新型コロナウイルス感染症のパンデミック後、国内の医療界ではこの話題を吹き飛ばすほどインパクトのあるニュースはほとんどなかったように個人的には感じている。しかし、7月の連休中に表面化した京都での筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者に関する嘱託殺人事件は別格だ。言葉を換えれば、「安楽死」「尊厳死」となるが、現在まだ事件の詳細が明らかになっていないなかでこの事件の是非について言及する気はない。その意味では、これまでこの種の問題について自分が抱えているモヤモヤを少し文字にしてみたいと思う。事件が起きた京都の地元紙・京都新聞の報道によると、今回の「被害者」である女性のALS患者さんは、かなり前から主治医に栄養摂取中止による安楽死を申し出ていたという。そしてこの記事では、医療従事者側はこれまで彼女の療養のために保険医療の枠を超えた対応をしていたことも語られている。主治医が記事内で語っているように彼女自身は治療や安楽死・尊厳死に関して相当勉強し、安楽死願望も一時的な気の迷いではないことは今も残された本人のTwitterアカウントからも読み取れる（敢えてどのアカウントかは示さない）。安楽死を望む姿勢はTwitterアカウント開設時の2018年春からほぼ一貫しているものの、それでもなお、彼女の感情の起伏の激しさは外形的にも明らかである。その中で私が気になったのは以下のツイートだ。「緩和ケアと安楽死が同一線上に議論されることに疑問を感じる。緩和ケアとは身体的苦痛を和らげるものであり安楽死は精神的苦痛を取り除くことも担う。私のように耐え難い身体的痛みは無くとも総合的QOLが極端に低いと感じる患者のために緩和ケアが充実してれば安楽死は不要だとは思えない」本来、緩和ケアとは精神的苦痛を取り除くための行為も含まれる。しかし、彼女はそう思っていない。これは彼女に提供されているケアがまったくメンタルのケアに踏み込んでいないか、メンタルへのケアが彼女の要望に達していないかいずれかだとは思うが、そのことを持って彼女に接してきたケア関係者を一方的に責めるつもりはない（もっとも残された彼女の最後のツイートは担当ヘルパーの心無い言動への不満ではあるが）。むしろ前述の記事内にある主治医の証言を基にすれば、保険診療の枠を超えて彼女に尽くしても彼女が望む精神的苦痛を取り除くには及ばなかったという誰も責任を問えないミスマッチのように感じる。教科書的に考えるならば、そうしたミスマッチを最小化するためにこそ「人生会議（ACP：アドバンス・ケア・プランニング）を行おう」ということになるのだろう。ただ、患者を中心とするこの種の安楽死・尊厳死、終末期の緩和ケア、人生会議（ACP）の議論の中で私がいつも欠けていると感じていることがある。それはそこにかかわる医療従事者をいかにケアするかである。戦場ジャーナリストの経験が教えてくれたことやや話がそれるかもしれないが、私自身は1990年代半ばからフリーとして独立後の2010年頃まで海外の紛争地取材も行う、いわゆる「戦場ジャーナリスト」だった。今は一時そちらを休業しているが、戦場ジャーナリストとしてテレビで有名になった渡部 陽一氏も良く知っている（彼にまつわる裏話もあるが、ここでは控えておく）。戦場を取材していると言うと、今も昔も奇異な目で見られ、だいたい第一声で問われるのが「怖くないんですか？」である。もちろん怖いが、現場をこの目で確かめたい意思のほうがやや勝っているというのが正確な答えだ。そして次に多い問いは「人がバタバタ死ぬ現場によく平気で行けますね」というもの。「自分は叔母の死に立ち会った経験があり、その経験が強烈過ぎて、あなたのように人の死が起こる現場に進んで立っていること自体信じられない」と言われたことさえある。これに対しては次のように答えている。「私だって身内の死は堪えますよ。でも冷酷と言われるかもしれないですけど、戦場で目にする死は『現象』として捉えてます」もっともこれでこちらが言わんとすることをほぼ理解をしてくれる人は少ない。なので追加でこのように説明すると大方の人は納得してくれる。「事件や事故での人が亡くなったニュースを見聞きした際、自分の現在や過去の経験に重なる場合を除けば、気の毒に思ったり、気分が多少落ち込んだりすることはあっても精神をかき乱されるまでのことは少ないですよね。人は『身内の死』と『第三者の死』を自動的に切り分けているんですよ。私が戦場で死を見聞きする際も同じで、自動的に『第三者の死』＝『現象』で整理しているのだと思います」要は人の死は、「一人称の死＝自分の死」「二人称の死＝身内・友人の死」「三人称の死＝第三者の死」に分けられ、同じ死であっても「二人称の死」と「三人称の死」との間には接した時の心理的ダメージに大きな差があるということだ。人の死は日常的でもあり、非日常的でもあるが、とりわけ「三人称の死」については、日常生活の延長上の出来事の一部として捉えようとする「正常性バイアス」が働き、その結果、多くの人は比較的冷静に受け止めていると言える。これは人の死に接することが多い医療従事者でも共通する心理ではないだろうか。医療従事者－患者が二人称になるリスク今後、ACPや安楽死・尊厳死にかかわる議論がより進展し、そこに医療従事者が積極的にかかわるようになれば、当然ながら患者と医療従事者の関係は密になり、医療従事者にとってはこれまで「三人称」で整理していた関係の一部は「二人称」になってしまう。二人称と化した患者の生死にかかわること、さらにその死に立ち会う、あるいは一歩進んで安楽死・尊厳死という形で死への介添えをすることになるとしたら、その心理的なダメージは従来のレベルでは済まなくなるはずである。ここで非常に極端な例えで気を悪くする人もいるかもしれないが、日本の刑事罰で極刑の死刑について触れておきたい。なおその是非についてはここでは棚上げさせてもらいたい。日本の死刑は絞首刑で死刑囚の首に縊死（いし）用のロープを装着し、足元の床板が外れる形で執行される。床板外しは別室でのボタン操作で行われるが、このボタンは3個あるいは5個用意され、3人あるいは5人の刑務官が一斉同時に押す。これは刑務官の心理的負担を軽減するため、どのボタンで死刑が執行されたかを敢えてわからないようにする措置である。繰り返しになるが死刑の是非はさておき、被告人が死刑となる刑事事件はその事件概要を聞いてすら、身の毛もよだつような犯行が多い。そうした事件の被告人に対してでも、人を死に至らしめる刑を執行する側に最低限の心理的対処はしているのである。これからACP、さらには安楽死・尊厳死のより進化した議論を行うというならば、そこに向き合う医療従事者への心理的ケア体制の確立についてもより厳格な議論が必要ではないだろうか？ 「患者中心」「患者の尊厳」のみを錦の御旗にして医療従事者へのケアを置き去りにして突き進むことは、ひいては医療従事者のこうした終末期医療、患者の命の尊厳に対する姿勢を及び腰にさせてしまう可能性がある。結果としてもし安楽死・尊厳死が法制化されたとしても、それを担当する医療従事者が実質不在になり、患者の希望はかなえられないという皮肉を生む危険性を内包していると個人的には思っている。

