8月26日、腎性貧血に対して、経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬であるダプロデュスタット（商品名：ダーブロック、グラクソ・スミスクライン）とバダデュスタット（同：バフセオ、田辺三菱製薬）が発売された。HIF-PH阻害薬としては、2019年11月にロキサデュスタット（同：エベレンゾ、アステラス製薬）が発売されているが、現在の適応は透析施行中の腎性貧血のみである。一方、今回発売されたダプロデュスタットとバダデュスタットは、透析施行中だけでなく保存期の腎性貧血患者にも使用可能な治療薬で1日1回経口投与である。腎性貧血の治療薬に経口剤のHIF-PH阻害薬　高齢化や生活習慣病の進展に伴い、腎障害をもつ患者が増加しており、わが国には慢性腎臓病（CKD）のステージ3～5の患者は1,090万人と予想されている。腎臓は、エリスロポエチンなどのホルモンを産生することで赤血球の産生を促進するが、腎障害を有する患者では腎臓が十分な量のエリスロポエチンを産生することができなくなることから、腎性貧血がよく起こる。また、腎機能が低下することで腎性貧血の有病率も高くなり、CKD患者の3割に腎性貧血があるという報告もある。　腎性貧血になると、動悸や息切れ、めまいや立ちくらみ、全身倦怠感などの症状が現れるが、貧血は徐々に進行するため症状に気が付ないこともあり、定期的な検査やその後の適切な治療が必要となる。　従来、腎性貧血の治療薬は、注射剤はあったものの、患者のQOLやアドヒアランスなどは決して良好とは言い難かった。　そこで新たに開発された治療薬が経口剤のHIF-PH阻害薬で、低酸素（酸素欠乏）で生じる生理学的作用と同様の作用機序で、骨髄での赤血球産生を促し、腎性貧血を改善する。HIF-PH阻害薬は、昨年発売されたロキサデュスタット、今回発売されたダプロデュスタットとバダデュスタットのほか、enarodustat（日本たばこ産業）も近く承認される見通しである。ダプロデュスタットの製品概要製品名：ダーブロック錠1mg/2mg/4mg/6mg一般名：ダプロデュスタット製造販売承認取得日：2020年6月29日発売日：2020年8月26日薬価：ダーブロック錠1mg 105.40円/2mg 185.80円/4mg 327.40円/6mg 456.10円効能・効果：腎性貧血用法・用量：（1）保存期慢性腎臓病患者・赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合通常、成人にはダプロデュスタットとして1回2mgまたは4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。・血球造血刺激因子製剤から切り替える場合通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。（2）透析患者通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。製造販売元：グラクソ・スミスクライン販売元：協和キリンバダデュスタットの製品概要製品名：バフセオ錠150mg/300mg一般名：バダデュスタット製造販売承認取得日：2020年6月29日発売日：2020年8月26日薬価：バフセオ錠150mg 213.50円/300mg 376.20円効能・効果：腎性貧血用法・用量：成人にはバダデュスタットとして、1回300mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回600mgまでとする。製造販売元：田辺三菱製薬

　非定型大腿骨骨折リスクは、ビスホスホネートの使用期間とともに上昇するが、使用中止後は速やかに減少することが、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDennis M. Black氏らによる検討の結果、示された。また、リスクはアジア人のほうが白人よりも高いことや、非定型大腿骨骨折の絶対リスクは、ビスホスホネート使用に伴う大腿骨近位部骨折およびその他の骨折リスクの減少と比べると、非常に低いままであることも明らかにされた。ビスホスホネートは、大腿骨近位部および骨粗鬆症骨折を抑制する効果がある。しかし、非定型大腿骨骨折への懸念からビスホスホネートの使用が大幅に減少しており、大腿骨近位部骨折が増加している可能性が示唆されていた。NEJM誌2020年8月20日号掲載の報告。非定型大腿骨骨折と、ビスホスホネートおよびその他リスク因子の関連を評価　研究グループは、不確実性が残っている非定型大腿骨骨折とビスホスホネートおよびその他リスク因子との関連を明らかにする検討を行った。　2007年1月1日～2017年11月30日に、カイザーパーマネンテ南カリフォルニア医療システムの会員で、ビスホスホネートを処方された50歳以上の女性を追跡評価した。　主要アウトカムは非定型大腿骨骨折で、ビスホスホネートの使用を含むリスク因子データは電子健康記録から入手。骨折についてはX線画像で判定し、多変量Coxモデルを用いて解析を行った。　ビスホスホネートのリスク-ベネフィットのプロファイルを、使用期間1～10年でモデル化し、使用に関連する非定型骨折と、使用により予防したその他の骨折を比較した。ビスホスホネートの非定型骨折リスク、アジア人は白人の4.84倍　ビスホスホネートを処方された被験者女性は総数19万6,129人で、追跡期間中に発生した非定型大腿骨骨折は277件だった。多変量補正後の非定型骨折リスクは、ビスホスホネートの使用期間が長期になるほど上昇し、3ヵ月未満と比較したハザード比（HR）は、3～5年未満の使用では8.86（95％信頼区間[CI]：2.79～28.20）、8年以上では43.51（13.70～138.15）だった。　その他のリスク因子としては、アジア人種（対白人種HR：4.84、95％CI：3.57～6.56）、身長、体重（いずれも高い・重いほど上昇）、グルココルチコイドの使用などだった。　一方で、ビスホスホネートの使用中止により、非定型骨折リスクは急速に低下することが示された。　リスク-ベネフィットについては、ビスホスホネートを1～10年使用中の骨粗鬆症骨折・大腿骨近位部骨折リスクの低下は、白人については非定型骨折リスクの上昇を大幅に上回っていた。アジア人についても、大腿骨近位部骨折などビスホスホネートの予防効果は非定型骨折リスク増加を上回っていたが、白人ほど顕著ではなかった。具体的には、ビスホスホネート使用3年後の時点で、白人では大腿骨近位部骨折が149件予防され、ビスホスホネート関連の非定型骨折の発生は2件だった。これに対してアジア人ではそれぞれ、91件と8件だった。

第13回　「ブレディニン」の名称の由来は？販売名ブレディニン®錠25・50ブレディニン®OD錠25・50一般名（和名［命名法］）ミゾリビン（JAN）効能又は効果（1）腎移植における拒否反応の抑制（2）原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療 困難な場合に限る。また、頻回再発型のネフローゼ症候群を除く。）（3）ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎 皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）（4）関節リウマチ（過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤さらに他の抗リウマチ薬の少なくとも1剤により十分な効果の得られない場合に限る。）用法及び用量（1）腎移植における拒否反応の抑制通常、体重1kg当り下記量1日量として、1日1～3回に分けて経口投与する。初期量としてミゾリビン2～3mg 相当量維持量としてミゾリビン1～3mg相当量しかし、本剤の耐薬量および有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。（2）原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）およびループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）通常、成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。なお、本剤の使用以前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合には、その維持用量に本剤を上乗せして用いる。症状により副腎皮質ホルモン剤の用量は適宜減量する。（3）関節リウマチ通常、成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者2.白血球数3,000/mm3以下の患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。］3.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人※本内容は2020年8月19日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2018年8月改訂（改訂第10版）医薬品インタビューフォーム「ブレディニン®錠25・50/OD錠25・50」2）旭化成ファーマ：医療関係者向け情報

