソードの再発率の増加と有意に関連していることが明らかとなった(1時間当たりのハザード比[HR]:1.407、95%信頼区間[CI]:1.057~1.873)。再発した主な気分エピソードはうつ病エピソードであった(1時間当たりのHR:1.477、95%CI:1.088~2.006)。

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TTF-1は肺腺がんにおけるICI+化学療法の効果予測因子となるか/日本呼吸器学会

 肺腺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬(ICI)+化学療法の効果予測因子として、TTF‐1(Thyroid transcription factor-1)の可能性が研究されている。 TTF-1は甲状腺・肺・脳で認められる遺伝子調節タンパクである。肺腺がんにおいても、TTF−1との研究が報告されている。 肺腺がんではTTF-1陽性が多く60〜80%を占め、陰性は20〜40%である。TTF-1陽性例に比べ、陰性例は予後不良であるとされる。また、TTF-1の発現の有無は、化学療法薬ペメトレキセドの効果に影響を及ぼすとの報告がある。しかし、肺腺がんにおける、ICIとペメトレキセドを含む化学療法との併用療法とTTF-1発現の関係については十分に研究されていない。第63回日本呼吸器学会学術講演会でも、肺腺がんとTTF-1の関係を検討した研究がいくつか報告された。TTF-1は肺腺がんに対するICI+化学療法の効果予測因子 肺腺がんにおける、TTF-1のICI+化学療法の効果予測因子として可能性を検討した多施設後方視的研究が行われた。その結果を、兵庫県立淡路医療センターの桐生 辰徳氏が発表した。対象はICI+化学療法を施行した再発進行肺腺がん患者101例で、免疫染色強度と腫瘍細胞割合で陽性と陰性に分けて検討した。 研究の結果、奏効率(ORR)はTTF-1陽性では51.7%、陰性では35.7%であった(p=0.141)。無増悪生存期間(PFS)中央値は陽性では7.6ヵ月、陰性では6.4ヵ月であった(p=0.056)。さらにICI+化学療法を、ペメトレキセド使用レジメンとタキサン使用レジメンに分けて検討した。ペメトレキセド使用群のPFS中央値は、TTF-1陽性例で8.5ヵ月、陰性例では5.3ヵ月であった(p=0.005)。一方、タキサン使用群のPFS中央値は、陽性例で7.3ヵ月、陰性例では6.4ヵ月であった(p=0.587)。 陽性と陰性のORRおよびPFSの結果から、TTF-1は肺腺がんにおけるICI+化学療法の効果予測因子である可能性が示された。また、ペメトレキセドを使用したICI+化学療法レジメンではTTF-1陰性例で抗腫瘍活性が低い可能性が示唆され、タキサンを使用したICI+化学療法レジメンでは陽性と陰性での差が少なかった。肺腺がんに対するペメトレキセド・ICI併用レジメンの抗腫瘍効果とTTF-1発現 ペメトレキセドは肺腺がんの治療において欠かせない化学療法薬だが、上記研究で傾向がみられるように、TTF-1陽性例に比べ、陰性例で効果が劣る可能性が示唆されている。 日本医科大学の高嶋 紗衣氏は、自施設の肺腺がん症例において、ペメトレキセドを使用したICI+化学療法レジメンとTTF-1発現の関係を後方視的に研究した。2016〜22年に日本医科大学において、肺腺がんと診断されTTF-1染色を行った後、化学療法を行った333例のうち、ペメトレキセド+プラチナ化学療法+ICIレジメンを施行した患者46例で、TTF-1発現別に予後と治療効果を検討している。 研究の結果、ORRはTTF-1陽性で51.4%、陰性では22.2%、全生存期間中央値は陽性で30.1ヵ月、陰性では6.53ヵ月であった(p=0.08)。 上記の桐生氏の発表および従来の報告同様、ペメトレキセド+プラチナ化学療法は、ICI併用においてもTTF-1陰性肺腺がんでは抗腫瘍効果が低い傾向が示された。ただし、「今回の試験では、TTF-1陰性の症例が少ないことは大きなlimitationであり、今後の追加研究が必要だ」と高嶋氏は述べた。

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