ノバルティス ファーマは2022年5月25日、前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病に対する治療薬、セムブリックス錠20mg、同40mg（一般名：アシミニブ塩酸塩）を発売したことを発表した。　慢性骨髄性白血病（CML）は、分子標的薬であるチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の登場により、通院での治療が可能な慢性疾患になったとも言われている。しかし、TKI治療を受けている患者の約半数が、現在のTKI治療に抵抗性となる、または副作用により使用が継続出来なくなる不耐容などの理由により、治療変更を余儀なくされていた。セムブリックスはSTAMP阻害作用という従来のTKIとは異なる作用機序　今回発売されたセムブリックスは、ABLミリストイルポケットを特異的に標的とするSTAMP阻害作用という、従来のTKIとは異なる作用機序を有している。2剤以上のTKI治療歴のあるCML患者の抵抗性に対処し、白血病細胞の過剰産生とも関連するBCR-ABL1遺伝子の変異を克服できる可能性があるともされている。　ノバルティス ファーマはセムブリックスの発売により、これまでのTKI治療では効果が十分に得られていない、また副作用により日常生活に支障を来すような患者に新しい治療選択肢を提供することが可能になった、としている。セムブリックス錠製品概要・製品名：セムブリックス錠（20mg、同40mg）・一般名：アシミニブ塩酸塩・効能・効果：前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病・用法・用量：通常、成人にはアシミニブとして1回40mgを1日2回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・承認取得日：2022年3月28日・発売日：2022年5月25日・薬価：セムブリックス錠20mg（20mg 1錠）5,564.50円、セムブリックス錠40mg（40mg 1錠）10,618.30円・製造販売元：ノバルティス ファーマ株式会社

　6月3日～7日（現地時間）まで、世界最大の腫瘍学会であるASCO2022（米国臨床腫瘍学会年次総会）が、米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催される。新型コロナ感染拡大の影響でにより、2年間オンラインのみの開催だったが、今年のASCO2022は久しぶりに現地に世界のオンコロジストが集うこととなり、各種カンファレンスや交流会なども多く企画されている。ASCO2022の注目演題を複数のエキスパートが選定　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」（医師会員限定）では、ASCO2022のスタートにあわせ、数千を超す演題の中から、複数のエキスパートが選定した「注目演題」をピックアップ。ASCO2022期間中にオープンする特設サイトにおいて、「肺がん」「消化器がん」「乳がん」「泌尿器がん」「血液がん」のがん種別に、コメントとともに紹介している。　ASCO2022終了後は、視聴レポートやまとめ記事なども続々アップしていく予定だ。Doctors’Picks　ASCO2022特設サイトDoctors’Picks【医師会員限定】

　大鵬薬品工業は、2022年5月30日に選択的NK1受容体拮抗型制吐剤である「アロカリス点滴静注235mg」の販売を開始した。　本剤は、抗悪性腫瘍剤投与後の悪心、嘔吐の予防を目的に開発された選択的NK1受容体拮抗型制吐剤であり、活性本体であるネツピタントに変換されるリン酸化プロドラッグ製剤（注射剤）である。高度催吐性抗悪性腫瘍剤（シスプラチン）投与患者を対象に、パロノセトロンおよびデキサメタゾン併用下で、本剤とホスアプレピタントの有効性および安全性を比較した第III相試験（CONSOLE）の結果に基づき、2022年3月に製造販売承認を取得している。アロカリス点滴静注235mg製品概要・製品名：アロカリス®点滴静注235mg・一般名：ホスネツピタント塩化物塩酸塩・効能または効果：抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）・用法および用量：他の制吐剤との併用において、通常、成人にはホスネツピタントとして235mgを抗悪性腫瘍剤投与1日目に1回、点滴静注する。・製造販売承認日：2022年3月28日・薬価収載日：2022年5月25日・発売日：2022年5月30日・薬価：11,276円／バイアル・包装：5バイアル・製造販売元：大鵬薬品工業株式会社

　臨床試験の有害事象の伝達において、グラフ化（可視化）は強力なツールであり従来の頻度表に代わる他の視点を提供し、臨床試験の報告書で有害事象の可視化の使用が増加することよって、明確な情報の提示とより有益な解釈が可能となる。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのRachel Phillips氏らが、有害事象を視覚的に提示するための推奨事項を作成するコンセンサス研究の結果を報告した。有害事象のデータは複雑であるが、可視化は安全性プロファイルを明確にし、潜在的な副作用の特定に役立つ可能性がある。著者は、「デシジョンツリーは可視化の選択を補助するが、最終的には統計学者および臨床試験チームがそのデータと目的に最適な可視化を決定しなければならない」と述べている。BMJ誌2022年5月16日号掲載の報告。治験に携わる統計学者、医療経済学者、グラフィックデザイナーらでコンセンサス会議　コンセンサスグループは、UK Clinical Research Collaborationに登録されている15の臨床試験ユニットから統計学者20人と、学術的な公衆衛生部門に所属する医療経済学者1人、業界の統計学者1人、BMJ誌のマルチメディアチームの一員であるデータグラフィックデザイナー1人、医師2人から構成された。　統計手法の方法論的なレビューにより、コンセンサスグループメンバーが推奨する可視化法を特定し、3回にわたる会議で可視化の推奨に関するコンセンサス（有効投票数の60％以上）が得られた。　メンバーは、合意された枠組みに対する候補となる可視化を再検討し、また批評的に評価して、それぞれの可視化を承認するかどうか投票した。スコアが閾値をわずかに下回った場合（50～60％）は、さらなる議論のため再考され、コンセンサスが得られるまで再投票が行われた。推奨されるグラフ化は10種類、アウトカムの種類や状況に応じて選択　28種類の可視化法が検討され、そのうち10種類が、研究者が主要な研究結果を発表する際に検討するよう推奨された。　提示する可視化法の選択は、アウトカムの種類（たとえば、頭痛の発生の有無など追跡期間中に経験したイベントの発生数［2値変数］、治療開始から頭痛発生までの時間［time-to-event］、血球数の個々の結果［連続変数］など）や、状況（有害事象のプロファイル全体を評価するか、特定のイベントまたは関心のあるイベントに関する直接的なメッセージを伝えるか）に依存する。すなわち、有害事象のプロファイルを示す場合は、アウトカムの種類が2値変数ではドットプロット、積み上げ棒グラフ、カウントでは棒グラフ、連続変数では散布図マトリックスが推奨され、time-to-eventでは推奨される方法なし。1つのイベントについて示す場合は、アウトカムの種類がtime-to-eventではKaplan-Meierプロット、生存率（Survival ratio）プロット、平均累積関数プロットが、連続変数では折れ線グラフ、バイオリンプロットおよびカーネル密度プロットが推奨された。　また、どの可視化法を使用するかの決定に役立つデシジョンツリーが提示され、各可視化法については、プロットの説明、解釈、潜在的な限界、標準的な統計ソフトで実施可能なコード等がまとめられている。

