これらは、希少疾病に関してケアネットドットコムの会員医師から寄せられたご意見の一部です。このような先生方に少しでもお役に立てることを目指して、疾病の基本情報・診断・治療などを解説した「希少疾病ライブラリ」を立ち上げました。今後も随時、追加・更新していきますので、ぜひご活用ください。呼吸器科▼詳細はこちら循環器内科/心臓血管外科▼詳細はこちら消化器科▼詳細はこちら腎臓内科▼詳細はこちら糖尿病・代謝・内分泌科▼詳細はこちら血液内科▼詳細はこちら感染症内科▼詳細はこちら腫瘍科▼詳細はこちらアレルギー科▼詳細はこちら膠原病・リウマチ科▼詳細はこちら神経内科▼詳細はこちら精神科/心療内科▼詳細はこちら脳神経外科▼詳細はこちら外科/乳腺外科▼詳細はこちら整形外科▼詳細はこちら泌尿器科▼詳細はこちら産婦人科▼詳細はこちら小児科▼詳細はこちら皮膚科▼詳細はこちら耳鼻咽喉科▼詳細はこちら眼科▼詳細はこちら放射線科▼詳細はこちら麻酔科▼詳細はこちら救急科▼詳細はこちらリハビリテーション科▼詳細はこちら■掲載疾患についてわが国では、国内における患者数が5万人未満で、難病など重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病であることが、希少疾病用医薬品/医療機器の指定条件に挙げられています。本ライブラリでは、「希少疾病」について厳密には定義せず、「患者数が少なく、重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病」と考え、順次追加していく予定です。厚生労働省では、希少疾病などにさまざまな医療費助成の施策を行っています。代表的なものを下記に示しますが、各地方自治体の施策も用意されていますので、患者・家族等からお問い合わせがありました際は、「自治体の窓口にてご相談ください」とお伝えください。高額療養費制度を利用される皆さまへ小児慢性特定疾患情報センター先進医療の概要について

　アルツハイマー病の治療としてのスタチンの使用について広く議論されている。中国・Anhui Medical UniversityのKun Xuan氏らは、アルツハイマー病治療におけるスタチンの効果について無作為化比較試験（RCT）のメタ解析を行ったところ、短期間（12ヵ月以内）のスタチン投与がMMSEスコアに有益な効果をもたらすことが示された。また、スタチンはアルツハイマー病患者の神経精神症状の悪化を遅らせ、日常生活能力を有意に改善した。一方、ADAS-Cogスコアの変化において効果はみられなかった。Neurological Sciences誌オンライン版2020年1月13日号に掲載。　本研究では、2019年3月31日までのPubMed、Embase、Cochraneライブラリ、OvisdSP、Web of Science、Chinese Nation Knowledge Infrastructure（CNKI）、Chinese Biomedical Database（CBM）のデータベースから対象となるRCTを検索。Mini-Mental State Examination（MMSE）、Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive（ADAS-Cog）、Neuropsychiatric inventory（NPI）、日常生活動作（ADL）のスコア、その他の情報を抽出した。統合された加重平均差（WMD）と95％信頼区間（95％CI）は、ランダム効果モデルまたは固定ランダム効果モデルで計算した。　主な結果は以下のとおり。・1,489例（スタチン群742例、対照群747例）を含む合計9件のRCTを解析した。・MMSEを使用した研究が9件、ADAS-Cogを使用した研究が5件、NPIを使用した研究が4件、ADLを使用した研究が6件あった。・MMSEを使用した9件の研究のメタ解析では、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：1.09、95％CI：－0.00～2.18、p＝0.05、I2＝87.9％）。・ADAS-Cogを使用した5件の研究のメタ解析でも、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：－0.16、95％CI：－2.67～2.36、p＝0.90、I2＝80.1％）。・NPIを使用した4件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療がNPIスケールスコアの増加を遅らせることができることが示された（統合されたWMD：－1.16、95％CI：－1.88～－0.44、p＝0.002、I2＝45.4％）。・ADLを使用した6件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療が患者の日常生活能力を改善することが示された（統合されたWMD：－4.06、95％CI：－6.88～－1.24、p＝0.005、I2＝86.7％）。・サブグループ解析の結果から、短期間（12ヵ月以下）のスタチン使用がMMSEスコアの変化に関連することが示された（統合されたWMD：1.78、95％CI：0.53～3.04、p＝0.005、I2＝79.6％）。・感度分析と出版バイアス検定はどちらもネガティブであり、結果は比較的信頼性が高く安定していた。

