メトトレキサート（MTX）による維持療法を受けている関節リウマチ（RA）患者において、インターロイキン-6（IL-6）を直接の標的とするヒト化モノクローナル抗体であるolokizumabを併用すると、12週の時点における米国リウマチ学会基準の20％の改善（ACR20）の達成に関して、プラセボと比較して優越性を示し、ヒト型抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体アダリムマブに対し非劣性であることが、オーストリア・ウィーン医科大学のJosef S. Smolen氏らが実施した「CREDO2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年8月25日号に掲載された。世界209施設の無作為化プラセボ対照・実薬対照第III相試験　CREDO2試験は、RA治療におけるMTXへのolokizumab追加の有効性と安全性の評価を目的とする24週間の二重盲検無作為化プラセボ対照・実薬対照第III相試験であり、2016年5月～2019年11月の期間に、米国、欧州、英国、アジア（韓国、台湾）、中南米の209施設で参加者の登録が行われた（ロシアR-Pharmの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、活動性のRAで、ACR-EULAR分類基準（2010年改訂版）を満たし、12週間以上にわたりMTX（15～25mg/週、この用量で許容されない有害事象がみられる場合は≧10mg/週［韓国は≧7.5mg/週］）の効果が不十分で、66関節中腫脹関節が6ヵ所以上、68関節中圧痛関節が6ヵ所以上、C反応性蛋白＞6mg/Lの患者であった。　被験者は、24週にわたり、olokizumab（64mg）を2週ごと、同4週ごと、アダリムマブ（40mg）を2週ごと、プラセボを2週ごとに投与する群に、2対2対2対1の割合で無作為に割り付けられた。全例でMTXの投与が継続された。　主要エンドポイントは、12週の時点におけるACR20（圧痛・腫脹関節数が20％以上減少、他の5つの項目のうち少なくとも3項目で20％以上の改善）の達成とされた。ACR20の達成について、olokizumab群のプラセボ群に対する優越性の評価とともに、olokizumab群のアダリムマブ群に対する非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは、群間差の97.5％信頼区間[CI]下限値が－12ポイントとされた）。3割以上で感染症が発現　1,648例（intention-to-treat集団）が登録され、olokizumab 2週ごと投与群に464例、同4週ごと投与群に479例、アダリムマブ群に462例、プラセボ群に243例が割り付けられた。これら4つの群の平均年齢の幅は53.3～54.7歳で、女性の割合の幅は75.9～78.9％であった。1,479例（89.7％）が24週の投与を完遂した。　プラセボ群における12週時のACR20の達成割合は44.4％であった。これに対し、olokizumabの2週群のACR20達成割合は70.3％（プラセボ群との差：25.9ポイント、97.5％CI：17.1～34.1）、同4週群は71.4％（27.0ポイント、18.3～35.2）、アダリムマブ群は66.9％（22.5ポイント、95％CI：14.8～29.8）であり、2つの用量のolokizumab群はいずれも、プラセボ群に比べ有意に優れた（いずれもp＜0.001）。　また、12週時のACR20の達成割合に関して、2つの用量のolokizumab群はいずれも、アダリムマブ群との差の97.5％CI下限値が－12ポイントを上回っておらず（olokizumabの2週群：3.4ポイント［97.5％CI：－3.5～10.2］、同4週群：4.5ポイント［－2.2～11.2］）、2つのolokizumab群のアダリムマブ群に対する非劣性が示された。　一方、試験薬の1回目の投与以降に、初めて発現または重症度が悪化した有害事象が少なくとも1件認められた患者の割合は全体で68.0％であった（olokizumab 2週群 70.0％、同4週群70.9％、アダリムマブ群65.4％、プラセボ群 63.4％）。最も頻度の高い有害事象は、感染症（鼻咽頭炎、上気道感染症、尿路感染症など）だった（30.2％、34.0％、32.0％、34.6％）。また、試験薬の投与中止の原因となった有害事象は、それぞれ4.5％、6.3％、5.6％、3.7％で、重篤な有害事象は、4.8％、4.2％、5.6％、4.9％で認められた。　olokizumabに対する抗体は、2週群が3.8％、4週群は5.1％で検出された。　著者は、「RA患者におけるolokizumabの有効性と安全性を明らかにするには、より大規模で長期の試験が求められる」としている。

　2018年からスタートした新専門医制度は、昨年初の機構認定の専門医が誕生し、新制度への移行が進む予定となっている。一方、サブスぺ領域の認定や、学会認定の専門医との位置付けなど、課題も多く指摘されている。CareNet.comの20～50代の会員医師1,000人を対象に、現在の専門医取得状況や今後の取得・更新意向について聞いた（2022年7月28日実施）。専門医の取得数が多い傾向がみられた診療科は？　全体で、専門医取得数を2つ以上と回答した医師は51％だった。少数派ではあったが、1.7％の医師が6つ以上と回答した。年代別にみると、30代では2つ以上と回答したのが42.3％だったのに対し、40代では62.5％まで増加、40代と50代はほぼ横ばいだった。　診療科別にみた専門医取得数の平均値（中央値）は以下のとおり。消化器は外科・内科ともに専門医取得数が多かったほか、神経内科や腎臓内科も高い傾向がみられた。一方、精神科や皮膚科では少ない傾向がみられた。消化器外科[n＝24]：3.4（3）神経内科[n＝26] ：3.0（3）消化器内科[n＝58]：3.0（3）腎臓内科[n＝25]：2.9（3）感染症内科[n＝4]：2.8（3）腫瘍科[n＝10]：2.7（2.5）外科[n＝33]：2.7（2）脳神経外科[n＝25]：2.6（3）循環器内科[n＝59]：2.5（2）糖尿病・代謝・内分泌内科[n＝31]：2.4（2）呼吸器内科[n＝34]：2.2（2）心臓血管外科[n＝11]：2.1（2）救急科[n＝10]：1.9（2）整形外科[n＝55]：1.9（2）産婦人科[n＝18]：1.9（2）形成外科[n＝11]：1.8（1）内科[n＝183]：1.7（2）血液内科[n＝8]：1.6（2）小児科[n＝45]：1.6（2）呼吸器外科[n＝4]：1.5（1.5）リハビリテーション科[n＝12]：1.5（1）放射線科[n＝27]：1.5（1）総合診療科[n＝15]：1.5（1）病理診断科[n＝9] ：1.4（2）耳鼻咽喉科[n＝15]：1.3（1）泌尿器科[n＝20] ：1.3（1）その他[n＝21]：1.2（1）麻酔科[n＝27] ：1.1（1）眼科[n＝16]：1.0（1）膠原病・リウマチ科[n＝7]：1.0（1）皮膚科[n＝22] ：0.8（1）精神科[n＝76] ：0.8（1）臨床研修医[n＝59]：0.3（0）58％の医師が持っている専門医をすべて更新予定と回答　現在持っている専門医資格について聞いた質問では、認定内科医が24.5％と最も多く、総合内科専門医（18.8％）、外科専門医（8.4％）が続いた。新専門医制度の基本19領域と認定内科医、総合内科専門医以外の資格（“その他”として自由回答）を持つと回答した医師も14.4％おり、各学会認定の多様な専門医資格を取得している状況がわかる。　今後の更新予定については、現在持っている専門医資格について、58.6％の医師が「資格をすべて更新予定」と回答。「一部は更新しない予定」は3.0％、「すべてを更新しない予定」は1.1％に留まった。専門医取得による給与・待遇の向上があったと回答したのは14％　専門医を取得することによるメリットについては、「知識向上やスキルアップができた」が39.6％と最も多く、「開業時に役立った（15.8％）」「他の医師・スタッフから信頼が得られた（14.6％）」という回答が続いた。「給与や待遇が向上した」と回答したのは14.1％だった。　一方のデメリットについては、「受験料、更新料、学会参加などで費用がかかる」が36.3％と最も多く、「学会での単位取得など、時間的な負担が大きい（31.3％）」「評価システムへの登録等、手続きが煩雑（15.7％）」といった時間・手間等の負担を挙げる声が多く上がった。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。会員医師の専門医取得状況は―医師1,000人に聞きました