1 疾患概要■ 定義抗糸球体基底膜抗体病（anti-glomerular basement membrane disease：抗GBM病）とは、抗GBM抗体によって引き起こされる予後不良の腎・肺病変を指す。このうち腎病変を「抗GBM抗体型（糸球体）腎炎」または「抗糸球体基底膜腎症」と呼ぶ。本疾患の最初の記載は古く1919年Goodpastureによるが、のちに肺と腎に病変を生ずる症候群として後に「Goodpasture症候群」と呼ばれるようになった1,2）。■ 疫学頻度は比較的まれであり、発症率は人口100万人当り0.5～1.0人/年とされる。厚生労働省の調査によると、平成18年度までに集積された1,772例の急速進行性糸球体腎炎（RPGN）症例のうち抗GBM抗体型腎炎は81例（4.6％）、肺出血を伴うGoodpasture症候群は27例（1.5％）、抗GBM病は合計6.1％であった。抗GBM抗体型腎炎の平均年齢は61.59歳（11～77歳）、Goodpasture症候群の平均年齢は70.88歳（57～93歳）と高齢化が進んでいる3）。■ 病因自己抗体である抗GBM抗体が原因と考えられており、腎糸球体と肺胞の基底膜に結合し、基底膜を破綻させて発症する。抗GBM抗体の対応抗原は、糸球体基底膜や肺毛細血管基底膜に分布するIV型コラーゲンα3鎖のC末端noncollagenous domain1（NC1ドメイン）の、N末端側17-31位のアミノ酸残基（エピトープA：EA）ないしC末端側127-141位のアミノ酸残基（エピトープB：EB）である4,5）。このうち、EBエピトープを認識する抗体が腎障害の重症化とより関連すると推定されている。IgGサブクラスでは、IgG1とIgG3が重症例に多いとの報告もある。α5鎖のNC1ドメインEA領域も抗原となりうる。通常の状態においては、これらの抗原エピトープはIV型コラーゲンα345鎖で構成された6量体中に存在し、基底膜内に埋没している（hidden antigen）。抗GBM抗体型腎炎では、感染症（インフルエンザなど）、吸入毒性物質（有機溶媒、四塩化炭素など）、喫煙などにより肺・腎の基底膜の障害が生じ、α345鎖の6量体が解離することで、α3鎖、α5鎖の抗原エピトープが露出し、これに反応する抗GBM抗体が産生される。この抗GBM抗体の基底膜への結合を足掛かりに、好中球、リンパ球、単球・マクロファージなどの炎症細胞が組織局所に浸潤し、さらにそれらが産生するサイトカイン、活性酸素、蛋白融解酵素、補体、凝固系などが活性化され、基底膜の断裂が起こる。腎糸球体においては、断裂した毛細管係蹄壁から毛細血管内に存在するフィブリンや炎症性細胞などがボウマン囊腔へ漏出するとともに、炎症細胞から放出されるサイトカインなどのメディエーターによってボウマン囊上皮細胞の増殖、すなわち細胞性半月体形成が起こる。後述のように、以前より抗GBM抗体と抗好中球細胞質抗体（ANCA）の両者陽性の症例の存在が知られており、抗GBM抗体型腎炎症例の多くで、発症の1年以上前から低レベルのANCAが陽性となっているとの報告がある。ANCAによりGBM障害が生じ、抗原エピトープが露出する可能性が推測されている。最近、MPOと類似構造をもつperoxidasinに対する抗体が抗GBM病の患者から発見されたと報告され、病態における意義が注目される6）。また、以前より感染が契機になることが推測されているが、最近、Actinomycesに存在するα3鎖エピトープと類似のペプチド断片がB細胞、T細胞に認識され抗GBM病の発症に関与することを示唆する報告がなされている7）。■ 症状・所見症状は、肺出血による症状のほか、倦怠感や発熱、体重減少、関節痛などの全身症状が高頻度で見られる8）。初発の症状としては、全身倦怠感、発熱などの非特異的症状が最も多い。肉眼的血尿も比較的高頻度で見られる。タバコの喫煙歴、直近の感染の罹患歴を調べることも重要である。■ 分類2012年改訂Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）分類では、抗GBM病は、基底膜局所でin situ免疫複合体が形成されて生ずる病変であるため、免疫複合体型小型血管炎に分類されている9）。抗GBM病は、（1）腎限局型の抗GBM抗体型腎炎、（2）肺限局型抗GBM抗体型肺胞出血、（3）腎と肺の双方を障害する病型（Goodpasture症候群）の3つに分けられる。肺胞出血を伴う場合と伴わない場合があり、遅れて肺出血が見られることもある。2012年に改訂されたChapel Hill Consensus Conference（CHCC）分類では、抗GBM抗体陽性の血管炎を抗GBM病（anti-GBM disease）とし、肺と腎のどちらかあるいは両者が見られる病態を含むとしている。腎と肺の双方を障害する病型はGoodpasture症候群と呼ばれる。■ 予後予後規定因子としては、治療開始時の腎機能、糸球体の半月体形成率が挙げられる。Levyらは85例の抗GBM抗体型腎炎患者の腎予後を後ろ向きに検討し、治療開始の時点で、血清Cr値が5.7mg/dL以上または透析導入となった重症例、半月体が全糸球体に及ぶ場合は腎予後不良としている10）。抗GBM抗体価と腎予後・生命予後については、一般に、高力価の抗GBM抗体陽性所見は予後不良因子と考えられている。Herodyらは、診断時の腎機能、無尿、腎生検所見とともに抗GBM抗体価が有意な腎予後不良因子であったと報告している11）。2001年のCuiらの報告でも、抗GBM抗体価が患者死亡の独立した予知因子であることが示されている12）。抗GBM抗体が陰性となり、臨床的に寛解に至ればその後の再燃はまれである。ただし、初発時より長年経過して再発した例も報告されているため、経過観察は必要である。ANCA同時陽性例では抗GBM抗体単独陽性例よりも再燃が多い傾向にある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査所見全例で、血尿と腎炎性尿所見、血清クレアチニン値の急上昇、強い炎症所見（CRP値高値）を認める。肉眼的血尿のこともある。尿蛋白もさまざまな程度で見られ、時にネフローゼレベルに達することもある。貧血も高度のことが多い。抗GBM抗体が陽性となり、確定診断に必須である。抗GBM抗体値は病勢とほぼ一致し、治療とともに陰性化することが多い。抗GBM抗体とANCA（とくにMPO-ANCA）の両者が陽性になる症例が存在し、抗GBM抗体型腎炎のANCA陽性率は約30％、逆に、ANCA陽性患者の約5％で抗GBM抗体が陽性と報告されている13）。腎生検、高度の半月体形成性壊死性糸球体腎炎の病理所見が見られる。蛍光抗体法では、係蹄壁に沿ったIgGの線状沈着を示す。■ 診断と鑑別診断診断基準は以下の通りである。1）血尿（多くは顕微鏡的血尿、まれに肉眼的血尿）、蛋白尿、円柱尿などの腎炎性尿所見を認める。2）血清抗糸球体基底膜抗体が陽性である。3）腎生検で糸球体係蹄壁に沿った線状の免疫グロブリンの沈着と壊死性半月体形成性糸球体腎炎を認める。上記の1）および2）または1）および3）を認める場合に「抗糸球体基底膜腎炎」と確定診断する。鑑別としては、臨床的に急速進行性糸球体腎炎を示す各疾患（ANCA関連腎炎、ループス腎炎など）や急性糸球体腎炎を示す疾患が挙げられるが、検出される抗体により鑑別は通常容易である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の目標は、可及的速やかに腎・肺病変を改善すると同時に、病因である抗GBM抗体を取り除くことである。腎予後が期待できず、肺出血が見られない場合を除き、ステロイドパルス療法を含む高用量の副腎皮質ステロイドと血漿交換療法による治療を早急に開始する12,14）。シクロホスファミドの併用が推奨されている。血漿交換は、血中から抗GBM抗体が検出されなくなるまで頻回に行う。重要なのは、治療が遅れると腎予後は著しく不良となる、腎機能低下が軽度の初期の段階で、全身症状・炎症所見・腎炎性尿所見などから本疾患を疑うことである。初期治療時は通常6～12ヵ月間免疫抑制療法を継続する。通常、抗GBM抗体が陰性であればそれ以上の長期維持治療は必要ない。末期腎不全患者に対する腎移植は、抗GBM抗体が陰性化してから6ヵ月後以降に行う15）。4 今後の展望B細胞をターゲットとした抗CD20抗体（リツキシマブ）が有効であったとの症例報告があるが、有用性は不明である。黄色ブドウ球菌由来のIgG分解活性を持つエンドペプチダーゼ（imlifidase：IdeS）の臨床試験が現在進行中である（NCT03157037）。5 主たる診療科腎臓内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　抗糸球体基底膜腎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1)Goodpasture EW. Am J Med Sci. 1919;158:863-870.2)Benoit, LFL,et al. Am J Med. 1964;37:424-444.3)Koyama A, et al. Clin Exp Nephrol. 2009;13:633-650.4)Pedchenko V, et al. N Engl J Med. 2010;363:343-354.5)Chen JL, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:51-58.6)McCall AS, et al. J Am Soc Nephrol. 2018;29:2619-2627)Gu Q, et al. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1282-1295. 8)Levy JB, et al. Kidney Int. 2004;66:1535-1540.9)Jennette J, et al. Arthritis Rheum. 2012;65:1-11.10)Levy JB, et al. Ann Intern Med. 2001;134:1033-1042.11)Herody M, et al. Clin Nephrol. 1993;40:249-255.12)Cui Z, et al. Medicine(Baltimore). 2011;90:303-311.13)Levy JB, et al. Kidney Int. 2004;66:1535-1540.14)KIDIGO Clinical Practice Guideline. Anti-glomerular basement membrane antibody glomerulonephritis. Kidney Int. 2012(Suppl2):233-242.15)Choy BY, et al. Am J Transplant. 2006;6:2535-2542.公開履歴初回2020年08月18日