　これまでの研究では、高齢者の食事脂肪摂取と認知機能の関係について、一貫性のない結果が示されてきた。今回、中国・華中科技大学同済医学院のYi-Wen Jiang氏らの研究で、総炭水化物または飽和脂肪酸（SFA）を、一価不飽和脂肪酸（MUFA）や多価不飽和脂肪酸（PUFA）、とくにn-6 PUFAへ置き換えることが、高齢者の認知機能障害のリスク低下に関連していることが明らかとなった。さらに、植物性脂肪では認知機能障害との逆相関が示された。The Journal of Nutrition誌オンライン版2019年12月25日号に掲載。　本研究では、中年期の脂肪摂取量と高齢者の認知機能障害リスクとの関連を調べることを目的として、Singapore Chinese Health Studyの1万6,736人の参加者を対象に前向きコホート研究を実施。参加者の年齢は45〜74歳（平均年齢±SD：53.5±6.22歳）、ベースラインは1993〜98年の登録時点とし、食事摂取頻度調査票（FFQ）を使用して食事情報を評価した。認知機能障害の有無は、参加者が61～96歳（平均年齢±SD：73.2±6.41歳）の3回目のフォローアップ時（2014～16年）にシンガポール版のミニメンタルステート試験を使用して特定した。多変量ロジスティック回帰モデルを使用して、オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者2,397人で認知機能障害が確認された。・総炭水化物の代わりに食事脂肪を摂取した場合、認知機能障害の進行に逆相関した（OR：0.80、95％CI：0.67～0.94、傾向のp＝0.003）。食事脂肪を分類した場合の各ORと95％CIは、SFAでOR：1.08、95％CI：0.89～1.31（傾向のp＝0.51）、MUFAは同：0.80、95％CI：0.64～0.99（傾向のp＝0.02）、PUFAは同：0.84、95％CI：0.72～0.99（傾向のp＝0.02）であった。また、n-3 PUFAの場合、同：0.92、95％CI：0.77～1.09（傾向のp＝0.49）、n-6 PUFAの場合は同：0.83、95％CI：0.70～0.98（傾向のp＝ 0.01）であった。・植物性脂肪の摂取（OR：0.84、95％CI：0.72～0.98、傾向のp＝0.02）では逆相関がみられたが、動物性脂肪の場合は（同：0.96、95％CI：0.81～1.15、傾向のp＝0.76）みられなかった。・SFAの代わりにMUFAやPUFAを摂取した場合、それぞれ、OR：0.77、95％CI：0.61～0.97（傾向のp＝0.02）、同：0.82、95％CI：0.70～0.95（傾向のp＝0.003）であった。

　認知症は、重度の神経変性疾患であり、異なる病原性によりいくつかのサブタイプに分類することができる。中国・南京医科大学のQing Cao氏らは、地理的、年齢的、性別的観点から認知症の有病率を包括的に分析した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2019年12月26日号の報告。　1985年1月～2019年8月の期間の認知症に関する文献について、PubMedおよびEMBASEより検索を行った。地理、年齢、性別で層別化を行い、分析を行った。群間の有意差検定には、メタ回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・47件の研究が抽出された。・50歳以上の認知症のプールされた有病率は以下のとおりであった。　●すべての原因による認知症　697人/万人（95％CI：546～864）　●アルツハイマー型認知症　324人/万人（95％CI：228～460）　●血管性認知症　116人/万人（95％CI：86～157）・100歳以上におけるすべての原因による認知症の有病率は、6,592人/万人であり、50～59歳（27人/万人）の2.415倍であった。・認知症患者数は、5歳ごとに約2倍になる。・全体の分析では、男性（561人/万人）よりも、女性（788人/万人）の認知症有病率が高かった。・60～69歳のアルツハイマー型認知症有病率は、女性（108人/万人）が男性（56人/万人）の1.9倍であった。・一方、60～69歳の血管性認知症有病率は、男性（56人/万人）が女性（32人/万人）の1.8倍であった。・認知症有病率は、アジア、アフリカ、南米よりも欧州、北米において高かった。

嚥下障害のある患者にも使用できるパーキンソン病貼付薬「ハルロピテープ8mg/16mg/24mg/32mg/40mg」今回は、経皮吸収型ドパミン作動性パーキンソン病治療薬「ロピニロール塩酸塩経皮吸収型製剤」（商品名：ハルロピテープ8mg/16mg/24mg/32mg/40mg、製造販売：久光製薬、発売：協和キリン）を紹介します。本剤は、嚥下能力の低下した患者や消化管障害がある患者にも使用でき、家族や介護者が管理しやすいパーキンソン病治療薬として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、パーキンソン病の適応で、2019年9月20日に承認され、2019年12月17日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはロピニロール塩酸塩として1日1回8mgから始め、必要に応じて1週間以上の間隔を空けながら8mgずつ増量します。胸部、腹部、側腹部、大腿部または上腕部のいずれかに貼付し、24時間ごとに貼り替えます。なお、年齢、症状により、1日量64mgを超えない範囲で適宜増減することができます。＜副作用＞国内臨床試験において、760例中478例（62.9％）に、臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、適用部位紅斑124例（16.3％）、適用部位そう痒感103例（13.6％）、傾眠86例（11.3％）、悪心80例（10.5％）、便秘46例（6.1％）およびジスキネジア43例（5.7％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、前兆のない突発的睡眠（0.7％）、極度の傾眠（頻度不明）、幻覚（3.6％）、妄想（0.4％）、興奮（0.1％）、錯乱（頻度不明）、せん妄（0.7％）などの精神症状、悪性症候群（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は震えや筋肉のこわばり、日常生活動作・運動能力の低下などのパーキンソン病の症状を改善します。2.お風呂の後などタイミングを決めて、毎日1回同じ時間に薬を貼ってください。新しい薬を貼る前には、必ず前回の薬を剥がしてください。3.胸部、腹部、脇腹、太ももまたは上腕部のいずれかに貼りますが、かぶれなどを防ぐために毎回貼る場所を変えてください。かゆみやかぶれが現れたときは、医師や薬剤師に相談してください。4.この薬は、貼っている部位の温度が上がると薬の作用が高まる恐れがあります。テープを貼った部分が過度の直射日光やあんか、カイロ、湯たんぽ、サウナなどで熱くならないようにしてください。5.耐え難い眠気が突然現れることがあるため、この薬を使用中は自動車の運転や機械の操作、高所作業など、危険を伴う作業はしないでください。6.医師の指示なしに使用量を変更・中止すると、症状が悪化することがあるので、指示どおりに使用してください。＜Shimo's eyes＞ロピニロールはパーキンソン病の治療薬として広く用いられている成分で、既存薬として内服薬の速放錠と徐放錠が発売されています。ロピニロールの経皮吸収型製剤である本剤は、「ロピニロール」を「貼る」ということからハルロピと命名されました。パーキンソン病に用いる経皮吸収型製剤としては、ロチゴチンパッチ製剤（商品名：ニュープロパッチ）に次ぐ2剤目となります。パーキンソン病患者では、自律神経症状として胃排出能低下などの消化管障害が多いことが報告されています。そのため、経口薬では吸収が遅延して薬効の発現に影響し、オフ時間が生じることが懸念されています。本剤は経皮吸収型製剤であるため、消化管障害の影響を受けず、血中濃度が安定しやすいと考えられます。副作用としては、現在すべてのドパミン作動薬の添付文書では、「重要な基本的注意」として突発的睡眠の注意喚起がなされています。また、これらの薬剤は急に減量または中止すると悪性症候群、薬剤離脱症候群が現れることがあるので、患者さんのアドヒアランス確保は薬剤師の重要な責務と考えられます。投与量については、少量から使い始め、悪心、嘔吐などの消化器症状や血圧などを観察しながら、1週間以上の間隔を空けて増量します。本剤には5種類の規格があり、用量によっては2種類の規格が処方されることがありますので、貼り間違えることがないよう丁寧に説明しましょう。テープには日付を記入することができ、使用状況を目視で確認できるため、家族や介護者が管理しやすいという利点があります。患者用資材では、貼付部位を10ヵ所に区分してローテーションする方法が示されていますので、それらの資料も活用するとよいでしょう。参考1）PMDA　ハルロピテープ8mg/16mg/24mg/32mg/40mg

