中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

　先行研究で乾癬患者の最大25％にうつ病の併存が認められるとの報告がある中、英国・マンチェスター大学のGeorgia Lada氏らは、うつ病併存に関連する乾癬の脳構造と脳内コネクティビティ（connectivity）を調べる脳画像研究を行い、乾癬による局所脳容積や構造的なコネクティビティへの影響はみられないこと、乾癬とうつ病併存で右楔前部の肥厚が認められ、自殺傾向に関連している可能性があることなどを明らかにした。　患者に共通する神経生物学的およびうつ病脳画像のパターンなど、併存疾患のドライバについてはほとんど解明されていない。一方で、慢性の全身性炎症皮膚疾患である乾癬について、脳と皮膚間における免疫が介在したクロストークが仮説として示唆されていた。Brain, Behavior, & Immunity - Health誌2022年12月号掲載の報告。　調査は、測定した脳容積値等におけるうつ病と全身性炎症の意味を調べる初となる検討で、研究グループが知りうる限り最大の乾癬患者サンプルデータとしてUK Biobank登録者1,048例の脳MRIデータを用いて行われた。調査では、乾癬における関節の関与と、炎症状態がより高いことを示す乾癬性関節炎（PsA）併存の影響についても探索的評価が行われた。　調査対象の1,048例の内訳は、乾癬とうつ病併存患者が131例、年齢・性別で適合した非うつ病の乾癬患者131例、うつ病対照393例、非うつ病対照393例である。アプリオリに定義された関心領域（ROI）の容積・厚さ・表層、白質トラクトおよび安静時コネクティビティ評価に適切な55×55偏相関マトリックスにおける乾癬とうつ病の相互作用の影響を、一般線形モデルを用いて調べた。また、線形回帰法を用いて、C反応性蛋白質（CRP）値および好中球数と脳測定値の関連性を試験した。　主な結果は以下のとおり。・局所または全体の脳容積や白質統合度における差異は、乾癬患者と非乾癬/非PsA対照との比較において認められなかった。・対照と比較してうつ病が併存している乾癬患者のみにおいて、右楔前部の肥厚が認められた（β＝0.26、95％信頼区間[CI]：0.08～0.44、p＝0.02）。・さらなる解析で、PsAを有する乾癬患者では、安静時コネクティビティにおける前頭後頭部の非連動（decoupling）が、非PsA対照（β＝0.39、95％CI：0.13～0.64、p＝0.005）および対照（0.49、0.25～0.74、p＜0.001）と比較してそれぞれ有意であることが示された。このことはうつ病併存とは無関係であった。・楔前部の肥厚と前頭後頭部のコネクティビティは、CRP値や好中球数では予測できなかった。・うつ病乾癬患者における楔前部の肥厚は、繰り返される自殺傾向と、わずかだが相関性が示された。　研究グループは、UK Biobankデータを使用した検討では重症疾患を有する集団の結果の一般化を限定する可能性があり、重症疾患およびより大規模なPsA集団で今回の所見が再現されるか、さらなる検討が必要だ、とまとめている。

　腫瘍壊死因子α（TNFα）阻害薬の効果が不十分または不耐の乾癬性関節炎患者の治療において、ビメキズマブはプラセボと比較して、16週の時点での関節および皮膚の症状の改善効果が有意に優れ、安全性も良好であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のJoseph F. Merola氏らが実施した「BE COMPLETE試験」で示された。ビメキズマブは、インターロイキン（IL）-17FとIL-17Aの双方を選択的に阻害するヒト化モノクローナルIgG1抗体。IL-17FまたはIL-17Aのいずれかの単独阻害と比較して、in vitroでの炎症性サイトカインの反応をより効果的に抑制することが知られている。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年12月5日号で報告された。11ヵ国のプラセボ対照第III相試験　BE COMPLETE試験は、日本を含む11ヵ国92施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年3月～2022年2月の期間に、患者の登録が行われた（UCB Pharmaの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、スクリーニングの6ヵ月以上前にClassification Criteria for Psoriatic Arthritisの基準を満たした成人期発症の乾癬性関節炎で、乾癬性関節炎または乾癬の治療として1または2剤のTNFα阻害薬の投与を受けたが、効果不十分か不耐の患者であった。　被験者は、ビメキズマブ（160mg、4週ごと）またはプラセボの皮下投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、16週の時点における米国リウマチ学会（ACR）基準の50％以上の改善（ACR50）を達成した患者の割合とされた。エンドポイントがすべて改善　400例（平均年齢50.5［SD 12.5］歳、女性53％、平均罹患期間9.5［SD 9.3］年）が登録され、ビメキズマブ群に267例、プラセボ群に133例が割り付けられた。体表面積の3％以上が乾癬病変の患者が66％（264例）であった。77％（306例）が1剤のTNFα阻害薬で効果不十分、11％（45例）が2剤で効果不十分、12％（49例）はTNFα阻害薬に不耐だった。　16週時の階層法に基づく統計解析では、主要エンドポイントと副次エンドポイント（4項目）がすべて達成された。　ACR50を達成した患者の割合は、ビメキズマブ群が43％（116/267例）と、プラセボ群の7％（9/133例）に比べ有意に高かった（補正後オッズ比[aOR]：11.1、95％信頼区間[CI]：5.4～23.0、p＜0.0001）。　ベースラインで体表面積の3％以上が乾癬病変であった患者における、Psoriasis Area and Severity Index（PASI）の90％以上の改善（PASI 90）は、ビメキズマブ群が69％（121/176例）の患者で得られ、プラセボ群の7％（6/88例）に比べ有意に良好であった（aOR：30.2、95％CI：12.4～73.9、p＜0.0001）。　また、ビメキズマブ群では患者報告による身体機能にも改善が認められ、健康評価質問票機能障害指数（HAQ-DI）とSF-36の身体的側面のQOLサマリースコア（PCS）がプラセボ群に比べ有意に優れた（HAQ-DIのベースラインからの変化量：ビメキズマブ群－0.38 vs.プラセボ群－0.07、SF-36 PCSのベースラインからの変化量：7.3 vs.1.4、いずれもp＜0.0001）。　16週までに発現した治療関連有害事象の頻度は、ビメキズマブ群が40％（108/267例）、プラセボ群は33％（44/132例）であった。重篤な有害事象は、ビメキズマブ群の5例（2％）で認められた。重篤または重度の治療関連有害事象による投与中止はみられなかった。ビメキズマブ群で頻度の高い治療関連有害事象は、鼻咽頭炎（10例［4％］）、口腔カンジダ症（7例［3％］）、上気道感染症（6例［2％］）であった。新たな安全性シグナルはみられず、死亡例もなかった。　著者は、「これらの結果は、臨床的に関心が高いサブグループであるTNFα阻害薬で効果不十分または不耐の集団において、ビメキズマブの高い有効性と忍容性を示すものである」とまとめ、「ビメキズマブの治療効果の発現は迅速で、1回投与後の4週目には有効性に関してプラセボとの間に大きな差が認められた。これは、日常生活への影響を軽減するために症状の緩和を優先する患者にとって価値があると考えられる」と指摘している。現在、非盲検下に延長試験が進行中で、これによりビメキズマブの長期的な有効性と安全性の評価が可能になるという。