　免疫抑制治療を受けている固形臓器移植患者やリウマチ性・筋骨格系疾患患者において、モデルナ製の新型コロナワクチンがファイザー製ワクチンより強い液性免疫原性を誘導しやすく、この効果は免疫抑制が強いほど顕著だったことが、米国・Johns Hopkins University School of MedicineのJonathan Mitchell氏らの研究で示された。JAMA Network Open誌2022年5月16日号に掲載。　臓器移植患者やリウマチ性・筋骨格系疾患患者などの免疫抑制患者は、新型コロナワクチンに対する免疫応答が低下している。したがって、ワクチンの免疫原性の差は、免疫正常者での差より臨床的に重要である。本コホート研究では、免疫抑制の強さの異なる患者群ごとにファイザー製およびモデルナ製ワクチン2回接種後の抗スパイク抗体価を比較した。　対象は、2020年12月16日～2021年7月6日にmRNAワクチンを2回接種している新型コロナウイルス検査陽性歴のないリウマチ性・筋骨格系疾患と固形臓器移植患者で、免疫抑制の強さによって以下に層別化した。・免疫抑制治療を受けていないリウマチ性・筋骨格系疾患患者・免疫抑制治療を受けているリウマチ性・筋骨格系疾患患者・ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されていない固形臓器移植患者・ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されている固形臓器移植患者　ワクチン2回目接種から15〜45日後に半定量的抗体検査を実施し、年齢・ワクチン接種後期間・免疫抑制薬の数で重み付けした修正ポアソン回帰を使用して、2つのワクチンでの応答率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・リウマチ性・筋骨格系疾患患者1,158例（うちファイザー製ワクチン接種647例）および固形臓器移植患者697例（同367例）について調査した。・免疫抑制治療を受けていないリウマチ性・筋骨格系疾患患者（220例）のうち、抗受容体結合ドメイン力価が250U/mL以上だった患者の割合は、ファイザー製ワクチン91.5％、モデルナ製ワクチン93.1％で同等だった（発生率比[IRR]：1.02、95％CI：0.94～1.10、p＝0.69）。・しかし、他の群では、モデルナ製ワクチン接種者のほうがファイザー製ワクチン接種者よりも受容体結合ドメイン抗体価250U/mL以上だった患者の割合が高かった。- 免疫抑制治療を受けているリウマチ性・筋骨格系疾患患者（938例）：79.2％ vs.60.5％、IRR：1.30、95％CI：1.20～1.43、p＜0.001- ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されていない固形臓器移植患者（260例）：66.4％ vs.44.7％、IRR：1.56、95％CI：1.24～1.96、p＜0.001- ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されている固形臓器移植患者（437例）：11.4％ vs.4.3％、IRR：2.62、95％CI：1.28～5.37、p＝0.01　本研究では、免疫抑制治療を受けていない患者では、モデルナ製およびファイザー製ワクチンに対する免疫応答は同等だったが、免疫抑制治療を受けている患者は、モデルナ製ワクチンのほうがファイザー製ワクチンより高かった。免疫原性の差は、免疫抑制が最も強い患者（ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されている固形臓器移植患者）で最も大きく、抗体価250U/mL以上の患者の割合は2.6倍の差があった。

第14回　リンパ節腫脹の鑑別、患者が話さない内容をしつこく聞こう！―Key Point―後頸部リンパ節腫脹では全身の感染症、悪性リンパ腫、頭頸部がん、菊池病を想起するEBウイルスによる伝染性単核球症では、眼瞼浮腫、頸部リンパ節腫脹、咽頭炎、肝機能障害、肝脾腫、倦怠感、頭痛が特徴である1）。Kissing diseaseと呼ばれるように唾液からの感染が原因となる。10～20代に多い症例：21歳 男性主訴）発熱、頸部腫瘤現病歴）5日前から37℃前半の発熱と咽頭痛あり。2日前から両側眼瞼の腫脹と両側頸部に腫瘤を触知することに気がついた。昨日から咽頭痛が悪化し、38℃台の発熱になったため、心配になり来院した。既往歴）なし薬剤歴）なし生活歴）飲酒：ビール500mL/毎日喫煙：10本/日（20歳～）職業：建設業身体所見）体温38.7℃、血圧142/78mmHg、心拍数98回/分、呼吸回数20回/分、意識：清明眼瞼：両側に浮腫あり口蓋扁桃：発赤腫大し白苔を認める頸部：両側の胸鎖乳突筋後方に径1～2cmのリンパ節を数個触知する。リンパ節は軟で圧痛あり腹部：平坦、軟、右肋骨弓下に肝臓を2cm、左肋骨弓下に脾臓を3cm触知する経過）血液検査：末梢血中の異型リンパ球増加あり。ASTとALTの上昇あり伝染性単核球症を考えEBウイルス抗体価を測定し、抗VCA-IgM抗体の上昇と抗VCA-IgG抗体および抗EBNA抗体の陰性を認めた新しいガールフレンドとの交際をしつこく聞いたがまったくないという。1ヵ月前に同僚たちと日本酒の回し飲みをしたとのことであった。無症状であるEBウイルス既感染者の90%は唾液にウイルスを排泄していると言われる1）NSAIDsの定期内服で症状は軽快した。脾臓破裂の可能性があるので、激しく体が接触するスポーツを1ヵ月間は避けるように指導した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！伝染性単核球症はEBウイルスにより起こるアンピシリンの服用により皮疹が出現するサイトメガロウイルスによる伝染性単核球様症状では咽頭痛や頸部リンパ節腫脹を認めないことが多い。性的に活発な年代に多いHIVやトキソプラズマの急性感染、薬剤でも同様の症状が起こる菊池病は若年女性に好発し、頸部リンパ節腫脹、発熱、皮疹、体重減少、関節痛、肝脾腫、無菌性髄膜炎など多彩な臨床像を示す。SLEへ移行することがある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症かどの部位のリンパ節が腫れているか発熱、体重減少（体重の5%以上の減少）、盗汗（下着を変える必要があるほどの夜間の発汗）を伴っているか【STEP2-2】診察で詳細に確認するすべての表在リンパ節を触診する。2ヵ所以上の離れたリンパ節が腫れる全身性？ 局所性？腫大したリンパ節の大きさと数を記載する圧痛があれば炎症性、圧痛がなければ悪性腫瘍の可能性が高まる炎症性では柔らかく、悪性リンパ腫では消しゴムの硬さ、癌では石のような硬さであることが多い可動性なら炎症性か悪性リンパ腫、可動性がなければ癌を示唆する肝腫大と脾腫の有無を触診で確認する直径3cm以上、硬い、可動性なし、鎖骨上窩リンパ節腫大、体重減少があれば重大な疾患の可能性がある2）【STEP3】鑑別診断を想起する3）胸鎖乳突筋の後方にある後頸部リンパ節腫脹があれば、全身の感染症（EBウイルス、サイトメガロウイルス、風疹ウイルス、HIV、結核）、悪性リンパ腫、頭頸部がん、菊池病を考える鎖骨上窩リンパ節腫大があれば、第一に悪性腫瘍を疑う。左鎖骨上窩リンパ節は消化器がんの転移部位として有名である（Virchow転移）腋窩リンパ節はネコひっかき病、乳がんで腫れる鼠径リンパ節は下肢からの感染、性感染症で腫れることが多い全身性リンパ節腫脹あれば、ウイルス感染症、結核、膠原病、成人Still病、悪性リンパ腫を疑う＜参考文献・資料＞1）Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th edition. 2018. p1358-1365.2）McGee Evidence-Based Physical Diagnosis 5th edition. 2022. p221-231.3）石井義洋. 卒後10年目 総合内科医の診断術. 2015. p361-370.