　29日、日本医師会の記者会見で、中川 俊男会長が医師による筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者嘱託殺人に関する日医の見解について言及した。中川会長「医の倫理以前に、一般的な社会規範を大きく逸脱」　この事件では、京都府のALS患者とSNSで知り合い、依頼を受けた医師2人が、バルビツール酸系の薬物を投与し患者を殺害したとして、嘱託殺人の疑いで逮捕された。報道によると、医師らが事件前に患者から金銭を受け取ったことなどが明らかになっている。　中川氏は「今回の事件のように、たとえ患者さんから『死なせてほしい』と言われたとしても、生命を終わらせるような行為は医療ではない。そのような要望があった場合は、患者さんがなぜそう思ったのか、その苦痛に寄り添い、共に考えることが医師の役割である」と述べた。　容疑に問われている医師らは、死亡した患者の主治医でもなければ、診療の事実もない。同氏は、「医療の本質は、医師が自らの利益のために行うことではない。医の倫理以前に、一般的な社会規範を大きく逸脱しており、決して看過できるものではない」と強く批判した。ALS発症でただちに人生の最終段階になる訳ではない　日本医師会では、『医師の職業倫理指針』を策定し、医の倫理の向上に努めている。人生の最終段階の医療ケアに関しては、これまで生命倫理懇談会で検討してきており、「ALSを発症することで、ただちに人生の最終段階になる訳ではないことを確認している」と中川氏は説明した。そのうえで、終末期医療における課題として、本人の意思決定支援の仕組みとプロセス、アドバンス・ケア・プランニング（ACP）、医療の質向上の重要性を掲げた。　同氏は、「長期にわたる闘病生活の中で、患者さんが死への道を探し求めたのは非常に悲しいこと。死を選ばなければならない社会ではなく、生きることを支える社会を作りたい。医師会がやるべきことは何か、あらためて追求していきたい」と語った。　日本医師会では、今後も適切な医療倫理の下で、患者ニーズに応じたさまざまな治療や支援が行われるよう、必要な推進をしていくとともに、このような事件が二度と起こらないよう、患者さんに寄り添い、尊厳を保つ生き方ができる社会を目指したいとしている。

医師2人を嘱託殺人の容疑で逮捕こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。梅雨空とGo To トラベルキャンペーンに翻弄され、結局、越後の山にはいきませんでした。それなら、とやっと開幕した米国のメジャーリーグをテレビで何試合か観戦しました。大谷 翔平選手やダルビッシュ 有選手はさておき、今年、満を持して米国に渡った筒香 嘉智、秋山 翔吾の2選手には、「日本人野手の大成は難しい」という常識を覆すよう、頑張ってほしいと思います。開幕については2人ともまあまあの立ち上がりで、少し安心しました。さて、この週末は、大きなニュースが飛び込んで来ました。医師によるALS患者の嘱託殺人です。ALS（筋萎縮性側索硬化症）の女性患者から依頼を受け、京都市内の患者自宅で薬物を投与して殺害したとして、京都府警は7月23日、宮城県で診療所を開業する男性医師（42）と、東京都の男性医師（43）の2人を、嘱託殺人の容疑で逮捕しました。各紙の報道をまとめると、2人は昨年11月、京都市の女性のマンションに知人を装って訪問、薬物（バルビツール酸系の睡眠薬）を投与し、殺害したとのことです。女性は24時間介護が必要な状態であり、当日はヘルパーもいましたが、2人と女性だけになった瞬間に胃ろうから薬物を投与した、とみられています。滞在時間はわずか10分程度だったとのことです。2人の帰宅後、部屋に戻ったヘルパーが意識不明になっている女性を発見、駆けつけた主治医が119番通報し、病院に運ばれた後、死亡が確認されています。体内で普段使っていない薬物が検出されたことなどから事件性が疑われ、京都府警が捜査を開始。SNS上での女性と医師とのやりとりや金銭授受の証拠などが明らかとなり、事件から約8カ月後の先週、逮捕に至ったわけです。「安楽死」議論の流れをおさらいするさて、この事件、SNSで女性が嘱託殺人の依頼をしていた点や、宮城県の医師のブログでの発信内容の過激さ（自身のものとみられるブログに「高齢者を『枯らす』技術」とのタイトルで、安楽死を積極的に肯定するかのような死生観をつづっていたそうです）、さらには東京都の男性医師の医師免許不正取得疑いなども出てきて、事件の本筋が見えにくくなってきていますが、一般向けメディア含め、ALS患者の置かれた状況や、この事件が安楽死にあたるかどうかに注目が集まっているようです。報道によれば、京都府警は、女性の死期が迫っていなかったことや２人が主治医ではなかったことなどを挙げて、「安楽死とは考えていない」としているようです。しかし、この事件をきっかけに、安楽死の是非が改めて議論されることは間違いありません。ということで今回は、日本における「安楽死」に関係するこれまでの代表的な事件と、その時に医師に課せられた「罪」について、簡単に整理しておきたいと思います。家族の要望あっても殺人罪確定の2例「安楽死」については、回復が見込めない患者の死期を医師が薬剤を使用するなどして早める「積極的安楽死」と、終末期の患者の人工呼吸器や人工栄養などを中止する「消極的安楽死」の2つの概念があり、前者の「積極的安楽死」は、現在の日本においては殺人罪や嘱託殺人罪などに問われます。積極的安楽死の罪の根拠となっているのは、1991年に起きた「東海大学安楽死事件」と　1998年に起きた「川崎協同病院事件」です。東海大学安楽死病院事件では、家族の要望を受けて末期がんの患者に塩化カリウムを投与して、患者を死に至らしめた医師が殺人罪に問われました。1995年、横浜地裁は、被告人を有罪（懲役2年執行猶予2年）とする判決を下しました（控訴せず確定）。患者自身による死を望む意思表示がなかったことから、罪名は嘱託殺人罪ではなく、殺人罪になりました。この判決では、医師による積極的安楽死が例外的に許容されるための要件として、1）患者が耐えがたい激しい肉体的苦痛に苦しんでいること2）患者は死が避けられず、その死期が迫っていること3）患者の肉体的苦痛を除去・緩和するために方法を尽くし他に代替手段がないこと4）生命の短縮を承諾する患者の意思表示が明示されていることという4つが提示されています。もう一つの川崎協同病院事件は、医師が気管支喘息重積発作から心肺停止へ陥り昏睡状態となっていた患者から、家族の要請を受けて人工呼吸器を外したところ、患者の苦悶様呼吸が続いたため、最終的に看護師に筋弛緩剤を静脈注射させ、死に至らしめたという事件です。2007年、東京高裁は家族の要請があったとしても余命が明らかではなく、患者自身の治療中止の意思も不明だとして殺人罪を認め、懲役1年6ヵ月（執行猶予3年）を言い渡しました。医師は上告しましたが、最高裁でも医師の行為は「法律上許容される治療中止にはあたらない」とされ、上告は棄却され刑が確定しました。なお、棄却理由として最高裁は「十分な治療と検査が行われておらず、回復可能性や余命について的確な判断を下せる状況にはなかったこと」「家族に適切な情報が伝えられた上での行為ではなく、患者の推定的意思に基づくということもできないこと」の2点を挙げています。終末期ガイドラインのきっかけとなった事件一方、終末期の患者の人工呼吸器や人工栄養などを中止する「消極的安楽死」については、日本において「認められている」というか、少なくとも「刑事責任を問わない」という一定のコンセンサスが形成されてはいます。ただ、そのコンセンサスは、何十年も前からあったわけではなく、ほんのここ15年あまりの間に起きたいくつかの事件を経て、なんとか形づくられてきたものです。延命治療中止については、2004年の「北海道立羽幌病院事件」と、2006年に発覚した「射水市民病院事件」が有名です。いずれも医師が人工呼吸器を外して患者（羽幌は90歳男性、射水は50代～90代の男女7人でうち5人は末期がん）が死亡した事件で、ともに医師は殺人容疑で書類送検されましたが、その後不起訴になっています。これらの事件をきっかけに、終末期や救命救急の医療現場で「刑事責任を問われかねない」との懸念が広がり、行政や学会で終末期医療に関するガイドラインを作る動きが活発化、そこで厚生労働省が検討会を組織し、2007年に策定、公表したのが「終末期医療の決定プロセスに関するガイドライン」1）です。「消極的安楽死」は繰り返しの本人確認を重視このガイドラインにおいては、医療・ケアチームと患者・家族らによる慎重な手続きを踏まえた決定の必要性が強調されています。なお、このガイドラインの冒頭には「生命を短縮させる意図をもつ積極的安楽死は対象としない」と書かれており、消極的安楽死に関する指針であることが明示されています。その後、日本救急医学会や日本老年医学会も、治療を中止する手順を盛り込んだ消極的安楽死に関する指針を公表しています。厚労省のガイドラインは、最期まで本人の生き方を尊重し、医療・ケアの提供について検討することが重要であることから、2015年に「終末期医療」から「人生の最終段階における医療」へと名称変更され、さらに、2018年には内容が大きく改訂2）されています。この時の改訂のポイントはACP（アドバンスド・ケア・プランニング）の考え方が盛り込まれたことで、特に以下の3つの点が強調されています。1）本人の意思は変化しうるものであり、医療・ケアの方針についての話し合いは繰り返すことが重要であることを強調すること。2）本人が自らの意思を伝えられない状態になる可能性があることから、その場合に本人の意思を推定しうる者となる家族等の信頼できる者も含めて、事前に繰り返し話し合っておくことが重要であること。3）病院だけでなく介護施設・在宅の現場も想定したガイドラインとなるよう、配慮すること。さて、以上の流れを踏まえ、この事件についてもう少し考えてみようと思いましたが、長くなってきましたので、今回はここまでとします。京都の事件は、先述したように、逮捕された医師のSNSやインターネット上での発言や金銭授受の事実、主治医でないこと、身元を偽っての女性宅訪問、医師免許不正取得など、いかにも事件事件しており、ある有識者は「安楽死議論の対象にもならない」と語っています。でも、果たして本当にそうでしょうか。少なくとも、医療関係者も目を逸らしてきた、積極的安楽死についての議論を再開するきっかけにはなると思うのですが、どうでしょう（この項続く）。参考サイト1）終末期医療の決定プロセスに関するガイドライン／厚生労働省2）人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関するガイドライン／厚生労働省