　生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARD）による治療歴がない乾癬性関節炎患者において、ビメキズマブはプラセボと比較して、16週時の関節、皮膚、画像的な有効性アウトカムについて有意な改善が認められた。真菌感染の発現を含むビメキズマブの安全性プロファイルは、尋常性乾癬患者を対象にしたIL-17A阻害薬のこれまでの第III相試験結果と一致していた。英国・グラスゴー大学のIain B. Mclnnes氏らが、14ヵ国135施設で実施された52週間の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照実薬（アダリムマブ）参照試験「BE OPTIMAL試験」の結果を報告した。ビメキズマブは、IL-17AおよびIL-17Fを選択的に阻害するモノクローナルIgG1抗体で、ビメキズマブの有効性と安全性は並行して実施されたBE OPTIMAL試験とBE COMPLETE試験の2つの第III相試験で検証された。Lancet誌オンライン版2022年12月6日号掲載の報告。ビメキズマブの有効性と安全性を対プラセボで検証　BE OPTIMAL試験は、52週間の無作為化二重盲検プラセボ対照実薬（アダリムマブ）参照試験で、16週間のプラセボ対照二重盲検期と、36週間の治療盲検期で構成される。本論では、事前に計画された24週時の主要解析結果が報告された。　適格基準は、18歳以上でスクリーニングの6ヵ月以上前から国際的な乾癬性関節炎の分類基準（CASPAR）を満たし、圧痛関節数（TJC）が3関節以上（68関節中）、腫脹関節数（SJC）が3関節以上（66関節中）、1ヵ所以上の活動性の乾癬病変または乾癬の既往患者で、乾癬性関節炎または乾癬に対して生物学的製剤の投与歴がある患者は除外した。　患者を、ビメキズマブ（1回160mgを4週ごとに皮下投与）群、プラセボ（2週ごとに皮下投与）群、アダリムマブ（1回40mgを2週ごとに皮下投与）群に3：2：1の割合で無作為に割り付けた（地域［北米、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、アジア］および骨びらん数［0または1以上］で層別化）。プラセボ群は、16週時にビメキズマブ（1回160mgを4週ごとに皮下投与）に切り替え、52週まで投与した。なお、本試験では、ビメキズマブ群またはプラセボ群と、アダリムマブ群を比較するための検出力はなかった。　主要エンドポイントは、米国リウマチ学会分類基準の50％以上改善（ACR50）を達成した患者の割合とし、解析にはnon-responder imputation法（評価が得られなかった症例はノンレスポンダーとして補完）を用いた。有効性解析対象集団は無作為化された全患者（intention-to-treat集団）、安全性解析集団は治験薬の投与を1回以上受けた患者とした。ACR50達成率はビメキズマブ群44％、プラセボ群10％　2019年4月3日～2021年10月25日の期間に、1,163例がスクリーニングを受け、852例がビメキズマブ群（431例）、プラセボ群（281例）、アダリムマブ群（140例）に無作為に割り付けられた。　16週時のACR50達成率は、ビメキズマブ群44％（189/431例）、プラセボ群10％（28/281例）、アダリムマブ群46％（64/140例）であり、プラセボ群と比較してビメキズマブ群で有意に高かった（オッズ比：7.1、95％信頼区間：4.6～10.9、p＜0.0001）。　16週時までに治療下で発現した有害事象は、ビメキズマブ群で431例中258例（60％）、プラセボ群で281例中139例（49％）、アダリムマブ群で140例中83例（59％）報告された。死亡例はなかった。

12月12日は漢字の日。毎年この日に、京都の清水寺で発表される「今年の漢字」（主催：日本漢字能力検定協会）。本家より一足先に、CareNet.com医師会員1,029名に選んでいただいた「2022年の漢字」TOP5を発表します。1年を振り返ってみて、皆さんはどの漢字をイメージしましたか？第1位「戦」第1位には、104票の圧倒的な得票数で「戦」が選ばれました。2022年2月24日にロシアがウクライナへ軍事侵攻し、全世界が戦争の終結を願っているものの、冬を迎えた今も戦禍は続いています。長引くコロナとの戦いに加え、戦争による影響もあり、世界経済も不安定になった1年でした。「戦」を選んだ理由（コメント抜粋）ウクライナの戦争が長引いて庶民は物価高騰との戦いであるから。（50代 眼科/島根）ロシアによるウクライナ侵攻が最大のニュースだった。（40代 循環器内科/東京）ウクライナのように、突如侵略戦争の犠牲になる可能性について考えた。（30代 精神科/埼玉）ウクライナ侵略に正当性はない。（50代 小児科/神奈川）ウクライナにおける惨状を目の当たりにして。（50代 その他/群馬）ワンオペ育児に奔走、コロナと戦い世界的に戦争もあったから。（20代 麻酔科/北海道）第2位「乱」第2位には、「乱」がランクイン。過去にも何度か登場していて昨年は5位でしたが、混乱の世の中は変わらず、再浮上する結果となりました。第1位と同様に、ウクライナでの戦争や、オミクロン株に悩まされたコロナ禍、国内外の経済の混乱などが理由に挙げられました。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）円安に拍車がかかったり、ミサイルが幾度も飛んできたり、乱れに乱れた1年だったと思うから。（40代 循環器内科/青森）相変わらず社会全体が混乱のさなかにあると感じました。（40代 外科/岡山）ウクライナに対するプーチンの乱暴。（50代 形成外科/北海道）戦争、コロナ、資源高、円安など混乱が続いているから。（40代 精神科/広島）ロシアによるウクライナ侵攻、為替の乱高下などが印象に残っているため。（20代 臨床研修医/香川）コロナ禍やウクライナ情勢、経済的な混乱を目の当たりしたから。（40代 腎臓内科/福岡）■第3位「安」第3位は「安」。全35票のうち27票で理由に挙げられたのが「円安」。一時は32年前の水準と並ぶ1ドル150円台を記録しました。また、7月の参院選で起きた安倍元総理の銃撃事件を挙げた方も見られ、複合的な理由から「安」が上位に入る結果となりました。 「安」を選んだ理由（コメント抜粋）数十年ぶりの円安ドル高、物価上昇など印象に残ったため。（50代 泌尿器科/鹿児島）安倍元総理の事件のインパクトの大きさと安全安心な世界になってほしい気持ちを込めて。（20代 内科/東京）円安が進んでいよいよ日本の国家としての危機が強まったから。（30代 内科/東京）安倍元首相の銃撃事件、急激な円安、安全保障問題など関連することが多いと感じた。（30代 内科/福岡）第4位「禍」昨年はトップだった「禍」ですが、ここにきて第4位に転落。コロナ禍は依然として続いていますが、今年は治療薬や2価ワクチンの登場などもあり、対抗する手段が増えたことで、収束の兆しが見えてきました。 「禍」を選んだ理由（コメント抜粋）医療逼迫にて行政にも振り回される１年となった。（50代 救急科/愛知）コロナが終わらない。（50代 内科/兵庫）コロナ禍は未だ終息せず、ウクライナの戦禍もあったから。（40代 麻酔科/愛知）第5位「耐」第5位は「耐」。オミクロン株の流行の波が何度もやってきた2022年、医療者には引き続き忍耐が強いられました。全国旅行支援のキャンペーンも開始されるなど、日本も解禁ムードに向かっています。来年こそは、これまで我慢していたことをできる日常が戻ってくるといいですね。 「耐」を選んだ理由（コメント抜粋）月並みだけど、コロナ禍で外出（旅行、飲み会など）を我慢してきた。忍耐のみ。（70代以上 膠原病・リウマチ科/神奈川）まだ旅行や宿泊へ行けずに耐えているから。全面解除になったら、ぜひ政府に医療者限定特別旅行期間をもうけてもらわないと、割に合わない。（50代 精神科/石川）値上げや円安で我慢が強いられる年だから。（40代 眼科/大阪）アンケート概要アンケート名『2022年を総まとめ＆来年へ！今年の漢字と来年こそ行きたい旅行先をお聞かせください』実施日   2022年11月3日～10日調査方法  インターネット対象    CareNet.com会員医師有効回答数 1,029件