第11回　高カルシウムだったら疑いたいMAH高カルシウム（Ca）血症に遭遇した時に注意することを教えてください高Ca血症を見かけたら、悪性疾患も鑑別に想定します。悪性疾患に伴う高Ca血症と言っても、鑑別すべき病態は複数あるので注意が必要です。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】MAH【日本語】悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症・悪性腫瘍随伴高カルシウム血症【英字】malignancy-associated hypercalcemia【分野】腫瘍関連【診療科】全診療科【関連】局所骨溶解性高Ca血症（LOH：local osteolytic hypercalcemia）腫瘍随伴体液性高Ca血症（HHM：humoral hypercalcemia of malignancy）PTH非依存性活動性ビタミンD産生腫瘍（悪性リンパ腫）異所性PTH産生腫瘍実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。最近、ハッとしたことがありました。高Ca血症の鑑別を考えたとき、悪性腫瘍に伴う高Ca血症（MAH：malignancy-associated hypercalcemia）について、筆者自身が悪性疾患を念頭に置いてどれくらい血清Ca値に注意を払えていただろうか、という振り返る機会があったからです。高Ca血症の鑑別は多岐に及びますが、悪性腫瘍に関連する高Ca血症の病態だけでも、以下のように複数挙げられます。悪性腫瘍に関連した高カルシウム血症腫瘍随伴体液性高Ca血症（HHM：humoral hypercalcemia of malignancy）（腫瘍細胞からのPTHrP過剰産生に基づく全身性液性機序）局所骨溶解性高Ca血症（LOH：local osteolytic hypercalcemia）（多発性骨髄腫・悪性疾患骨転移）悪性リンパ腫による活性型ビタミンD過剰産生異所性PTH産生腫瘍ただ、臨床現場では、血清Ca値の結果報告は、未補正値のみが表示されることが多く、意識してアルブミン値で補正しないと、軽度の高Ca血症は見落としてしまう可能性があります。また、血清Ca値が正常範囲内でも、過去のデータと見比べると上昇傾向になっている場合もあります。このため、過去のデータとの比較が重要となってきます。また、薬剤が血清Ca値を修飾する場合があります。高齢女性では骨粗鬆症の治療薬を使用している場合も多く、たとえばビスホスホネート製剤はその血中Ca濃度の低下作用から、血清Ca値の上昇をマスクしてしまう可能性も否定できません。血清Ca値を悪性疾患の早期発見やスクリーンニングという観点で利用することは難しいです。しかし、血清Caに異常を認めたときは悪性疾患をしっかり想定する必要があり、未診断の悪性疾患が潜んでいる可能性をきちんと想起したいものです。しばらく経ってから悪性疾患が見つかるという事態は極力避けたい状況であり、日常臨床で当たり前に検査している血清Caの解釈には、より一層の注意を払いたいと感じます。1）井上 大輔. 日内会誌. 2020;109:740-745.2）福原 傑. 日腎会誌. 2017;59:598-605.

　イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）をコードする遺伝子に変異のある急性骨髄性白血病と新たに診断された患者の治療において、ivosidenibとアザシチジンの併用療法はプラセボとアザシチジン併用と比較して、無イベント生存期間（EFS）を有意に延長し、発熱性好中球減少症や感染症の発現頻度は低いものの好中球減少や出血は高いことが、スペイン・Hospital Universitari i Politecnic La FeのPau Montesinos氏らが実施した「AGILE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月21日号で報告された。20ヵ国155施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　研究グループは、IDH1変異陽性急性骨髄性白血病の治療における、アザシチジン治療へのivosidenib追加の安全性と有効性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験を行い、2018年3月～2021年5月の期間に、20ヵ国155施設で参加者を登録した（Agios PharmaceuticalsとServier Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　対象は、18歳以上、新規のIDH1変異陽性急性骨髄性白血病と診断され、強力な導入化学療法が適応とならず、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance-statusスコア（0～4点、点数が高いほど機能障害度が高い）が0～2点の患者であった。　被験者は、ivosidenib（500mg、1日1回、経口投与）＋アザシチジン（75mg/m2体表面積、28日サイクルで7日間、皮下または静脈内投与）、またはプラセボ＋アザシチジンの投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはEFSであり、無作為化の時点から、治療不成功（24週までに完全寛解が達成されない）、寛解後の再発、全死因死亡のいずれかまでの期間と定義された。完全寛解、客観的奏効、IDH1変異消失の割合も良好　146例が登録され、ivosidenib群に72例（年齢中央値76.0歳［範囲：58.0～84.0］、女性42％、二次性25％）、プラセボ群に74例（75.5歳［45.0～94.0］、49％、28％）が割り付けられた。　追跡期間中央値12.4ヵ月の時点におけるEFSは、ivosidenib群がプラセボ群に比べ有意に長かった（治療不成功、寛解後の再発、死亡のハザード比[HR]：0.33、95％信頼区間[CI]：0.16～0.69、p＝0.002）。また、無イベント生存割合は、ivosidenib群が6ヵ月時40％、12ヵ月時37％で、プラセボ群はそれぞれ20％および12％と推定された。　追跡期間中央値15.1ヵ月時の全生存期間中央値は、ivosidenib群が24.0ヵ月と、プラセボ群の7.9ヵ月に比し有意に延長した（死亡のHR：0.44、95％CI：0.27～0.73、p＝0.001）。　完全寛解の割合は、ivosidenib群が47％（95％CI：35～59）であり、プラセボ群の15％（8～25）よりも高率だった（オッズ比[OR]：4.8、95％CI：2.2～10.5、p＜0.001）。また、完全寛解の期間中央値はそれぞれ未到達（95％CI：13.0～評価不能）および11.2ヵ月（95％CI：3.2～評価不能）、12ヵ月時の完全寛解割合は88％および36％、完全寛解までの期間中央値は4.3ヵ月（範囲：1.7～9.2）および3.8ヵ月（1.9～8.5）であった。　客観的奏効（完全寛解、血球数の回復を伴わない完全寛解、部分寛解、形態学的に白血病ではない状態）の割合は、ivosidenib群が62％（95％CI：50～74）と、プラセボ群の19％（95％CI：11～30）に比べ有意に高かった（OR：7.2、95％CI：3.3～15.4、p＜0.001）。奏効期間中央値は、それぞれ22.1ヵ月（95％CI：13.0～評価不能）および9.2ヵ月（6.6～14.1）だった。　完全寛解または部分的な血球数の回復を伴う完全寛解の検体におけるIDH1変異消失の割合は、ivosidenib群が52％、プラセボ群は30％であり、骨髄単核細胞からのIDH1変異消失のデータがある患者におけるIDH1変異消失を伴う完全寛解の割合は、それぞれ33％および6％（p＝0.009）であった。　全グレードの有害事象は、両群で貧血（ivosidenib群31％、プラセボ群29％）、発熱性好中球減少（28％、34％）、好中球減少（28％、16％）、血小板減少（28％、21％）、悪心（42％、38％）、嘔吐（41％、26％）の頻度が高く、出血イベント（41％、29％）と感染症（28％、49％）も高頻度に認められた。Grade3以上の有害事象では、貧血（25％、26％）、発熱性好中球減少（28％、34％）、好中球減少（27％、16％）、肺炎（23％、29％）、感染症（21％、30％）の頻度が高かった。全グレードの分化症候群は、14％および8％に認められた。　著者は、「ivosidenib＋アザシチジン併用療法は、優れたIDH1変異消失割合とともに持続的で深い奏効をもたらし、健康関連QOLや輸血依存離脱も良好であったことから、変異型IDH1蛋白を標的とする治療の有用性が明らかとなった」とまとめ、「今後、ベネトクラクスをベースとする治療との比較や、これらのレジメンの併用を評価する試験が期待される」としている。

　治療歴のある免疫性血小板減少症に対し、経口ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬rilzabrutinibの有効性と安全性が、第I-II相の国際非盲検用量設定試験で確認された。評価した全用量で血小板反応性が認められ、毒性効果は報告されたがいずれも低グレードだった。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid J. Kuter氏らによる検討で、NEJM誌2022年4月14日号で発表された。rilzabrutinibは、マクロファージ（Fcγ受容体）を介した血小板破壊の抑制と病原性自己抗体産生の抑制という2つの作用機序によって、免疫性血小板減少症の患者の血小板数を増加させる可能性が示唆されていた。用量漸増法を用いて4用量について安全性と血小板反応性を評価　治療歴のある免疫性血小板減少症患者に対するrilzabrutinib治療の評価は適応的デザイン法にて行われ、個人内用量漸増法を用いてrilzabrutinibを24週間経口投与した。　開始用量は4段階で、200mgを1日1回、400mgを1日1回、300mgを1日2回、400mgを1日2回とした。　主要エンドポイントは、安全性と血小板反応性。血小板反応性は、血小板数が少なくとも2回連続で50×103/mm3以上、かつレスキュー薬なしでベースラインから20×103/mm3以上増加と定義した。血小板反応性は全体で40％、血小板数50×103/mm3以上到達まで11.5日　試験には60例が登録され、ベースラインの血小板数中央値は15×103/mm3、罹病期間中央値は6.3年、これまでに受けた免疫性血小板減少症治療の中央値は4種類だった。　治療関連の有害イベントは、いずれもGrade1または2で一過性だった。Grade2以上の治療関連出血または血栓イベントは報告されなかった。　治療期間中央値167.5日（範囲：4～293）時点で、主要エンドポイントの血小板反応性が認められたのは、全体では24/60例（40％）であり、rilzabrutinibの最高用量開始群では18/45例（40％）だった。　また、最初に血小板数50×103/mm3以上に到達するまでの期間中央値は、11.5日だった。主要血小板反応性が認められた患者において、血小板数50×103/mm3以上の週が占めた割合は平均65％だった。

　ノバルティス ファーマは、前治療薬に抵抗性または不耐用の慢性骨髄性白血病（CML）患者に対するSTAMP阻害薬であるアシミニブ塩酸塩（商品名：セムブリックス、以下アシミニブ）が3月に国内承認を受けたことを受け、4月19日にプレスセミナーを行った。セミナーでは、国立がん研究センター東病院 血液腫瘍科の南 陽介氏がCMLの治療戦略とアシミニブへの期待について講演を行った。アシミニブは従来の分子標的薬とは作用機序が異なる　2020年の国内のCML罹患数は約2,000人で10年有病数は約1万2,000人。慢性期から移行期、急性期と進行し、できるだけ早期に白血病細胞の増殖を抑えることが肝要となる。かつては予後の厳しい疾患だったが、20年前に登場した分子標的薬（TKI）により劇的に治療成績が向上した。ただ、治療が長期となるケースが多く、治療抵抗性や不耐容が課題となっている。現在CMLに対して承認されたTKIは5剤でアシミニブは6剤目となる。アシミニブは従来のTKIとは阻害の作用機序が異なり、TKIに抵抗性または不耐容であった患者の選択肢として期待される。　今回のアシミニブの承認は、第2世代TKIであるボスチニブとアシミニブを比較した国際共同第III相検証試験（ASCEMBL試験）の結果に基づいたもの。2つ以上のTKIによる前治療歴を有する成人CML患者を対象とした本試験において、主要評価項目である24週時点の分子遺伝学的大奏効（MMR）率は、アシミニブはボスチニブのほぼ倍（25.48％vs.13.16％、共通リスク差12.2%、95%信頼区間2.19～22.3、p＝0.029）となった。Grade3以上の重篤な有害事象はアシミニブ群12.2％、ボスチニブ群21.1％で発生し、治験中止に至った有害事象はアシミニブ群7.1％、ボスチニブ群25％で発生した。最も多く認められた有害事象は、アシミニブ群では血小板減少症（29.5%）および好中球減少症（23.1%）、ボスチニブ群では下痢（71.1%）、悪心（46.1%）などだった。　南氏は「作用機序が異なるアシミニブは、既存TKIで治療効果が低下した患者さんに対しても効果が期待できる。またSTAMP阻害作用はABLキナーゼを選択的に阻害するため、高い忍容性が期待できることも魅力だ」とした。