●今回のPoint1）冬の救急では一酸化炭素中毒を鑑別に！2）疑ったら血液ガスで評価し酸素投与を！3）心電図も忘れずにチェック！【症例】34歳男性。ベトナムからの留学生で、飲食店のバイト中に気分が悪くなり休んでいた。控え室で症状は改善傾向にあったため仕事を再開していたが、嘔気、頭痛を認め同僚が救急要請。テキスト●搬送時のバイタルサイン意識清明血圧124/75mmHg脈拍102回/分（整）呼吸22回/分SpO299％（RA）体温36.5℃瞳孔2.5/2.5mm＋/＋既往歴、内服薬：定期内服薬なし忘れた頃にやってくる一酸化炭素中毒（CO中毒）CO中毒は冬に多い中毒で、急性中毒死亡原因の第1位、自殺遂行手段の第2位です。一酸化炭素は不完全燃焼の結果発生し、酸素の240倍もヘモグロビンと結合しやすいのが特徴です。CO-Hbを形成し、Hbの酸素運搬能を障害するため、低酸素血症となり呼吸困難をはじめとしたさまざまな症状を引き起こします1）。ピットフォールとして、通常のパルスオキシメーターでは見逃され、SpO2は保たれているように表示されます（CO-Hbを測定できるものもあります）。一般的な症状は表のとおりです。息切れや呼吸困難以外に、頭痛、嘔吐、めまい、意識障害など多彩な症状で来院するため、頻度が高くなる冬場には、常に意識して病歴を聴取する癖を持っておくとよいでしょう。表　CO中毒の症状画像を拡大するCO中毒かな？と思ったら火災現場からの搬送など疑わしい場合には、酸素を投与しつつ、血液ガスを確認します。環境が改善されていれば、時間とともにCO-Hbの数値は低下するため、絶対的な指標にはなりませんが、上昇が認められる場合には有用な所見となります。成人の正常時は0.1～1.0％程度、喫煙者では6％以上となり、ヘビースモーカーの場合には15％前後まで上昇します。妊婦や胎児では生理的に増加することが知られています。一般的に、非喫煙者では3％を超える場合、喫煙者では10～15％を超える場合にはCO中毒と診断します2）。CO中毒を疑った場合には高流量酸素の開始です。通常の空気ではCOの半減期は300分程度ですが、高流量酸素マスクを使用すると90分、100％高圧酸素では30分とされています1）。高圧酸素は施行できる施設が限られるため、高流量酸素マスクを取りあえず開始すればOKです。血液ガスだけでなく心電図もチェックCO中毒で心筋虚血を認めることがあります。中等症以上の症例の30％程度に心電図やトロポニンの上昇を認めることがあり、非侵襲的な検査でもあるため、中等症以上の症状を認める場合には、心電図を確認し、異常がないかをみておくとよいでしょう。CO中毒は、遅発性脳症など曝露後1～2週間ごろから記憶障害や失認などの症状を認めることがあります。過度に心配する必要はありませんが、経過を見ることも大切であり、何より早期に疑い対応する必要があります。鑑別に挙がらず、再度同様の環境に曝露されることは避けなければなりません。CO中毒、その原因は？今回の症例のように、火の取り扱いに伴う環境の問題のみであれば、換気などで再発を防止すればよいですが、その背景に練炭自殺などの希死念慮が関与している場合には、そちらの介入を行う必要があります。冒頭で述べたように自殺遂行手段として頻度が高く、症状が軽いから大丈夫といって帰すのではなく、うつ病など患者背景を意識した対応を行いましょう。1）Clardy PF, et al : Carbon monoxide poisoning. Post TW(Ed), UpToDate, Waltham, MA[Online] Available at: https://www.uptodate.com/contents/carbon-monoxide-poisoning(Accessed on December 14, 2019.)2）Ernst A, et al. N Engl J Med. 1998;339:1603-1608.