　痛風患者では、心血管イベントの経験者は非経験者と比較して、イベント発生前の0～120日以内に痛風発作を発症する確率が有意に高く、痛風発作後の心血管イベントの一過性の増加と関連する可能性があることが、英国・ノッティンガム大学のEdoardo Cipolletta氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2022年8月2日号に掲載された。イングランドの後ろ向き観察研究　研究グループは、痛風発作が痛風患者における心血管イベントのリスクを一過性で増加させるとの仮説の検証を目的に、後ろ向き観察研究を行った（ノッティンガム大学などの助成を受けた）。　解析には、1997年1月1日～2020年12月31日の期間にイングランドのClinical Practice Research Datalinkに登録された電子健康記録（EHR）のデータが用いられた。　観察期間中に痛風を発症した患者を対象に多変量コホート内症例対照研究（nested case-control study）を行い、痛風発作と心血管イベントを有する患者において、季節と年齢を補正した自己対照ケースシリーズ（self-controlled case series）による解析を実施した。　痛風発作は、次の3つの要件のうち1つ以上を満たす場合と定義された。（1）総合診療医の記録で痛風発作の診断コードの記載、（2）退院時の診断で、痛風による入院の記述、（3）プライマリケア施設で痛風と診断され、その日に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはグルココルチコイド、コルヒチンを処方されている。　主要アウトカムは、心血管イベント（急性心筋梗塞、脳卒中）とされた。痛風発作後0～60日に、心血管イベントリスクが最も高い　新規に痛風と診断された6万2,574例（平均年齢76.5歳、男性69.3％）がコホート内症例対照研究に含まれた。このうち1万475例が心血管イベントを発症し、残りの5万2,099例（マッチさせた対照）は心血管イベントを伴わない痛風患者であった。　心血管イベントを発症した痛風患者は、これを伴わない痛風患者に比べ、痛風発作の確率が、過去0～60日以内（204/1万475例［2.0％］vs.743/5万2,099例［1.4％］、補正後オッズ比[OR]：1.93、95％信頼区間[CI]：1.57～2.38）、過去61～120日以内（170/1万475例［1.6％］vs.628/5万2,099例［1.2％］、1.57、1.26～1.96）の双方で有意に高かった。　これに対し、過去121～180日以内の痛風発作の確率は、心血管イベント発症痛風患者と非発症痛風患者で有意な差はなかった（148例［1.4％］vs.662例［1.3％］、補正後OR：1.06、95％CI：0.84～1.34）。　一方、自己対照ケースシリーズ（1,421例）では、1,000人日当たりの心血管イベントの割合は、痛風発作前の150日以内または発作後181～540日が1.32（95％CI：1.23～1.41）であったのに比べ、痛風発作後0～60日は2.49（2.16～2.82）、61～120日は2.16（1.85～2.47）、121～180日は1.70（1.42～1.98）と、高い値を示した。　また、痛風発作前の150日以内または発作後181～540日と比較して、痛風発作後0～60日以内における1,000人日当たりの心血管イベントの罹患率の差は1.17（95％CI：0.83～1.52）で、補正後罹患率比（IRR）は1.89（95％CI：1.54～2.30）であり、痛風発作後61～120日では、それぞれ0.84（95％CI：0.52～1.17）/1,000人日および1.64（95％CI：1.45～1.86）、121～180日では0.38（0.09～0.67）/1,000人日および1.29（1.02～1.64）であった。　著者は、「痛風は、NLRP-3インフラマソームの活性化に起因する好中球が豊富な急性炎症で特徴づけられる。好中球性炎症は、動脈硬化性プラークの不安定性や破綻をもたらす。プラーク内の活性化した炎症細胞は、メタロプロテイナーゼやペプチダーゼなどの宿主応答タンパク質のアップレギュレーションを引き起こし、酸化ストレスを促進するが、これらはすべてプラークの不安定化に寄与する。これは、心血管イベントと直近の痛風発作との関連の説明となる可能性がある」と指摘している。

　皮膚エリテマトーデス患者の治療において、血液樹状細胞抗原2（BDCA2）のヒト化モノクローナル抗体製剤litifilimabはプラセボと比較して、治療開始から16週間後の皮膚疾患活動性の改善効果が優れ、有害事象の発生状況は同程度であることが、米国・ペンシルベニア大学のVictoria P. Werth氏らが実施した「LILAC試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年7月28日号で報告された。世界54施設の無作為化第II相試験　LILAC試験は、皮膚エリテマトーデス患者の治療におけるlitifilimabの有効性と安全性の評価を目的とする16週の二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2016年10月～2019年11月の期間に、アジア、欧州、中南米、米国の54施設で参加者の登録が行われた（米国Biogenの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、全身症状の有無にかかわらず、生検で組織学的に皮膚エリテマトーデスと確定され、活動性の皮膚エリテマトーデス（皮膚エリテマトーデス疾患面積・重症度指数-活動性［CLASI-A］尺度［0～70点、点数が高いほど活動性が高い］のスコアが8点以上）を有する患者であった。　被験者は、litifilimabの3つの用量（50mg、150mg、450mg）またはプラセボを、0週、2週、4週、8週、12週目に皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから16週までのCLASI-Aスコアの変化の割合（％）とされた。用量反応モデルを用いて、4群における反応の有無が評価された。また、安全性の評価も行われた。より大規模でより長期の試験が必要　132例が登録され、litifilimab 50mg群に26例（平均年齢43.3歳、女性77％）、同150mg群に25例（43.6歳、80％）、同450mg群に48例（44.0歳、75％）、プラセボ群に33例（43.4歳、91％）が割り付けられた。各群のベースラインの平均CLASI-Aスコアは、それぞれ15.2点、18.4点、16.5点、16.5点であった。全身性エリテマトーデス（SLE）を併存する患者が、それぞれ42％、48％、42％、42％含まれた。　CLASI-Aスコアのベースラインから16週までの変化率の最小二乗平均（LSM）は、litifilimab 50mg群が－38.8％、150mg群が－47.9％、450mg群が－42.5％、プラセボ群は－14.5％と、いずれも改善されたが、プラセボ群では改善の程度が小さかった。　したがって、16週時におけるCLASI-Aスコアのベースラインからの変化率の、プラセボ群との差のLSMは、litifilimab 50mg群が－24.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－43.7～－4.9）、150mg群が－33.4ポイント（－52.7～－14.1）、450mg群は－28.0ポイント（－44.6～－11.4）であった。3つの用量とプラセボについて最適な用量反応モデルを用いて主解析を行ったところ、いずれの用量でも、プラセボとの比較で有意な効果が確認された。　一方、副次エンドポイントの多くは、主解析の結果を支持しなかった。　有害事象は、litifilimab群（3用量群99例）の72％、プラセボ群の67％で発現し、多くは軽度～中等度であった。頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎（litifilimab群10％、プラセボ群6％）、頭痛（9％、9％）、注射部位紅斑（9％、3％）、SLE（7％、12％）、関節痛（6％、6％）、上気道感染症（6％、3％）などが認められた。重篤な有害事象は、litifilimab群が7例（7％）、プラセボ群は3例（9％）で発現した。　litifilimab群では、過敏症が3例、口腔ヘルペス感染症が3例、帯状疱疹感染症が1例でみられ、litifilimabの最終投与から4ヵ月後に1例で帯状疱疹髄膜炎が発生した。　著者は、「皮膚エリテマトーデスの治療におけるlitifilimabの効果と安全性を明らかにするには、より大規模でより長期の試験を要する」としている。

　関節リウマチの治療は、通常、関節炎が臨床的に明らかになってから開始される。オランダ・ライデン大学医療センターのDoortje I. Krijbolder氏らは、「TREAT EARLIER試験」において、関節炎の発症前に関節の不顕性炎症がみられる段階で、関節リウマチの基本的な治療薬であるメトトレキサートの早期投与を開始すると、臨床的な関節炎の発現を予防し、疾病負担が軽減されるかについて検討を行った。その結果、プラセボと比較して、2週間以上持続する関節炎の予防効果は認められなかったものの、MRI上の炎症所見や関連症状、身体機能障害が持続的に改善したことから、疾患の経過が修飾されたと考えられた。研究の詳細は、Lancet誌2022年7月23日号に掲載された。オランダの概念実証試験　TREAT EARLIER試験は、単施設（ライデン大学医療センター）でスクリーニング、フォローアップのための受診、エンドポイントの評価が行われた二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証試験であり、2015年4月～2019年9月の期間に、オランダ南西地域の13のリウマチ専門の外来診療所で参加者が登録された（オランダ科学研究機構［NWO］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的に関節リウマチへの進展が疑われる関節痛を有し、MRIで関節の不顕性の炎症が検出された患者であった。　被験者は、グルココルチコイド単回筋肉内注射（メチルプレドニゾロン120mg）後に経口メトトレキサート（最大25mg/週）を52週投与する群、またはプラセボ単回筋肉内注射後にプラセボ錠剤を52週投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。フォローアップは、1年の治療期間終了後、さらに1年間継続された。　主要エンドポイントは、2週間以上持続する臨床的関節炎（関節リウマチ分類基準［2010年］を満たす、または2ヵ所以上の関節で炎症を認める）の発現とされた。副次エンドポイントは、患者報告による身体機能、症状、労働生産性で、4ヵ月ごとに評価が行われた。また、MRIで検出された炎症の経過も調査された。有害事象は既知の安全性プロファイルと一致　236例が登録され、メトトレキサート群に119例（平均年齢46歳、女性62％）、プラセボ群に117例（47歳、68％）が割り付けられた。メトトレキサート群で抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）陽性例の割合が高かった（26％ vs.20％）。フォローアップ期間中に、メトトレキサート群で3例（3％）、プラセボ群で5例（4％）が脱落した。　治療開始から2年の時点で、2週間以上持続する臨床的関節炎の発症は両群で同程度であり、メトトレキサート群が119例中23例（19％）、プラセボ群は117例中21例（18％）で認められた（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.45～1.48）。　身体機能は、最初の4ヵ月間はメトトレキサート群でより改善され、その後もプラセボ群よりも良好な状態が保持された（2年間の健康評価質問票身体機能障害指数［HAQ、0～3点］の平均群間差：－0.09点、95％CI：－0.16～－0.03、p＝0.0042）。　同様に、関節痛（0［無症状］～100［考えうる最悪の症状］点で評価の平均群間差：－8点、95％CI：－12～－4、p＜0.0001）、朝の関節のこわばり（0～100点で評価の平均群間差：－12点、95％CI：－16～－8、p＜0.0001）、プレゼンティズム（疾病就業）（Work Productivity Impairment Scaleで評価した過去1週間の関節症状による労働生産性の低下の割合の平均群間差：－8％、95％CI：－13～－3、p＝0.0007）、MRIで検出された関節の炎症所見（滑膜炎、骨炎、腱鞘滑膜炎の合計の平均群間差：－1.4点、95％CI：－2.0～－0.9、p＜0.0001）も、プラセボ群に比べメトトレキサート群で持続的に改善された。　重篤な有害事象の発生は両群で同等であり（メトトレキサート群119例中13例［11％］vs.プラセボ群117例中13例［11％］）、メトトレキサート群の有害事象は既知の安全性プロファイルと一致していた。フォローアップ期間中に死亡例はなかった。　著者は、「より長期の疾患の経過、疾患活動性、生物学的製剤（bDMARD）の必要性、臨床的に関節炎を発症した患者におけるDMARD-freeの寛解を評価するために、5年間のフォローアップを行う観察的継続試験が進行中である。また、今回のデータからは、有効性はメトトレキサートとグルココルチコイドのどちらによるものかが推定できないため、これを明らかにする研究が求められる」としている。