　世界血栓症デーとは、国際血栓止血学会（ISTH）が「血栓症に関する正しい知識を広め、血栓症に起因する障害や死亡を減らす」ことを目的に制定したものである。一般社団法人日本血栓止血学会では日本における血栓症の啓発活動の一環として取り組んでおり、2022年度最初の世界血栓症デーWEB講演会として2022年5月17日（火）に『がん関連血栓症：がんと血栓の新たな関係』をテーマとしてWEB開催する。今回の講演内容は医療関係者を対象としているが、誰でも無料で視聴可能である。　開催概要は以下のとおり。【日時】2022年5月17日（火）　19:00～20:30【参加条件】登録方法：オンライン参加登録が可能（下記URLからお申込み可能）https://coubic.com/morishita/622935参加費：無料【テーマ】『がん関連血栓症：がんと血栓の新たな関係』－perspective of cancer-associated thrombosis－司会：向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター成人病ドック科）1.「がん関連血栓症の成因と病態」森下 英理子氏（金沢大学大学院医薬保健学総合研究科 金沢大学附属病院血液内科）2.「がん関連脳卒中－動脈塞栓症の新展開」野川 茂氏（東海大学医学部付属八王子病院脳神経内科）3.「がん治療関連血栓症とその対応」向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター成人病ドック科）4.質問・討論【主催】一般社団法人　日本血栓止血学会【お問い合わせ】WTD講演会担当E-mail：kanazawa.u.hoken.morishita@gmail.com

　単一遺伝子欠損で発症する血友病は遺伝子治療の有望なターゲットで、唯一のcureを目指せる治療として有望視され、現時点で少なくとも血友病AとBを合わせて14社が開発に乗り出している。遺伝子のサイズが小さくアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターに搭載しやすい血友病Bが先行して開発され、8年間の耐久性を示した製品もある（scAAV2/8-LP1-hFIXco, sponsor; St. Jude Children’s research Hospital/UCL）。サイズの大きい血友病A遺伝子治療は少し出遅れたが、その中ではBioMarin社の遺伝子治療（roctavian［valoctocogene roxaparvovec］）が最も先行している。ロイター通信によると、BioMarin社のroctavianは2019年に3年間の第I/II相データと第III相データの中間解析に基づいてFDAおよびEMAに承認申請したものの、第I/II相データでは2年目に治療効果が低下傾向にあり、第III相のデータをさらに2年分追加することが要求された。つまり、FDAもEMAもdurabilityに懸念を示したわけである。　遺伝子治療の懸念はほかにも多数ある。AAV抗体を保有している患者への投与の可否、ベクターのdose（多ければ多いほど発現は増えるが、副作用も増える）。そのほか、AAVが肝臓指向性に改編されているため投与後の肝機能異常がほぼ必発で、免疫抑制薬を必要とする場合はその用量、タイミングそして副作用の問題。第VIII因子発現にも個人差が大きく（variability）、発現しなかった場合の再投与の可否、過剰発現の場合の抗凝固薬の要否等の問題である。　さて、今回のNEJM誌はそのBioMarin社の重症血友病Aに対するAAVを用いた遺伝子治療の多施設共同単群非盲検第III相試験「GENEr8-1試験」の結果である。抗AAV5抗体を保有していない18歳以上の重症血友病A患者134例にvaloctocogene roxaparvovec（6×1013vg/kg）を単回注入、51週以上の追跡調査を完了した。　49～52週時の第VIII因子活性は平均41.9 IU/dL増加した（95％信頼区間[CI]：34.1～49.7、p＜0.001、変化量中央値：22.9 IU/dL、四分位範囲：10.9～61.3）。132例のうち17例から104週までのデータが得られ（つまり2年以上）、104週での第VIII因子活性は平均24.4±29.2％、中央値14.7％（四分位範囲6.4～28.6）と個人差は大きいもののまずまずの結果であった。　132例のうち270-902試験のデータが6ヵ月以上ある112例においては、投与後4週目以降の第VIII因子製剤の年間使用量がベースラインから98.6％減少し、年間の治療した出血回数もベースラインから83.8％減少した（p＜0.001）。　134例全例に有害事象が認められ、22例（16.4％）で重篤な有害事象が報告された。ALT増加は134例中115例（85.8％）に認められ、免疫抑制薬により治療された。そのほかの主な有害事象は、頭痛（38.1％）、悪心（37.3％）、AST増加（35.1％）であった。第VIII因子インヒビターや血栓症の発現は認められなかった。　今回のNEJM誌のデータをもってBioMarin社はFDAに再申請すると報じられている。一方、EMAはすでに再申請を受け入れており、EMAの医薬品委員会（CHMP）と先端医療委員会（CAT）の2つの機関で審査が行われ、2022年6月までに決定される予定とのこと。承認されれば、roctavianは血友病Aに対して欧州で承認された最初の遺伝子治療薬となる。　ただ、残念ながらroctavianは昆虫細胞系の産生システムを採用しているため、日本の法下では扱いが難しく、臨床試験も困難な状況で日本での発売の見通しはまったく立っていない。ひとつ、朗報としては、同AAVベクターをHEK293で発現させてマウスでの耐久性を比較し同等であったと2021年の米国血液学会で発表されている。