　認知症患者の増加に伴い、認知症に関連する行方不明やその後の死亡が深刻な問題となっている。しかし、認知症関連の行方不明発生率、その後の死亡率、リスク因子についてはよくわかっていない。国立循環器病研究センター研究所の村田 峻輔氏らは、日本の都道府県別に集計されたデータを用いて、生態学的研究を行った。Journal of Epidemiology誌オンライン版2020年6月27日号の報告。　2018年の警察庁の統計より、認知症関連の行方不明とその後の死亡に関するデータを抽出し、これらに影響を及ぼす候補変数として、高齢者の特性、ケア、安全性に関する変数を抽出した。候補変数と行方不明発生率および死亡率との関連は、交絡因子で調整した後、一般化線形モデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・認知症関連の行方不明発生率は10万人年当たり21.72であり、その後の死亡率は10万人年当たり0.652であった。・高齢者向け介護福祉施設の数が65歳以上の人口10万人当たり1施設増加すると、行方不明発生率は7.9％低下した（95％CI：3.3～12.4）。・保健師の数が10万人当たり1人増加すると、行方不明発生率が3.2％低下した（95％CI：1.6～4.9）。・都市部に在住する割合が10％増加すると、行方不明発生率が20.3％上昇し（95％CI：8.7～33.2）、その後の死亡率は12.9％低下した（95％CI：5.6～19.8）。　著者らは「本研究結果は、認知症関連の行方不明発生やその後の死亡を予防もしくは予測するうえで役立つ可能性がある」としている。

＜先週の動き＞1.ALS患者の嘱託殺人で医師逮捕、日本緩和医療学会が見解を表明2.コロナ余波による医業収入の落ち込み、回復の兆し見えず3.不正入試問題の東京医大、元理事長に1億円の申告漏れが発覚4.新型コロナワクチン、入手や流通は国が一元対応する方針5.今年度の薬価調査、規模縮小の上で実施へ1.ALS患者の嘱託殺人で医師逮捕、日本緩和医療学会が見解を表明23日、指定難病・筋萎縮性側索硬化症（ALS）の患者から依頼を受け、薬物を投与し殺害したとして、2人の医師が嘱託殺人の疑いで逮捕された。報道によると、昨年11月30日、京都市中京区の患者宅に知人を装って訪問し、急性薬物中毒で死亡させた疑い。患者の遺体からは、鎮静作用のあるバルビツール酸系の薬物が検出されており、京都府警は、胃瘻チューブから薬物を投与したとみている。なお、医師らは偽名を使うことで身元が発覚しないよう警戒し、計画的に準備していた模様。逮捕された医師のうち1人は、海外の大学の医学部を卒業したとして医師国家試験を受け医師免許を取得していたが、京都府警が調査したところ、医学部の卒業の事実を確認できなかった。今後、倫理的な観点からも大きな問題となるとみられる。この事件を受け、日本緩和医療学会が、「いわゆる積極的安楽死や⾃殺幇助が緩和ケアの⼀環として⾏われることは決してありません」などとの見解を25日に表明した。なお、今回逮捕された医師 2人は本学会の会員ではない。（参考）逮捕された医師は元厚労省官僚　「高齢者は社会の負担」優生思想　京都ALS安楽死事件（京都新聞）ALS嘱託殺人事件 医師2人は偽名で女性宅訪問か（NHK）筋萎縮性側索硬化症の患者に対して２名の医師が嘱託殺⼈罪の疑いで逮捕された件について（日本緩和医療学会）2.コロナ余波による医業収入の落ち込み、回復の兆し見えず日本医師会は22日に定例記者会見を開き、新型コロナウイルス感染症対応下での医業経営の状況について発表した。これによると、2020年5月の入院外保険収入の対前年同期比は病院で11.6％減、診療所で20.2％減であった。また診療所の中には、小児科、耳鼻咽喉科では総点数が50％以上減少したと報告した施設も存在した。1ヵ月単月でも、有床診療所で360万円減、無床診療所で120万円減（小児科は300万円）の赤字。これに対し、医療法人、感染防止策を行う有床診療所には上限200万円、個人開業医、無床診療所には上限100万円の補助金があるが、いずれも1回限りであるなど対応は十分とは言えない。初診料算定回数の対前年同月比は、3月、4月、5月と減少し続けており、5月には病院、診療所とも3～4割減と、回復の兆しが見られていないままだ。（参考）新型コロナウイルス感染症対応下での医業経営の状況―2019年及び2020年3～5月レセプト調査―（日本医師会）3.不正入試問題の東京医大、元理事長に1億円の申告漏れが発覚一昨年の不正入試問題が発覚した東京医科大学の前理事長が、入試の前後に受験生の親から個人的に受け取っていた謝礼をめぐって、東京国税局からおよそ1億円の申告漏れを指摘されていることが25日明らかとなった。この事件では、女子学生や浪人生の入試採点において、合否判定を不利にするような操作が長年続けられたことが明らかになっており、前理事長は辞任している。国税局は、前理事長に一昨年までの5年間でおよそ1億円、前学長も同様に謝礼を受け取ったとして、4年間で数百万円の申告漏れを指摘し、両者ともすでに修正申告したとみられる。（参考）東京医大の前理事長 1億円の申告漏れ 不正入試の謝礼（NHK）4.新型コロナワクチン、入手や流通は国が一元対応する方針政府は、国際的に開発競争が続く新型コロナウイルスワクチンの入手や国内流通について、「安全保障上の重要課題」として、首相官邸主導の元、国家安全保障局が一元的に対応することとした。年内に、ワクチン確保を含む感染症対策の充実対策を盛り込むとしているが、議論の結論をまとめた文書は特定秘密保護法に基づく特定秘密にも指定されており、現時点では具体策などは不明である。（参考）新型コロナ　NSS、ワクチン確保　安保戦略改定、一元対応へ（毎日新聞）5.今年度の薬価調査、規模縮小の上で実施へ22日に開催された中央社会保険医療協議会総会において、「2020年の薬価調査」について、規模を縮小した上で実施する方針を固めた。今後、9月を対象月とする調査の実施に向けて準備が進む。これまで、新型コロナウイルス感染症の拡大もあり、医療機関や薬局・卸事業者による納入価格交渉も十分にできていないため、対応が困難であると反対していたが、薬価調査の実施方針が政府から示されたため、条件付きでの調査実施を了承した。2021年度の薬価改定が実施されるかは、あらためて検討される見込み。（参考）令和2年度医薬品価格調査（薬価調査）について（中医協）