　近年、クローン病の治療において5-アミノサリチル酸塩（5-ASA）、免疫調整薬、ステロイドなどを用いた従来の治療法が無効な場合に、抗TNFα阻害薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブなど）、インターロイキン（IL）阻害薬（ウステキヌマブ）、抗インテグリン抗体薬（ベドリズマブ）といった生物学的薬剤が使用されることが多くなっている。新たに開発された生物学的製剤の有用性と安全性を検証するための臨床試験は薬事承認を目的としたものが多く、既存の治療において有効性に乏しい患者を対象としたプラセボ対照の無作為化比較試験（RCT）が常套手段となっており、実際のクローン病診療現場で治療方針に迷うことのある生物学的製剤同士を直接比較した検討は見当たらなかった。　今回、18ヵ国121施設が参加した国際共同研究として、過去に生物学的製剤が使用されていない中等症〜重症活動期のクローン病患者を対象として、世界市場の売上高が第1位のアダリムマブ（ヒュミラ）と第4位のウステキヌマブ（ステラーラ）の単剤療法の有効性を直接比較した二重盲検RCT（SEAVUE試験）の結果が、2022年6月のLancet誌に報告された。結果として、本試験の主要評価項目である試験開始から52週時の臨床的寛解率（クローン病活動指数：CDAIの低下）および、種々の副次的評価項目（内視鏡的有効性、入院率の低下率、ステロイドフリー率、腸管切除の減少率などクローン病の長期的な予後の改善に強く関連する項目）について、アダリムマブ群とウステキヌマブ群の両群間に有意な差は認められなかった。安全性に関しても既知のプロファイルと変化なく、両群間での差はなかった。　プラセボ抜きの実薬2剤を用いた直接的な比較試験には厳密にいえば積極的な治療を受けているという心理的効果を患者に与えるバイアスが生ずると思われるが、一般診療で頻用されている作用機序の異なる2つの薬剤、それも単剤療法同士の直接対決の結果は、従来治療法が奏効しない場合の第一選択生物学的製剤として使用する薬剤を検証する参考になるものとして有用である。診療の現場では個々の患者に対してどの薬剤が最適なのかに迷う機会が少なくなく、本試験のような高い有用性を有する薬剤同士の比較試験結果は診療現場にとって重要である。今後、日本でも同様の精度の高いガチンコ勝負と共に、患者背景の違いにより薬剤の選択方法を示唆するような臨床研究が期待される。

第15回　ないがしろにできない高齢者の関節痛、その注意点は？―Key Point―急性の単関節炎では、化膿性関節炎、結晶性関節炎（痛風/偽痛風）、関節内出血（外傷、血友病）を考える結晶性関節炎と化膿性関節炎は合併することがある関節液の白血球が5万/μL以上なら化膿性を示唆するが、それ以下でも否定はできない症例：81歳 男性主訴）左膝関節痛現病歴）2週間前に左肘関節痛あり。整形外科でシャント感染を疑われたが、治療ですぐに軽快。昨日深夜の転倒後から左膝関節腫脹を伴う関節痛あり。夕方からは発熱もあった。本日近医の検査でCRP 22だったため、救急室に紹介受診となった。既往歴）アルツハイマー型認知症、糖尿病腎症：3年前に血液透析を開始身体所見）意識清明、体温38.6℃、血圧149/61mmHg、脈拍108回/分、呼吸回数20回/分、SpO2 100%（室内気）眼瞼結膜は軽度の蒼白あり、胸腹部に異常所見なし、左膝関節に腫脹/熱感/圧痛あり経過）血液検査でWBC 12,000/μL、Hb 10.8 g/dL、Cr 6.15 mg/dL、CRP 23.9 mg/dLであった左膝関節のレントゲン写真では半月板に線状の石灰化を認めた関節穿刺を施行し、やや混濁した黄色の関節液を採取した（図1）。関節液のWBCは 9,000/μL（好中球86％）であった。白血球に貪食された菱形および長方形の結晶を認めた（図2）グラム染色および関節液培養では細菌を検出しなかった偽痛風と診断しNSAIDsにて軽快した画像を拡大する◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者における関節痛の訴えは多い化膿性関節炎を見逃すと関節の機能障害が起こる急性vs.慢性、単関節vs.多関節、炎症性vs.非炎症性を区別することで、鑑別診断を絞り込むことができる【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症か。急性は2週間以内、慢性は6週間以上の症状持続である単関節炎か多関節炎か。単関節炎は1つの関節、多関節炎は5関節以上の関節に炎症がある【STEP2-2】炎症性か非炎症性か炎症性では30分以上続く朝のこわばり（多くは1時間以上）、安静後に増悪、体を動かしていると次第に改善する関節に熱感、発赤、腫脹があれば炎症性である炎症性は血沈やCRP上昇を認める【STEP3】鑑別診断を絞り込む2）3）脊椎関節炎には反応性関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、強直性脊椎炎、分類不能脊椎関節炎が含まれる（表1）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）MKSAP19. Rheumatology. 2022. p1-17.2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21th edition. 2022 p2844-2880.3）山中 克郎ほか. UCSFに学ぶできる内科医への近道. 南山堂. 2012. p211-221.

　生物学的製剤未使用の中等症～重症活動期クローン病患者に対する導入療法および維持療法として、ウステキヌマブ単剤療法とアダリムマブ単剤療法はいずれも高い有効性を示し、主要評価項目に両群で有意差はなかった。米国・マウントサイナイ医科大学のBruce E. Sands氏らが、18ヵ国121施設で実施した無作為化二重盲検並行群間比較第IIIb相試験「SEAVUE試験」の結果を報告した。ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体ウステキヌマブと、ヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体アダリムマブは、いずれもクローン病の治療薬として承認されているが、どちらもプラセボ対照比較試験の結果に基づいており、患者への説明や医師の治療選択にとっては直接比較する実薬対照試験が必要であった。Lancet誌オンライン版2022年6月11日号掲載の報告。386例をウステキヌマブ群とアダリムマブ群に無作為化　研究グループは、生物学的製剤による治療歴のない18歳以上の中等症～重症活動期クローン病患者を、ウステキヌマブ群またはアダリムマブ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。適格基準は、クローン病活動指数（CDAI）スコアが220～450点、生物学的製剤未使用で従来の治療が無効または不耐容（あるいは副腎皮質ステロイド依存性）、ベースラインの内視鏡評価で1つ以上の潰瘍を有する患者とした。　ウステキヌマブ群は、約6mg/kgを初日（Day 0）に静脈内投与し、その後56週まで8週に1回90mgを皮下投与した。また、アダリムマブ群は、初日に160mg、2週目に80mg、その後56週まで2週に1回40mgを皮下投与した。いずれも単剤投与とし、投与量は変更しないこととした。　主要評価項目は、無作為割り付けされた全患者（intention-to-treat集団）における52週時の臨床的寛解率（CDAIスコア＜150を達成した患者の割合）であった。　2018年6月28日～2019年12月12日の間に、633例が適格性を評価され、386例がウステキヌマブ群（191例）またはアダリムマブ群（195例）に割り付けられた。52週時の臨床的寛解率はウステキヌマブ群65％、アダリムマブ群61％　ウステキヌマブ群では191例中29例（15％）、アダリムマブ群では195例中46例（24％）が52週時までに治療を中止した。　52週時の臨床的寛解率は、ウステキヌマブ群65％（124/191例）、アダリムマブ群61％（119/195例）であり、両群間に有意差は認められなかった（群間差4％、95％信頼区間[CI]：－6～14、p＝0.42)。　安全性については、両群ともこれまでの報告と一致していた。重篤な感染症は、ウステキヌマブ群で191例中4例（2％）、アダリムマブ群で195例中5例（3％）が報告された。試験開始後52週時までの死亡例はなかった。

　クローン病の治療においては、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く保持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の治療や予防が非常に重要である。最近、活動性とくに中等症から重症のクローン病に対しては、生物学的製剤により寛解導入したのち、引き続いて同じ薬剤で寛解維持に対する有用性を検証する臨床試験が多い。　今回、アジアも含めた44ヵ国で行われた国際共同試験でIL-23 p19阻害薬であるリサンキズマブの静脈内投与によりクローン病の寛解導入に有用性を示す結果を得たADVANCE試験とMOTIVATE試験において臨床効果が認められた患者を対象としてリサンキズマブ皮下投与の52週間維持療法の有効性と安全性を検証した第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（FORTIFY試験）の結果が2022年5月のLancet誌に掲載された。　本研究におけるクローン病の病勢を評価する方法は先行したADVANCE試験と同じく厳密なものである。52週目の内視鏡的改善度を主要評価項目として、従来から使用されているクローン病活動指数（CDAI）と便の回数や腹痛の回数など患者の訴えに加えて炎症性バイオマーカーである高感度CRPと便中カルプロテクチンを用いている。厳密な内視鏡的な評価によって寛解維持における有用性が確認されたことは、クローン病治療で重要な寛解維持の期間をできるだけ長く保ち、生活のQOLを高めることにつながる可能性を示唆する点で重要である。今後、クローン病や潰瘍性大腸炎に対する寛解維持療法の有用性を検証する場合には臨床的寛解に加えて内視鏡検査と生検による組織学的検査および炎症性バイオマーカーが必須となると思われる。　安全性に関して炎症性腸疾患や慢性関節リウマチなど自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化が周知されつつあるが、同類の薬剤として先行してクローン病の治療に用いられているウステキヌマブの臨床治験の経過中に前立腺などのがんが認められたとの報告もあり、生物学的製剤の長期使用に関しては感染症および悪性疾患の発生には十分に注意する必要がある。