　COVID-19は依然、収束の兆しが見えず、第2波、第3波を迎え撃つ備えが求められている。日本高血圧学会は8月29日、「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」と題し、ライブ配信でシンポジウムを開催する。COVID-19を念頭に置いた新たな高血圧診療のあり方を巡り、各領域のスペシャリストたちが、文字通り白熱した議論を交わす。今回は同学会の学術総会として初の試みとなるウェブ開催であり、参加視聴者とパネリストの垣根を超えたインタラクティブなやり取りも期待できる。参加には事前の予約申し込みが必要で、ウェブの専用ページで8月20日まで受け付けている。【開催概要】　ライブ配信特別企画「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」　開催日時：2020年8月29日（土） 18:30～20:30　開催方法：Zoomウェビナーを使用した生配信（視聴参加は事前登録制）　参加（視聴）対象：会員（正会員、準会員）、非会員（医療従事者）　※参加した高血圧専門医には更新単位2単位（前半、後半各1単位）を付与　参加（視聴）料：無料　申し込み方法：予約専用URL（Googleフォーム）より事前登録＜第1部＞　COVID-19と高血圧診療Hot topicsを掘り下げる！（18：30～19：30）　司会：　甲斐 久史氏（久留米大学医療センター循環器内科）　柴田 茂氏（帝京大学医学部内科学講座腎臓内科）　パネリスト・演者：　「高血圧患者とCOVID-19 重篤化の関係（疫学）」　浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）　田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）　「SARS-CoV-2と心血管系（ACE2、内皮障害と血栓形成、脳血管障害）」　山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）　茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）　「COVID-19に伴う心血管障害・腎障害」　星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）　柴田 茂氏（帝京大学医学部内科学講座腎臓内科）　「降圧治療薬とCOVID-19（臨床）」　岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）　山本 英一郎氏（熊本大学医学部附属病院循環器内科）＜第2部＞　これからの高血圧をどうするか？ ～ひとこと物申しバトル～ （19:30～20:30）　座長：　野出 孝一氏（佐賀大学医学部循環器内科）　岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）　パネリスト：　伊藤 裕氏（慶應義塾大学医学部内科学腎臓内分泌代謝内科、日本高血圧学会理事長）：全体　赤澤 宏氏（東京大学大学院医学系研究科循環器内科学）：Digital Hypertension　三浦 克之氏（滋賀医科大学社会医学講座公衆衛生学部門）：疫学研究　西山 成氏（香川大学医学部薬理学講座）：基礎研究　宮川 政昭氏（宮川内科小児科医院、日本医師会常任理事）：実地医療 　林 香氏（慶應義塾大学医学部内科・腎臓内分泌代謝内科）：若手・女性代表

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）は、同社が行ったダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の第III相DAPA-CKD試験の結果を発表した。プラセボと比較し主要評価項目で腎保護を達成　慢性腎臓病（CKD）は、腎機能が低下することにより起こる重篤な進行性の疾患。最も一般的な原因疾患は、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎で、重篤な状態になると腎障害および腎機能低下が進行し、血液透析や腎移植を必要とする末期腎不全（ESKD）となる。全世界で約7億人の患者が推定されている。　今回結果が報告されたDAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無を問わず、CKDのステージ2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例のCKD患者を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による効果と安全性をプラセボと比較検討した国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験。　発表によるとダパグリフロジンは、成人CKD患者における、腎機能の悪化または死亡に関する主要複合評価項目（推定糸球体ろ過量[eGFR]の50％以上の持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、腎不全による死亡のいずれかの発生と定義）において、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある効果を示し、2型糖尿病合併の有無にかかわらずCKD患者において、すべての副次的評価項目も達成した。　なお、安全性および忍容性プロファイルは、本剤の確立された安全性プロファイルと一貫。ダパグリフロジンの概要　ダパグリフロジンは、経口1日1回投与で単剤療法および併用療法の一環として使われる、ファーストインクラスの選択的SGLT2阻害剤。成人2型糖尿病患者の食事、運動療法の補助療法としての血糖コントロールの改善を適応とし、体重減少と血圧低下の副次的作用を有している。2型糖尿病患者を対象とする“DECARE-TIMI58心血管アウトカム試験”では、標準治療への追加療法で、プラセボと比較し、心不全による入院または心血管死の複合評価項目におけるリスクを低下した。　さらに、2020年5月、ダパグロフロジンは、米国において2型糖尿病合併の有無に関わらず左室駆出率が低下した（HFrEF）、成人心不全患者（NYHA心機能分類：IIからIV）の心血管死および心不全による入院のリスク低下に対する承認を取得した。　なお、わが国で承認されているダパグロフロジンの適応症は「2型糖尿病」および「1型糖尿病」。2020年8月現在で慢性腎臓病の適応を取得している国および地域はない。　現在、心不全患者を対象とした“DELIVER試験（左室駆出率が保持された心不全：HFpEF）”および“DETERMINE試験（HFrEFおよびHFpEF）”も進行中であり、同社では、「本試験は2型糖尿病合併の有無にかかわらず、慢性腎臓病患者において生存期間の改善を含む試験開始当初の想定をはるかに上回る有効性を示した最初の試験。この結果を今後、世界の科学コミュニティや保健当局と共有してきたい」と期待を寄せている。

　中等度から高度の心筋虚血所見を認める重症CKD合併安定狭心症患者に対して、薬物療法に加えて血行再建術（PCIまたはCABG）を施行する（invasive strategy）か否か（conservative strategy）で2群に無作為に割り付けたRCTであるISCHEMIA-CKD試験からの報告で、invasive strategyの症状軽減効果について解析した結果である。　3ヵ月の時点ではinvasive strategyで症状軽減効果が示されたが、3年後にはその差は消失した。また、試験登録時の症状出現頻度が低いほど、その有効性は小さかった。著者らはconservative strategyに比してinvasive strategyに有用性はないと結論している。　本当に意味のない試験あるいは解析と言ったら言い過ぎだろうか。まず、試験登録時点で症状を認めない患者が約半数含まれており、これらの対象患者への症状軽減効果を検討すること自体無意味であろう。また、invasive strategy群に割り付けられた患者が実際に血行再建術を受けた割合が約50％というのもお粗末な結果である。血行再建術を行わなかった「common」な理由として狭窄病変がなかったことと記載されていることや、そもそも虚血評価をコアラボで行っていないことから考えると、適切な対象患者が選択されたのか疑問である。さらに、conservative strategy群でも約20％の患者で血行再建術が施行されていることも、invasive strategyの効果を正しく検証することを妨げる要因となっているだろう。　明らかに労作性狭心症の原因となる狭窄病変があり、血行再建術が成功すれば、症状は消失あるいは軽減するはずである。その有効性が失われるとすれば、血行再建術の不成功、再狭窄や新規病変の出現が原因となることが想定されるが、この影響がCKDを合併している患者群においては大きいかもしれず、血行再建術の効果が十分発揮されないかもしれないという考えが、本試験を企画するモチベーションとなっていたのだろう。しかし、その点を検証するには、あまりにも不適切な試験デザインとなってしまったのではないだろうか。「CKD合併狭心症患者では、症状改善効果も期待できないため、PCIをしても意味がない」といった間違ったメッセージだけがエビデンスと称して独り歩きしないか心配である。