　認知症および認知症の周辺症状（BPSD）は、高齢者の介護の必要レベルに影響を及ぼす。高齢者では、加齢に伴い感覚障害の発生率が上昇し、認知症の発症を加速させる。大勝病院の丸田 道雄氏らは、視覚障害（VI）、聴覚障害（HI）などの感覚障害とBPSDおよび認知症の発症率との関連について調査を行った。Psychogeriatrics誌オンライン版2019年12月4日号の報告。　日本のある都市における2010～17年の介護保険データを用いて、レトロスペクティブ研究を実施した。2010年時点で認知症でなかった高齢者2,190人を、感覚障害の4つのカテゴリー、VI群、HI群、VIとHI両方の感覚障害（DSI）群、感覚障害なし（NO）群に分類した。認知症の発症率は、カプランマイヤー生存分析およびlog-rank検定を用いて調査した。NO群と比較した、感覚障害に関連する認知症発症リスクは、Cox比例ハザード分析を用いて調査した。4群間のBPSD有病率は、ピアソンのχ2検定を用いて比較した。　主な結果は以下のとおり。・HI群（log-rank χ2：10.42、p＜0.001）とDSI群（log-rank χ2：39.92、p＜0.001）は、NO群と比較し、認知症の累積発症率が高かった。・DSI群はHI群と比較し、認知症の累積発症率が高かった（log-rank χ2：11.37、p＝0.001）。・Cox比例ハザード分析では、感覚障害の中でDSIが認知症発症に対する最も大きなリスク因子であることが示唆された（ハザード比：1.45、95％CI：1.22～1.71、p＜0.001）。・VI群は、そのほかの群と比較し、昼夜逆転の有病率が有意に高かった。　著者らは「感覚障害を有する高齢者では認知症の発症率が高く、DSIは最もリスクが高いことが示唆された。また、VIを有する高齢者では、認知症の発症時に昼夜逆転を呈する可能性が高いことが示唆された」としている。

　日本では認知症対策として地域密着型統合ケアシステムを促進するため、2013年に認知症施策推進5か年計画（オレンジプラン）を策定し、2015年に認知症施策推進総合戦略（新オレンジプラン）として改訂を行った。これらのプログラム導入後、地域の認知症ケアにどのような影響を及ぼすかについては、十分な研究が行われていない。北里大学の姜 善貴氏らは、相模原市認知症疾患医療センターにおける認知症診断を含む医療相談経路の調査を通じて、地域密着型認知症治療の現状について調査を行った。Psychogeriatrics誌オンライン版2019年12月4日号の報告。　対象は、認知症の鑑別診断または治療のために相模原市認知症疾患医療センターで診断を受けた患者1,480例（男性：585例、女性：895例）。薬物療法前の診察に至る経路と相談後の診断との関連について調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・紹介なしで受診した患者は、認知症と診断されるケースが有意に少なかった。・精神科以外のクリニックから紹介された患者では、認知症と診断されるケースが有意に多かった。・施設タイプと抗認知症薬の使用または非使用の比較において、有意な差が観察された。・抗認知症薬の処方率は、精神科病院および精神科以外のクリニックにおいて有意に高かった。・各施設で処方されている抗認知症薬のうち、約30％が保険適用外であった可能性が示唆された。　著者らは「地域密着型統合ケアシステムは、各地域内でのコラボレーションを促進することを目的としている。しかし、認知症患者に対する適切な薬物療法に関する情報は、非専門医や地域住民に十分浸透していない。医療スタッフが認知症に対する理解を深め、患者に対するより良い認知症サポートを提供できるようにするための人材ソリューションが必要とされる」としている。