　クローン病や潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患の治療は生物学的製剤の出現により大きく変化している。しかし、中等度以上の活動性を有するクローン病症例の中には、生物学的製剤の効果が得られない患者、時間の経過と共に効果が消失する患者、あるいは副作用により治療が中断される患者が少なくなく、いまだに新たな作用機序を有する治療薬の追加が求められているのが現状である。　わが国で乾癬などに対して2019年から承認され使用されている、IL-23p19阻害薬のリサンキズマブのクローン病寛解導入に対する有用性を明らかにした第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ADVANCE試験とMOTIVATE試験）の結果が、2022年5月のLancet誌に掲載された。この2つの試験は適格条件の違いがあるものの、従来型の治療ないしは生物学的製剤の効果が不十分であった中等度以上の活動性クローン病患者を対象としたRCTで、12週後のリサンキズマブ群の臨床的寛解率と内視鏡的奏効率がプラセボ群に比して有意に高率であり、一方、有害事象の発生率はプラセボと同等であったと報告されている。この結果は、既存の生物学的製剤を用いても寛解導入に難渋している患者に対する大きな福音と思われる。　最近、クローン病治療に関する臨床研究におけるエンドポイントは、従来のクローン病活動指数（CDAI）に加えて内視鏡的効果を主要評価とするものが主流となりつつある。すなわち、クローン病治療のパラダイムシフトを反映し、再発リスクの低減、入院率の低下、ステロイドフリーの増加、腸管切除の減少など長期的な予後の改善に関連する内視鏡的治癒を治療目標とする試験が増えている。本研究はCDAI、便の回数、腹痛スコア、および全患者の中央判定による内視鏡的評価を網羅しており、今後、評価方法のモデルとなるかもしれない。　一方、リサンキズマブの臨床的寛解率は40％であり、今後、反応性の予測因子に関する分析が重要である。IL-12とIL-23を標的とするデュアル阻害剤であるウステキヌマブと異なり、リサンキズマブはIL-23p19に対する選択的なモノクローナル抗体である。リサンキズマブの有効性と安全性を検証するために、異なる作用機序を有する他の生物学的製剤と比較する試験が必要であり、現在進行中であるリサンキズマブとウステキヌマブの効果を検討する試験（SEQUENCE、NCT04524611）の結果が注目される。

　インターロイキン（IL）-23のp19サブユニットを標的とするヒト化モノクローナル抗体リサンキズマブの静脈内投与による寛解導入療法で臨床的奏効が得られた中等症～重症の活動期クローン病患者の寛解維持療法において、リサンキズマブ皮下投与はプラセボ（休薬）と比較して、52週の時点での臨床的寛解率および内視鏡的改善率が高く、忍容性も良好で、有害事象の頻度には差がないことが、ベルギー・ルーヴェン大学病院のMarc Ferrante氏らが実施した「FORTIFY substudy 1（SS1）試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年5月28日号に掲載された。世界44ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　FORTIFY SS1は、活動期クローン病の寛解維持療法における、リサンキズマブ皮下投与の有効性と安全性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ（休薬）対照第III相試験であり、2018年4月～2020年4月の期間に、日本を含む44ヵ国273施設で参加者の登録が行われた（AbbVieの助成を受けた）。　対象は、リサンキズマブ静脈内投与による2つの寛解導入試験（ADVANCE試験、MOTIVATE試験）の参加者のうち、12週時に臨床的奏効が得られた患者とされた。2つの寛解導入試験の参加者は、年齢16～80歳で、中等症～重症の活動期クローン病（クローン病活動指数［CDAI］：220～450、平均1日排便回数4回以上または腹痛スコア2以上、簡易版クローン病内視鏡スコア［SES-CD］6以上［孤立性回腸病変の場合は4以上］）の患者であった。　被験者は、寛解維持療法として、リサンキズマブ180mg（90mg製剤×2回とプラセボ×2回）、同360mg（90mg製剤×4回）、導入療法のリサンキズマブを休薬してプラセボ（休薬群、プラセボ×4回）をそれぞれ皮下投与する群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、8週ごと（0、8、16、24、32、40、48週目）の投与が行われた。患者、担当医、試験関係者には、治療割り付け情報が知らされなかった。　主要複合エンドポイントは、52週の維持療法期間に少なくとも1回の投与を受けた患者における臨床的寛解（米国のプロトコルではCDAIが150未満、米国以外のプロトコルでは水様便または超軟便の平均1日排便回数が2.8回以下で、ベースラインより悪化せず、1日の平均腹痛スコアが1以下で、導入療法のベースラインより悪化しない場合）および内視鏡的改善（SES-CDがベースラインに比べ50％超減少［孤立性回腸病変でベースラインのSES-CDが4の患者ではベースラインから2以上減少］した場合）とされた。幅広い患者の新たな治療選択肢となる可能性　2つの寛解導入試験の参加者のうち542例がFORTIFY SS1試験に登録され、有効性の主解析には462例（intention-to-treat集団）が含まれた。リサンキズマブ180mg群が157例（平均［SD］年齢39.1［14.8］歳、女性57％）、同360mg群が141例（37.0［12.8］歳、43％）、休薬群は164例（38.0［13.0］歳、46％）だった。　CDAIに基づく臨床的寛解率（米国）は、リサンキズマブ360mg群が52％（74/141例）と、休薬群の41％（67/164例）に比べ有意に高かった（補正後群間差：15％、95％信頼区間[CI]：5～24、p＝0.0054）。排便回数と腹痛スコアに基づく臨床的寛解（米国以外）の割合は、それぞれ52％（73/141例）および40％（65/164例）であり、リサンキズマブ360mg群で有意に優れた（補正後群間差：15％、95％CI：5～25、p＝0.0037）。また、内視鏡的改善（米国および米国以外）の割合は、それぞれ47％（66/141例）および22％（36/164例）であり、リサンキズマブ360mg群で有意に良好だった（補正後群間差：28％、95％CI：19～37、p＜0.0001）。　一方、リサンキズマブ180mg群と休薬群の比較では、排便回数と腹痛スコアに基づく臨床的寛解率（p＝0.124）には差がなかったが、CDAIに基づく臨床的寛解率（55％［87/157例］vs.41％［67/164例］、補正後群間差：15％、95％CI：5～24、p＝0.0031）および内視鏡的改善率（47％［74/157例］vs.22％［36/164例］、26％、17～35、p＜0.0001）は、リサンキズマブ180mg群で有意に優れた。　より厳格な内視鏡的エンドポイントや複合エンドポイント、炎症性生物マーカーの結果には、リサンキズマブの用量反応関係が認められた。また、2つの用量はいずれも全般に良好な忍容性を示した。　有害事象の頻度は3つの群で同程度（リサンキズマブ180mg群72％、同360mg群72％、休薬群73％）で、重篤な有害事象（12％、13％、13％）や試験薬中止の原因となった有害事象（2％、3％、3％）の発現率もほぼ同じだった。3群で最も頻度の高い有害事象は、クローン病の悪化（11％、12％、17％）、鼻咽頭炎（9％、9％、14％）、関節痛（8％、9％、11％）、頭痛（5％、6％、6％）であった。重篤な感染症は、それぞれ3％、4％、4％で認められた。　著者は、「リサンキズマブ皮下投与による寛解維持療法は、疾患の経過に変化をもたらす可能性のあるエンドポイントを達成し、他の先進的な治療で不耐または効果が不十分であった患者でも有効性が観察されており、今後、幅広い患者にとって新たな治療選択肢となるだろう」としている。