　従来、高尿酸血症はCKD発症や進行の有意な危険因子であり、血圧や肥満度などの各種関連因子を調整しても依然として有意な危険因子であるとする報告は数多く見られる。このような研究報告はわが国でも多数見られ、代表的なものにIseki K.らの沖縄での研究、久山町研究、聖路加病院における研究などがあり、いずれも大規模な前向き研究である。また、腎組織との関連についてもKohagura K.らは167例の腎生検組織の血管病変の程度と血清尿酸値が有意に関連すると報告している。血清尿酸値の低下がCKDの臨床像を改善するか否かは、今まで大規模な研究がほとんどない。アロプリノールの効果を評価したRCTはいずれも小規模でSiu YP.らは54例、Goicoechea M.らは113例であり、いずれもCKDの進行抑制を報告している。Kanji T.らは19のRCTの992例のメタ解析の結果を報告しているが、研究期間が最長6ヵ月といずれも短期間であり、蛋白尿の低減効果を報告するにとどまっている。　このたび、NEJMからアロプリノールのCKD進行抑制効果に関する成績が報告された。その結果は、CKD進行抑制効果は認めなかったと報告された。高尿酸血症はCKD発症や進行の危険因子ではあっても主たる原因ではないのか。しかし、この研究には複数の限界がある。（1）目標症例は620例であったが登録の遅れで369例にとどまった。しかも治療中断例がアロプリノール群で54例、対照群で45例であり、大幅な統計学的パワーの喪失は無視できないと考える。（2）ベースラインの平均eGFRが31.7mL/min/1.73m2と、CKD 4程度のすでにかなり進行した例である。おそらく組織的にも糸球体血管病変が高度であると推測され、従来報告されている軽症～中等症例は別に検討する必要がある。（3）アロプリノールは100～300mg投与であるが投与のタイミングの記載がない。アロプリノールやその活性代謝産物は必ずしも半減期は長くない。血清尿酸値は生成酵素のXORが夜間に活性が高くなることから夜間から早朝にかけて上昇する。24時間にわたりXORを抑制する状況であったらどうであったか、など。これらをクリアーしたより統計学的なパワーの大きな研究が待たれる。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのある、アジアの早期成人2型糖尿病患者を対象としたCAROLINA試験のサブグループ解析の結果を発表した。　発表によれば、本解析においてグリメピリドと比較し、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）は心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのあるアジアの早期成人2型糖尿病患者において心血管リスクを増加させないことが明らかになった1)。　また、心血管や腎イベント、またはその両方のリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象としたCARMELINA試験とともに、アジアの幅広い2型糖尿病患者におけるリナグリプチンの心血管および腎の安全性のプロファイルが示された2)。CAROLINA試験でリナグリプチンの安全性を評価　世界に糖尿病患者は約4億6,300万人おり、うち半数以上の2億5,100万人が東南アジアと西太平洋地域の患者と推定されている。糖尿病治療の目標は、合併症を予防し、健康人と変わらないQOLの維持、寿命の維持とされている中で合併症の進展防止は大きな課題となっている。　今回発表されたCAROLINA試験は、成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンとグリメピリドを比較する心血管アウトカム試験で、43ヵ国600以上の施設から6,033人が参加し、中央値6年以上にわたり観察を行う多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験。心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのある、成人2型糖尿病患者に対するリナグリプチン（5mgの1日1回投与）の心血管安全性への影響について、SU薬のグリメピリドを対照として評価することを目的として計画されている。　この試験のサブグループ解析では、全参加者の15.5％にあたるアジアの成人2型糖尿病患者933人が解析対象とされた。その結果、リナグリプチン投与群では、グリメピリド投与群と比較して、低血糖の発現率が低値だった。すべての重症度分類の低血糖の発現率は、グリメピリド投与群の42.1％に対し、リナグリプチン投与群では13.1％。リナグリプチン投与群では、グリメピリド投与群と比較して、体重の増加は認められず、グリメピリド投与群との体重差の平均値は-1.82kgだった。　また、リナグリプチンは長期安全性に関する包括的な臨床データとして、本試験とCARMELINA試験の2つの心血管アウトカム試験のエビデンスを有している。　CARMELINA試験は、心血管イベントあるいは腎イベント、またはその両方のリスクが高い成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンの心血管および腎アウトカムへの影響を評価する試験で、27ヵ国600以上の施設から成人2型糖尿病患者6,979人が参加し、中央値2.2年にわたり観察を行う多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験。この試験でも心血管イベントあるいは腎イベント、またはその両方のリスクが高いアジアの成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンがプラセボに対して心血管および腎イベントのリスクを増加させないことが示された。そして、これらの結果は、CARMELINA試験の全体集団の結果と一貫していた。リナグリプチンの特徴　成人2型糖尿病患者での血糖降下作用をもつ、1日1回投与のDPP-4阻害薬。年齢、罹病期間、人種、BMI、肝機能および腎機能に関係なく、同一用量で成人2型糖尿病患者に処方ができる。本剤は、すべてのDPP-4阻害薬の中で最も低い腎排泄率を示している。なお、本剤は、ベーリンガーインゲルハイムとイーライリリー・アンド・カンパニーのアライアンスによって開発・販売されている。

カリウムを便中に出す非ポリマーの高カリウム血症治療薬「ロケルマ懸濁用散分包5g/10g」今回は、高カリウム血症改善薬「ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（商品名：ロケルマ懸濁用散分包5g/10g、製造販売元：アストラゼネカ）」を紹介します。本剤は、体内に吸収されない非ポリマーの無機陽イオン交換化合物で、消化管内のカリウムイオンを選択的に捕捉して便中に排泄させることにより、血清カリウム値を低下させます。＜効能・効果＞本剤は高カリウム血症の適応で、2020年3月25日に承認され、2020年5月20日より発売されています。なお、本剤は効果発現が緩徐であるため、緊急の治療を要する高カリウム血症には使用できません。＜用法・用量＞通常、成人には開始用量として1回10gを水で懸濁して1日3回、2日間（血清カリウム値や患者の状態に応じて最長3日間まで）経口投与します。以後の維持量は1日1回5gですが、血清カリウム値や患者の状態に応じて1日1回15gを超えない範囲で適宜増減できます。なお、増量を行う場合は5gずつとし、1週間以上の間隔を空けます。血液透析施行中の場合は、初回から1回5gを水で懸濁して、非透析日に1日1回経口投与します。なお、最大透析間隔後の透析前の血清カリウム値や患者の状態に応じて、1日1回15gを超えない範囲で適宜増減します。＜安全性＞本剤承認の根拠となった主要な第III相試験（非透析患者を対象としたHARMONIZE Global試験、J-LTS試験および慢性血液透析患者を対象としたDIALIZE試験）において確認された主な副作用は、浮腫、体液貯留、全身性浮腫、末梢性浮腫、末梢腫脹、便秘（いずれも10％未満）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、低カリウム血症（11.5％）、うっ血性心不全（0.5％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.このお薬は、消化管内で吸収される前のカリウムを吸着し、便とともに排泄することで、血液中のカリウム値を低下させます。2.分包された薬剤を容器にすべて出してから、約45mL（大さじ3杯）の水と合わせて服用します。この薬は水に溶けないため、よくかき混ぜて、沈殿する前に飲んでください。飲んだ後に容器に薬が残っていたら、水を追加して再度かき混ぜてすべて服用してください。3.飲み忘れた場合は、1回飛ばして、次に飲む時間に1回分を飲んでください。絶対に2回分を一度に飲まないでください。4.いつもと違う手足のだるさ、力が抜ける感じ、筋肉のこわばり、呼吸のしにくさ、めまい、動悸などがある場合は、薬が効き過ぎている可能性があるため、すぐにご連絡ください。＜Shimo's eyes＞通常、カリウムは腎臓から排泄されて血中のカリウム値は一定の範囲に保たれますが、慢性腎臓病患者や透析患者では、腎機能の低下によりカリウム排泄が低下するため、高カリウム血症を発症しやすくなります。高カリウム血症に用いる既存のカリウム吸着薬としては、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム製剤（商品名：ケイキサレート）およびポリスチレンスルホン酸カルシウム製剤（同：カリメート、アーガメイトゼリーなど）があり、いずれもポリマーで構成された陽イオン交換樹脂製剤です。既存薬には独特の味と舌触りがあり、投与量が多いことも相まって、患者さんが継続服用するのが困難な場合があります。飲みにくさを改善するために、ゼリー製剤やフレーバーが開発されているだけでなく、複数の医療機関から飲みやすさの工夫に関する研究結果も報告されています。また、ポリマー性吸着薬は水分によって膨張するため、便秘や腹痛、腹部膨満感などの懸念があります。本剤は国内初となる非ポリマー無機陽イオン交換化合物で、消化管内のカリウムイオンを選択的に捕捉して便中に排泄させます。無味無臭の白色粉末で、開始時は10gを1日3回経口投与であるものの、3日目からは通常5gを1日1回となり、服用量・回数共に比較的少ないため、アドヒアランスの向上が期待できます。本剤の相互作用については、胃内pHの上昇によって、アゾール系抗真菌薬、チロシンキナーゼ阻害薬などの溶解性低下が起きることがあるので、注意が必要です。生活指導としては、腎臓への負担を少しでも減らすために、カリウムを多く含む食品の過剰摂取に注意することや、茹でたり水にさらしたりするなどの調理方法の工夫を伝えましょう。参考1）PMDA 添付文書　ロケルマ懸濁用散分包5g／ロケルマ懸濁用散分包10g