　頸動脈狭窄症の治療において、経頸動脈血行再建術（transcarotid artery revascularization：TCAR）は経大腿動脈アプローチによるステント留置術と比較し、脳卒中または死亡のリスクが有意に低いことが示された。米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのMarc L. Schermerhorn氏らが、TCARと経大腿動脈ステント術の転帰を傾向スコアマッチング法により比較した解析結果を報告した。従来の経大腿動脈アプローチによる頸動脈ステント術は、頸動脈内膜剥離術と比較して周術期脳卒中の発生率が高いことがいくつかの試験で観察されていた。一方、TCARは2015年に開発されたリバースフローシステムによる新しい頸動脈ステント術で、経大腿動脈アプローチとは対照的に、頸動脈に直接アクセスすることによって大動脈弓でのカテーテル操作を回避し、標的病変操作前の頸動脈から大腿静脈への体外動静脈シャントによって脳を保護する。TCARは経大腿動脈アプローチによる脳卒中リスクを減少させるために開発されたが、経大腿動脈ステント術と比較した場合のアウトカムはよくわかっていなかった。JAMA誌2019年12月17日号掲載の報告。傾向スコアマッチング法でTCARと経大腿動脈ステント術のアウトカムを比較　研究グループは、2016年9月～2019年4月に米国およびカナダでTCARまたは経大腿動脈ステント術を受けた無症候性/症候性の頸動脈狭窄症患者を前向きに登録したVascular Quality Initiative Transcarotid Artery Surveillance ProjectおよびCarotid Stent Registryのデータ（追跡期間終了日2019年5月29日）を用い、傾向スコアマッチング解析を実施した。　主要評価項目は、院内脳卒中（同側または反対側、皮質または椎骨脳底、虚血性または出血性脳卒中と定義）/死亡、脳卒中、死亡（全死因死亡）、心筋梗塞、ならびに1年時点の同側脳卒中または死亡の複合エンドポイントであった。　研究期間中の登録患者はTCARが5,251例、経大腿動脈ステント術が6,640例で、傾向スコアマッチングにより抽出されたそれぞれ3,286例が解析対象となった。TCAR群は平均（±SD）年齢71.7±9.8歳、女性35.7％、経大腿動脈ステント術群は同71.6±9.3歳、女性35.1％であった。院内脳卒中/死亡、脳卒中および死亡のリスクはTCARが有意に低い　院内脳卒中/死亡はTCAR群1.6％vs.経大腿動脈ステント術群3.1％で、絶対差は－1.52％（95％信頼区間[CI]：－2.29～－0.75）、相対リスク（RR）は0.51（95％CI：0.37～0.72）（p＜0.001）であった。脳卒中は1.3％ vs.2.4％（絶対差：－1.10％［95％CI：－1.79～－0.41］、RR：0.54［95％CI：0.38～0.79］、p＝0.001）、死亡は0.4％ vs.1.0％（－0.55％［－0.98～－0.11］、0.44［0.23～0.82］、p＝0.008）で、いずれもTCAR群で有意にリスクが低下した。　周術期心筋梗塞については、両群間で統計学的有意差は確認されなかった（0.2％ vs.0.3％、絶対差：－0.09％［95％CI：－0.37～0.19］、RR：0.70［0.27～1.84］、p＝0.47）。Kaplan-Meier法による1年時点の同側脳卒中または死亡は、TCARで有意にリスクが低下した（5.1％ vs.9.6％、ハザード比：0.52［95％CI：0.41～0.66］、p＜0.001）。　TCARでは、治療を要するアクセス部位合併症のリスクが高かったが（1.3％ vs.0.8％、絶対差：0.52％［95％CI：－0.01～1.04］、RR：1.63［95％CI：1.02～2.61］、p＝0.04）、術中放射線照射時間（中央値5分［IQR：3～7］vs.16分［11～23］、p＜0.001）は短く、造影剤使用量（中央値30mL［IQR：20～45］vs.80 mL［55～122］、p＜0.001）は少なかった。

　日本人の主な死因である脳血管疾患の近年の発症率は不明である。今回、岩手医科大学の大間々 真一氏らが、高齢者の多い岩手県において過去10年間のデータを調査した結果、脳血管疾患の発症率と発症数が減少していることがわかった。今後も減少することが予測されるが、85歳以上では増加することが示唆された。Journal of stroke and cerebrovascular diseases誌オンライン版2019年12月23日号に掲載。　著者らは、2008～17年のIwate Stroke Registry（岩手県全体のデータ）を用いた後ろ向き調査を実施し、発症率の変化率と日本の地域別将来推計人口から今後の発症率を予測した。　主な結果は以下のとおり。・日本の標準的な集団における脳血管疾患の10万人年当たり年齢調整発症率は、10年間で、男性で212.1から176.8に、女性で123.1から97.0に減少した。・55歳未満の年齢別発症率と発症数はわずかしか減少しなかったが、55歳以上では減少した。・2040年の全体の発症数は2015年の3分の2に減少するが、85歳以上の発症数は2040年まで増加することが予測された。

　精神科医をしていると、世界はいまも謎に満ちていると感じる。ほかの科ではどうであろうか？ 教科書だけ見ていると、多くのことが既知になり、予測可能になったように思われる。でも臨床現場はいまだにわからないことだらけだ。医師になって17年が過ぎたが、闇の中で意思決定をし続けなければならない臨床医学に、私はいまだに戦慄することがある。　精神医学の例を挙げだすと深みにはまるので、神経学の例を挙げよう。たとえば、てんかん重積状態である。ベンゾジアゼピンが効かない場合どうすればよいのだろうか？ 日本神経学会のガイドラインでは、ホスフェニトインあるいはフェノバルビタールあるいはミダゾラムあるいはレベチラセタムとある。要するに、どれが優れているかわからないのだ。　いま、てんかん重積状態の患者がいるとしよう。初めにベンゾジアゼピンを使うところまでは、自信を持って進める。それでも止まらない場合…そこから先は闇の中を歩まねばならない。　本研究は、米国で一般的に使われるホスフェニトイン、レベチラセタム、バルプロ酸の静脈投与を救命救急科において多施設ランダム化二重盲検試験で比較したものである。連邦規則21 CFR 50.24に基づき、本人の同意は取られることなく試験が行われた。てんかん重積が止まらない状態では生命の危険があり、何が最も効くかはわかっておらず、意識消失しているので同意は取れないため、同意を集めていては研究のしようがないからである。また、現状でも3つの薬剤のどれを使うかは、その施設や担当医の裁量に任されており、患者サイドの体験（何が最も効くかはわからないが何かを投与される）は変わらない。　さて結果は、3剤の優劣は見いだされなかった（いずれも45～47％の効果）。この結果はこれまでの観察研究などの結果とも整合する。　本研究こそは、臨床医が日々接している謎（あるいは闇）を照らすものだ。いま再び、てんかん重積状態の患者がいるとして、初めにベンゾジアゼピンを使うところまでは自信を持って進める。しかし止まらない。この論文が出るまでは、この時点でもはや見える世界の端に到達してしまっていた。しかしこの論文を知ったいま、どれを使ってもほぼ同じ効果が見込めることがわかったので、闇を前にしたときの戦慄は多少抑えられることだろう。人間を相手にしているのだから、私たち臨床医は永久に闇に囲まれてはいるのだけれど。