　中等症～重症の活動期クローン病患者において、IL-23 p19阻害薬リサンキズマブは導入療法として有効であり忍容性も良好であることが示された。オランダ・アムステルダム大学医療センターのGreet D'Haens氏らが、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ADVANCE試験」および「MOTIVATE試験」の結果を報告した。Lancet誌2022年5月28日号掲載の報告。1,549例を対象に、リサンキズマブ2用量の有効性と安全性をプラセボと比較　両試験の対象は16～80歳の中等症から重症の活動期クローン病患者で、ADVANCE試験では既存治療または生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者、MOTIVATE試験では生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を適格とした。適格患者をリサンキズマブ600mg群、1,200mg群、またはプラセボ群（いずれも0、4および8週目に単回静脈内投与）に、ADVANCE試験では2対2対1の割合で、MOTIVATE試験では1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、12週時の臨床的寛解および内視鏡的改善であった。臨床的寛解は、米国内ではクローン病活動性指数（CDAI）を用いて同スコアが150未満、米国外では患者報告アウトカム（PRO）を用いて平均排便回数が2.8回/日以下、1日の平均腹痛スコアが1以下と定義した。　有効性の解析はITT集団（12週間の導入期間に少なくとも1回治験薬の投与を受けたすべての患者）、安全性の解析は少なくとも1回治験薬の投与を受けたすべての患者を対象とした。　ADVANCE試験では2017年5月10日～2020年8月24日に計931例が無作為化され（リサンキズマブ600mg群373例、1,200mg群372例、プラセボ群186例）、ITT集団は850例（それぞれ336例、339例、175例）であった。MOTIVATE試験では2017年12月18日～2020年9月9日に計618例が無作為化され（206例、205例、207例）、ITT集団は569例（191例、191例、187例）であった。臨床的寛解率はプラセボ19～25％ vs.リサンキズマブ35～45％　ADVANCE試験では、CDAI臨床的寛解率はプラセボ群25％に対して、リサンキズマブ600mg群45％（補正後群間差：21％、95％信頼区間[CI]：12～29）、1,200mg群42％（補正後群間差：17％、95％CI：8～25）であり、排便回数・腹痛スコアによる臨床的寛解率はそれぞれ22％、43％（補正後群間差：22％、95％CI：14～30）、41％（補正後群間差：19％、95％CI：11～27）であった。また、内視鏡的寛解率はそれぞれ12％、40％（補正後群間差：28％、95％CI：21～35）、32％（補正後群間差：20％、95％CI：14～27）であった。　MOTIVATE試験では、CDAI臨床的寛解率はプラセボ群20％に対して、リサンキズマブ600mg群42％（補正後群間差：22％、95％CI：13～31）、1,200mg群40％（補正後群間差：21％、95％CI：12～29）、排便回数・腹痛スコアによる臨床的寛解率はそれぞれ19％、35％（補正後群間差：15％、95％CI：6～24）、40％（補正後群間差：20％、95％CI：12～29）、内視鏡的寛解率はそれぞれ11％、29％（補正後群間差：18％、95％CI：10～25）、34％（補正後群間差：23％、95％CI：15～31）であった。　治療下で発生した有害事象の発現率は、両試験のすべての治療群で類似していた。導入療法期に、死亡がADVANCE試験のプラセボ群で2例、MOTIVATE試験のリサンキズマブ1,200mg群で1例報告されたが、リサンキズマブとの因果関係は否定された。

　免疫抑制治療を受けている固形臓器移植患者やリウマチ性・筋骨格系疾患患者において、モデルナ製の新型コロナワクチンがファイザー製ワクチンより強い液性免疫原性を誘導しやすく、この効果は免疫抑制が強いほど顕著だったことが、米国・Johns Hopkins University School of MedicineのJonathan Mitchell氏らの研究で示された。JAMA Network Open誌2022年5月16日号に掲載。　臓器移植患者やリウマチ性・筋骨格系疾患患者などの免疫抑制患者は、新型コロナワクチンに対する免疫応答が低下している。したがって、ワクチンの免疫原性の差は、免疫正常者での差より臨床的に重要である。本コホート研究では、免疫抑制の強さの異なる患者群ごとにファイザー製およびモデルナ製ワクチン2回接種後の抗スパイク抗体価を比較した。　対象は、2020年12月16日～2021年7月6日にmRNAワクチンを2回接種している新型コロナウイルス検査陽性歴のないリウマチ性・筋骨格系疾患と固形臓器移植患者で、免疫抑制の強さによって以下に層別化した。・免疫抑制治療を受けていないリウマチ性・筋骨格系疾患患者・免疫抑制治療を受けているリウマチ性・筋骨格系疾患患者・ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されていない固形臓器移植患者・ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されている固形臓器移植患者　ワクチン2回目接種から15〜45日後に半定量的抗体検査を実施し、年齢・ワクチン接種後期間・免疫抑制薬の数で重み付けした修正ポアソン回帰を使用して、2つのワクチンでの応答率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・リウマチ性・筋骨格系疾患患者1,158例（うちファイザー製ワクチン接種647例）および固形臓器移植患者697例（同367例）について調査した。・免疫抑制治療を受けていないリウマチ性・筋骨格系疾患患者（220例）のうち、抗受容体結合ドメイン力価が250U/mL以上だった患者の割合は、ファイザー製ワクチン91.5％、モデルナ製ワクチン93.1％で同等だった（発生率比[IRR]：1.02、95％CI：0.94～1.10、p＝0.69）。・しかし、他の群では、モデルナ製ワクチン接種者のほうがファイザー製ワクチン接種者よりも受容体結合ドメイン抗体価250U/mL以上だった患者の割合が高かった。- 免疫抑制治療を受けているリウマチ性・筋骨格系疾患患者（938例）：79.2％ vs.60.5％、IRR：1.30、95％CI：1.20～1.43、p＜0.001- ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されていない固形臓器移植患者（260例）：66.4％ vs.44.7％、IRR：1.56、95％CI：1.24～1.96、p＜0.001- ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されている固形臓器移植患者（437例）：11.4％ vs.4.3％、IRR：2.62、95％CI：1.28～5.37、p＝0.01　本研究では、免疫抑制治療を受けていない患者では、モデルナ製およびファイザー製ワクチンに対する免疫応答は同等だったが、免疫抑制治療を受けている患者は、モデルナ製ワクチンのほうがファイザー製ワクチンより高かった。免疫原性の差は、免疫抑制が最も強い患者（ミコフェノール酸/ミコフェノール酸モフェチルを投与されている固形臓器移植患者）で最も大きく、抗体価250U/mL以上の患者の割合は2.6倍の差があった。

解説：クエストリウマチ膠原病内科クリニック　林 太智 氏

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解説：クエストリウマチ膠原病内科クリニック　林 太智 氏

　円形脱毛症は、頭髪、眉毛、睫毛の急速な脱毛を特徴とする自己免疫疾患であるが、治療法は限定的である。米国・イェール大学医学大学院のBrett King氏らは、重症円形脱毛症の治療におけるヤヌスキナーゼ（JAK）1とJAK2の阻害薬バリシチニブの有用性を検討し、本薬はプラセボと比較して、36週時に臨床的に意義のある毛髪再生を達成した患者の割合が高く、安全性も劣らないことを「BRAVE-AA試験」で示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年3月26日号で報告された。10ヵ国169施設の2つのプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む10ヵ国169施設が参加した2つの二重盲検プラセボ対照無作為化試験（BRAVE-AA1試験、BRAVE-AA2試験）である（Incyteのライセンスの下でEli Lillyの助成を受けた）。　この試験では、BRAVE-AA1試験の第III相部分（参加者登録期間：2019年3月～2020年6月）とBRAVE-AA2試験（同：2019年7月～2020年5月）のデータが用いられた。　対象は、年齢18～60歳の男性と18～70歳の女性で、Severity of Alopecia Tool（SALT）のスコア（0［頭髪の脱毛なし］～100［頭髪の完全脱毛］点）が50点以上の患者であった。　被験者は、バリシチニブ4mg、同2mg、プラセボを、1日1回、経口投与する群に、3対2対2の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、36週の時点におけるSALTスコア20点以下（意義のある治療アウトカム）の達成であった。より長期の試験が必要　1,200例が解析に含まれた。内訳は、BRAVE-AA1試験が654例（バリシチニブ4mg群281例、同2mg群184例、プラセボ群189例）、BRAVE-AA2試験は546例（234例、156例、156例）であった。　円形脱毛症の平均（±SD）罹患期間は、BRAVE-AA1試験が3.6±3.9年、BRAVE-AA2試験は4.3±4.9年だった。全体の53.2％が超重症（SALTスコア95～100点）の円形脱毛症で、90.6％が少なくとも1回の円形脱毛症の治療歴を有していた。また、主要および副次アウトカムのデータには、約10～15％の欠測が認められたため、多重代入法による解析が行われた。　36週時のSALT 20点以下の達成割合は、BRAVE-AA1試験ではバリシチニブ4mg群が38.8％、同2mg群が22.8％、プラセボ群は6.2％で、BRAVE-AA2試験では、それぞれ35.9％、19.4％、3.3％であった。　BRAVE-AA1試験では、バリシチニブ4mg群とプラセボ群の差は32.6ポイント（95％信頼区間[CI]：25.6～39.5）、バリシチニブ2mg群とプラセボ群の差は16.6ポイント（9.5～23.8）であり（プラセボ群との比較で2つの用量ともp＜0.001）、BRAVE-AA2試験では、それぞれ32.6ポイント（25.6～39.6）および16.1ポイント（9.1～23.2）であった（プラセボ群との比較で2つの用量ともp＜0.001）。　10項目の主な副次アウトカムは、全般的にバリシチニブ4mg群ではプラセボ群よりも良好であった（BRAVE-AA1試験は10項目すべて、BRAVE-AA2試験は7項目で有意差あり）が、同2mg群ではとくにBRAVE-AA2試験でプラセボ群との差がない項目が多かった（BRAVE-AA1試験は8項目、BRAVE-AA2試験は1項目で有意差あり）。　治療期間中に発現または悪化した有害事象は、BRAVE-AA1試験ではバリシチニブ4mg群59.6％、同2mg群50.8％、プラセボ群51.3％に認められ、BRAVE-AA2試験ではそれぞれ66.1％、68.4％、63.0％でみられた。重篤な有害事象は、BRAVE-AA1試験でバリシチニブ4mg群2.1％、同2mg群2.2％、プラセボ群1.6％、BRAVE-AA2試験ではそれぞれ3.4％、2.6％、1.9％で発現した。死亡例はなかった。　プラセボ群に比べバリシチニブ群で頻度の高い有害事象として、ざ瘡（BRAVE-AA1試験：バリシチニブ4mg群5.7％、同2mg群5.5％、プラセボ群0.5％、BRAVE-AA2試験：4.7％、5.8％、1.9％）、クレアチンキナーゼ値上昇（5.7％、1.6％、1.6％ / 3.0％、0％、1.3％）、LDLコレステロール値≧130mg/dL（27.7％、20.5％、14.4％ / 30.3％、24.8％、17.7％)、HDLコレステロール値≧60mg/dL（41.7％、42.3％、13.5％ / 43.0％、35.6％、13.3％）が認められた。　著者は、「円形脱毛症に対するバリシチニブの安全性と有効性を確立するには、より長期の試験が必要である。本試験は、有害事象の長期的な観察が求められたため継続試験が進行中であり、最長で200週まで盲検下に継続する予定である」としている。