　ダウン症候群の人（通常は2本ある21番染色体を3本持っている人）は比較的早期からアルツハイマー型認知症になりやすいことは昔から知られていた。アルツハイマー型認知症の病理の中核にある「アミロイドβ」の前駆体の遺伝子は、まさに21番染色体に存在するので、理論上も合致する。家族性アルツハイマー型認知症も21番染色体に連鎖することが知られている。ダウン症候群とアルツハイマー型認知症は、21番染色体が鍵という点でつながっている。　この論文では、多数のダウン症候群の人に詳細な認知機能検査を行うと同時に、さまざまなバイオマーカー（血液、脳脊髄液、脳機能画像、脳構造画像）を測定し、ダウン症候群の人々におけるアルツハイマー型認知症の病理の進展を分析したものである。　本研究は横断研究であるが、ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）のような思想で認知症の病理の進展に迫っている。　これにより、ダウン症候群の人ではアルツハイマーの病理が早期に始まり非常にゆっくりと進行していくことがわかった。最も早く（30歳ごろ）変化が始まるのは血漿ニューロフィラメント軽鎖と脳脊髄液アミロイドβ比であり、それは実際に発症する20年以上前である。　さて近年、アルツハイマー型認知症の根本治療薬開発のために、プレクリニカル期（アミロイドはたまり始めているが症状はまだない時期）から先制的にアミロイドを減らすような薬剤が試されてきた。しかし成果はまだ出ていない。著者らは、ダウン症候群の人々がこのような介入の受益者であると論じている。同時に、治験においては説明と同意の問題から排除されているとしている。そして、本研究で彼らが経験したさまざまな（時には痛いし面倒だし）検査を現実に受けることができたのであるから、治験に参加することも可能だとも述べている。　最後に、答えの出ないことを語ってこのコラムを終えよう。著者らはダウン症候群の人が科学の進歩を享受できていないと述べており、私はその善き意思を疑うつもりは毛頭ない。同時に、今後ダウン症の人を対象にして認知症の治験が多く行われるようになる時に、人間の尊厳が脅かされないかという不安もある。実は私は学生時代にダウン症候群などを持つ子供たちに水泳を教えるボランティアをやっていた（こう見えても水泳部だったのだ）。とはいえ「倫理的にどうよ？」というのがいつも正義とは限らない。得るものも確かにあるのだから、学生時代に私の接した親御さんたちは「この子が将来認知症になって苦労しないために治験に参加します」と、本人たちも「役に立てるならどうぞ」とあっさりと言いそうな気もする。きちんと本人とも対話して、オープンに進めるべきだ、としか言いようがない。そういう点では最近の外国雑誌に多いpatient and public involvementが（見落としていなければ）この論文に載っていないことが気になる。いまこそ出番じゃないか…と思うのだが。私の少ない経験では、ダウン症候群の当事者や家族の会などは活発だし、きちんと説明して納得したらきっと応援してくれると思う。　なお3月21日は「世界ダウン症の日」です。

ウイルス感染が去ってすぐの疲労感は珍しいことではなく、たいていすぐに消失しますが、長引く疲労を特徴とする筋痛性脳脊髄炎（ME）/慢性疲労症候群（CFS）に時に陥る恐れがあります。かつて単に慢性疲労症候群（CFS）と呼ばれていたME/CFSは運動や頭を使った後に疲労が悪化することを特徴とし、軽く歩いただけ、または質問に答えただけで何日も、悪くすると何週間も起き上がれなくなることがあります1）。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）を経た患者の長患いも最近明らかになっており、COVID-19を経た640人へのアンケートでは多くが胸痛や胃腸不調、認知障害や酷い疲労が収まらないと回答しました2）。米国国立アレルギー感染病研究所（NIAID）を率いるAnthony Fauci（アンソニー・ファウチ）氏もCOVID-19一段落後のそういった症状を認識しており、長きにわたる疲労症候群がCOVID-19に伴う場合があり、その症状はME/CFSに似ているとの見解を今月初めのAIDS学会での記者会見で表明しています3）。ME/CFSは謎に包まれており、それ故に偏見を通り越して無きものとする医師や研究者も少なくありません。ウイルス感染や神経疾患などの何らかの診断を試みた上でどこも悪くないとし、挙げ句にはもっと運動することを勧める医師もいるほどです。運動はME/CFSを悪化させる恐れがあります1）。無きものとして長くみなされていたため患者の多くは病因と思しき脳や脊髄の炎症の関与を見て取れる病名・筋痛性脳脊髄炎（ME）と呼ばれることを好みます。しかしながら脳脊髄炎の裏付けといえば脳の炎症マーカー上昇や脊髄液のサイトカイン変化を報告している日本での被験者20人ほどの試験4）ぐらいであり、米国疾病管理センター（CDC）を含む研究団体のほとんどはME/CFSと呼ぶようになっています。ME/CFSの原因は謎ですが、感染症との関連が示唆されており、米国・英国・ノルウェーでの調査によるとME/CFS患者の75%近くがその発症前にウイルス感染症を患っていました5）。また、西ナイルウイルス（WNV）、エボラウイルス（EBV）、エプスタインバーウイルス（EBV）等の特定の病原体とME/CFS様症状発現の関連が相当数の患者で認められています。2003年に蔓延したSARS-CoV-2近縁種SARS-CoVの感染患者の退院から1年後を調べた試験6）では、実に6割が疲労を訴え、4割以上（44％）が睡眠困難に陥っており、6人に1人（17％）は長引く不調で仕事に復帰できていませんでした。そういった試験結果を鑑みるに、SARS-CoV-2感染患者の体の不具合が収まらずに続く場合があることはほとんど疑いの余地がないとME/CFS研究連携を率いるモントリオール大学のAlain Moreau氏は言っており、同氏や他の研究者の関心は今やSARS-CoV-2がME/CFSを引き起こすかどうかではなく、どう誘発しうるのかに移っています。いくつか想定されている誘発の仕組みの中で自己免疫反応の寄与を米国NIHの神経ウイルス学者Avindra Nath氏はとくに有力視しています。最近イタリアの医師は重度のSARS-CoV-2感染症（COVID-19）患者に自己免疫様症状・ギランバレー症候群（GBS）が認められたことを報告しており7）、ME/CFS患者を調べた2015年報告の試験8）では自律神経系受容体への自己抗体上昇が認められています。もしCOVID-19が自己免疫疾患を招きうるなら何らかのタンパク質へのT細胞やその他の免疫の担い手の反応が血液中に現れるはずです。そこでエール大学の免疫学者岩崎 明子氏等はCOVID-19入院患者数百人の血液検体を採取し、すぐに元気になった場合とそうでない場合の免疫特徴を比較する試験を開始しています。Moreau氏とNath氏等もCOVID-19患者を長く追跡してME/CFSの原因を探る試験9）を始めており、それらの試験結果はCOVID-19を経た人のみならず世界中のME/CFS患者のためにもなるはずです。研究所や政府はCOVID-19患者がME/CFSに陥りうることに目を向け、資源や人を配して事に当たるべきであり、さもないとME/CFSの謎の解明のまたとない機会がふいになってしまうとNath氏は言っています1）。参考1）Could COVID-19 Trigger Chronic Disease in Some People? 2）What Does COVID-19 Recovery Actually Look Like? An Analysis of the Prolonged COVID-19 Symptoms Survey by Patient-Led Research Team3）Coronavirus may cause fatigue syndrome, Fauci says4）Nakatomi Y, et al. J Nucl Med. 2014 Jun;55:945-50.5）Pendergrast TR, et al. Chronic Illn. 2016 Dec;12:292-307.6）Tansey CM, et al. Arch Intern Med. 2007 Jun 25;167:1312-20. 7）Toscano G, et al. N Engl J Med. 2020 Jun 25;382:2574-2576.8）Loebel M, et al. Brain Behav Immun. 2016 Feb;52:32-39.9）OMF Funded Study: COVID-19 and ME / CFS