　医療連携の一環として活用される紹介状。正式名称は「診療情報提供書」である。かかりつけ医が高度医療の必要があると判断して患者を紹介したり、その逆で患者の病状が安定したからとかかりつけ医などに戻ってもらう際に使用したりする。だが、この紹介状が名ばかりで実際の情報提供になっていないことがあるらしい。そこで今回、ケアネットでは会員医師1,000人を対象に『紹介状で困ったこと・良かったこと』に関するアンケートを実施した。紹介状に対する不満、開業医「紹介したのに返信がない」が1番　開業医、勤務医各500人にアンケートしたところ、大多数が紹介状の内容に不満を感じており、1番の理由は開業医では「紹介したのに返信がない」、勤務医では「紹介状が手書きで読めない」だった。実際に開業医に対して紹介状の記載ツールを伺ったところ、手書きと回答した方は31％で、年代が上がるほどその割合は増えていた。　次に不満を感じる理由として、開業医は「患者の転帰情報が送られてこない」、勤務医は「患者の丸投げと感じる」を挙げているが、それらの不満コメントをみると開業医だからといって勤務医だけに不満があるわけではなく、開業医同士、勤務医同士でも意見はあるようだ。＜開業医の不満＞・外科術後患者で術後診断がない（60代、消化器科）・紹介状と、受診したときの処方などの内容が違っていた（60代、外科/乳腺外科）・紹介先から初診診察医が変更になったので新たに紹介状を書くように言われた（60代、整形外科）・92歳で心不全持ちなど、どう見ても外来手術適応外の患者を外来手術目的で紹介してくる開業医の先生が困る（50代、眼科）＜勤務医の不満＞・かなりの重症患者を連絡なしで患者家族の運転する車で飛び込み受診された（40代、腎臓内科）・患者の希望と記載してあるが、実際は丸投げであったこと（30代、循環器内科/心臓血管外科）・広告の裏紙を使った紹介状で、しかも殴り書きで来たことがある（40代、血液内科）・手書きで判読が困難な紹介状や略語は困ります。（紹介状を）書く際には略語は使いません（60代、循環器内科/心臓血管外科）　このほか、それぞれの医師が「良かったと感じた紹介状」や「書く際に心掛けていること」についてもアンケート結果を公開している。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中『受け取った紹介状、開業医/勤務医がモヤっとする第1位は？』＜アンケート概要＞●タイトル：紹介状で困ったこと・マナー違反と思ったことを教えてください●内容：紹介状のやり取りで開業医/勤務医それぞれが困っていること、良かったと感じたことを調査●実施期間：2022年2月24日（木）●調査方法：インターネット●対象：30代以上の会員医師 1,000人（開業医：500人、勤務医：500人）

　重症血友病A患者において、valoctocogene roxaparvovec治療により内因性第VIII因子の産生が増加し、第VIII因子製剤の予防投与時と比較して出血および第VIII因子製剤の使用が有意に減少した。ブラジル・カンピーナス大学のMargareth C. Ozelo氏らが、多施設共同単群非盲検第III相試験「GENEr8-1試験」の結果を報告した。Valoctocogene roxaparvovec（AAV5-hFVIII-SQ）は、肝特異的プロモーターにBドメインを除いた第VIII因子遺伝子を配したアデノ随伴ウイルス5（AAV5）ベクターを用いる遺伝子治療薬で、重症血友病A男性患者を対象とした第I/II相用量漸増試験において有効性と安全性が示されていた。NEJM誌2022年3月17日号掲載の報告。重症血友病A患者134例にvaloctocogene roxaparvovecを単回注入　研究グループは、第VIII因子活性が1 IU/dL以下の重症血友病A男性患者で、抗AAV5抗体を保有しておらず第VIII因子インヒビターの発症歴のない、第VIII因子濃縮製剤の予防投与を受けている18歳以上の患者に、valoctocogene roxaparvovec（6×1013 vg/kg）を単回静脈内注入した。なお、20例を本試験に直接登録し、110例は標準的予防治療での出血と第VIII因子製剤の使用に関するヒストリカルデータおよび最低6ヵ月間の前向きデータを収集した270-902試験（非介入試験）から登録する予定であった。　主要評価項目は、投与後49～52週時における第VIII因子活性（合成基質法で測定）のベースラインからの変化量、副次評価項目は、投与後4週目以降の第VIII因子製剤年間使用量および年間の治療した出血回数のベースラインからの変化などであった。安全性は、有害事象と臨床検査値で評価した。　2017年12月19日～2019年11月15日の間に、世界13ヵ国48施設で144例が登録され、適格例134例がvaloctocogene roxaparvovecの投与を受け、51週以上の追跡調査を完了した。第VIII因子活性が増加し、第VIII因子製剤の使用や出血回数が低下　修正intention-to-treat集団であるヒト免疫不全ウイルス陰性例132例において、49～52週時の第VIII因子活性は平均41.9 IU/dL増加した（95％信頼区間[CI]：34.1～49.7、p＜0.001、変化量中央値：22.9 IU/dL、四分位範囲：10.9～61.3）。132例のうち270-902試験のデータが6ヵ月以上ある112例においては、投与後4週目以降の第VIII因子製剤の年間使用量がベースラインから98.6％減少し、年間の治療した出血回数もベースラインから83.8％減少した（p＜0.001）。　134例全例に有害事象が認められ、22例（16.4％）で重篤な有害事象が報告された。ALT増加は134例中115例（85.8％）に認められ、免疫抑制薬により治療された。その他の主な有害事象は、頭痛（38.1％）、悪心（37.3％）、AST増加（35.1％）であった。第VIII因子インヒビターや血栓症の発現は認められなかった。

　米国で最大のCOVID-19症例と対照の全国コホートを運営するNational COVID Cohort Collaborative Consortiumが、ワクチン接種を受けたがん患者のブレークスルー感染リスクと転帰について調査した結果が、Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年3月14日号で報告された。がん患者、とくに血液腫瘍患者はブレークスルー感染と重篤な転帰のリスクが高かったが、ワクチン接種患者ではブレークスルー感染リスクが著明に低下することが示唆された。　本研究では、新型コロナウイルス感染の記録がなく、mRNAワクチンを1回もしくは2回接種し、2020年12月1日～2021年5月31日にブレークスルー感染した患者をNational COVID Cohort Collaborativeを用いて特定した。ブレークスルー感染リスクと転帰について、ロジスティック回帰を使用して分析した。　主な結果は以下のとおり。・ワクチン接種集団においてブレークスルー感染を6,860例に認め、うち1,460例（21.3％）ががん患者だった。・固形腫瘍および血液腫瘍患者は、がん患者以外と比較して、ブレークスルー感染（オッズ比[OR]：1.12、95％CI：1.01〜1.23およびOR：4.64、95％CI：3.98〜5.38）および重篤な転帰（OR：1.33、95％CI：1.09〜1.62およびOR：1.45、95％CI：1.08〜1.95）のリスクが有意に高かった（年齢、性別、人種/民族、喫煙状況、ワクチンの種類、ワクチン接種日を調整）。・血液腫瘍患者は、固形腫瘍患者に比べてブレークスルー感染リスクが高かった（調整ORはリンパ腫の2.07からリンパ性白血病の7.25の間）。・ブレークスルー感染リスクはワクチン2回目接種後、すべてのがん患者で低かった（OR：0.04、95％CI：0.04〜0.05）。また、BNT162b2ワクチン（ファイザー製）よりmRNA-1273ワクチン（モデルナ製）でリスクが低く（OR：0.66、95％CI：0.62〜0.70）、とくに多発性骨髄腫患者で低かった（OR：0.35、95％CI：0.15〜0.72）。・免疫抑制が強く、骨髄移植を伴う薬物療法は、ワクチン接種集団のブレークスルー感染リスクと強く関連していた。