1 疾患概要■ 定義・分類若年性特発性関節炎（JIA）は16歳未満に発症し6週間以上持続する原因不明の慢性関節炎の総称である。発症から6ヵ月までの臨床像から、（1）全身型、（2）少関節炎、（3）rheumatoid factor（RF）陰性多関節炎、（4）RF陽性多関節炎、（5）乾癬性関節炎、（6）腱付着部炎関連関節炎、（7）分類不能型の7病型に分類され1）、また治療の視点から、全身型、関節型、症候性の3つに整理されている（図1）。図1　JIAの病型分類と関節型JIAの位置付け画像を拡大する6歳未満に発症した原因不明の慢性関節炎は、発症から6ヵ月以内の臨床症状や検査所見から7病型に分類される。また、治療の観点から、全身型JIA、関節型JIA、症候性JIAの3つに分類するが、このうち関節型JIAとは、主に少関節炎JIA、RF陰性およびRF陽性多関節炎JIAを指し、全身型JIAで発症し、全身症状が消退しても関節炎が遷延するものも含まれる。関節型JIAとは、主に（2）少関節炎JIAと（3）RF陰性および（4）RF陽性多関節型JIAの3病型を指す。少関節炎JIAと多関節炎JIAは炎症関節の数で区分されており、前者は4関節以下、後者は5関節以上と定義されている。また、（1）全身型JIAの約20％は、その後、全身症状（発熱、皮疹など）を伴わず関節炎が遷延する経過をとるため（全身型発症多関節炎）、関節型JIAに含められている。■ 疫学わが国のJIAの有病率は小児10万人当たり8.8～11.6と報告され、推定患者数は2,893人である。また、JIAの病型の比率2）は、全身型41.2％、少関節炎20.2％、RF陰性多関節炎13.7％、RF陽性多関節炎18.2％であることから、関節型JIAの患者数は約1,700人程度と推定される。■ 病因関節型JIAの病因は不明であるが、抗核抗体陽性例が多い少関節炎JIAやRF陽性多関節炎JIAは自己免疫疾患の1つと考えられている。また、後述する生物学的製剤biologic disease modifying anti-rheumatic drugs（bDMARDs）の有効性から、関節型JIAの病態形成にTNFやIL-6などの炎症性サイトカインや、T細胞活性化が関与していることは明らかである。■ 症状1）関節症状関節は腫脹・発赤し、疼痛やこわばり、痛みによる可動域制限を伴う。関節炎は、少関節炎JIAでは大関節（膝、足、手）に好発し、多関節炎JIAではこれに小関節（指趾、頸椎など）が加わる。しかし、小児では本人からの関節症状の訴えは少ない。これは小児では痛みを具体的に説明できず、痛みを避ける動作や姿勢を無意識にとっているためと考えられる。そのため、起床時の様子や午前中の歩行容姿、乳児ではおむつ交換時の激しい啼泣などから、保護者が異常に気付くことが多い。2）関節外症状関節症状に倦怠感や易疲労感を伴う。関節症状と同様、倦怠感は起床時や午前中に強いが、午後には改善して元気になる。そのため、学校では午前中の様子をさぼりや無気力と誤解されることがある。微熱を伴うこともあるが高熱とはならず、皮疹もみられない。少関節炎JIAを中心に、JIAの5～15％に前部ぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）がみられる。関節炎発症から6年以内に発症することが多く、発症リスクとして、4歳未満発症と抗核抗体陽性が挙げられている。また、発症早期には自覚症状（眼痛、羞明）に乏しい。そのため、早期診断には眼症状がなくても定期的な眼科検診が欠かせない。■ 予後適切な治療により長期寛解が得られれば、JIAの約半数は無治療寛解（off medication寛解）を達成する。ただその可能性は病型で異なり、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎では過半数が無治療寛解を達成するが、RF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAでは、その達成率は低い（図2）。完治困難例の関節予後は不良であり、不可逆的な関節破壊による機能障害が進行し、日常生活に支障を来す。しかし、わが国では2008年にJIAに対する最初のbDMARDsが認可され、今後は重篤な機能障害に至る例は減少することが期待されている。少関節炎JIAに好発するぶどう膜炎は治療抵抗性であり、ステロイド点眼で寛解しても減量や中止後に再燃を繰り返す。そのため、眼合併症（帯状角膜変性、白内障、緑内障など）が経過とともに顕在化し、視機能が障害される。ぶどう膜炎についても、2016年にbDMARDsの1つであるアダリムマブ（adalimumab：ADA）が非感染性ぶどう膜炎で認可され、予後の改善が期待されている。図2　JIAの病型別累積無治療寛解率画像を拡大する鹿児島大学小児科で治療した全身型89例および多関節型JIA196例、合計285例のうち、すべての治療を中止し、2年間寛解状態を維持したものを、無治療寛解と定義し、その累積達成率を病型毎に検討した。その結果、JIA285例全体の累積無治療寛解率は罹病期間5年で33.1％であったが、病型別の達成率では、RF陽性多関節炎JIAと全身型発症多関節型JIAで低値であった。* 全身型で発症し、全身症状消失後も関節炎が遷延する病型**全身型で発症し、疾患活動期には関節炎と全身症状を伴う病型2 診断　（検査・鑑別診断も含む）持続する原因不明の関節炎がJIAの必須要件であるが、特異的な所見に乏しいために診断基準は確立されていない。したがって、臨床症状や検査所見を参考にJIAの可能性を検討し、鑑別疾患を除外して初めて診断される。■ 臨床症状関節炎は固定性・持続性で、しばしば倦怠感や易疲労性を伴う。関節症状（関節痛、こわばり感）は起床時や朝に強く、時間とともに改善する。高熱や皮疹はみられない。■ 検査所見抗環状シトルリン化ペプチド抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody ：ACPA）が陽性であればRF陽性多関節炎JIAの可能性が高い。一方RFは、RF陽性多関節炎JIAでは必須であるが、他のJIA病型では陰性であり、むしろシェーグレン症候群や混合性結合組織病での陽性率が高い。したがって、ACPAやRFが陰性でもJIAを否定できず、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎JIAの可能性を検討する必要がある。MRIや関節エコー検査における肥厚した関節滑膜や炎症を示唆する所見は、関節型JIAの早期診断に有用であるが、JIAに特異的な所見ではない。一方、X線検査による関節裂隙の狭小化や骨糜爛などの破壊像はJIAに特異性が高いものの、早期診断には役立たない。MMP-3の増加は関節炎の存在や関節破壊の進行予知に有用である。しかし、健康幼児のMMP-3はほとんどが測定感度以下であるため、正常値であっても慎重に判断する。また、MMP-3の評価にはステロイドの影響を除外する必要がある。■ 鑑別疾患小児の関節痛に対する鑑別疾患を、疼痛部位や臨床経過、随伴症状、検査所見を含めて図3に示す。図3　疼痛部位や経過、臨床所見からみた小児の関節痛の鑑別疾患画像を拡大する年齢別には、乳幼児では悪性疾患（白血病）や自己炎症性疾患、年長児では他の膠原病やリウマチ性疾患、線維筋痛症、悪性疾患（骨肉腫）などを中心に鑑別する。一方、感染症や若年性皮膚筋炎との鑑別は全年齢にわたって必要である。関節炎に発熱や皮疹を伴う場合は、皮膚筋炎や全身性エリテマトーデスなどの膠原病疾患だけでなく、全身型JIAやブラウ症候群などの自己炎症性疾患を鑑別する。特に白血病や悪性疾患については、JIAとして治療を開始する前に除外しておくことは重要である。白血病を含む小児腫瘍性疾患1,275例を検討した報告では、発症時に関節炎を伴う例が102例（8％）存在し、これを関節型JIA 655例と比較したところ、「男児」、「単関節炎」、「股関節炎」、「全身症状」、「夜間痛や背部痛」が悪性疾患のリスク所見であった。特に白血病の初期は末梢血が正常であることが多く、骨髄検査で除外しておくことが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標関節型JIAの治療目標は関節炎病態に寛解を導入し、破壊性関節炎の発生や進行を抑止することである。一方、JIAの約半数は、治療寛解を長期維持した後に治療中止が可能で、その後も再燃せずに無治療寛解を維持する（図2）。そのため、関節型JIAにおいても、その最終的な治療目標は永続性のある無治療寛解（完治cure）であり、この点がRAとの最も大きな違いである。■ 治療評価1）診察時の評価関節痛や倦怠感、朝のこわばりの持続時間などで評価する。小児では訴えが不明確で評価が難しため、保護者からもたらされる日常生活の情報（歩行容姿や行動量などの変化）が参考になる。理学所見では、活動性関節炎（関節腫脹や圧痛）の数や、関節可動域の変化で評価する。検査では、炎症指標（CRP、赤沈、血清アミロイドA）やMMP-3、関節エコー所見などが参考になる。2）疾患活動性の総合評価27関節を評価するJuvenile Arthritis Disease Activity Score（JADAS）27が臨床評価に用いられている（図4）3）。RAで用いられるDAS28と異なり、少関節炎JIAで好発する足関節炎の評価が可能である。JADAS27の評価項目はVisual analog scale （VAS、0-10cm）による（1）医師および（2）患児（または保護者）の評価、（3）活動性関節炎数（0-27）、（4）標準化赤沈値（［1時間値-20］/10、0-10）の4項目からなり、その合計スコア値（0-57）で評価する。なお、活動性関節炎とは、関節の腫脹または圧痛がある関節、圧痛がない場合は伸展屈曲負荷をかけた際に痛みがある関節と定義されている。また、JADAS27から標準化赤沈値を除いたスコア値を用いて、疾患活動性を寛解、低度、中等度、高度の4群にカテゴリー化するcut-off値も定義されている。3）寛解の種類と定義臨床寛解（clinical inactive disease）の定義は、（1）活動性関節炎、（2）活動性のぶどう膜炎、（3）赤沈値およびCRP値の異常、（4）発熱、皮疹、漿膜炎、脾腫、リンパ節腫脹がなく、（5）医師による総合評価が最小値で、（6）朝のこわばりが5分以下の6項目をすべて満たした状態である。また、この臨床寛解を治療により6ヵ月以上維持していれば治療（on medication）寛解、治療中止後も1年以上臨床寛解を維持していれば、無治療（off medication）寛解と分類される。図4　JADASを用いた関節型JIAの疾患活動性評価画像を拡大する医師および患児（または保護者）による総合評価、活動関節炎数、標準化赤沈値の集計したスコア値で疾患活動性を評価する。JADASには評価関節の数により、JADAS71、JADAS27、JADAS10の3つがあるが、臨床現場ではJADAS27が汎用されている。JADAS27では、DAS28で評価しない頸椎、両股関節、両足関節を評価する一方、DAS28で評価する両側の4-5MP関節、両肩関節は評価しない。疾患活動性を寛解、低活動性、中等度活動性、高度活動性の4群に分類する場合、標準化ESR値を除いた3項目の合計スコア値を用いる。その際のスコア値は、関節炎数が4関節以下の場合は、それぞれ0～1、0～1.5未満、1.5～8.5未満、8.5以上、関節炎数が5関節以上の場合は、それぞれ0～1、0～2.5未満、2.5～8.5未満、8.5以上と定義されている。■ 治療の実際（図5）4）関節型JIAの3病型のいずれも、以下の手順で治療を進める。また、治療開始後の臨床像の変化を、症状、理学所見、検査値、関節エコー、JADAS27などで評価し、治療の有効性と安全性を確認しながら治療を進める。図5　関節型JIAの治療手順画像を拡大する治療目標は無治療寛解である。予後不良因子のあるhigh risk群では、初期治療からNSAIDsにcsDMARDs(第1選択薬はMTX）を併用し、無効であれば生物学的製剤bDMARDsの追加併用を検討する。1）初期治療（1）1stステップ関節痛に対し、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）を開始するとともに、予後不良因子（RF、ACPA、関節破壊像、日常生活に重要な頸椎・股・手関節などの関節炎）の有無を検討する。JIAに保険適用のあるNSAIDsは、イブプロフェン（30～40mg/kg/日、分3、最大2,400mg/日）とナプロキセン（10～20mg/kg/日、分2、最大1,000mg/日）に限られている。また、NSAIDsで疼痛コントロールが不十分でQOLが著しく低下している場合、少量ステロイド薬（glucocorticoid：GC）を併用することがある。ただ、GCはその強い抗炎症作用でCRP値や関節痛を改善させても、関節炎病態を寛解させない。そのためGCは2ndステップの治療効果が確認されるまでの橋渡し的な使用に限定すべきであり、漫然と継続してはならない。予後不良因子がある場合は、速やかに2ndステップの治療を開始する。予後不良因子がない場合はNSAIDsのみで経過を診るが、2週間経過しても改善が得られなければ、2ndステップの治療に移行する。（2）2nd ステップ従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs：csDMARDs）をNSAIDsに追加併用する。第1選択薬はメトトレキサート（methotrexate：MTX）であり、globalな標準投与量は有効血中濃度（ピーク値5.8×10-7moles/L以上）が得られる10～15 mg/m2/週（分1、空腹時投与）である5）。しかし、わが国でのJIAでの承認投与量は4～10mg/m2/週であるため、MTX10mg/m2を週1回、空腹時に分1で投与するのが一般的な投与法である。また、副作用軽減を目的にフォリアミン5mgをMTX投与翌日に投与する。このMTXの投与量10mg/m2は、平均的な体格の小学生1年生で8mg、中学生1年生で15mgに相当する。RAでの上限投与量が16mgであることを考えれば、成人より相対的に高用量であるが、これは小児では、MTXの腎排泄が成人と比べて早いためである。そのため、小児では腎障害や骨髄抑制の発生は少ない。また、高齢者に多いMTXによる肺障害も極めてまれである。小児での主な副作用は嘔気や気分不良で、中学生以降の年長児ではほぼ必発である。そのため、訴えの強い小児では制吐剤の併用、就寝前の服用、剤型の変更などを検討する。なお、DMARDsには既感染の結核やB型肝炎ウイルス（HBV）を再活性化させる可能性がある。そのため、投与開始前に結核（T-spotや胸部Xp/CT）やHBV関連抗原/抗体（HBsAg、HBsAb、HBcAb）の検査を行って感染の有無を確認する。また、トキソプラズマやサイトメガロウイルス、ニューモシスチス肺炎や他の真菌感染症（β-D-glucan）の有無を検討しておくことも必要である。MTX開始後2ヵ月経過しても十分な効果が得られない場合、MTXを他のcsDMARDs （サラゾスルファピリジン［sulfasalazine］やイグラチモド［iguratimod/商品名：ケアラム］など）へ変更する選択肢もある。しかし、海外でその推奨度は低く、またcsDMARDsの効果発現までさらに数ヵ月を要すること、わが国ではJIAに保険適用のあるcsDMARDsはMTX以外にはないこともあり、他のcsDMARDsへの変更は現実的ではない。したがって、次の治療ステップである生物学的製剤（bDMARDs）の追加併用を検討する。（3）3rdステップ関節型JIAに保険適用のあるbDMARDsは、TNF阻害薬のエタネルセプト（Etanercept ：ETA）とアダリムマブ（Adalimumab：ADA）、IL-6阻害薬のトシリズマブ（Tocilizumab ：TCZ/同：アクテムラ）、T細胞選択的共刺激調整剤のアバタセプト（Abatacept：ABT/同：オレンシア）の4製剤のみである（表）。表　関節型JIAに保険適用のある生物学的製剤画像を拡大するa）TNF阻害薬ETNはTNF受容体（TNF-R2）とヒトIgG1Fcとの融合蛋白製剤であり、血中のTNFα/βと結合することで標的細胞表面上のTNF R2との結合を阻害し、TNFによる炎症誘導シグナルの伝達を抑制する。半減期が短く、0.4mg/kgを週2回皮下注で投与する。JIAで認可された剤形はETNを凍結乾燥させたバイアル製剤のみであり、家族が投与前に溶解液を調合する必要があった。その後、2019年にETN注射液を容れた目盛付きシリンジ製剤（同：エタネルセプトBS皮下注シリンジ「TY」が、また2022年にはエタネルセプトBS皮下注シリンジ「日医工」）がバイオシミラー製剤としてJIAで保険適用を取得し、利便性が向上した。ADAはTNF-αに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、中和抗体として標的細胞上のTNFα受容体へのTNF結合を阻害する。また、TNF産生を担う活性化細胞膜上に発現したTNFαとも結合し、補体を介した細胞傷害性（ADCC）によりTNF産生を抑制する。投与量は固定量で、体重30kg未満では20mgを、体重30kg以上では40mgを、2週毎に皮下注で投与する。わが国のJIA375例を対象とした市販後調査では、投与開始24週後のDAS寛解（DAS28-4/ESR＜2.6）達成率は、治療開始時の21.7％から74.7％に増加し、また難治性のRF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAにおいても、それぞれ61.9％、80.0％まで増加した。この市販後調査は、前向きの全例調査であることから、臨床現場（real world）での治療成績と考えられる。b）IL-6阻害薬TCZはIL-6受容体に対するヒト化モノクローナル抗体である。細胞膜上のIL-6受容体および流血中のsoluble IL-6受容体と結合し、IL-6のシグナル伝達を阻害し、炎症病態を制御する。4週ごとにTCZ 8mg/kgを点滴静注で投与する。RAに保険適用のある皮下注製剤や、TCZと同じ作用機序をもつサリルマブ（sarilumab/同：ケブザラ）はJIAでは未承認である。多関節型JIA132例を対象とした市販後調査（中間報告）では、投与開始28週後の医師による全般評価は、著効53％、有効42％であり、あわせて90％を超える例が有効と判断された。また、投与前と投与28週後の関節理学所見の変化を57例で検討すると、疼痛関節数（平均）は5.3から1.5へ、腫脹関節数（平均）は5.6から1.6へ減少し、赤沈値も32mm/時間から5mm/時間へと改善した。c）T細胞選択的阻害薬ABTはcytotoxic T lymphocyte associated antigen-4（CTLA-4）とヒトIgG1-Fcとの融合蛋白（CTLA-4-Ig）であり、抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）のCD80/86と強力に結合する。そのため、APCのCD80/86とT細胞のCD28との結合で得られる共刺激シグナルが競合的に遮断され、T細胞の過剰な活性化が抑制される。1回10mg/kgを4週ごとに点滴静注で投与する。皮下注製剤はJIAでは未承認である。1剤以上のcsDMARDに不応な関節型JIA190例を対象とした海外での臨床試験では、ACRpedi 50/70/90改善の達成率は投与4ヵ月時点でそれぞれ50/28/13％であった。また、引き続き行われた6ヵ月間のdouble blind期間においてABT群はプラセボ群と比較して有意な寛解維持率を示した。さらにその後の長期投与試験では、4年10ヵ月の時点でのACRpedi 50/70/90改善達成率はそれぞれ34/27/21％であり、有効性の長期継続が確認された。2）bDMARDs不応例の治療bDMARDs開始後は、その有効性と安全性を監視する。初めて導入したbDMARDsの投与開始3ヵ月後のDAS28が2.49以下であれば、2年以上の寛解が期待できるとした報告がある。しかし、臨床所見やJADASやDAS28スコアの改善が不十分で、bDMARDs不応と思われる場合は、治療変更が必要である。その際は、作用機序の異なる他のbDMARDsへのスイッチが推奨されている。Janus kinase（JAK）阻害薬は、分子標的合成（targeted synthetic：ts）DMARDsに分類され、bDMARDs不応例に対するスイッチ薬の候補である。JAKは、IL-2、 IFN-γ、IFN-αs、IL-12、IL-23、IL-6などの炎症性サイトカインの受容体に存在し、ATPと結合してそのシグナルを伝達する。JAK阻害薬はこのATP結合部位に競合的に結合し、炎症シグナル伝達を多面的に阻害することで抗炎症作用を発揮する。また、低分子化合物であるため内服で投与される。Rupertoらは、多関節炎JIA225例（関節型JIA184例、乾癬性関節炎20例、腱付着部炎関連関節炎21例）を対象にトファシニチブ（tofacitinib：TOF/同：ゼルヤンツ）の国際臨床試験を行った。まず18週にわたりTOF5mgを1日2回投与し、ACR30改善達成例を実薬群72例とプラセボ群70例の2群に分け、その後の再燃率を44週まで検討した。その結果、TOF群の再燃率は29％と低く、プラセボ群の53％と有意差を認めた（hazard比0.46、95％CI 0.27-0.79、p=0.0031）。現在、JIAに保険適用のあるJAK阻害薬はないが、バリシチニブ（baricitinib）の国際臨床試験がわが国でも進行中である。4 今後の展望疫学研究では、JIAを含む小児リウマチ性疾患の登録が進められている（PRICURE）。臨床研究では、前述のように関節型JIAに対するJAK阻害薬のバリシチニブの国際臨床試験が進行中である。5 主たる診療科小児科であるが、わが国の小児リウマチ専門医は約90名に過ぎず、また専門医のいる医療機関も特定の地域に偏在している。そのため、他の領域に専門性を持つ多くの小児科専門医が、小児リウマチ専門医と連携しながら関節型JIAの診療に携わっている。日本小児リウマチ学会ホームページの小児リウマチ診療支援MAPには、小児リウマチ診療に実績のある医療機関が掲載されている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会 小児リウマチ診療支援MAP（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児リウマチ性疾患国際研究組織（PRINTO）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報JIA家族会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Petty RE, et al. J Rheumatol. 2004;31: 390-392.2）武井修治，ほか.　小児慢性特定疾患治療研究事業の登録・管理・評価・情報提供に関する研究, 平成19年度総括・分担研究報告書2008.2008.p.102-111．3）Consolaro A, et al. Arthritis Rheum. 2009;61:658-666.4）小児リウマチ調査検討小委員会. 全身型以外の関節炎に対する治療、若年性特発性関節炎初期診療の手引き2015. メディカルレビュー社;2015.p.59-66.5）Wallace CA, et al. Arthritis Rheum. 1989;32:677-681.公開履歴初回2022年3月23日