　高齢者の認知症発症に対する修正可能なリスク因子について、中国・蘇州大学のJing-Hong Liang氏らが、システマティックレビューおよびベイジアン・ネットワークメタ解析を実施した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2020年6月17日号の報告。　複数の電子データベースより、2019年5月1日までのプロスペクティブコホート研究を網羅的かつ包括的に検索した。認知症でない参加者は、50歳以上とした。ベイジアン・ネットワークメタ解析を行うため、必要なデータを適格研究より抽出した。　主な結果は以下のとおり。・43件のコホート研究より27万7,294例が抽出された。・抗酸化物質を除く、以下の定義されたリスク因子は、すべての原因による認知症発症リスクの低下と関連していた。　●睡眠障害なし（オッズ比[OR]：0.43、95％確信区間[CrI]：0.24～0.62）　●教育水準の高さ（OR：0.50、95％CrI：0.34～0.66）　●糖尿病の既往歴なし（OR：0.57、95％CrI：0.36～0.78）　●非肥満（OR：0.61、95％CrI：0.39～0.83）　●喫煙歴なし（OR：0.62、95％CrI：0.45～0.79）　●家族との同居（OR：0.67、95％CrI：0.45～0.89）　●運動の実施（OR：0.73、95％CrI：0.46～0.94）　●禁酒（OR：0.78、95％CrI：0.56～0.99）　●高血圧症の既往歴なし（OR：0.80、95％CrI：0.65～0.96）　著者らは「修正可能な身体的およびライフスタイル因子が、すべての原因による認知症の強力な予測因子であることが示唆された」としている。

第26回　シランを知らんと知らんよ！新薬開発の潮流を薬剤名から知る！「肉納豆」と聞いて、すぐに「ワルファリン」を思いつく方も多いと思います。ワルファリンはビタミンKに拮抗して作用する薬剤です。ビタミンK依存性凝固因子は医師国家試験の頻出課題です。これを記憶する呪文が「肉納豆」で、「2・9・7・10」の4つの番号の凝固因子が該当します。この語呂合わせは、納豆というワルファリン使用者には薦められない食品も記憶できることが長所です。小生が医学生であった30年以上も昔から、このような語呂合わせは沢山ありました。β遮断薬は交感神経を抑制しますから、脈拍が遅くなります。「プロプラノロール」という代表的なβ遮断薬を記憶するために、「プロプラノロール」は、プロプラノローくなると覚えなさいと、薬理学の講義で聞いたことが妙に頭に残っています。確かに、脈がノロくなるので、「～ノロール」を「～ノローく」と変換するとピッタリきます。現在も「カルベジロール」や「ビソプロロール」などのβ遮断薬をしばしば処方します。どのβ遮断薬も語尾に「～ロール」とあるのはなぜでしょうか。薬剤の名前に共通な部分が多いことには皆さんお気づきでしょう。このように薬剤名の根幹となるものを「ステム（共通語幹）」といい、「stem：幹・茎」に由来します。カルシウム拮抗薬のステムは「～ジピン」です。ニフェジピンやアムロジピンなどが思い浮かびます。プロトンポンプ阻害による抗潰瘍薬では「～プラゾール」です。分子標的薬として注目される、モノクローナル抗体薬は「～マブ」で、抗悪性腫瘍剤のリツキシマブなどがあります。ステムは、世界保健機関（WHO）によって、医薬品の化学構造や標的分子および作用メカニズムなどに基づいて定義されます。今、一番の話題は「～シラン（siran）」をステムに持つ薬剤です。シランはsiRNAからの造語でsmall interfering RNAを意味します。この薬剤は遺伝情報に関係するRNAがターゲットです。ゲノム（全遺伝情報）はDNAの塩基配列として記録されています。これがメッセンジャーRNA（mRNA）に転写され、タンパク質に翻訳されます。このDNA→mRNA→タンパク質の流れを、セントラルドグマといい分子生物学の根幹とされます。この過程のどこかを妨害すれば、遺伝子が機能しなくなるはずです。標的タンパク質のmRNAに対して相補的な塩基配列をもつ一本鎖RNA（アンチセンス鎖）と、その逆鎖である一本鎖RNA（センス鎖）からなる短い二本鎖RNAで、RNA干渉を誘発します。RNA干渉とは、RNAどうしが邪魔し合って働かなくなるようにする技術で、標的タンパク質の発現を抑制し、治療効果を発揮します。病気の原因となる遺伝子の発現を封じ、疾患の発現に関わるタンパク質の合成を抑制することができれば、医療は一変する可能性があることは理解できると思います。抗体医薬品がタンパク質をターゲットにするのに対し、siRNA医薬品は、その上流のRNAをターゲットにします。アミロイドーシス治療薬のパチシラン（patisiran）、脂質異常症へのインクリシラン（inclisiran）をはじめとして、「～シラン」という薬剤は目白押しで開発が進行しています。siRNA医薬品を含む核酸医薬品は、100種類以上の薬剤が開発の俎上にあり、この流れに日本の製薬企業が乗り遅れていることは懸念材料です。皆さん、「～シラン」を知らんのは残念です。語呂合わせから始めた話が、世界の新薬開発の潮流を紹介する方向にそれてきました。パソコンに向かって真面目に原稿を打っていると、猫がすり寄ってきて邪魔をします。膨大な記憶を要する医師国家試験対策では、語呂合わせがありがたいです。語呂合わせよりも、もっと素晴らしいのは、猫さまが発するゴロゴロ音です。摩訶不思議な音で、ゴロゴロと鳴らしている猫の首元に耳を寄せると振動しているのがよくわかります。これは猫と暮らす醍醐味で、まさに究極のゴロ合わせです。この至福を「～シラン」のは残念すぎます。