COVID-19入院患者への抗IL-1薬anakinra使用を米国が認可既承認薬の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療効果発掘の取り組みが米国で結実し、スウェーデンを本拠とする製薬会社SobiのIL-1受容体遮断薬anakinra（アナキンラ、商品名：Kineret) によるCOVID-19入院患者治療が米国FDAに取り急ぎ認可されました1）。重度呼吸不全の恐れが大きいCOVID-19入院患者をsuPAR（可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）血漿濃度上昇を頼りに選定したプラセボ対照第III相試験（SAVE-MORE）結果2,3）などに基づいてその試験とほぼ同様の用法が今回認可されました。COVID-19患者のsuPAR上昇は重度呼吸不全や死によりいっそう至りやすいことと関連し、C反応性タンパク質（CRP）・インターロイキン6（IL-6）・フェリチン・Dダイマーなどの他の生理指標に比べてCOVID-19進行のより早い段階で認められます。suPARが反映するのは危機を知らせる分子・カルプロテクチンやIL-1αの存在であり、カルプロテクチニンとIL-1αのどちらもCOVID-19の病的炎症の片棒をかつぐことで知られます。カルプロテクチニンは体内を巡る単球によるIL-1β異常生成を促し、IL-1αの阻害はCOVID-19マウスの強烈な炎症反応の発生を予防しました。anakinraはそれらIL-1αとIL-1βの両方の活性をIL-1受容体遮断により阻止します。そういった情報の集積に基づいてanakinraをsuPAR上昇患者に早めに投与し始めてCOVID-19を挫く治療が考案されました。その効果はまずは被験者130人の小規模な第II相試験で確認され4）、続く第III相試験SAVE-MORE2）で確立することになります。SAVE-MORE試験にはsuPAR血漿濃度6ng/mL以上のCOVID-19入院患者が参加し、anakinraは死亡や集中治療室（ICU）治療をプラセボ群に比べて少なくて済むようにしました。anakinra治療群の28日間の死亡率は約4％（3.9％）であり、プラセボ群の約9%（8.7％）の半分未満で済みました。またanakinra治療患者はより早く退院できました。FDAはSAVE-MORE試験の対象と同様の患者へのanakinra治療を取り急ぎ認めています。酸素投与を必要とする肺炎が認められ、重度呼吸不全に進展する恐れがあり、suPARが上昇しているらしい（likely to have an elevated）SARS-CoV-2検査陽性COVID-19入院患者に米国では同剤が使えます。Sobi社には宿題があります。suPAR検査販売の承認申請に必要なデータを準備し、2025年1月31日までにその申請を済ませる必要があります、また、suPAR検査に代わる患者同定手段を確立する必要があり、まずはその解析計画を来年2023年1月31日までにFDAに示し、その4ヵ月後の2023年5月31日までに解析結果を提出しなければなりません。COVID-19にコレステロール低下薬フェノフィブラート無効COVID-19へのanakinraの試験は先立つ研究の集大成として幸いにも成功を収めましたが、既存薬のCOVID-19治療効果発掘の取り組みは周知の通り必ずしも成功するとは限りません。脂質異常症の治療として世界で広く使われているコレステロール低下薬・フェノフィブラート（fenofibrate）はその1つで、国際的な無作為化試験で残念ながらCOVID-19に歯が立ちませんでした5,6）。先立つ細胞実験では試験結果とは対照的にフェノフィブラートの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染阻止効果が示唆されています。SARS-CoV-2感染した培養細胞やCOVID-19患者の肺組織では細胞内の過剰な脂肪生成が認められ、フェノフィブラートはSARS-CoV-2が引き起こす細胞代謝変化を解消し、細胞内でのSARS-CoV-2の複製を阻害することが細胞実験で確認されていました。また、フェノフィブラートの活性型であるフェノフィブリン酸はSARS-CoV-2スパイクタンパク質を不安定にしてその感染を減らすことも最近の細胞実験で示されています。COVID-19に有益そうな免疫調節効果も示唆されていました。期待した効果が惜しくも認められなかった無作為化試験はそれらの有望な前臨床実験結果に背中を押されて実施されました。試験に参加したCOVID-19患者の約半数の351人は発症から14日以内にフェノフィブラートを10日間服用しました。それらフェノフィブラート投与患者の重症度指標をプラセボ投与患者350人と比較したところ残念ながら有意差がありませんでした。死亡などの他の転帰も差がありませんでした。期待した効果が認められなかったとしてもなにがしかの有益な情報は得られるものです。今回の試験もそうで、安全性について重要な情報をもたらしました。フェノフィブラート群では胃腸有害事象が若干より多く認められたものの、大変な有害事象の過剰な発生は認められませんでした。よって脂質異常症などでフェノフィブラートを必要とするCOVID-19患者に同剤は安全に投与できるようです。すでに使っている患者は安心して使い続けられるでしょう。あいにくフェノフィブラートの効果は示せませんでしたが、細胞代謝経路を手入れする他の治療のCOVID-19への試験を引き続き実施する必要があると著者は言っています。コロナ再感染はより危険COVID-19治療薬発掘の取り組みが進むのは心強いですが、健康のために何よりも重要なのは感染しないようにすることかもしれません。COVID-19流行が始まってからおよそ3年が経ち、不運にも二度三度と感染する人もいます。米国の退役軍人医療データの解析によるとそのような再感染は脳や臓器の数々の不調をいっそう生じやすくし、はては死亡リスクも高めるようです7,8）。解析ではSARS-CoV-2感染経験がないおよそ533万人、SARS-CoV-2感染が1回の約43万人、SARS-CoV-2感染が2回以上の約4万人が比較されました。その結果、繰り返し感染した人は感染経験がない人に比べて約2倍多く死亡しており、3倍ほど多く入院していました。また、再感染した人は感染が1回の人に比べて肺、心臓、脳（神経）の不調をそれぞれ3.5倍、3倍、1.6倍生じやすいという結果が得られています。感染を繰り返すほどに健康不調の危険性は累積して上昇するようであり、すでに2回感染していたとしても3回目の回避に努めるに越したことはなく、3回感染している人も4回目をしないようにした方が無難なようです8）。参考1）FDAからSobi社への認可通知2）Kyriazopoulou E, et al. Nat Med. 2021;27:1752-1760. 3）Nature Medicine publishes phase 3 anakinra study results in patients with COVID-19 pneumonia / PRNewswire4）Kyriazopoulou E, et al.eLife.2021;10:e66125.5）Chirinos JA, et al. Nat Metab. 2022 Nov 7:1-11. [Epub ahead of print]6）After showing early potential, cholesterol medication fenofibrate fails to cut severe symptoms or death in COVID-19 patients / Eurekalert7）Bowe B, et al. Nat Med. 2022 Nov 10. [Epub ahead of print]8）Repeat COVID-19 infections increase risk of organ failure, death / Eurekalert

　フランス・ソルボンヌ大学のLisa Fredeau氏らは、円板状エリテマトーデス（DLE）が重症の全身性エリテマトーデス（SLE）へと進行するリスク因子を特定する、初となる検討を行った。164例を対象としたレジストリベースの後ろ向きコホート研究の結果、円板状エリテマトーデス診断時年齢が25歳未満、phototype V-VI、抗核抗体（ANA）抗体価≧1：320が、重症SLE発症のリスク因子であることを明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2022年9月22日号掲載の報告。円板状エリテマトーデス患者で重症SLE発症30例と非発症134例について解析　研究グループは、孤立性円板状エリテマトーデスを有する患者または軽度の生物学的異常を有するSLE関連患者について、重症SLE（入院と特定の治療が必要と定義）への進行のリスク因子を特定し、予測スコアを生成するため、レジストリベースのコホート研究を行った。　文献から特定、および関連変数を特定するために後退的選択法によって選出されたリスク因子を用いて多変量解析を実施。ポイント数はオッズ比に比例して重み付けがされた。　円板状エリテマトーデスが重症の全身性エリテマトーデスへと進行するリスク因子を検討した主な結果は以下のとおり。・解析には、重症SLEを発症した円板状エリテマトーデス患者30例と、非発症患者134例を包含した。・多変量解析では、12の選択変数のうち、円板状エリテマトーデス診断時年齢が25歳未満（オッズ比[OR]：2.8、95％信頼区間[CI]1.1～7.0、1ポイント）、phototype V-VI（OR：2.7、95％CI：1.1～7.0、1ポイント）、ANA抗体価≧1：320（OR：15、95％CI：3.3～67.3、5ポイント）が、スコア生成変数として選択された。・ベースラインでスコア0であった円板状エリテマトーデス患者54例のうち、SLEへ進行した患者はいなかったが、スコア6以上の患者は約40％の重症リスク因子と関連していた。