　免疫不全患者（血液がん、固形がん、免疫性炎症性疾患、臓器移植、HIV）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接種による抗体陽転率が免疫正常者と比較して低いが、1回目に比べると2回目接種後に改善され、3回目の接種は有効である可能性があることが、シンガポール国立大学のAinsley Ryan Yan Bin Lee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年3月2日号で報告された。82件の前向き観察研究のメタ解析　研究グループは、免疫不全患者と免疫正常者においてCOVID-19ワクチンの有効性を比較する目的で、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　医学データベース（PubMed、Embase、Central Register of Controlled Trials、COVID-19 Open Research Dataset Challenge［CORD-19］、WHO COVID-19 databases）を用いて、2020年12月1日～2021年11月5日の期間に発表された試験が検索された。また、ClinicalTrials.govとWHO International Clinical Trials Registry Platformを検索して、2021年11月の時点で、これらのサイトに登録されているが未発表または進行中の試験が特定された。　対象は、免疫不全患者と免疫正常者でCOVID-19ワクチンの有効性を比較した前向き観察研究であった。　82件の研究がメタ解析に含まれた。このうち77件（94％）はmRNAワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech製］、mRNA-1273［Moderna製］）、16件（20％）はウイルスベクターワクチン（AZD1222［Oxford-AstraZeneca製］）、4件（5％）は不活化全粒子ワクチン（CoronaVac［Sinovac Biotech製］）を使用していた。バイアスのリスクは、63件の研究が「低」、19件の研究は「中」であった。臓器移植患者は2回目接種後も陽転率が著しく低い　ワクチン1回目接種後の抗体陽転のリスク比が最も低かったのは臓器移植患者（リスク比[RR]：0.06［95％信頼区間[CI]：0.04～0.09］、I2＝0％、絶対リスク：0.06［95％CI：0.04～0.08］、I2＝0％、エビデンスの確実性：中）であり、これは免疫正常者（対照）と比較して抗体陽転率が約16分の1であることを意味する。　次にリスク比が低かったのは血液がん患者（RR：0.40［95％CI：0.32～0.50］I2＝80％、絶対リスク：0.29［95％CI：0.20～0.40］、I2＝89％、エビデンスの確実性：中）であり、次いで免疫性炎症性疾患患者（0.53［0.39～0.71］、I2＝89％、0.29［0.11～0.58］、I2＝97％、中）、固形がん患者（0.55［0.46～0.65］、I2＝78％、0.44［0.36～0.53］、I2＝84％、中）の順であった。また、HIV患者の抗体陽転率を報告した研究が1件あり、免疫正常者と比較して差は認められなかった（1.06［0.74～1.54］、低）。　一方、2回目接種後の抗体陽転率は、依然として臓器移植患者（リスク比：0.39［95％CI：0.32～0.46］、I2＝92％、絶対リスク：0.35［95％CI：0.26～0.46］、I2＝92％、エビデンスの確実性：中）で最も低く、免疫正常者の約3分の1にすぎなかったが、1回目接種後に比べると高かった。　次いで、1回目接種後と同様に、抗体陽転率は血液がん患者（リスク比：0.63［95％CI：0.57～0.69］、I2＝88％、絶対リスク：0.62［95％CI：0.54～0.70］、I2＝90％、エビデンスの確実性：低）、免疫性炎症性疾患患者（0.75［0.69～0.82］、I2＝92％、0.77［0.66～0.85］、I2＝93％、低）、固形がん患者（0.90［0.88～0.93］、I2＝51％、0.89［0.86～0.91］、I2＝49％、低）の順に高くなり、いずれも1回目接種後よりも改善されていた。HIV患者の抗体陽転率は免疫正常者と同程度だった（1.00［0.98～1.01］、I2＝0％、0.97［0.83～1.00］、I2＝89％、低）。　11件の研究の系統的レビューでは、mRNAワクチンの3回目の接種によって、固形がん、血液がん、免疫性炎症性疾患の患者のうち2回のワクチン接種に応答しなかった患者において抗体陽転率が改善されたが、臓器移植患者では大きなばらつきがみられ、HIV患者やmRNAワクチン以外のワクチンを接種した患者の研究は十分ではなかった。また、免疫不全患者は免疫正常者に比べ抗体価が低かった。　著者は、「免疫不全患者は免疫正常者に比べ、全般に低い抗体価で抗体陽転が起きており、抗体保有の適切性に関して懸念が高まる。このような患者の抗体保有を向上させるには、従来のmRNAワクチン2回接種レジメンに、3回目の接種を加えるなど、新たな方策が必要となるだろう」としている。

出演：京都府立医科大学 医学研究科 呼吸器内科学 教授　高山 浩一氏がん悪液質治療薬としては初となるグレリン様作用薬アナモレリン発売からもうすぐ1年。同剤のパイロット試験ONO-7643-04試験のサブ解析が発表された。当該領域の第一人者である京都府立医科大学の高山浩一氏に解説いただいた。