●今回のPoint1）前失神か否かをcheck！ 2）持続時間を意識し良性発作性頭位めまい症（BPPV）か否かをcheck！
3）安静時に眼振があったらBPPVではない！
【症例】68歳女性。来院当日の起床時からめまいを自覚した。しばらく横になり、その後トイレにいこうと歩き始めたところ、再度症状が出現し、嘔気・嘔吐も伴い救急車を要請した。病院到着時、嘔気の訴えはあるがめまい症状は消失していた。しかし、病院のストレッチャーへ移動すると再びめまいが。。。●受診時のバイタルサイン意識清明血圧158/85mmHg脈拍95回/分（整）呼吸18回/分SpO298％（RA）体温36.1℃瞳孔開眼困難で評価できず既往歴高血圧、脂質異常症、虫垂炎めまいという言葉が含むもの「めまい」は研修医を始め若手の医師の誰もが苦手とする症候の1つでしょう。実際に私が全国の研修医の先生へ「苦手な症候は？」と聞くと、必ずといっていいほど「めまい」と返答があります。それはなぜでしょうか？医学生時代、必ず見るのがめまいを「末梢性」と「中枢性」に分類した表です。回転性めまいならば末梢性、浮動性めまいならば中枢性と習い、それぞれ代表的な疾患がBPPV・前庭神経炎、そして脳梗塞です。しかし、この分類は実際の臨床現場では役に立たないどころかエラーの原因となっていることは、誰もが感じていることでしょう。患者さんが「ぐるぐる回る」と訴えるから回転性と思ったら…、「フラフラ、地に足がついていない感じがする」と訴えるから浮動性と思ったら…、なんてことがよくありますよね。さらに、重症度が潜んでいる可能性のある前失神をめまいと訴えることもあります。患者さんがめまいを訴えて来院した場合には、めまいという言葉を使わないで症状を表現してもらいましょう。血の気が引くような症状であれば前失神、寝返りを打つだけで目の前がグラッと揺れるような症状であればBPPVに代表される回転性めまい、まっすぐ歩けず傾いてしまうのであれば小脳梗塞など中枢性病変が考えられるでしょう。もちろん、これ単独で判断はできませんが、前失神を見逃さないことはできるはずです。ちなみに、完全に意識を失ってしまう失神と比べると、前失神は重篤でないと考えがちですが、そんなことはなくリスクは同等です。前失神であっても、失神と同様の対応が必要となります（失神は第14回の項を確認してください）。めまい患者のアプローチめまいを訴える患者さんを診る場合には、前述の通りめまい以外の言葉で表現してもらい、原因疾患のらしさを見積もりますが、具体的にどのようにアプローチするべきでしょうか。STEP（1）：中枢性めまい、前失神を除外頻度が高いのはBPPVなどの末梢性めまいですが、早期に拾い上げたいのはこれらの疾患です。最終診断は検査結果などを確認しなければ判断が難しいことが多いですが、前失神を示唆する病歴に加えて吐下血/血便を認める、貧血を示唆する所見を認める場合や、頭痛や麻痺、注視眼振や垂直性眼振など中枢性病変を示唆する所見を認める場合には、その時点でめまいのフローチャートではなく、消化管出血や脳卒中疑いとして対応する必要があります。STEP（2）：BPPVか否かを判断頻度の高い疾患を確実に診断することができれば、前失神や中枢性めまいを過度に心配する必要はありません。BPPVの特徴を理解しズバッと診断、治療してしまいましょう。詳細は後述します。STEP（3）：末梢性めまいの鑑別BPPV以外の末梢性めまいで頻度が高いのは、前庭神経炎です。持続するめまいの代表である脳梗塞とともに急性前庭症候群と分類されますが、HINTSやHINTS plusを用いて鑑別を進めましょう。STEP（4）：帰宅or入院の判断末梢性めまいであれば帰宅可能と考えがちですが、症状が持続している場合には慎重に対応する必要があります。嘔気・嘔吐を伴うことも多く、食事が摂れない場合には要注意です。また、歩行が難しい場合にも末梢性のように思っても中枢性である場合や、転倒のリスクとなるため入院管理が適切といえるでしょう。BPPVの最大の特徴めまい患者の約50％はBPPVです。BPPVの特徴をきちんと理解しなければ、めまい診療は非常に難しくなります。頭部CTやMRI検査が必要なときもありますが、急性期の脳梗塞は必ずしも画像で陽性所見が認められるわけではなく、画像に依存しすぎるとエラーが生じます。「BPPVの最大の特徴は何か？」。このように研修医に質問すると、「頭を動かしたときに増悪するめまい」と返答があることが多いですが、これは違います！　BPPVの正式名称が「良性発作性頭位めまい症」ですから、頭位が最大の特徴と思いがちですがそうではありません。前庭神経炎によるめまい、脳梗塞によるめまい、薬剤に伴うめまいも頭位を変換させれば症状は増悪するでしょう。最大の特徴、それは「持続時間」です。BPPVによるめまいは、安静にしていれば1分以内に治まります。耳石がぐわんぐわんと動いているのが原因ですから、その動きが横になるなど一定の姿勢をとり、止まることで症状も治まります。前庭神経炎や脳梗塞によるめまいは、症状の増悪はあってもゼロになることはありません。最も楽な姿勢をとってもめまいが持続していれば、その時点でBPPVではないのです。持続時間の確認の仕方持続時間はどのように確認するべきでしょうか？　患者さんに「症状はどれぐらい続きますか」と聞いてはいませんか？　このように聞くと、たとえBPPVの患者さんであっても、「ずっと続いています」と答えることがあります。なぜだかわかりますか？　BPPVは、安静にするとすぐに治まる、しかし動くと潜時を伴って、また、めまいが生じるという経過を辿ります。症状が治まり大丈夫かと思い動いたにも関わらず、再度症状を認めるため、患者さんは症状が続いていると訴えるのです。そのため、1回1回のめまいの持続時間に注目して聞くようにしましょう。「1回1回のめまいは横になるなど一定の姿勢をとると1分以内に治まりますか？　そして、動くとまた始まる、そんな感じでしょうか？」と聞くと、BPPVの患者さん達は「そうそう」とよくぞわかってくれたといった反応を示すことが多いでしょう。安静時の所見に注目BPPVは安静時には耳石が動かないため症状も治まっています。眼振も認めません。救急外来でしばしば経験するのは、ストレッチャー上で右側臥位や座位で安静にしているときには、けろっとしている、そんな感じです。たとえ症状が軽そうで、安静にしているにも関わらず症状が持続している場合には、その時点でBPPVではありません。前庭神経炎を事前の感染徴候の有無で判断している場面に時々遭遇しますが、存在するのは50％程度と言われています。前庭神経炎かBPPVかは、めまいが持続しているか否か、特徴的な眼振の存在で判断しなければなりません。次回後編では、めまいの実践的なアプローチに関してお話します。1）坂本壮. 救急外来ただいま診断中. 中外医学社;2015.2）坂本壮. プライマリ・ケア. 2020;5:21-27.