　海外ではすでに広く使用されている経口ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害薬アプレミラストについて、血管炎症および心臓代謝機能との関連を評価した米国・ペンシルベニア大学医学大学院のJoel M. Gelfand氏らによる第IV相非盲検非無作為化試験の結果が示された。　乾癬は代謝疾患および心血管疾患と関連する炎症性の疾患であり、アプレミラストによる治療では体重減少を引き起こす可能性が知られている。今回の検討で、大動脈血管炎症との関連性は中立的であること、心血管代謝バイオマーカーのサブセットと可変ではあるが概して有益な関連性があること、内臓脂肪・皮下脂肪の減少と関連することが示され、結果を踏まえて著者は、「アプレミラストは心血管代謝疾患および乾癬を有する患者に対して、全体としてベネフィットをもたらす可能性があることが示唆された」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年9月21日号掲載の報告。　研究グループは、アプレミラストと大動脈血管炎症との関連性について、18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）PET/CT、心臓代謝マーカー（16週時主要アウトカム）、および腹部脂肪組成による評価を、単群非盲検非無作為化介入試験にて行った。試験は米国内7ヵ所の皮膚科部門で、期限を知らされていない研究者によって画像診断と検査結果の測定が行われた。被験者はアプレミラスト30mgを1日2回投与された。　主要評価項目は、ベースラインと比較した16週時点および52週時点で評価した大動脈血管炎症（FDG-PET/CTで測定）、68の心臓代謝バイオマーカー、および腹部脂肪組成（CTで測定）であった。　主な結果は以下のとおり。・画像診断および検査は、2017年4月11日～2021年8月17日に行われ、70例の患者（平均［SD］年齢47.5［14.6］歳、男性54例［77.1％］、黒人4例［5.7％］、白人58例［82.9％］）が評価を受けた。・16週時点では、大動脈血管炎症についてベースラインとの変化は認められなかった（target to background ratio[TBR]：－0.02、95％信頼区間[CI]：－0.08～0.05、p＝0.61）。なお52週時点においても変化が認められなかった（TBR：－0.07、95％CI：－0.15～0.01、p＝0.09）。・16週時点で、IL-1β、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェチュインA、および分岐鎖アミノ酸の潜在的に有益な減少が観察された。・52週時点ではベースラインと比べて、フェリチン、β-ヒドロキシ酪酸、アセトン、およびケトン体の減少が観察され、アポリポ蛋白A-1は増加したが、コレステロール流出は減少した。・皮下脂肪と内臓脂肪は16週時点で約5～6％減少し、52週時点でも維持されていた。

　エーザイと日本メダックは、2022年9月26日付けのプレスリリースで、抗リウマチ剤メトジェクト皮下注7.5mgシリンジ0.15mL、同10mgシリンジ0.20mL、同12.5mgシリンジ0.25mL、同15mgシリンジ0.30mL（一般名：メトトレキサート［MTX］、以下「メトジェクト」）について、関節リウマチの効能または効果で製造販売承認を取得したと発表した。　メトジェクトの承認は、日本メダックが国内で実施した有効性と安全性についてMTX経口剤と比較する、二重盲検期ならびに継続投与期からなる臨床第III相試験（MC-MTX.17/RA試験）の結果に基づく。本試験の二重盲検期において、MTX未治療の関節リウマチ患者102例を対象に、メトジェクト7.5mg/週あるいはMTX経口剤8mg/週が12週間反復投与された。主要評価項目である12週後のACR 20％改善率（米国リウマチ学会［American College of Rheumatology］作成の関節リウマチの臨床症状改善度の基準）は、MTX経口剤群51.0％に対してメトジェクト群59.6％であり、同程度の有効性が認められた。二重盲検期における副作用発現率は、メトジェクト群25.0％、MTX経口剤群34.0％、主な副作用（発現率5％以上）は、メトジェクト群で口内炎5.8％、MTX経口剤群で悪心12.0％、口内炎6.0％であった。　メトジェクトは、関節リウマチを対象とした国内初の自己投与可能なMTX皮下注射製剤である。2019年5月にエーザイとmedac（ドイツ）が締結したライセンス契約に基づき、本剤の製造販売承認は日本メダックが保有し、販売はエーザイが担当する。

　メトトレキサート（MTX）は関節リウマチを含む炎症性疾患の治療で幅広く使用されているが、低用量MTX曝露は悪性黒色腫のリスク増大と関連することが、オーストラリア・アルフレッド病院のMabel K. Yan氏らが行ったシステマティック・レビューとメタ解析の結果、示された。ただし、著者は結果を踏まえて、「リスク増大の絶対値は取るに足らないもので、現実的な影響は無視できるものだ」としている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月31日号掲載の報告。　研究グループは、MTX曝露が悪性黒色腫のリスク増大と関連するかをシステマティック・レビューとメタ解析で調べた。　創刊～2022年5月12日のMEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.govを検索して、適格試験を特定。低用量MTX曝露被験者と非曝露被験者を比較して悪性黒色腫のオッズ比（OR）またはリスク比（RR）を評価していたケースコントロール試験、コホート試験、無作為化臨床試験（RCT）を適格試験とした。言語については限定しなかった。　2人のレビュアーがそれぞれ試験特性とアウトカムデータを抽出。Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology（MOOSE）ガイドラインを用いて解析を行い、試験の質の評価は、RCTはコクランバイアスリスクツールを用い、コホート試験とケースコントロール試験についてはJoanna Briggs Institute Checklistを用いた。　ケースコントロール試験からのオッズ比と、コホート試験またはRCTからの相対リスクまたはハザード比（HR）をプールし、ランダム効果モデルメタ解析を行った。　事前に規定したアウトカムは、低用量MTX曝露被験者と非曝露被験者を比較した悪性黒色腫のオッズ比、ハザード比、リスク比であった。　主な結果は以下のとおり。・検索により、17試験（RCT 8、コホート試験5、ケースコントロール試験4）が適格として包含された。・主要解析には、12試験・悪性黒色腫1万6,642例がプールされた。MTXの適応症は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患であった。残りの5試験は不明であった。・曝露群は非曝露群と比較して、悪性黒色腫のリスクがわずかに増大した（プール相対リスク：1.15、95％信頼区間[CI]：1.08～1.22）。しかし、この関連は、最大規模の試験を除外して行った感度解析では維持されなかった（1.11、1.00～1.24）。・類似のリスク推定値は、MTX曝露群vs.免疫調節薬単独群または免疫調節薬＋MTX群を比較群とするサブグループ解析や、MTXの適応症が関節リウマチの場合に示唆された。・悪性黒色腫の地理的罹患率を用いて算出した有害必要数（number needed to harm：NNH）は、オーストラリアでは1万8,630例、北米では4万1,425例であった。■関連記事メトトレキサート、重症円形脱毛症に有効