　英国のがん患者の前向きコホートにおいて、新型コロナワクチン3回目接種前後のオミクロン株への中和抗体価を調べたところ、多くの患者が接種前には検出不可能だったが、接種後に検出可能な患者が大幅に増加したことが示された。そのうち固形腫瘍患者では3回目接種で90%の患者が抗体価の検出が可能だったが、血液腫瘍患者では検出可能が56%でB細胞除去療法を受けた症例や進行例の多くは検出不可能だったという。英国・The Francis Crick InstituteのAnnika Fendler氏らが、Lancet誌オンライン版2022年1月25日号のCORRESPONDENCEに報告した。　本研究の対象は、がん患者の前向き縦断コホートであるCAPTURE研究の参加者199例（固形腫瘍115例、血液腫瘍84例）。ファイザーのBNT162b2（33％）、アストラゼネカのChAdOx1（67％）のいずれかを2回接種後、全員が3回目としてBNT162b2を接種した。199例のうち179例（固形腫瘍115例中100例、血液腫瘍84例中79例）は3回目接種前のサンプルと合わせて評価した。2回目と3回目接種の間隔の中央値は176日（四分位範囲[IQR]：166～188）だった。199例中23例は2回目接種前に新型コロナ感染歴があったがオミクロン株の感染はなかった。デルタ株およびオミクロン株に対する中和抗体価は、3回目接種の11日前（IQR：0〜78）および23日後（19〜29）の中央値で評価した。中和抗体の評価は、抗体価の検出限界値の40を境界に検出不可能もしくは検出可能とした。　主な結果は以下のとおり。・オミクロン株への中和抗体価が検出可能な患者の割合は、固形腫瘍患者では3回目接種前37%から接種後90％、血液腫瘍患者では3回目接種前19％から接種後56％と増加した。・多変量ロジスティック回帰分析によると、3回目接種後のオミクロン株への中和抗体価の検出可能な患者は、固形腫瘍と血液腫瘍で差がみられた（血液腫瘍に対する固形腫瘍のオッズ比[OR]：7.51、95％CI：4.05～14.63、p＜0.001）が、年齢、性別、1回目・2回目のワクチンの種類）には差がみられなかった。・血液腫瘍患者での多変量ロジスティック回帰分析では、12ヵ月以内の抗CD20モノクローナル抗体治療、および3回目接種から28日以内のブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬治療が、オミクロン株への中和抗体価の検出不可能と有意に関連していた（OR：0.04、95％CI：0.003～0.21、p＝0.0074）。・2回目接種後にデルタ株に感染した4例について評価したところ、感染前はオミクロン株やデルタ株への中和抗体価が検出不可能だったが、デルタ株感染後にオミクロン株およびデルタ株への中和抗体価が検出可能となったことから、2回接種とデルタ株感染でオミクロン株への免疫応答が誘導されたことが示唆された。

　薬剤耐性（AMR）は、世界中で人々の健康を脅かす主要な原因となっている。これまでのAMR研究は、特定の地域における限られた病原体と薬剤の組み合わせについて、感染症の発生率や死亡数、入院期間、医療費に及ぼすAMRの影響の評価を行い、広範な地域や、病原体と薬剤の網羅的な組み合わせに関する包括的な検討は行われていないという。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏らAntimicrobial Resistance Collaboratorsは、今回、AMR負担に関して現時点で最も包括的な検討を行い、2019年に世界で495万人が細菌のAMRに関連する感染症で死亡し、このうち127万人は薬剤耐性菌感染症が直接の原因で死亡したことを明らかにした。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年1月18日号に掲載された。204の国と地域で、88件の病原体と薬剤の組み合わせを評価　研究グループは、2019年時点の204の国と地域における、23種の病原体および、88件の病原体と薬剤の組み合わせについて、細菌のAMRに起因する死亡と、これによる障害調整生存年数（DALY）などを推算した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団などの助成を受けた）。　データは、文献の系統的レビュー、病院やサーベイランスのシステム、その他の情報源から収集された。解析には4億7,100万件の患者記録や分離株が含まれ、調査地の数×年数は7,585であった。　予測統計モデルを用いて、データのない場所を含むすべての地域のAMR負担の推定値が算出された。AMR負担には、次の5つの一般的な要素が含まれた。（1）感染症に起因する死亡数、（2）特定の感染性症候群に起因する感染性の死亡の割合、（3）特定の病原体に起因する感染性症候群による死亡の割合、（4）対象となる抗菌薬に対する特定の病原体の耐性の割合、（5）この耐性に関連する死亡または感染期間の過剰リスク。　これらの要素を用いて、2つの反事実的シナリオ（AMR菌に起因する死亡、AMRに関連する死亡）に基づく疾病負担が推定された。世界全体および地域別の最終的な推定値とその95％不確実性区間（UI）が算出された。負担は下気道感染症、関連死は大腸菌、死亡はMRSAで多い　2019年、世界全体における細菌のAMRに関連する死亡数は495万件（95％UI：3.62～6.57）であり、このうちAMR菌に直接起因する死亡数は127万件（91万1,000～171万）と推定された。　地域別のAMR負担は、サハラ以南のアフリカ西部で最も高く、AMR関連の全年齢死亡割合は10万人当たり114.8件、AMR菌に起因する死亡割合は10万人当たり27.3件であった。これに対し、AMR負担が最も低かったのはオーストララシアで、AMR関連の死亡割合は10万人当たり28.0件、AMR菌に起因する死亡割合は10万人当たり6.5件だった。　また、2019年の世界全体のAMR負担は、主に3つの感染性症候群（下気道感染症/胸部感染症、血流感染症、腹腔内感染症）の割合が大きく、AMR菌に起因する死亡の78.8％をこれらが占めた。さらに、下気道感染症だけで、AMR関連死亡が150万件以上、AMR菌に起因する死亡は40万件以上に達し、最も負担の大きい感染性症候群だった。　世界全体のAMR関連死亡の最も多い原因となった病原体は大腸菌で、次いで黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、肺炎球菌、Acinetobacter baumannii、緑膿菌の順であった。これら6つの主要な病原体による2019年のAMR関連死亡は357万件（全495万件中）で、AMR菌に起因する死亡は92万9,000件（全127万件中）に達していた。　一方、2019年にAMR菌に起因する死亡数が10万件を超え、DALYが350万年以上であった病原体と薬剤の組み合わせは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）（12万1,000件）だけであった。　また、AMR菌に起因する死亡数が5万～10万件の組み合わせは6つあり、死亡数が多い順に、超多剤耐性菌（XDR）を除く多剤耐性（MDR）結核菌（6万4,600件）、第3世代セファロスポリン耐性大腸菌（5万9,900件）、カルバペネム耐性Acinetobacter baumannii（5万7,700件）、フルオロキノロン耐性大腸菌（5万6,000件）、カルバペネム耐性肺炎桿菌（5万5,700件）、第3世代セファロスポリン耐性肺炎桿菌（5万100件）であった。　著者は、「AMRは、世界各地で主要な死因であり、低医療資源環境では最大の負担となっている。AMR負担と、その原因となる病原菌と薬剤の組み合わせを理解することは、とくに感染予防や管理計画、必須抗菌薬の評価、新たなワクチンや抗菌薬の研究開発に関して、十分な情報を得たうえで地域ごとの施策を決定する際にきわめて重要である。低所得国の多くでは深刻なデータ不足があり、この重要な健康上の脅威に関する理解を深めるためには、微生物学研究所の能力とデータ収集システムの拡充が必要である」と指摘している。