　5年間のビタミンD補給により、オメガ3脂肪酸の追加の有無を問わず、自己免疫疾患の発生が22％減少し、オメガ3脂肪酸の補給では、ビタミンD追加の有無にかかわらず、統計学的有意差はないものの同疾患が15％減少することが、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のJill Hahn氏らが行った「VITAL試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年1月26日号で報告された。米国のプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、ビタミンDと海産動物由来の長鎖オメガ3脂肪酸は自己免疫疾患のリスクを低減するかを検証する目的で、2×2ファクトリアルデザインを用いた二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　本試験には、2011年11月～2014年3月の期間に全米から2万5,871例（50歳以上の男性1万2,786例と55歳以上の女性1万3,085例）が登録され、2017年12月に5年間の介入が終了した。　参加者は、ビタミンD（コレカルシフェロール2,000 IU/日、1万2,927例）またはプラセボ（1万2,944例）、あるいはオメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸460mgとドコサヘキサエン酸380mgを含む魚油カプセル1g/日、1万2,933例）またはプラセボ（1万2,938例）の補給を受ける群に無作為に割り付けられた。　追跡期間中央値は5.3年で、参加者はこの間に発生した新規の自己免疫疾患をすべて報告し、これらの疾患は医療記録の調査で確定された。　主要エンドポイントは、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、自己免疫性甲状腺疾患、乾癬を含むすべての自己免疫疾患の新規発生とされた。高度疑い例を加えると、オメガ3脂肪酸群でも有意にリスク低下　全体の平均年齢は67.1歳で、71％が非ヒスパニック系白人、20％が黒人で、9％はその他の人種/民族であった。4,555例（18％）が無作為化の前に1つ以上の自己免疫疾患を有していた。　ビタミンD群（ビタミンD＋オメガ3脂肪酸とビタミンD単独）で123例、プラセボ群で155例が自己免疫疾患と確定され、ビタミンD群で自己免疫疾患のリスクが22％有意に低下した（補正後ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.61～0.99、p＝0.05）。　また、オメガ3脂肪酸群（ビタミンD＋オメガ3脂肪酸とオメガ3脂肪酸単独）で130例、プラセボ群で148例が自己免疫疾患と確定され、オメガ3脂肪酸群でリスクが15％低下したが、両群間に有意な差は認められなかった（補正後HR：0.85、95％CI：0.67～1.08、p＝0.19）。　自己免疫疾患の確定例に高度疑い例を加えた解析では、自己免疫疾患の発生はビタミンD群で210例、プラセボ群で247例（補正後HR：0.85、95％CI：0.70～1.02、p＝0.09）と有意差はなかったのに対し、オメガ3脂肪酸群は208例と、プラセボ群の249例（0.82、0.68～0.99、p＝0.04）に比べリスクが有意に低下した。　参照群（ビタミンDのプラセボ＋オメガ3脂肪酸のプラセボ）の自己免疫疾患確定88例と比較して、ビタミンD＋オメガ3脂肪酸群では63例（補正後HR：0.69、95％CI：0.49～0.96、p＝0.03）、ビタミンD単独群では60例（0.68、0.48～0.94、p＝0.02）と、いずれもリスクが有意に低下したが、オメガ3脂肪酸単独群では67例（0.74、0.54～1.03、p＝0.07）であり、わずかに有意差には達しなかった。　著者は、「ビタミンDとオメガ3脂肪酸は栄養補助食品として忍容性が高く、毒性もなく、ほかに自己免疫疾患の発生を抑制する効果的な治療法はないため、本試験の臨床的重要性は高いと考えられる」としている。