がん治療で一足先に実用化されたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）の応用で5人の自己免疫疾患・全身性エリテマトーデス（SLE）が寛解に至りました1-3）。5年前にB細胞がんの治療として米国で承認されたCAR-T治療は採取したT細胞を目当ての加工を施したうえで再び患者の体内に戻すという手順を踏みます。SLEは免疫系が自己DNAに誤って反応してしまうことで生じます。その反応とはB細胞が死にゆく細胞から放出されるDNAへの抗体を作ってしまうことです。SLE治療のCAR-Tはそういう病因抗体を作るB細胞の駆除を目指し、B細胞のタンパク質CD19を標的とするキメラ抗原受容体（抗CD19 CAR）を導入したうえで患者5人に投与されました。その投与から3ヵ月以内に5人全員が寛解に至り、免疫抑制剤などのそれまで必要だった薬を止めることができ、薬なしでやっていけるようになりました。5人の観察期間はおよそ8ヵ月（中央値）で、長い人は治療から17ヵ月経ち2）、薬なしでの寛解を観察期間中維持しました。効果がどれほど続くかはまだ不明で今後多くの人に試して調べる必要がありますが、投与したCAR-Tが体内でなくなっても効果は少なくともしばらくは持続するようです。というのも5人に投与したCAR-Tは1ヵ月もするとほとんど検出されなくなったからです。3ヵ月半ほどが過ぎるといったん枯渇したB細胞が骨髄の幹細胞から作られるようになって復活し始めました。しかし幸いにもそれらの新たなB細胞は自己DNAに反応しませんでした。ただし、SLE患者のDNAに反応するように何がB細胞を駆り立てるのかは分かっておらず、何らかのきっかけでその反応が再び頭をもたげ始める恐れがあります。そういう再発の恐れをはじめとする課題を今後の試験で検討する必要がありますが今回の結果をSLE界隈の医師等はまずは歓迎しているようです。僅か5人の結果とはいえCAR-T治療の効果はこれまでにないものであり、胸躍らせるものだとKing‘s College LondonのSLE研究医師Chris Wincup氏は言っています2）。CAR-Tの活躍の場はSLEに限定されるものではなく、免疫が神経を攻撃することで生じる多発性硬化症（MS）などの抗体を要因とする他の自己免疫疾患も相手できるかもしれません。企業による自己免疫疾患治療CAR-Tの開発も進んでおり、たとえば米国カリフォルニア州のバイオテック企業Kyverna Therapeutics社はSLEに伴う腎臓炎症・ループス腎炎を治療するCAR-T・KYV-101の臨床試験を今年中に開始します4）。KYV-101もCD19標的CAR-Tであり、最近Kyverna社はドイツのフリードリヒ・アレクサンダー大学のGeorg Schett氏を科学顧問に迎えています。Schett氏は他でもない今回紹介したCAR-T治療試験のリーダーです。ループス腎炎を合併する重度SLE女性がCD19標的CAR-T治療で寛解に至ったことをSchett氏等は今回の試験報告に先立って昨夏の去年8月にNEJM誌に報告しています5）。参考1）Mackensen A,et al. . Nat Med. 2022 Sep 15. [Epub ahead of print]2）Radical lupus treatment uses CAR T-cell therapy developed for cancer / NewScientist3）Cancer treatment tackles lupus / Science4）Kyverna Therapeutics Names Georg Schett, M.D., and Peter A. Merkel, M.D., MPH, to Scientific Advisory Board / PRNewswire5）Mougiakakos D, et al. N Engl J Med. 2021;385:567-569.

　抗凝固薬の重篤な出血合併症は怖い。ワルファリンの有効性は確実であるが、重篤な出血合併症が怖いため血栓イベントリスクの高い症例に絞って使用してきた。経口のトロンビン、Xa阻害薬ではワルファリンに勝る有効性は期待できない。ワルファリンの至適PT-INRを2～3と高めに設定して、辛うじて非弁膜症性心房細動にて適応を取得した。リウマチ性の僧帽弁狭窄症など、血栓リスクの高い症例の血栓イベントは単一の凝固因子の選択的阻害薬ではとても予防できないと想定されていた。高齢社会にて非弁膜症性心房細動の数は多い。経口のトロンビン、Xa阻害薬をごっちゃにしてNOAC/DOACなどの軽い名前のイメージで特許期間内に売りまくった。血栓イベントリスクの高い機械弁では、NOAC/DOACがワルファリンにとても勝てないことはすでに解明されていた（Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2013;369:1206-1214.）。今回は弁口面積2cm2以下の僧帽弁狭窄症を含むリウマチ性の心房細動の症例をNOAC/DOACのリバーロキサバンとワルファリンに割り付け、両者の有効性・安全性を検証した。　非弁膜症性の心房細動の各種ランダム化比較試験と本試験では、有効性エンドポイントが同一ではない。本試験では脳卒中・全身塞栓症に加え、心筋梗塞、心血管死亡、原因不明の死亡が有効性のエンドポイントとされた。症例は50歳前後と典型的な非弁膜症性心房細動よりも若い。観察期間内の有効性エンドポイントしては脳梗塞・全身塞栓症よりも死亡が圧倒的に多い。非弁膜症性心房細動におけるNOAC/DOAC開発試験でも、脳卒中・全身塞栓症よりも死亡が多かった。心房細動の症例をみたら、近未来の死亡こそ警戒されるべきである！　脳卒中・全身塞栓症、死亡ともに、リバーロキサバン群よりもワルファリン群が少なかった。試験がオープンラベルでPT-INRは2～3を目標とされたが、各施設に任された部分が多かった。重篤な出血、頭蓋内出血ともに数の上ではワルファリン群に多いように見えるが、若年のこともあり絶対数は少ない。　リウマチ性心疾患の心房細動など、血栓リスクの高い症例ではワルファリンが必要であることが改めて示された。ワルファリンは古典的で使い方はNOAC/DOACより難しい。しかし、本当に血栓が心配な症例ではワルファリンが必要である。難しいけど若手には頑張って勉強してほしい！

　リウマチ性心疾患のAF（心房細動）患者において、ビタミンK拮抗薬治療はリバーロキサバン治療よりも、心血管イベントまたは死亡の複合発生率が低く、出血の発生率は両群で有意差はないことが、カナダ・マックマスター大学のStuart J. Connolly氏らによる4,565例を対象とした非盲検無作為化試験の結果、示された。リウマチ性心疾患の心房細動患者における心血管イベントの予防について、第Xa因子阻害薬の試験は限られていた。NEJM誌オンライン版2022年8月28日号掲載の報告。リバーロキサバンのビタミンK拮抗薬に対する非劣性を検証　研究グループは、心エコーでリウマチ性心疾患が確認された心房細動で、CHA2DS2VAScスコアが2以上（スコア範囲0～9、高スコアほど脳卒中リスクが高い）、僧帽弁口面積2cm2以下、左心房もやもやエコー、左房血栓のいずれかが認められた患者を登録し試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはリバーロキサバン標準量を、もう一方には用量調節にてビタミンK拮抗薬を投与した。　有効性に関する主要アウトカムは、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血管疾患（心臓性、非心臓性）または原因不明による死亡の複合だった。安全性に関する主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の定義による大出血。　研究グループは、リバーロキサバンがビタミンK拮抗薬に対し、非劣性であると仮説を立て検証した。死亡率もリバーロキサバン群がビタミンK拮抗薬群より高率　被験者は4,565例で、うち4,531例（リバーロキサバン群2,275例、ビタミンK拮抗薬群2,256例）を対象に最終解析を行った。被験者の平均年齢は50.5歳、72.3％が女性だった。　試験薬を完全に中止した割合は、すべての評価時点でリバーロキサバン群がビタミンK拮抗薬群より高率だった。　ITT解析では、主要複合アウトカムの発生は、リバーロキサバン群2,275例中560例、ビタミンK拮抗薬群2,256例中446例で認められた（比例ハザード比：1.25、95％信頼区間[CI]：1.10～1.41）。生存曲線は非比例であったため、境界内平均生存期間（RMST）分析を行った。主要複合アウトカムのRMSTは、ビタミンK拮抗薬群が1,675日に対し、リバーロキサバン群は1,599日で有意差が認められた（群間差：－76日、95％CI：－121～－31、p＜0.001）。　死亡率は、リバーロキサバン群がビタミンK拮抗薬群より高かった（RMST：リバーロキサバン群1,608日vs.ビタミンK拮抗薬群1,680日、群間差：－72日、95％CI：－117～－28）。　大出血発生率は、両群で有意差は認められなかった。リバーロキサバン群40例、ビタミンK拮抗薬群56例で発生が認められ（比例ハザード比：0.76、95％CI：0.51～1.15）、RMSTはそれぞれ1,965日、1,954日だった（群間差：11、95％CI：－5～28、p＝0.18）。