2019年9月9日、オンパットロ（一般名：パチシランナトリウム）が「トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー」を効能・効果として発売された。オンパットロは世界初のRNAi治療薬となる。トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）とはFAPは、トランスサイレチン（TTR）というタンパク質を産生する遺伝子の変異によって生じる進行性疾患である。TTR遺伝子に変異が生じるとTTRタンパク質がアミロイド線維を形成し、全身のさまざまな部位に沈着することによって、ポリニューロパチー、心症状、消化器症状などの多様な症状が現れる。徐々に歩行困難や寝たきりの状態となり、未治療であれば、発症から約10年で死に至ることもある。これまでのFAPの治療選択肢には、同所性肝移植およびTTR四量体安定化剤があった。RNAiを応用したオンパットロの作用機序RNAi（RNA interference）は、生物に元来備わっている遺伝子発現を抑制する仕組み（遺伝子サイレンシング）であり、その発見に対して2006年にノーベル生理学・医学賞が贈られている。RNAi治療薬はこのRNAiを医薬品に応用したものであり、遺伝子疾患などの治療法を変える可能性が示唆されている新たなアプローチである。世界初のRNAi治療薬オンパットロは、TTRをコードするmRNA（TTR mRNA）を標的として作用することで、TTR mRNAを特異的に分解して、FAPの原因であるTTRの産生を選択的に阻害する。その結果、体内組織におけるTTRの蓄積を減少させ、疾患による症状やQOLを改善することが期待されている。FAP患者におけるニューロパチーの症状を改善パチシランナトリウムの国際共同第III相試験（APOLLO試験）では、日本人患者を含むFAPの成人患者225例を、パチシランナトリウム群とプラセボ群に無作為に割り付け、有効性と安全性を評価した。主要評価項目である、補正神経障害スコア（mNIS＋7）のベースラインから18ヵ月までの変化量における両群の差は－34.0（p＜0.001）で、パチシランナトリウム群で有意な改善が認められた。日本人サブグループ解析における両群の差は－31.60であった。また、APOLLO試験では、FAPの心アミロイドーシスを有する患者について、心臓の機能や構造を評価するサブグループ解析が行われており、良好な効果が確認されている。今後のFAP治療への期待今後、オンパットロはFAP治療の有用な選択肢になると考えられる。さらに、海外第II相継続投与試験またはAPOLLO試験のいずれかを完了したFAP患者を対象として、オンパットロを長期投与（最長5年間）した際の安全性と有効性を評価する試験が継続中であり、今後、新たなデータの蓄積が期待される。

　現在のところ認知症の根治的治療は解明されておらず、認知症研究の焦点は予防戦略にシフトしつつある。オランダ・マーストリヒト大学のKay Deckers氏らは、修正可能なリスク（冠動脈疾患、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、うつ病、肥満、喫煙、運動不足、腎疾患）および保護因子（低～中程度のアルコール摂取、認知活動、健康的な食事）の12種をスコア化したLIfestyle for BRAin Health（LIBRA）スコアを用いて、アポリポ蛋白E（APOE）の対立遺伝子ε4を基にした遺伝リスクが高いまたは低い人における、中年期および後期の認知症および軽度認知障害（MCI）の予測精度について調査を行った。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2019年11月17日号の報告。　フィンランドのCardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia（CAIDE）集団ベース研究の参加者を対象に、中年期（1,024例）および後期（604例）2回のLIBRAスコア測定を30年後まで実施した。確立された基準に従い、認知症およびMCIの診断を行った。性別および教育を調整したモデルにおけるLIBRAスコアと認知症およびMCIリスクの関連を評価するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・中年期の高LIBRAスコアは、30年後までの認知症（ハザード比[HR]：1.27、95％信頼区間[CI]：1.13～1.43）およびMCI（未調整HR：1.12、95％CI：1.03～1.22）の高リスクと関連が認められた。・後期の高LIBRAスコアは、MCI（HR：1.11、95％CI：1.00～1.25）の高リスクと関連が認められたが、認知症（HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）では認められなかった。・後期の高LIBRAスコアは、APOEε4ノンキャリアにおいて、認知症の高リスクと関連が認められた。　著者らは「認知症予防において、修正可能なリスクおよび保護因子の重要性が確認された」としている。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用と認知症リスクについて、中国・Anhui Medical UniversityのYun Zhang氏らが、調査を行った。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2019年11月21日号の報告。　英語と中国語のデータベースより、2018年12月までの文献を包括的に検索した。プールされたハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、変量効果モデルを用いて算出した。サブグループ解析と感度分析も実施した。不均一性の評価には、Cochran's Q検定およびI2検定を用いた。出版バイアス評価には、Begg検定およびEgger検定を用いた。　主な結果は以下のとおり。・6研究、16万6,146例が抽出された。・全体的な結果では、PPI使用による認知症リスクの有意な増加が認められた（HR：1.29、95％CI：1.12～1.49）。・サブグループ解析では、PPI使用と認知症リスクとの有意な関連が、欧州の患者（HR：1.46、95％CI：1.23～1.73）および65歳以上（HR：1.39、95％CI：1.17～1.65）で認められた。・フォローアップ期間5年以上では、プールされたHRは、1.28（95％CI：1.12～1.46）であり、PPI使用患者の認知症リスクが1.28倍に増加していることが示唆された。・地域的な影響については、欧州の患者の全体的なプールHR推定値は、1.46（95％CI：1.23～1.73）であった。・出版バイアスは認められなかった。　著者らは「本結果では、PPI使用が認知症リスクを上昇させることが認められた。これらの調査結果を確認するためにも、高品質なコホート研究が求められる」としている。