　6月29日、グラクソ・スミスクライン株式会社は、腎性貧血の経口低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬ダプロデュスタット（商品名：ダーブロック）の製造販売承認を世界に先駆け、日本で最初に取得したと発表した。腎障害で苦しむ患者は約1,100万人　腎臓は、エリスロポエチンなどのホルモンを産生することで赤血球の産生を促進するが、腎障害を有する患者では腎臓が十分な量のエリスロポエチンを産生できなくなることから、腎性貧血がよく起こる。また、腎機能の低下に伴い、腎性貧血の有病率も高くなる。現在は、主に赤血球造血刺激因子（ESA）注射剤による治療が行われている。　現在わが国では慢性腎臓病（CKD）ステージ3～5の患者は1,090万人推定され、このうち約32％に貧血が見られるという。世界中では10人に1人がCKDに罹患しているとされており、2017年には本症が原因で100万人を超える人々が亡くなっている。経口投与で患者のアドヒアランスを向上させ得る　今回製造販売承認されたダプロデュスタット（以下「本剤」という）は、経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素の阻害薬で、透析の有無に関わらず、成人の腎性貧血を効能・効果とした治療薬。酸素を検知するプロリン水酸化酵素を阻害することで、低酸素誘導因子を安定化し、高地で身体に生じる生理学的作用と同様に、赤血球産生や鉄代謝に関与するエリスロポエチンやその他の遺伝子の転写を誘導すると考えられている。本剤は、ESA注射剤と異なり、経口投与が可能で、低温保管の必要性がない新しい治療選択肢として開発された。　今回の承認は、主にわが国で実施された第III相試験における有効性および安全性の結果に基づいており、国内で実施された3つの第III相試験の概要は以下の通り。•ESA注射剤で治療中の血液透析患者271例を対象とした52週間のダプロデュスタットとダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）の比較試験•CKDステージ3～5の保存期患者（ESA注射剤による治療の有無は問わない）299例を対象とした52週間のダプロデュスタットとエポエチンベータペゴル（遺伝子組換え）の比較試験。この試験には、腹膜透析患者56例も含まれる（全例がダプロデュスタットを投与）•ESA注射剤で治療されていない血液透析患者28例を対象とした24週間の試験（全例がダプロデュスタットを投与）　これらのほか、現在、心血管イベントを評価項目とする2つのアウトカム試験ASCEND-DとASCEND-NDを含むグローバル第III相プログラムが進行中であり、これらの試験結果は世界各国における承認申請に使用される予定。ダーブロックの概要製品名：「ダーブロック錠」（1mg・2mg・4mg・6mg）一般名：ダプロデュスタット効能または効果：腎性貧血用法及び用量：［保存期慢性腎臓病患者］・赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合　通常、成人にはダプロデュスタットとして1回2mgまたは4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。・赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合　通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。［透析患者］　通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。承認取得日：2020年6月29日製造販売：グラクソ・スミスクライン株式会社販売：協和キリン株式会社なお、薬価・発売日は未定。

　1型糖尿病と早期～中等度の糖尿病性腎臓病（DKD）を有する患者において、アロプリノールの3年投与により血清尿酸値を36％低下させても、腎アウトカムに関して臨床的に意味のある利益のエビデンスは得られなかったとの研究結果が、米国・ハーバード大学医学大学院のAlessandro Doria氏らが実施した「PERL試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2020年6月25日号に掲載された。血清尿酸の高値は、DKDリスクを増加させることが示唆されている。1型糖尿病と早期～中等度のDKDを併発する患者では、血清尿酸値をアロプリノールで低下させると、糸球体濾過量（GFR）の低下が緩徐化される可能性があるという。3ヵ国16施設が参加した無作為化試験　本研究は、3ヵ国（米国、カナダ、デンマーク）の16施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、アロプリノールで血清尿酸値を低下させることで、早期DKDを併発する1型糖尿病患者の腎機能低下を遅延できるかを検証する目的で行われた（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所［NIDDK］などの助成による）。　対象は、1型糖尿病で、推算GFRが40.0～99.9mL/分/1.73m2体表面積であり、DKDの定義（アルブミン尿［尿中アルブミン排泄率：20～3,333μg/分］または過去3～5年間にGFRが年間3mL/分/1.73m2以上低下の所見または既往歴を有する）を満たし、血清尿酸値が4.5mg/dL以上の患者であった。　被験者は、9週間の導入期間ののち、アロプリノールまたはプラセボの経口投与を受ける群に無作為に割り付けられた。アロプリノールは、100mg/日を4週間投与された時点で、推算GFRが≧50mL/分/1.73m2の患者は400mg/日に調整され、25～49mL/分/1.73m2の患者は300mg/日、15～24mL/分/1.73m2の患者は200mg/日を投与された。　主要アウトカムは、3年の介入期間と2ヵ月の休薬期間の終了後におけるベースライン値で補正したGFRとした。GFRはイオヘキソールで測定した。副次アウトカムには、イオヘキソールに基づくGFRの年間低下率や休薬期間後の尿中アルブミン排泄率などが含まれ、安全性の評価も行われた。休薬期間後のGFRは同じ、重篤な有害事象にも差はない　530例（平均年齢51.1±10.9、男性66.2％）が登録され、アロプリノール群に267例、プラセボ群には263例が割り付けられた。　ベースラインの全体の平均糖尿病罹病期間は34.6±12.3年、イオヘキソールによる平均GFRは68.0±16.9mL/分/1.73m2、平均推算GFRは74.7±19.1mL/分/1.73m2、平均血清尿酸値は6.1±1.5mg/dL、平均糖化ヘモグロビン値は8.2±1.3％であった。90.0％がレニン-アンジオテンシン系阻害薬による治療を受けていた。　介入期間中に、アロプリノール群の平均血清尿酸値は6.1mg/dLから3.9mg/dLへ低下し（ベースラインから36％の低下）、休薬期間終了後はベースラインとほぼ同じ値（5.9mg/dL）に上昇した。プラセボ群は6.1mg/dLから変化しなかった。　休薬期間終了後のイオヘキソールによる平均GFRは、両群とも61.2mL/分/1.73m2で、群間差は0.001mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：－1.9～1.9、p＝0.99）であり、両群間に有意な差は認められなかった。　イオヘキソールによるGFRの平均年間低下率は、アロプリノール群が－3.0mL/分/1.73m2、プラセボ群は－2.5mL/分/1.73m2であり（群間差：－0.6mL/分/1.73m2、95％CI：－1.5～0.4）、有意差はなかった。一方、平均尿中アルブミン排泄率は、アロプリノール群がプラセボ群に比べ、休薬期間終了後には40％（95％CI：0～80）、介入期間終了後は30％（0～60）高かった。　重篤な有害事象は354件（アロプリノール群171件、プラセボ群183件）発生した。重篤な有害事象が1件以上発生した患者の割合は両群でほぼ同等で（93/267例［34.8％］、82/263例［31.2％］）、これらのイベントが原因で試験薬を中止した患者の割合も同様であった（16例［6.0％］、11例［4.2％］）。重篤な有害事象はまれであったが、致死的重篤な有害事象が発生した患者の数はアロプリノール群で多かった（10例、4例）。　著者は、「尿中アルブミン排泄率は、アロプリノール群がプラセボ群よりも不良であることが示唆されたが、アロプリノールの安全性を懸念する前に、他のDKD患者コホートで、この知見を独立的に検証する必要がある」としている。