　メトトレキサート（MTX）による維持療法を受けている関節リウマチ（RA）患者において、インターロイキン-6（IL-6）を直接の標的とするヒト化モノクローナル抗体であるolokizumabを併用すると、12週の時点における米国リウマチ学会基準の20％の改善（ACR20）の達成に関して、プラセボと比較して優越性を示し、ヒト型抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体アダリムマブに対し非劣性であることが、オーストリア・ウィーン医科大学のJosef S. Smolen氏らが実施した「CREDO2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年8月25日号に掲載された。世界209施設の無作為化プラセボ対照・実薬対照第III相試験　CREDO2試験は、RA治療におけるMTXへのolokizumab追加の有効性と安全性の評価を目的とする24週間の二重盲検無作為化プラセボ対照・実薬対照第III相試験であり、2016年5月～2019年11月の期間に、米国、欧州、英国、アジア（韓国、台湾）、中南米の209施設で参加者の登録が行われた（ロシアR-Pharmの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、活動性のRAで、ACR-EULAR分類基準（2010年改訂版）を満たし、12週間以上にわたりMTX（15～25mg/週、この用量で許容されない有害事象がみられる場合は≧10mg/週［韓国は≧7.5mg/週］）の効果が不十分で、66関節中腫脹関節が6ヵ所以上、68関節中圧痛関節が6ヵ所以上、C反応性蛋白＞6mg/Lの患者であった。　被験者は、24週にわたり、olokizumab（64mg）を2週ごと、同4週ごと、アダリムマブ（40mg）を2週ごと、プラセボを2週ごとに投与する群に、2対2対2対1の割合で無作為に割り付けられた。全例でMTXの投与が継続された。　主要エンドポイントは、12週の時点におけるACR20（圧痛・腫脹関節数が20％以上減少、他の5つの項目のうち少なくとも3項目で20％以上の改善）の達成とされた。ACR20の達成について、olokizumab群のプラセボ群に対する優越性の評価とともに、olokizumab群のアダリムマブ群に対する非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは、群間差の97.5％信頼区間[CI]下限値が－12ポイントとされた）。3割以上で感染症が発現　1,648例（intention-to-treat集団）が登録され、olokizumab 2週ごと投与群に464例、同4週ごと投与群に479例、アダリムマブ群に462例、プラセボ群に243例が割り付けられた。これら4つの群の平均年齢の幅は53.3～54.7歳で、女性の割合の幅は75.9～78.9％であった。1,479例（89.7％）が24週の投与を完遂した。　プラセボ群における12週時のACR20の達成割合は44.4％であった。これに対し、olokizumabの2週群のACR20達成割合は70.3％（プラセボ群との差：25.9ポイント、97.5％CI：17.1～34.1）、同4週群は71.4％（27.0ポイント、18.3～35.2）、アダリムマブ群は66.9％（22.5ポイント、95％CI：14.8～29.8）であり、2つの用量のolokizumab群はいずれも、プラセボ群に比べ有意に優れた（いずれもp＜0.001）。　また、12週時のACR20の達成割合に関して、2つの用量のolokizumab群はいずれも、アダリムマブ群との差の97.5％CI下限値が－12ポイントを上回っておらず（olokizumabの2週群：3.4ポイント［97.5％CI：－3.5～10.2］、同4週群：4.5ポイント［－2.2～11.2］）、2つのolokizumab群のアダリムマブ群に対する非劣性が示された。　一方、試験薬の1回目の投与以降に、初めて発現または重症度が悪化した有害事象が少なくとも1件認められた患者の割合は全体で68.0％であった（olokizumab 2週群 70.0％、同4週群70.9％、アダリムマブ群65.4％、プラセボ群 63.4％）。最も頻度の高い有害事象は、感染症（鼻咽頭炎、上気道感染症、尿路感染症など）だった（30.2％、34.0％、32.0％、34.6％）。また、試験薬の投与中止の原因となった有害事象は、それぞれ4.5％、6.3％、5.6％、3.7％で、重篤な有害事象は、4.8％、4.2％、5.6％、4.9％で認められた。　olokizumabに対する抗体は、2週群が3.8％、4週群は5.1％で検出された。　著者は、「RA患者におけるolokizumabの有効性と安全性を明らかにするには、より大規模で長期の試験が求められる」としている。

　2018年からスタートした新専門医制度は、昨年初の機構認定の専門医が誕生し、新制度への移行が進む予定となっている。一方、サブスぺ領域の認定や、学会認定の専門医との位置付けなど、課題も多く指摘されている。CareNet.comの20～50代の会員医師1,000人を対象に、現在の専門医取得状況や今後の取得・更新意向について聞いた（2022年7月28日実施）。専門医の取得数が多い傾向がみられた診療科は？　全体で、専門医取得数を2つ以上と回答した医師は51％だった。少数派ではあったが、1.7％の医師が6つ以上と回答した。年代別にみると、30代では2つ以上と回答したのが42.3％だったのに対し、40代では62.5％まで増加、40代と50代はほぼ横ばいだった。　診療科別にみた専門医取得数の平均値（中央値）は以下のとおり。消化器は外科・内科ともに専門医取得数が多かったほか、神経内科や腎臓内科も高い傾向がみられた。一方、精神科や皮膚科では少ない傾向がみられた。消化器外科[n＝24]：3.4（3）神経内科[n＝26] ：3.0（3）消化器内科[n＝58]：3.0（3）腎臓内科[n＝25]：2.9（3）感染症内科[n＝4]：2.8（3）腫瘍科[n＝10]：2.7（2.5）外科[n＝33]：2.7（2）脳神経外科[n＝25]：2.6（3）循環器内科[n＝59]：2.5（2）糖尿病・代謝・内分泌内科[n＝31]：2.4（2）呼吸器内科[n＝34]：2.2（2）心臓血管外科[n＝11]：2.1（2）救急科[n＝10]：1.9（2）整形外科[n＝55]：1.9（2）産婦人科[n＝18]：1.9（2）形成外科[n＝11]：1.8（1）内科[n＝183]：1.7（2）血液内科[n＝8]：1.6（2）小児科[n＝45]：1.6（2）呼吸器外科[n＝4]：1.5（1.5）リハビリテーション科[n＝12]：1.5（1）放射線科[n＝27]：1.5（1）総合診療科[n＝15]：1.5（1）病理診断科[n＝9] ：1.4（2）耳鼻咽喉科[n＝15]：1.3（1）泌尿器科[n＝20] ：1.3（1）その他[n＝21]：1.2（1）麻酔科[n＝27] ：1.1（1）眼科[n＝16]：1.0（1）膠原病・リウマチ科[n＝7]：1.0（1）皮膚科[n＝22] ：0.8（1）精神科[n＝76] ：0.8（1）臨床研修医[n＝59]：0.3（0）58％の医師が持っている専門医をすべて更新予定と回答　現在持っている専門医資格について聞いた質問では、認定内科医が24.5％と最も多く、総合内科専門医（18.8％）、外科専門医（8.4％）が続いた。新専門医制度の基本19領域と認定内科医、総合内科専門医以外の資格（“その他”として自由回答）を持つと回答した医師も14.4％おり、各学会認定の多様な専門医資格を取得している状況がわかる。　今後の更新予定については、現在持っている専門医資格について、58.6％の医師が「資格をすべて更新予定」と回答。「一部は更新しない予定」は3.0％、「すべてを更新しない予定」は1.1％に留まった。専門医取得による給与・待遇の向上があったと回答したのは14％　専門医を取得することによるメリットについては、「知識向上やスキルアップができた」が39.6％と最も多く、「開業時に役立った（15.8％）」「他の医師・スタッフから信頼が得られた（14.6％）」という回答が続いた。「給与や待遇が向上した」と回答したのは14.1％だった。　一方のデメリットについては、「受験料、更新料、学会参加などで費用がかかる」が36.3％と最も多く、「学会での単位取得など、時間的な負担が大きい（31.3％）」「評価システムへの登録等、手続きが煩雑（15.7％）」といった時間・手間等の負担を挙げる声が多く上がった。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。会員医師の専門医取得状況は―医師1,000人に聞きました