　心血管リスクの高い関節リウマチ患者において、トファシチニブ5mgまたは10mgの1日2回投与は腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬と比較し、主要有害心血管イベント（MACE）および悪性腫瘍の発現率が高く、非劣性基準を満たさなかった。米国・メイヨー・クリニックのSteven R. Ytterberg氏らが30ヵ国323施設で実施した、無作為化非盲検非劣性第IIIb-IV相安全性評価試験「ORAL Surveillance試験」の結果、明らかとなった。日和見感染症、帯状疱疹および非黒色腫皮膚がんの発現率もトファシチニブ群が高率であることが示された。NEJM誌2022年1月27日号掲載の報告。トファシチニブ2用量の安全性をTNF阻害薬と比較　研究グループは、2014年3月～2020年7月に、メトトレキサート治療を受けているにもかかわらず活動性の関節リウマチであり、心血管リスク因子（現喫煙者、高血圧、HDLコレステロール値40mg/dL未満、糖尿病、早発性冠動脈疾患の家族歴、関節リウマチの関節外病変、冠動脈疾患の既往歴）を1つ以上有する50歳以上の患者を、トファシチニブ5mgの1日2回投与群、同10mgの1日2回投与群、TNF阻害薬投与群に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。TNF阻害薬の投与は、米国、プエルトリコ、カナダを含む北米ではアダリムマブ40mgを2週間ごと、それ以外の地域ではエタネルセプト50mgを週1回とした。　主要評価項目は、外部委員会判定によるMACEおよび悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんを除く）。TNF阻害薬群と比較して、トファシチニブ2用量統合群のハザード比の両側95％信頼区間（CI）の上限が1.8未満の場合、トファシチニブの非劣性を示すものとした。MACE、悪性腫瘍のいずれもトファシチニブで発現リスクが高い　解析対象は、トファシチニブ5mg群1,455例、トファシチニブ10mg群1,456例、TNF阻害薬群1,451例であった。　追跡期間中央値4.0年において、MACEおよび悪性腫瘍の発現率は、トファシチニブ統合群でそれぞれ3.4％（98例）、4.2％（122例）、TNF阻害薬群で2.5％（37例）、2.9％（42例）であり、トファシチニブ統合群で高率だった。ハザード比は、MACEが1.33（95％CI：0.91～1.94）、悪性腫瘍が1.48（95％CI：1.04～2.09）で、いずれもトファシチニブの非劣性は示されなかった。　また、日和見感染症（帯状疱疹、結核を含む）、すべての帯状疱疹（非重篤および重篤）、および非黒色腫皮膚がんの発現率も、TNF阻害薬群よりトファシチニブ5mg群および10mg群で高かった。　有効性は3群で同等であり、2ヵ月目から認められた改善は試験終了まで持続した。