　進行リスクが高い慢性腎臓病（CKD）患者において、アロプリノールによる尿酸低下療法はプラセボと比較し、推定糸球体濾過量（eGFR）の低下を遅らせることはなかった。オーストラリア・St. George HospitalのSunil V. Badve氏らが、アロプリノールによる尿酸低下療法の有効性を検証した研究者主導の無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase：CKD-FIX」の結果を報告した。血清尿酸値の上昇はCKDの進行と関連している。しかし、アロプリノールを用いた尿酸低下療法が進行リスクの高いCKD患者のeGFR低下を抑制できるかどうかは不明であった。NEJM誌2020年6月25日号掲載の報告。2年間のeGFRの変化を、プラセボと比較し評価　研究グループは、2014年3月～2016年12月の期間に、オーストラリアおよびニュージーランドの31施設において、尿中アルブミン（mg）/クレアチニン（g）比が265以上または前年からのeGFR低下が3.0mL/分/1.73m2で、痛風の既往がない、ステージ3または4の成人CKD患者を、アロプリノール（100～300mg/日）群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、CKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）式を用いて算出した、無作為化から104週（2年）までのeGFRの変化であった。eGFRの変化はプラセボと有意差なし　目標症例は620例であったが、登録の遅れのため369例（目標の60％）がアロプリノール群（185例）またはプラセボ群（184例）に割り付けられた時点で登録中止となった。無作為化直後に各群3例が同意を撤回し、363例が主要評価項目の解析対象となった。363例のベースラインにおけるeGFR平均値は31.7mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比の中央値は716.9、平均血清尿酸値は8.2mg/dLであった。　主要評価項目であるeGFR変化量は、アロプリノール群が－3.33mL/分/1.73m2/年（95％信頼区間[CI]：－4.11～－2.55）、プラセボ群が－3.23mL/分/1.73m2/年（95％CI：－3.98～－2.47）であり、両群に有意差は認められなかった（平均群間差：－0.10mL/分/1.73m2/年、95％CI：－1.18～0.97、p＝0.85）。　重篤な有害事象は、アロプリノール群で182例中84例（46％）、プラセボ群で181例中79例（44％）に認められた。　なお、著者は、登録が完全ではなかったこと、治療を中断した患者の割合が高かったこと、代替エンドポイントを使用したことなどを研究の限界として挙げている。

　厚生労働省の薬事・食品衛生審議会（医薬品等安全対策部会安全対策調査会）は2020年6月25日付の課長通知で、一般用静脈栄養製剤及び肝不全用アミノ酸製剤の添付文書の改訂指示を発出した。改訂対象には一般用静脈栄養製剤計25品目（アミノ酸製剤10品目［アミパレン：大塚製薬工場 ほか］、末梢静脈栄養用製剤5品目［ビーフリード：大塚製薬工場 ほか］、中心静脈栄養用基本液4品目［ハイカリック：テルモ ほか］、中心静脈栄養用キット製剤6品目［フルカリック：テルモ ほか］）と肝不全用アミノ酸製剤4品目（アミノレバン：大塚製薬工場 ほか）が該当する。　改訂内容は以下のとおり。・透析又は血液ろ過患者を、禁忌の「重篤な腎障害のある患者」「高窒素血症の患者」及び「乏尿のある患者」から除外し、慎重投与とする。・重要な基本的注意の項に、「透析又は血液ろ過を実施している重篤な腎障害のある患者又は高窒素血症の患者において、水分、電解質、尿素等の除去量、蓄積量は透析の方法及び病態によって異なるため、血液生化学検査、酸塩基平衡、体液バランス等の評価により患者の状態を確認した上で投与開始及び継続の可否を判断する」旨を記載する。　この改訂は、日本静脈経腸栄養学会（現：日本臨床栄養代謝学会）と日本集中治療医学会からの一般用静脈栄養製剤における重篤な腎障害のある患者に係る禁忌事項の見直しに関する要望書の提出を踏まえたもの。また、海外の添付文書において、透析または血液ろ過患者への投与が禁忌とされていない、肝不全用アミノ酸製剤についても透析または血液ろ過患者では静脈栄養製剤を投与した場合と同様、過剰な尿素等は適切に管理されるものと考える、などの調査結果に基づいて行われた。

　中国・温州医科大学のDong Chen氏らは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者における治療転帰との関連性を見いだすため、低カリウム血症の有病率、原因、および臨床的影響を調査する目的で研究を行った。その結果、COVID-19患者において低カリウム血症の有病率が高いこと、さらにその原因として、新型コロナウイルス（SARS-Cov-2）がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合することにより、ACE2（レニン-アンジオテンシン系を抑制）が分解され、レニン-アンジオテンシン系が活性化して持続的に腎からカリウムが排泄されることが示唆された。JAMA Network open誌2020年6月1日号掲載の報告。COVID-19重症および重篤患者40例のうち34例が低カリウム血症　本研究は、2020年1月11日～2月15日までの期間に中国・Wenzhou Central Hospital とWenzhou No.6 People's Hospitalで実施。対象者は入院中Chinese Health Bureauの基準に従いCOVID-19の診断を受けた患者とした。患者を重症低カリウム血症（血漿カリウム濃度：＜3mmol/L）、低カリウム血症（同：3～3.5mmol/L）、カリウム正常値（同：＞3.5mmol/L）に分類し、臨床的特徴、治療、および臨床転帰について3群間で比較した。主要評価項目は低カリウム血症群の有病率とカリウム補充による治療への反応で、血漿と尿中カリウムの濃度を分析した。また、患者は抗ウイルス療法などを受け、研究者らはそれらの疫学的および臨床的特徴を収集した。　新型コロナウイルス感染症と低カリウム血症の関連を調査した主な結果は以下のとおり。・175例（女性：87例［50％］、平均年齢±SD：45±14歳）の内訳は、重症低カリウム血症：31例（18％）、低カリウム血症：64例（37％）、およびカリウム正常値：80例（46％）だった。・重症低カリウム血症群の患者は、低カリウム血症群の患者と比べ有意に高体温だった（平均体温±SD：37.6±0.9℃ vs. 37.2±0.7℃、差：0.4℃、95％信頼区間[CI]：0.2～0.6、p=0.02）。また、カリウム正常値群の患者体温は、平均体温±SD：37.1±0.8℃（差：0.5℃、95％CI：0.3～0.7、p= 0.005）だった。・重症低カリウム血症群の患者はクレアチンキナーゼ（CK）も高く、平均±SD：200±257U/L（中央値：113 U/L、四分位範囲[IQR]：61～242U/L）、 低カリウム血症群は同：97±85U/L、カリウム正常値群は同：82±57U/Lだった。・クレアチニンキナーゼMB分画タンパク量（CK-MB）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：32±39U/L（中央値：14 U/L、IQR：11～36U/L）、低カリウム血症群で同：18±15U/L、カリウム正常値群で同：15±8U/Lだった。・乳酸脱水素酵素（LDH）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：256±88U/L、低カリウム血症群では同：212±59U/L、およびカリウム正常値群は同：199±61U/Lだった。・C反応性タンパク（CRP）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：29±23mg/L、低カリウム血症群では平均±SD：18±20mg/L（中央値：12mg/L、IQR：4～25mg/L）およびカリウム正常値群では平均±SD：15±18mg/L（中央値：6U/L、IQR：3～17U/L）だった。・COVID-19重症および重篤患者40例のうち34例（85％）は低カリウム血症だった。重症低カリウム血症の患者には、入院中に1日当たり40mEqのカリウムが投与され、平均総投与量±SDは塩化カリウムで453±53mEqだった。・回復において、カリウム補充への反応は良好だった。

　アストラゼネカは、2020年6月12日から開催された第80回米国糖尿病学会オンライン学術集会において、主要第III相試験である“DAPA-HF試験”および“DECLARE-TIMI58試験”の新たなデータを発表した（本集会では4つの口頭発表を含む23の演題が採択された）。心血管、腎、代謝領域の治療開発に向けて　発表された主なハイライトは次のとおり。（1）DAPA-HF試験・DAPA-HF試験のデータに関する口頭発表：　左室駆出率が低下した心不全患者における2型糖尿病新規発症率に対するダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の効果（抄録#271-OR）・DECLARE-TIMI58試験の新たなサブ解析の口頭発表：　心血管疾患の既往もしくは心血管疾患リスクの増加した2型糖尿病患者さんにおける急激な腎機能低下に対するダパグリフロジンの効果（抄録#303-OR）・DAPA-HF試験の解析：　2型糖尿病に対する基礎治療がダパグリフロジンによる心不全治療の効果に影響を与えるかについての検討（抄録#1112-P）（2）DISCOVER試験・国際的リアルワールド観察研究であるDISCOVER試験の新たな解析についての口頭発表：　血糖降下薬による2次治療を開始する2型糖尿病患者さんにおける健康関連QOLに影響を及ぼす因子について（抄録#40-OR）（3）EXSCEL試験・エキセナチド（商品名：ビデュリオン）週1回投与のeGFRスロープとベースラインUACRの関数としてのUACRに対する効果：　EXSCEL試験の事後解析（抄録#958-P）（4）Cotadutide・GLP-1とグルカゴン受容体デュアルアゴニストであるcotadutide（開発中）における新たな第II相試験データの口頭発表：　2型糖尿病患者さんの血糖値および肝臓脂肪・肝臓グリコーゲン貯蔵量に対する好ましい影響について（抄録#354-OR）（5）THEMIS試験・THEMIS試験における糖尿病関連因子のサブグループ解析：　冠動脈疾患を合併する2型糖尿病患者のチカグレロル（商品名：ブリリンタ）による治療結果における、2型糖尿病の罹病期間、ベースラインHbA1c値、基礎治療の血糖降下薬が及ぼす影響（抄録#403-P）（6）その他・18カ国の医師1,600名以上を対象に、2型糖尿病患者の初期治療およびクリニカルイナーシャ（患者さんが治療目標に達していないのに適切な治療が行われていない状態）を調べた国際調査の結果（抄録#1188-P）