　痛風患者では、心血管イベントの経験者は非経験者と比較して、イベント発生前の0～120日以内に痛風発作を発症する確率が有意に高く、痛風発作後の心血管イベントの一過性の増加と関連する可能性があることが、英国・ノッティンガム大学のEdoardo Cipolletta氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2022年8月2日号に掲載された。イングランドの後ろ向き観察研究　研究グループは、痛風発作が痛風患者における心血管イベントのリスクを一過性で増加させるとの仮説の検証を目的に、後ろ向き観察研究を行った（ノッティンガム大学などの助成を受けた）。　解析には、1997年1月1日～2020年12月31日の期間にイングランドのClinical Practice Research Datalinkに登録された電子健康記録（EHR）のデータが用いられた。　観察期間中に痛風を発症した患者を対象に多変量コホート内症例対照研究（nested case-control study）を行い、痛風発作と心血管イベントを有する患者において、季節と年齢を補正した自己対照ケースシリーズ（self-controlled case series）による解析を実施した。　痛風発作は、次の3つの要件のうち1つ以上を満たす場合と定義された。（1）総合診療医の記録で痛風発作の診断コードの記載、（2）退院時の診断で、痛風による入院の記述、（3）プライマリケア施設で痛風と診断され、その日に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはグルココルチコイド、コルヒチンを処方されている。　主要アウトカムは、心血管イベント（急性心筋梗塞、脳卒中）とされた。痛風発作後0～60日に、心血管イベントリスクが最も高い　新規に痛風と診断された6万2,574例（平均年齢76.5歳、男性69.3％）がコホート内症例対照研究に含まれた。このうち1万475例が心血管イベントを発症し、残りの5万2,099例（マッチさせた対照）は心血管イベントを伴わない痛風患者であった。　心血管イベントを発症した痛風患者は、これを伴わない痛風患者に比べ、痛風発作の確率が、過去0～60日以内（204/1万475例［2.0％］vs.743/5万2,099例［1.4％］、補正後オッズ比[OR]：1.93、95％信頼区間[CI]：1.57～2.38）、過去61～120日以内（170/1万475例［1.6％］vs.628/5万2,099例［1.2％］、1.57、1.26～1.96）の双方で有意に高かった。　これに対し、過去121～180日以内の痛風発作の確率は、心血管イベント発症痛風患者と非発症痛風患者で有意な差はなかった（148例［1.4％］vs.662例［1.3％］、補正後OR：1.06、95％CI：0.84～1.34）。　一方、自己対照ケースシリーズ（1,421例）では、1,000人日当たりの心血管イベントの割合は、痛風発作前の150日以内または発作後181～540日が1.32（95％CI：1.23～1.41）であったのに比べ、痛風発作後0～60日は2.49（2.16～2.82）、61～120日は2.16（1.85～2.47）、121～180日は1.70（1.42～1.98）と、高い値を示した。　また、痛風発作前の150日以内または発作後181～540日と比較して、痛風発作後0～60日以内における1,000人日当たりの心血管イベントの罹患率の差は1.17（95％CI：0.83～1.52）で、補正後罹患率比（IRR）は1.89（95％CI：1.54～2.30）であり、痛風発作後61～120日では、それぞれ0.84（95％CI：0.52～1.17）/1,000人日および1.64（95％CI：1.45～1.86）、121～180日では0.38（0.09～0.67）/1,000人日および1.29（1.02～1.64）であった。　著者は、「痛風は、NLRP-3インフラマソームの活性化に起因する好中球が豊富な急性炎症で特徴づけられる。好中球性炎症は、動脈硬化性プラークの不安定性や破綻をもたらす。プラーク内の活性化した炎症細胞は、メタロプロテイナーゼやペプチダーゼなどの宿主応答タンパク質のアップレギュレーションを引き起こし、酸化ストレスを促進するが、これらはすべてプラークの不安定化に寄与する。これは、心血管イベントと直近の痛風発作との関連の説明となる可能性がある」と指摘している。

　皮膚エリテマトーデス患者の治療において、血液樹状細胞抗原2（BDCA2）のヒト化モノクローナル抗体製剤litifilimabはプラセボと比較して、治療開始から16週間後の皮膚疾患活動性の改善効果が優れ、有害事象の発生状況は同程度であることが、米国・ペンシルベニア大学のVictoria P. Werth氏らが実施した「LILAC試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年7月28日号で報告された。世界54施設の無作為化第II相試験　LILAC試験は、皮膚エリテマトーデス患者の治療におけるlitifilimabの有効性と安全性の評価を目的とする16週の二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2016年10月～2019年11月の期間に、アジア、欧州、中南米、米国の54施設で参加者の登録が行われた（米国Biogenの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、全身症状の有無にかかわらず、生検で組織学的に皮膚エリテマトーデスと確定され、活動性の皮膚エリテマトーデス（皮膚エリテマトーデス疾患面積・重症度指数-活動性［CLASI-A］尺度［0～70点、点数が高いほど活動性が高い］のスコアが8点以上）を有する患者であった。　被験者は、litifilimabの3つの用量（50mg、150mg、450mg）またはプラセボを、0週、2週、4週、8週、12週目に皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから16週までのCLASI-Aスコアの変化の割合（％）とされた。用量反応モデルを用いて、4群における反応の有無が評価された。また、安全性の評価も行われた。より大規模でより長期の試験が必要　132例が登録され、litifilimab 50mg群に26例（平均年齢43.3歳、女性77％）、同150mg群に25例（43.6歳、80％）、同450mg群に48例（44.0歳、75％）、プラセボ群に33例（43.4歳、91％）が割り付けられた。各群のベースラインの平均CLASI-Aスコアは、それぞれ15.2点、18.4点、16.5点、16.5点であった。全身性エリテマトーデス（SLE）を併存する患者が、それぞれ42％、48％、42％、42％含まれた。　CLASI-Aスコアのベースラインから16週までの変化率の最小二乗平均（LSM）は、litifilimab 50mg群が－38.8％、150mg群が－47.9％、450mg群が－42.5％、プラセボ群は－14.5％と、いずれも改善されたが、プラセボ群では改善の程度が小さかった。　したがって、16週時におけるCLASI-Aスコアのベースラインからの変化率の、プラセボ群との差のLSMは、litifilimab 50mg群が－24.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－43.7～－4.9）、150mg群が－33.4ポイント（－52.7～－14.1）、450mg群は－28.0ポイント（－44.6～－11.4）であった。3つの用量とプラセボについて最適な用量反応モデルを用いて主解析を行ったところ、いずれの用量でも、プラセボとの比較で有意な効果が確認された。　一方、副次エンドポイントの多くは、主解析の結果を支持しなかった。　有害事象は、litifilimab群（3用量群99例）の72％、プラセボ群の67％で発現し、多くは軽度～中等度であった。頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎（litifilimab群10％、プラセボ群6％）、頭痛（9％、9％）、注射部位紅斑（9％、3％）、SLE（7％、12％）、関節痛（6％、6％）、上気道感染症（6％、3％）などが認められた。重篤な有害事象は、litifilimab群が7例（7％）、プラセボ群は3例（9％）で発現した。　litifilimab群では、過敏症が3例、口腔ヘルペス感染症が3例、帯状疱疹感染症が1例でみられ、litifilimabの最終投与から4ヵ月後に1例で帯状疱疹髄膜炎が発生した。　著者は、「皮膚エリテマトーデスの治療におけるlitifilimabの効果と安全性を明らかにするには、より大規模でより長期の試験を要する」としている。