　前兆症状の有無にかかわらず、片頭痛に対してubrogepant投与はプラセボ投与と比べて、2時間後に痛みが消失した人の割合は有意に高率であり、最もつらい片頭痛関連の症状がなかった人の割合は有意に低率だった。米国・メイヨー・クリニックのDavid W. Dodick氏らが、1,672例を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照パラレル群間比較試験の結果で、NEJM誌2019年12月5日号で発表した。ubrogepantは、経口小分子カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬で、急性期の片頭痛治療に有効であることが示されていた。ubrogepant 50mg、100mg vs.プラセボの有効性を評価　研究グループは、前兆症状の有無にかかわらず片頭痛を有する成人1,672例を対象に、ubrogepantの有効性、安全性、副作用プロファイルを評価する試験を行った。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、プラセボ（559例）、ubrogepant 50mg（556例）、ubrogepant 100mg（557例）をそれぞれ単回投与した。　有効性の主要エンドポイントは2つで、初回投与後2時間時点での痛みの消失と、最もつらい片頭痛関連症状がないこととした。副次エンドポイントは、痛みの緩和（投与後2時間時点）、痛みが緩和した状態の持続（2～24時間）、痛みのない状態の持続（2～24時間）、2時間時点で片頭痛関連の症状（羞明、音過敏、悪心）がないこととした。2時間後の痛み消失、プラセボ群12％に対し、ubrogepant群19.2～21.2％　投与後2時間時点で痛みが消失したのは、プラセボ群11.8％に対し、ubrogepant 50mg群19.2％（多様性補正後のp＝0.002、）、ubrogepant 100mg群21.2％（同p＜0.001）と、いずれのubrogepant群とも有意に高率だった。　投与後2時間時点で、最もつらい片頭痛関連の症状がなかった人の割合も、プラセボ群27.8％に対し、ubrogepant 50mg群38.6％、ubrogepant 100mg群37.7％と有意に高率だった（いずれも、p＝0.002）。　初回投与後、または任意による2回目投与後48時間以内の有害事象発生率は、プラセボ群12.8％、ubrogepant 50mg群9.4％、ubrogepant 100mg群16.3％だった。なかでも発現が高頻度だったのは、悪心、傾眠、口内乾燥で（0.4～4.1％）、これらはとくにubrogepant 100mg群での発現頻度が高かった（2.1～4.1％）。　両ubrogepant群で投与後30日以内に発生した重篤な有害事象としては、虫垂炎、自然流産、心嚢液貯留、痙攣発作が報告されたが、いずれも投与後48時間以内の発生報告例はなかった。

　アミロイドβの高度な沈着は見られるが、アルツハイマー病を発症しない…。そんなまれな症例を、米国・ハーバード大学医科大学院のJoseph F. Arboleda-Velasquez氏らが Nature Medicine誌2019年11月号に報告した。今回の発見により、アルツハイマー病の予防や治療に、新たな選択肢がもたらされるかもしれない。　報告された症例は、アルツハイマー病になりやすい変異（E280A プレセニリン-1）を持つ家系から見つかった。対象症例の患者の家系では、軽度認知症を中央値44歳（95％CI：43～45）、認知症を中央値49歳（95％CI：49～50）で発症することが報告されているが、今回の症例は70歳まで軽度認知症を発症しなかった。　アルツハイマー病は、アミロイドβの脳への沈着が引き金となり、タウタンパク質が凝集し、神経細胞死に至ることで発症すると考えられている。著者らは脳画像検査を実施し、所見を確認した。すると、アミロイドβの沈着は非常に高度にもかかわらず、タウタンパク質の凝集や神経変性はあまり見られなかった。　症例のゲノムを調べたところ、プレセニリン-1のほかに、アルツハイマー病との関連が知られるAPOE3タンパク質に変異があった。このAPOE3タンパク質の変異が、アルツハイマー病の発症に関わる糖タンパク質との結合を阻害することも突き止められた。　これらの結果から、APOE3タンパク質の変異によって、APOE3タンパク質と糖タンパク質の結合が阻害されたことで、アミロイドβ沈着が高度でもアルツハイマー病が発症しなかった可能性が示唆された。著者らは、APOEタンパク質の発現抑制や、糖タンパク質の結合部位の調節が、アルツハイマー病の予防や治療に貢献できるのでは、と期待を示している。

　アルツハイマー病の病理学的カスケードにおいて神経炎症が重要な役割を示すことが報告され、神経炎症が治療標的として認識されてきている。今回、ドイツ・ロストック大学のMichael Nerius氏らが、ドイツにおける縦断的健康保険データを用いて認知症リスクに対するグルココルチコイドの影響を検討したところ、グルココルチコイドの使用が認知症リスクの低下に関連していることが示唆された。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2019年11月18日号に掲載　本研究では、50歳以上の17万6,485人のベースラインサンプルにおいて、ドイツ最大の健康保険会社の2004～13年の健康保険データを使用し、グルココルチコイド治療と認知症の発症率との関連を調べた。Cox比例ハザードモデルにより、性別、年齢、認知症の主要な危険因子として知られている併存疾患を調整後、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。さらに、グルココルチコイド治療について投与経路および治療期間で層別化して検討した。　主な結果は以下のとおり。・認知症ではない17万6,485人のうち、2013年の終わりまでに1万9,938人が認知症と診断された。・認知症発症リスクは、グルココルチコイド非使用者に比べ、使用者で有意に低かった（HR：0.81、95％CI：0.78～0.84）。・投与経路別にみると、吸入グルココルチコイドの使用者で最もリスクが低く（HR：0.65、95％CI：0.57～0.75）、次いで点鼻（HR：0.76、95％CI：0.66～0.87）、その他（HR：0.84、95％CI：0.80～0.88）と経口（HR：0.83、95％CI：0.78～0.88）の使用者で低かった。・長期使用者と短期使用者でリスク減少に差はなかった。　著者らは「グルココルチコイドが神経炎症にプラスの影響を与え、人々から認知症から守ることができるかどうかを判断するには、前向き臨床試験が必要」としている。