痩せてスリムな体になりたいというのは比較的万人に共通した願望ではないだろうか。とりわけ年齢を経れば代謝が低下し、太りやすくなるため、中年太りを解消したいという人は私の周りでも少なくない。ところが食事療法、運動療法は大変だから、なるべく楽に痩せたい。そんな「夢」を逆手に取る行為に日本医師会がご立腹のようである。6月17日の定例会見で、日本医師会（以下、日医）副会長の今村 聡氏が、一部の医療機関においてダイエット向けに糖尿病治療薬のGLP-1受容体作動薬を自由診療で処方していることを問題視し、そのことが報じられた。確かに好ましい話ではない。だが、こうした適応外処方の自由診療、あるいは薬の個人輸入代行業はかなり前から跳梁跋扈（ちょうりょうばっこ）している。実際、私も知人から個人輸入代行で痩せる薬を入手したと見せられたことがある。この時、見せられたのは抗てんかん薬のトピラマート（商品名：トピナ）である。てんかん専門医から肥満傾向のてんかん患者には使いやすいと聞いたことがあるが、こんな難しい薬が医師の管理もなく、ダイエット目的で入手できるのだと改めて驚いたものだ。これ以外にも同じく糖尿病で使われるSGLT2阻害薬も痩せ薬としてアンダーグラウンドで取引されていると聞いたことがある。GLP-1受容体作動薬の場合、既に海外で肥満症治療薬として承認されているのは事実であり、日本国内でも臨床試験中。ちなみにGLP-1受容体作動薬をダイエット目的で処方している自由診療クリニックのホームページを見ると、海外で承認済みであることを強調しながら、「日本では製薬メーカーで治験が行われず、日本では未承認です（原文ママ）」と事実とは異なる記載をしている。記事中ではGLP-1受容体作動薬の副作用として下痢が記述されているが、むしろ私が危惧するのは低血糖発作のほうだ。そもそもダイエットをしている人は、言っちゃ悪いが極端な糖質制限など偏った食事をしている人が通常集団よりも多いと推察される。そんなところにGLP-1受容体作動薬を投与しようものならば、低血糖発作リスクは高いはずである。その辺を会見で今村氏が言及したかどうかは個人的に気になる。というのも、痩せたい願望が強い人にとっては、下痢レベルの副作用を無視することは十分に考えられる。結果として、逆にこの記事が「寝た子を起こす」がごとく、痩せたい願望を持つ人への誘因になってしまう可能性すらある。（ちなみに日本医師会の定例記者会見は決まった企業メディアにしか参加が認められていない。企業メディアの場合は新たに参加が認められるケースもあるが、フリーランスは実績にかかわらず参加不可。私も過去に広報部門に参加を希望したが一蹴されている）問題のある自由診療はGLP-1だけじゃないしかし、このニュースに私は割り切れないものを感じてしまう。確かに今回のGLP-1受容体作動薬の自由診療による処方は問題ありだし、警告すべきものとは思う。しかし、従来から自由診療では、問題がある治療が行われていることをまさか日医執行部が知らぬわけはないだろう。代表例ががん患者に対する細胞免疫療法。要は患者から採取したT細胞などを増やし、活性化させて体内に戻してがんと戦わせるという「治療」だ。だが、これらは科学的エビデンスが確立されていないのは周知のこと。近年、血液がんを対象に承認されたキメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T細胞療法）のキムリアなどの成り立ちを見ても分かるように、ヒトのT細胞を抽出してちょっとやそっと増やしたりして体内に戻しても生存期間延長や治癒など得られないことは医師ならばわかるはずだ。しかし、がん終末期の患者が藁をもすがる思いで1回数十万円から百万円超ものこの「治療」に貴重なお金を注ぎ、期待したであろう効果を得られず患者が亡くなっている現実はもう30年以上横行している。むしろ例え事実上「糠に釘」でも日医が警鐘を鳴らし続けることが望ましいのではないだろうか。生活習慣改善指導は教科書的でいいのか？それ以上に割り切れないと思う点もある。それは痩せたい人への事実上の医療不在である。ちなみにここでいう痩せたい人とは、単に美容のために痩せたい人を意味するのではなく、疾患あるいはその予備群、代表例を挙げると生活習慣病で肥満傾向を持つ人などだ。患者の立場ならば、医師からなるべく体重を減らすため、過食を止め、運動するよう「指導」された経験のある人はいるだろう。だが、誤解を恐れずに言えば「そう言われただけ」の人がほとんどのはずだ。具体的にどんな運動をどれだけやればいいか、過食を止めるためにどうすれば良いか、何をどのように食べるべきか、単に教科書的文章の読み上げではなく、自分の生活に合わせてどのようにすればよいかを具体的に指導を受けた経験がある人は稀ではないだろうか？そのことをうかがわせる実例として、日本糖尿病学会の「糖尿病診療ガイドライン2019」を挙げよう。同ガイドラインは書籍として総ページ数は約380ページだが、食事療法、運動療法に関する記述ページはその1割弱。内容はほぼ国内外のエビデンスをさらりと紹介している程度である。多くの経口糖尿病治療薬の添付文書には判で押したように「本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること」という記載がありながら、医師による食事療法、運動療法の指導も判で押したような教科書的なものばかりだ。もちろん個々の患者に合った運動療法、食事療法を指導することも、それを患者が継続することも容易でないことは分かるが、現状はあまりに受け皿がなさすぎるなかで、自由診療だけをとがめるのは穴の開いたバケツで水をくむようなものである。実際、私も経験がある。血液検査の結果、中性脂肪が若干正常上限値を上回っていた時のことだ。医師から次のように言われ、ポカン口状態になった。「肉、魚、卵はできるだけ控えるように」は？ 何食べればいいんですか？ 大豆？ 豆腐？ 納豆？ 肉、魚、卵はできるだけ控えたら外食では食べるものがない。私たちが聞きたいのは、たとえば「お肉は脂身を残して量は少なめにして、その代わりに豆腐などを副菜に取り入れて」などより具体的なことである。幸いこの中性脂肪高値は一時的なものだったが、後に尿酸値の8.1mg/dLという検査結果に飛び上がらんばかりに驚いたことがある。この時の医師も某ジェネリック医薬品メーカーが作った高尿酸血症・痛風患者向けの冊子の内容を棒読みするだけだった。体重を減らす飲酒を控えるプリン体摂取を控える毎日2Lの飲水唯一棒読みではなかったのは、「体重を減らす」と言った後に「フフッ」と笑ったことぐらい。要はみんなできないんだよねという意味だろう。しかし、私はこれにややカチンときた。さらに飲酒は好きだし、控えるのは限界がある。プリン体をとりわけ多く含む食品はそもそも日常的にそれほど摂取機会がない。ということで体重減少と2L飲水に取り組んだ。いわば「おいしく楽しく酒を飲み続けるため」にそうしたのだ。詳細は省くが1年7ヵ月で14kg減。尿酸値も正常化している。だが、この間、運動をどう習慣化すればいいのか、その内容をどう変化させるかなど試行錯誤の連続。ちなみに一見簡単そうな飲水2Lのほうが楽しくもなく、習慣化までに苦労した。今この原稿を執筆中の傍らに1.5Lと600ｍLのペットボトルがある。こうしたことで医師などから工夫の伝授や励ましがあれば、どれだけ助けになっただろうと今も時々思う。こうした医療不在の隙を自由診療の囁きが埋めてしまっているのが現実ではないだろうか。このように書くと、「医師に何でも求めないで欲しい」と言われるかもしれないが、ならば医師から対応可能な職種へ繋ぐシステムが欲しいと思う。もちろんそうした職種への報酬の財源は医科診療報酬のプラス幅をやや抑えて捻出する。まあ、日医執行部が最も反発しそうではあるが。