　ダウン症者におけるアルツハイマー病は、20年以上にわたる前臨床段階を有し、バイオマーカーの変化で予測可能であることが明らかにされた。スペイン・Barcelona Down Medical CenterのJuan Fortea氏らが、ダウン症候群者388例を含む横断研究の結果を報告した。アルツハイマー病とその合併症は、ダウン症の成人における主な死因となっている。先行研究で、ダウン症者のアルツハイマー病について評価は行われたが、ダウン症者におけるバイオマーカーの変化の経過は確認されていなかった。Lancet誌2020年6月27日号掲載の報告。ダウン症者のアルツハイマー病について横断試験　研究グループは、スペイン・バルセロナのSant Pau病院と、英国・ケンブリッジ大学で、ダウン症者とその対照群を集めて横断研究を行った。バルセロナでは、住民ベースの医療保険プランを通じて、またケンブリッジでは、英国とスコットランドの知的障害者支援サービスを通じて、18歳以上のダウン症者を集めた。　被験者の適格条件は、軽度～中等度の障害を持ち、次のアルツハイマー病の指標や検査で陽性が1つ以上認められる場合とした。アポリポ蛋白E対立遺伝子の状況、アミロイドβペプチド1-42と1-40血清濃度とその比率（Aβ1-42/1-40）、総タウタンパク質、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質（NFL）、脳脊髄液中（CSF）のスレオニン181でリン酸化されたタウ（p-tau）やNFL、18F-FDG（フルオロデオキシグルコース）によるPET、アミロイドトレーサーによるPET、磁気共鳴画像（MRI）。　対照群は、バイオマーカーに異常がなく、認知能力が正常な18～75歳とした。　1次LOESS平滑化曲線により、バイオマーカー変化の順番と年齢、分岐となる最低年齢などを求めて評価した。ダウン症者におけるアルツハイマー病の有病率は年齢とともに上昇　バルセロナでは2013年2月～2019年6月、ケンブリッジでは2009年6月～2014年12月にかけて、ダウン症者388例（無症状257例［66％］、アルツハイマー病前駆症状48例［12％］、認知症を伴うアルツハイマー病83例［21％］）と、その対照群242例を集めた。　ダウン症者では、CSF Aβ1-42/1-40と血清NFLの変化が20代で認められ、アミロイドPETの変化は30代で認められた。18F-FDG PETやCSF p-tauの変化は30代後半に、その後40代になると海馬萎縮や認知能力に変化が起きていた。　前駆期アルツハイマー病の診断年齢中央値は50.2歳（IQR：47.5～54.1）、認知症を伴うアルツハイマー病は同53.7歳（49.5～57.2）だった。　ダウン症者におけるアルツハイマー病の有病率は年齢とともに上昇し、60代には90～100％に達していた。　結果を踏まえて著者は、「被験者集団は、散発性および常染色体優性アルツハイマー病と類似しており、ダウン症候群の有病率も高いことから、アルツハイマー病の予防治療のターゲットとして適していると考えられる」と述べている。

多発性硬化症は進行すると歩行障害と認知機能障害を起こす　多発性硬化症（以下「MS」という）は、中枢神経（脳・脊髄・視神経）のミエリンが破壊され軸索がむき出しになる「脱髄」と呼ばれる病変が多発し、視力障害、運動障害、感覚障害、言語障害など多様な症状があらわれる疾患。わが国のMS患者は、約1万5千人と推定され、年々増加している。発症のピークは20歳代で、女性に多いのが特徴。発症後に再発期と寛解期を繰り返す再発寛解型MS（以下「RRMS」という）として経過し、半数は次第に再発の有無にかかわらず病状が進行するSPMSに移行する。進行期に移行すると日常生活に影響をおよぼす不可逆的な身体的障害が徐々にみられ、主に歩行障害で車いす生活を余儀なくされる場合もある。また、認知機能障害が進み、社会生活に影響をもたらすこともある。多発性硬化症の進行を遅らせるシポニモド　シポニモド（以下「本剤」という）は、S1P1およびS1P5受容体に選択的に結合するS1P受容体調整薬。シポニモドはS1P1受容体に作用することにより、リンパ球がリンパ節から移出することを防ぎ、その結果、それらのリンパ球が多発性硬化症患者の中枢神経系（以下「CNS」という）に移行することを防ぐことで本剤の抗炎症作用が発揮される。また、シポニモドはCNS内に移行し、CNS内の特定の細胞（オリゴデンドロサイトおよびアストロサイト）上のS1P5受容体と結合することで、ミエリン再形成の促進作用と神経保護作用が非臨床試験で示唆されている。　国際共同第III相臨床試験（EXPAND試験）では、1,645例のSPMS患者を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施。主要評価項目は、Expanded Disability Status Scale（EDSS）に基づく3ヵ月持続する障害進行（3m-CDP）が認められるまでの期間で、プラセボ群と比較し、シポニモド群では3m-CDPの発現リスクが21.2％有意に減少し（p=0.0134）、シポニモドが患者の障害進行を遅らせる効果が示された。また、3m-CDPが認められた患者の割合は、プラセボ群が31.7％に対し、シポニモド群では26.3％だった。また、年間再発率の負の二項回帰モデルによる推定値は、シポニモド群において、プラセボ群と比較して年間再発率が55.5％低下した（p＜0.0001）。安全性について、本試験での主な副作用は、頭痛5.3％、高血圧4.5％、徐脈4.5％などが報告された。メーゼント錠の概要一般名：シポニモド フマル酸商品名：「メーゼント錠0.25mg」「メーゼント錠2mg」効能・効果：二次性進行型多発性硬化症の再発予防および身体的障害の進行抑制用法・用量：通常、成人にはシポニモドとして1日0.25mgから開始し、2日目に0.25mg、3日目に0.5mg、4日目に0.75mg、5日目に1.25mg、6日目に2mgを1日1回朝に経口投与し、7日目以降は維持用量である2mgを1日1回経口投与するが、患者の状態 により適宜減量する。製造販売承認日：2020年6月29日　同社では、「MSの進行期への移行というアンメットニーズを医療現場から拾い上げ、日本で初めてとなるSPMSの適応取得に挑戦した。この承認を通じ『医薬の未来を描く』という弊社のミッションを少しでも果たせることを願う」と意欲をにじませている。なお、薬価、発売日などは未定。

　サノフィ株式会社は、6月16日、酵素補充療法剤として現在開発中のavalglucosidase alfa（以下「本剤」という）が、遅発型ポンペ病の患者の臨床症状（呼吸障害と運動性の低下）に対し臨床上意義ある改善をもたらしたと報告した。世界には推定5万人の患者がいるポンペ病　ポンペ病は、ライソゾーム酵素の1つである酸性α-グリコシダーゼ（GAA）の遺伝子欠損または活性低下が原因で生じる疾患。グリコーゲンが近位筋肉や横隔膜をはじめとする筋肉内に蓄積し、進行性の不可逆的な筋疾患が生じる。世界の患者数は約5万人と推定され、乳児期から成人後期のいずれの時期にも発症する可能性がある。　本症は、遅発型と乳児型に分類され、遅発型では1歳以降から成人後期までのいずれかの時期に発症する。遅発型の特徴的な症状は、呼吸機能の低下と筋力低下で、多くの場合、運動機能の低下に至る。患者は、歩行が困難となり、車椅子での生活を余儀なくされることが多く、呼吸困難が現れ人工呼吸器が必要となることもあり、主な死因は呼吸不全となっている。乳児型は生後1年以内に発症し、骨格筋の筋力低下に加え、心機能障害がみられる。　COMET試験の概要　今回報告されたCOMET試験は、無作為化二重盲検第III相試験で、20ヵ国56施設において治療経験のない遅発型ポンペ病の小児患者または成人患者100例が対象。患者を無作為化し、本剤群またはアルグルコシダーゼアルファ（標準治療薬）群に割り付け、いずれの群とも49週間にわたり1回20mg/kgの点滴静脈内投与を隔週で受ける。49週間後、非盲検の継続投与を行い、標準治療群については本剤20mg/kgによる治療に切り替える。　主要評価項目は、呼吸筋機能の変化で、立位での予測値に対する比率をパーセントで表した努力性肺活量（％FVC）に基づき評価した。本剤群の患者は、アルファグリコシダーゼの標準治療群の患者に比べ、％FVCが2.4ポイント改善し（95％信頼区間[CI]：-0.13/4.99）、試験計画で規定した非劣性の基準を上回る呼吸機能の改善を示した（p=0.0074）。ただ、主要評価項目の優越性については、本剤群は統計学的に有意な優越性を示すには至らなかった（p=0.0626）ため、試験計画で定めた解析の実施順序に従い、副次評価項目に関する正式な統計学的検討は行わなかった。主な副次評価項目は、6分間歩行試験による運動性の評価、呼吸筋力、運動機能と生活の質（QOL）を評価など。　本剤の安全性プロファイルは標準治療薬と同様で、49週間の二重盲検試験の期間中、本剤群44例、標準治療群45例に有害事象が現れた。重度の有害事象は、本剤群6例、標準治療群7例。重篤な有害事象が現れた患者数は、本剤群（8例、うち1例は投与との因果関係が否定できない重篤な有害事象）の方が標準治療群（12例、うち3例は投与との因果関係が否定できない重篤な有害事象）より少数だった。標準治療群では、4例が有害事象のため投与中止に至り、1例は急性心筋梗塞（投与との因果関係なし）のため死亡した。本剤群での投与中止や死亡はなかった。avalglucosidase alfaの概要　ポンペ病の酵素補充療法の目標は、筋細胞の中にあるライソゾームに酵素を送り届け、欠損しているか機能低下がみられる酸性α-グルコシダーゼに代わって筋肉内のグリコーゲン蓄積を防ぐことにある。本剤は、筋肉内、とくに骨格筋の細胞に酵素を送り届ける機能を高めるよう設計されていて、標準治療で用いられるアルグルコシダーゼアルファに比べ、-マンノース-6-リン酸の含量を約15倍に高めた物質で、酵素の細胞内への取り込みを向上させ、標的組織において高いグリコーゲン除去効果を得る目的で開発された。ただ、この差の臨床的意義は、まだ確認されていない。　同社では、「今回の試験結果により、avalglucosidase alfaをポンペ病の新たな標準治療薬として確立させるという目標に向けた歩みがまた一歩進んだ」と期待をにじませている。　また、今回のデータに基づき、2020年下半期に世界各国で承認申請を行う予定であり、米国食品医薬品局（FDA）は、ポンペ病と確定診断された患者に対する治療薬候補として画期的新薬として、ファストトラック審査の対象に指定している。