　関節リウマチの治療は、通常、関節炎が臨床的に明らかになってから開始される。オランダ・ライデン大学医療センターのDoortje I. Krijbolder氏らは、「TREAT EARLIER試験」において、関節炎の発症前に関節の不顕性炎症がみられる段階で、関節リウマチの基本的な治療薬であるメトトレキサートの早期投与を開始すると、臨床的な関節炎の発現を予防し、疾病負担が軽減されるかについて検討を行った。その結果、プラセボと比較して、2週間以上持続する関節炎の予防効果は認められなかったものの、MRI上の炎症所見や関連症状、身体機能障害が持続的に改善したことから、疾患の経過が修飾されたと考えられた。研究の詳細は、Lancet誌2022年7月23日号に掲載された。オランダの概念実証試験　TREAT EARLIER試験は、単施設（ライデン大学医療センター）でスクリーニング、フォローアップのための受診、エンドポイントの評価が行われた二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証試験であり、2015年4月～2019年9月の期間に、オランダ南西地域の13のリウマチ専門の外来診療所で参加者が登録された（オランダ科学研究機構［NWO］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的に関節リウマチへの進展が疑われる関節痛を有し、MRIで関節の不顕性の炎症が検出された患者であった。　被験者は、グルココルチコイド単回筋肉内注射（メチルプレドニゾロン120mg）後に経口メトトレキサート（最大25mg/週）を52週投与する群、またはプラセボ単回筋肉内注射後にプラセボ錠剤を52週投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。フォローアップは、1年の治療期間終了後、さらに1年間継続された。　主要エンドポイントは、2週間以上持続する臨床的関節炎（関節リウマチ分類基準［2010年］を満たす、または2ヵ所以上の関節で炎症を認める）の発現とされた。副次エンドポイントは、患者報告による身体機能、症状、労働生産性で、4ヵ月ごとに評価が行われた。また、MRIで検出された炎症の経過も調査された。有害事象は既知の安全性プロファイルと一致　236例が登録され、メトトレキサート群に119例（平均年齢46歳、女性62％）、プラセボ群に117例（47歳、68％）が割り付けられた。メトトレキサート群で抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）陽性例の割合が高かった（26％ vs.20％）。フォローアップ期間中に、メトトレキサート群で3例（3％）、プラセボ群で5例（4％）が脱落した。　治療開始から2年の時点で、2週間以上持続する臨床的関節炎の発症は両群で同程度であり、メトトレキサート群が119例中23例（19％）、プラセボ群は117例中21例（18％）で認められた（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.45～1.48）。　身体機能は、最初の4ヵ月間はメトトレキサート群でより改善され、その後もプラセボ群よりも良好な状態が保持された（2年間の健康評価質問票身体機能障害指数［HAQ、0～3点］の平均群間差：－0.09点、95％CI：－0.16～－0.03、p＝0.0042）。　同様に、関節痛（0［無症状］～100［考えうる最悪の症状］点で評価の平均群間差：－8点、95％CI：－12～－4、p＜0.0001）、朝の関節のこわばり（0～100点で評価の平均群間差：－12点、95％CI：－16～－8、p＜0.0001）、プレゼンティズム（疾病就業）（Work Productivity Impairment Scaleで評価した過去1週間の関節症状による労働生産性の低下の割合の平均群間差：－8％、95％CI：－13～－3、p＝0.0007）、MRIで検出された関節の炎症所見（滑膜炎、骨炎、腱鞘滑膜炎の合計の平均群間差：－1.4点、95％CI：－2.0～－0.9、p＜0.0001）も、プラセボ群に比べメトトレキサート群で持続的に改善された。　重篤な有害事象の発生は両群で同等であり（メトトレキサート群119例中13例［11％］vs.プラセボ群117例中13例［11％］）、メトトレキサート群の有害事象は既知の安全性プロファイルと一致していた。フォローアップ期間中に死亡例はなかった。　著者は、「より長期の疾患の経過、疾患活動性、生物学的製剤（bDMARD）の必要性、臨床的に関節炎を発症した患者におけるDMARD-freeの寛解を評価するために、5年間のフォローアップを行う観察的継続試験が進行中である。また、今回のデータからは、有効性はメトトレキサートとグルココルチコイドのどちらによるものかが推定できないため、これを明らかにする研究が求められる」としている。

　近年、クローン病の治療において5-アミノサリチル酸塩（5-ASA）、免疫調整薬、ステロイドなどを用いた従来の治療法が無効な場合に、抗TNFα阻害薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブなど）、インターロイキン（IL）阻害薬（ウステキヌマブ）、抗インテグリン抗体薬（ベドリズマブ）といった生物学的薬剤が使用されることが多くなっている。新たに開発された生物学的製剤の有用性と安全性を検証するための臨床試験は薬事承認を目的としたものが多く、既存の治療において有効性に乏しい患者を対象としたプラセボ対照の無作為化比較試験（RCT）が常套手段となっており、実際のクローン病診療現場で治療方針に迷うことのある生物学的製剤同士を直接比較した検討は見当たらなかった。　今回、18ヵ国121施設が参加した国際共同研究として、過去に生物学的製剤が使用されていない中等症〜重症活動期のクローン病患者を対象として、世界市場の売上高が第1位のアダリムマブ（ヒュミラ）と第4位のウステキヌマブ（ステラーラ）の単剤療法の有効性を直接比較した二重盲検RCT（SEAVUE試験）の結果が、2022年6月のLancet誌に報告された。結果として、本試験の主要評価項目である試験開始から52週時の臨床的寛解率（クローン病活動指数：CDAIの低下）および、種々の副次的評価項目（内視鏡的有効性、入院率の低下率、ステロイドフリー率、腸管切除の減少率などクローン病の長期的な予後の改善に強く関連する項目）について、アダリムマブ群とウステキヌマブ群の両群間に有意な差は認められなかった。安全性に関しても既知のプロファイルと変化なく、両群間での差はなかった。　プラセボ抜きの実薬2剤を用いた直接的な比較試験には厳密にいえば積極的な治療を受けているという心理的効果を患者に与えるバイアスが生ずると思われるが、一般診療で頻用されている作用機序の異なる2つの薬剤、それも単剤療法同士の直接対決の結果は、従来治療法が奏効しない場合の第一選択生物学的製剤として使用する薬剤を検証する参考になるものとして有用である。診療の現場では個々の患者に対してどの薬剤が最適なのかに迷う機会が少なくなく、本試験のような高い有用性を有する薬剤同士の比較試験結果は診療現場にとって重要である。今後、日本でも同様の精度の高いガチンコ勝負と共に、患者背景の違いにより薬剤の選択方法を示唆するような臨床研究が期待される。

第15回　ないがしろにできない高齢者の関節痛、その注意点は？―Key Point―急性の単関節炎では、化膿性関節炎、結晶性関節炎（痛風/偽痛風）、関節内出血（外傷、血友病）を考える結晶性関節炎と化膿性関節炎は合併することがある関節液の白血球が5万/μL以上なら化膿性を示唆するが、それ以下でも否定はできない症例：81歳 男性主訴）左膝関節痛現病歴）2週間前に左肘関節痛あり。整形外科でシャント感染を疑われたが、治療ですぐに軽快。昨日深夜の転倒後から左膝関節腫脹を伴う関節痛あり。夕方からは発熱もあった。本日近医の検査でCRP 22だったため、救急室に紹介受診となった。既往歴）アルツハイマー型認知症、糖尿病腎症：3年前に血液透析を開始身体所見）意識清明、体温38.6℃、血圧149/61mmHg、脈拍108回/分、呼吸回数20回/分、SpO2 100%（室内気）眼瞼結膜は軽度の蒼白あり、胸腹部に異常所見なし、左膝関節に腫脹/熱感/圧痛あり経過）血液検査でWBC 12,000/μL、Hb 10.8 g/dL、Cr 6.15 mg/dL、CRP 23.9 mg/dLであった左膝関節のレントゲン写真では半月板に線状の石灰化を認めた関節穿刺を施行し、やや混濁した黄色の関節液を採取した（図1）。関節液のWBCは 9,000/μL（好中球86％）であった。白血球に貪食された菱形および長方形の結晶を認めた（図2）グラム染色および関節液培養では細菌を検出しなかった偽痛風と診断しNSAIDsにて軽快した画像を拡大する◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者における関節痛の訴えは多い化膿性関節炎を見逃すと関節の機能障害が起こる急性vs.慢性、単関節vs.多関節、炎症性vs.非炎症性を区別することで、鑑別診断を絞り込むことができる【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症か。急性は2週間以内、慢性は6週間以上の症状持続である単関節炎か多関節炎か。単関節炎は1つの関節、多関節炎は5関節以上の関節に炎症がある【STEP2-2】炎症性か非炎症性か炎症性では30分以上続く朝のこわばり（多くは1時間以上）、安静後に増悪、体を動かしていると次第に改善する関節に熱感、発赤、腫脹があれば炎症性である炎症性は血沈やCRP上昇を認める【STEP3】鑑別診断を絞り込む2）3）脊椎関節炎には反応性関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、強直性脊椎炎、分類不能脊椎関節炎が含まれる（表1）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）MKSAP19. Rheumatology. 2022. p1-17.2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21th edition. 2022 p2844-2880.3）山中 克郎ほか. UCSFに学ぶできる内科医への近道. 南山堂. 2012. p211-221.