尿酸の再吸収を抑制する新しい高尿酸血症治療薬「ユリス錠0.5mg/1mg/2mg」今回は、選択的尿酸再吸収阻害薬「ドチヌラド（商品名：ユリス錠0.5mg/1mg/2mg、製造販売元：富士薬品）」を紹介します。本剤は、尿酸トランスポーター1（URAT1）を選択的に阻害することで、尿酸の尿中排泄を促進し、血中尿酸値を低下させます。＜効能・効果＞本剤は痛風、高尿酸血症の適応で、2020年1月23日に承認され、5月25日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはドチヌラドとして0.5mgを1日1回経口投与で開始し、その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量します。維持量は通常1日1回2mgですが、患者の状態に応じて1日1回4mgを超えない範囲で適宜増減できます。なお、尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、増量する際は、投与開始から2週間以降に1日1回1mg、投与開始から6週間以降に1日1回2mgとするなど徐々に行い、増量後は経過を十分に観察する必要があります。＜安全性＞痛風を含む高尿酸血症患者を対象とした第III相試験において、本剤が投与された531例中104例（19.6％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、痛風性関節炎51例（9.6％）、関節炎11例（2.1％）、四肢不快感8例（1.5％）などでした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、腎臓での尿酸の再吸収を抑えることで、尿中への尿酸排泄を促し、血中尿酸値を低下させます。2.薬を飲み始めると痛風発作を起こすことがあるので、関節への違和感などがあった場合はすぐにご連絡ください。3.尿の量が減ると尿路結石が生じやすくなるため、脱水などに注意し、1日2.0～2.5Lを目安として十分な水分摂取に努めましょう。4.尿酸値の適正化には、生活習慣の改善が大切です。食べ過ぎに気を付け、ウォーキングなどの軽い有酸素運動を継続的に行いましょう。また、高プリン食の摂り過ぎや、アルコール飲料の飲み過ぎは血中尿酸値の上昇につながるので注意してください。＜Shimo's eyes＞高尿酸血症は、尿酸排泄低下型高尿酸血症、腎負荷型（尿酸産生過剰型、腎外排泄低下型）高尿酸血症、混合型高尿酸血症に大別され、病型分類に応じた薬剤選択が原則となっています。日本人に多いといわれる尿酸排泄低下型に対しては、ベンズブロマロン（商品名：ユリノームほか）などの尿酸排泄促進薬が推奨されていますが、劇症肝炎などの重篤な肝障害への懸念や腎機能低下患者に使用しにくいなどの理由により、病型にかかわらず尿酸生成抑制薬のアロプリノール（同：ザイロリック）、フェブキソスタット（同:フェブリク）、トピロキソスタット（同:トピロリック/ウリアデック）が使用されるケースもあります。本剤は、腎臓の近位尿細管に存在する尿酸トランスポーター1（URAT1）を選択的に阻害することで、尿酸の再吸収を抑制する新規の尿酸排泄促進薬です。非臨床毒性試験において肝障害性を示唆する所見はなく、腎機能が軽度～中程度に低下した場合の投与制限もありません。相互作用については、ピラジナミドとアスピリンなどのサリチル酸製剤は尿酸排泄抑制作用があるため併用注意となっています。臨床効果については、痛風を含む高尿酸血症患者（尿酸産生過剰型を除く）を対象とした2つの国内第III相試験において、ベンズブロマロンおよびフェブキソスタットに対する非劣性が確認されました。また、後期第II相試験において、血清尿酸値6mg/dl以下の達成率は用量依存的に増加し、4mg投与群では100%でした。服用開始時の注意点としては、血中尿酸値の急激な低下による痛風発作を回避するため、初期は低用量で開始し、6週間以降に維持量である2mgへ漸増する必要があります。また、ほかの尿酸排泄促進薬と同様に、多量の尿酸が尿中に排泄されると考えられます。尿が酸性の場合には、尿アルカリ化薬などの併用により、尿pHを6.0～7.0に維持して尿路結石を予防することも覚えておきましょう。参考1）PMDA 添付文書　ユリス錠0.5mg／ユリス錠1mg／ユリス錠2mg

　亜鉛欠乏症は世界で約20億人いるものの、世界的に認知度が低い疾患である。そして、日本も例外ではないー。日本臨床栄養学会ミネラル栄養部会の児玉 浩子氏（帝京平成大学健康メディカル学部健康栄養学科教授・学科長）が委員長を務め、2018年7月に発刊された『亜鉛欠乏症診療ガイドライン2018』の概要がInternational Journal of Molecular Sciences誌2020年4月22日号に掲載された。　亜鉛欠乏症診療ガイドライン2018にて、同氏らは亜鉛欠乏症の診断基準を以下のように示した。（a）症状（皮膚炎、口内炎、味覚障害など）/検査所見（ALP：血清アルカリホスファターゼ低値）のうち、1項目以上を満たす（b）他の疾患が否定される（c）血清亜鉛が低値－血清亜鉛値60μg/dL未満：亜鉛欠乏症、血清亜鉛値60～80μg/dL未満：潜在性亜鉛欠乏とする。（d）亜鉛補充により症状が改善する。亜鉛欠乏症診療ガイドラインは亜鉛投与による治療効果、基礎疾患ごとの症例を豊富に記載　亜鉛欠乏症はさまざまな病態で併発する。その症状はさまざまで、とくに皮膚炎や味覚障害、貧血、易感染などを訴える患者については血清亜鉛濃度の測定が望ましい。一方、慢性肝疾患、糖尿病、慢性炎症性腸疾患、腎不全では、しばしば血清亜鉛値が低値であるにも関わらず、前述のような症状を訴えない場合もある。亜鉛投与により基礎疾患の所見・症状が改善する場合があることから、亜鉛欠乏症診療ガイドライン2018には「これら疾患を有する患者では亜鉛欠乏症状が認められなくても、亜鉛補充を考慮してもよい」と記載されている。　亜鉛欠乏症診療ガイドライン2018の一番の特徴は、投与前後の血清亜鉛値や改善率などが書かれているため処方時に有用である点だ。治療効果を“亜鉛欠乏の症状がある患者に対する亜鉛投与の治療効果”と“基礎疾患の改善を目的に行う亜鉛投与の治療効果”に区分し、表で示している。 前者には低身長症、皮膚炎、口内炎、骨粗鬆症などの症例を提示、後者では慢性肝疾患、糖尿病などの症例を挙げている。　このほか、亜鉛補充時の注意事項として「亜鉛投与の効果はすぐには現れないため、治療は少なくとも3ヵ月間の継続が必要」「亜鉛投与による有害事象として、消化器症状（嘔気、腹痛）、血清膵酵素（アミラーゼ、リパーゼ）上昇、銅欠乏による貧血・白血球減少、鉄欠乏性貧血が報告されているため、これらの臨床症状や検査値が見られた場合には亜鉛投与量の減量・中止、銅や鉄補充などの対処が必要」などが盛り込まれている。 　亜鉛欠乏症診療ガイドライン2018では、2016年版からの改訂にあたり、炎症性腸疾患（IBD）と肝硬変にも焦点が当てられた。研究者らは「亜鉛欠乏症はマクロファージの活性化を介して腸の炎症を促進するので、IBDでの炎症や亜鉛欠乏症の病理学的メカニズム検討している」とし、「肝硬変患者の窒素代謝障害にも影響している可能性がある。亜鉛補給は、アンモニア代謝だけでなく、タンパク質の代謝も改善することができる」とも述べている。

第3回　「ダイアート」の名称の由来は？販売名ダイアート®錠 30mg/60mg一般名（和名［命名法］）アゾセミド（JAN）効能又は効果心性浮腫（うっ血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫用法及び用量ダイアート錠30mg通常成人1日1回2錠（アゾセミドとして60mg）を経口投与する。 なお、年齢・症状により適宜増減する。ダイアート錠60mg通常成人1日1回1錠（アゾセミドとして60mg）を経口投与する。 なお、年齢・症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）1.無尿の患者［本剤の効果が期待できない。］2.肝性昏睡の患者［低カリウム血症によるアルカローシスの増悪により肝性昏睡が悪化するおそれがある。］3.体液中のナトリウム、カリウムが明らかに減少している患者［電解質異常を起こすおそれがある。］4.デスモプレシン酢酸塩水和物（男性における夜間多尿による夜間頻尿）を投与中の患者5.スルフォンアミド誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2020年6月10日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2019年8月改訂（改訂第11版）医薬品インタビューフォーム「ダイアート錠® 30mg/60mg」2）三和化学研究所：医薬品一覧