　金沢大学の山田 正仁氏らは、2017年に改訂されたレビー小体型認知症（DLB）の臨床診断に関するコンセンサス基準より、診断基準の今後の方向性について解説を行った。Journal of Movement Disorders誌オンライン版2019年11月8日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・DLBの臨床診断基準は、1996年に最初のコンセンサスレポートが公表され、2005年に第3改訂が行われた。・そして、2015年の国際DLB会議（米国・フロリダ州）で議論が行われた後、2017年に第4改訂が発表された。・2017年に改訂された基準では、臨床的特徴と診断バイオマーカーを明確に区分している。・これまでの研究より重要な最新情報を組み込み、レム睡眠行動障害（RBD）、MIBGシンチグラフィーに対する診断の重み付けが増している。・今後の方向性として、以下が挙げられている。　●早期診断基準の開発（前駆期DLB）　●病理を直接示す新規バイオマーカーの確立（α-シヌクレインのイメージングおよび沈着を実証するための末梢組織［皮膚など］の生検、生化学的マーカー［脳脊髄液や血液］）　●第4改訂版の診断基準の感度および特異性の病理学的評価

　低用量アスピリンに認知症予防効果を期待できるのか？ 兵庫医科大学の松本 知沙氏らは、日本人2型糖尿病患者の認知症予防における低用量アスピリンの長期使用の有効性を、JPAD試験の追跡コホート研究により検討した。Diabetes Care誌オンライン版2019年12月4日号掲載の報告より。　JPAD試験は、日本人2型糖尿病患者を対象に、低用量アスピリンによる心血管疾患の一次予防効果を検討した多施設共同の大規模臨床試験。今回の研究では、2002～17年にJPAD試験に登録された2,536例を追跡した。被験者は低用量アスピリン服用群（81～100mg/日）と非服用群に無作為に割り付けられ、主要評価項目は認知症の発症とされた。認知症の発症有無は抗認知症薬の処方と、認知症による入院により定義された。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値11.4年の間に、128例が認知症を発症した。・年齢、性別、その他確立されたリスク因子で調整後、低用量アスピリン服用群と非服用群の間で認知症の発症リスクに有意な差はみられなかった（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.58～1.16）。・性別ごとにみると、女性では認知症の発症リスクに有意な減少がみられたが（HR：0.58、95％CI：0.36～0.95）、男性では認められなかった（HR：1.27、95％CI：0.75～2.13）（相互作用のp＝0.03）。

　ベンゾジアゼピン系薬治療抵抗性の痙攣性てんかん重積状態の患者に対し、静注用抗痙攣薬レベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸は、いずれも効果は同等で、約半数で1時間以内に発作停止と意識レベル改善が認められることが明らかにされた。有害事象の発現頻度も3剤間で同程度だった。米国・バージニア大学のJaideep Kapur氏らが、384例を対象に行った適応的デザイン・無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌2019年11月28日号で発表した。これまで、同患者への薬剤選択について十分な研究は行われていなかった。60分後までの発作停止と意識レベル改善を比較　研究グループは、ベンゾジアゼピン系薬治療抵抗性の痙攣性てんかん重積状態の小児および成人を対象に、適応的デザイン・無作為化二重盲検試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、静注用抗痙攣薬のレベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸をそれぞれ投与し、有効性と安全性を比較した。　主要アウトカムは、抗痙攣薬を追加せず、薬剤の注入開始から60分後までの臨床的に明らかな発作停止と、意識レベルの改善とした。各薬剤の有効性が最も高い/最も低い事後確率を算出して評価した。　安全性アウトカムは、生命を脅かす血圧低下または不整脈、気管内挿管、発作の再発、死亡などだった。3剤の発作停止・意識レベル改善率、45～47％と同等　試験には2015年11月3日～2017年10月31日に400例が登録された。そのうち16例は再発により2回登録された患者で、2度目の登録データは除外し、384例をintention-to-treat（ITT）の解析対象とした（レベチラセタム群145例、ホスフェニトイン群118例、バルプロ酸群121例）。なお本試験は、計画されていた中間解析で事前規定の無益性基準（1つの薬剤の優劣を見いだすことが無益である）を満たしたため、2017年11月に登録が中止となった。　ITT集団のベースラインにおける患者特性は3群間で類似していた。全被験者の55％が男性で、小児および思春期（最年長は17歳）が39％、18～65歳が48％、65歳超が13％だった。また、10％で心因性発作があったことが確認された。　主要アウトカムの60分後までの発作停止と意識レベルの改善は、レベチラセタム群は68例（47％、95％信用区間[Crl]：39～55）、ホスフェニトイン群は53例（45％、同：36～54）、バルプロ酸群は56例（46％、38～55）で認められた。各薬剤の有効性が最も高い事後確率は、それぞれ0.41、0.24、0.35だった。　安全性については、数値的には血圧低下と気管内挿管はホスフェニトイン群で他の2群に比べて多く、また死亡はレベチラセタム群で他の2群に比べて多かったが、いずれも有意差はなかった。