　うつ病、不安症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）は認知症と関連しているといわれているが、これらが認知症のリスク因子（因果関係または前駆症状）、併存疾患、後遺症（2次的影響）であるのかはわかっていない。これまでのメタ解析では、すべての原因による認知症、アルツハイマー病（AD）、血管性認知症（VaD）とうつ病や不安症との関連は調査されているものの、PTSDやレビー小体型認知症（DLB）、前頭側頭型認知症（FTD）との関連は考慮されていなかった。オーストラリア・アデレード大学のJ. K. Kuring氏らは、精神疾患と認知症との関連をより理解する目的で、臨床的に有意なうつ病、不安症、PTSD歴を有する人とそうでない人におけるAD、VaD、DLB、FTD、すべての原因の認知症発症リスクを調査するためのメタ解析を実施した。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2020年5月21日号の報告。　PubMed、EMBASE、PsycINFO、CINAHLを検索し、適格研究36件を特定した。　主な結果は以下のとおり。・うつ病歴がある人は、ない人と比較し、すべての原因による認知症、ADの発症リスクが高かった。・不安症歴のある人は、ない人と比較し、すべての原因による認知症の発症リスクが高かった。・PTSD歴は、その後の認知症発症リスクとの関連が認められなかった。・なお、不安症、PTSD、DLB、FTDに関するデータは限られていた。　著者らは「うつ病や不安症は認知症のリスク因子の可能性があるが、このリスクの因果関係または前駆症状を評価するためには、成人期（若年成人、中年、高齢）にわたる縦断的研究が必要である。精神疾患の新規発症および既往歴のある高齢者における認知機能変化の定期的なスクリーニングは、認知症の早期発見に役立つ可能性がある」としている。

　ユーシービージャパン株式会社は、6月11日に抗てんかん剤ラコサミド（商品名：ビムパット点滴静注100mg）を新発売した。　てんかんは、全世界で約6,500万人、わが国には約100万人の患者数が推定され、毎年57,000人が新たにてんかんを発症している。患者の大部分が長期的な薬物療法を必要とするが、既存の抗てんかん薬を使用しても、30％を超える患者がてんかん発作を十分にコントロールできていないとの報告もあり、てんかん治療ではアンメット・ニーズが高い。　今回発売されたラコサミドは、電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進することにより、神経細胞の過剰な興奮を低下させる薬剤1)。2016年7月に成人の「てんかん患者の部分発作に対する併用療法」で製造販売承認を取得後、成人の「てんかん患者の部分発作に対する単剤療法」（2017年8月）、4歳以上の小児てんかん患者の部分発作に対する併用療法及び単剤療法に係る新用量（2019年1月）、ドライシロップと点滴静注（2019年1月）とそれぞれ追加承認されている。　ビムパット点滴静注100mgは、一時的に経口投与ができない患者への部分発作（二次性全般化発作を含む）の治療に対し承認されている先行の「同点滴静注200mg」の充填量を半量とした製剤。1回の投与で使い切ることができ、同社では「錠剤とドライシロップ10％、点滴静注200mgに加え、点滴静注100mgを追加することで、患者や医療関係者に一層貢献できる」と期待を寄せている。ビムパットの概要商品名：ビムパット点滴静注100mg一般名：ラコサミド効能または効果：一時的に経口投与ができない患者における、下記の治療に対するラコサミド経口製剤の代替療法てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）用法・ラコサミドの経口投与から本剤に切り替える場合：通常、ラコサミド経口投与と同じ1日用量および投与回数にて、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。・ラコサミドの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：成人：通常、ラコサミドとして1日100mgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mgとするが、いずれも1日2回に分け、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。小児：通常、4歳以上の小児にはラコサミドとして1日2mg/kgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kgずつ増量し、維持用量を体重30kg未満の小児には1日6mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日4mg/kgとする。いずれも1日2回に分け、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いる。いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、1日最高投与量および増量方法は以下のとおりとする。成人：1日最高投与量は400mgを超えないこととし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg以下ずつ行う。小児：4歳以上の小児のうち体重30kg未満の小児では1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児では1日8mg/㎏を超えないこととし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg以下ずつ行う。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ1日最高投与量および増量方法とする。製造販売承認日：2020年1月27日薬価基準収載日：2020年5月27日薬価：ビムパット点滴静注100mg　1瓶2,459円発売日：2020年6月11日製造販売元：ユーシービージャパン株式会社販売元：第一三共株式会社

　急性間欠性ポルフィリン症患者の治療において、RNAi（RNA interference：RNA干渉）治療薬givosiranはプラセボに比べ、ポルフィリン症発作をはじめとする諸症状の抑制に高い効果を発揮する一方で、肝臓や腎臓の有害事象の頻度が高いことが、米国・マウントサイナイ・アイカーン医科大学のManisha Balwani氏らが実施した「ENVISION試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年6月11日号に掲載された。急性肝性ポルフィリン症の急性発作と慢性症状の病因の中心となるのは、δ-アミノレブリン酸（ALA）とポルフォビリノーゲン（PBG）の蓄積をもたらす肝臓のδ-アミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）のアップレギュレーションと考えられている。givosiranは、ALAS1のmRNAを標的とするRNAi治療薬であり、ALAとPBGの蓄積を防止するという。18ヵ国36施設のプラセボ対照第III相試験　本研究は、日本を含む18ヵ国36施設が参加した二重盲検プラセボ対照第III相試験であり、2017年11月16日～2018年6月27日に患者登録が行われた（Alnylam Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢12歳以上、症候性の急性肝性ポルフィリン症で、尿中ALAとPBG濃度が正常上限値の4倍以上に上昇した患者であった。　被験者は、givosiran（2.5mg/kg体重）を月1回皮下投与する群、またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、6ヵ月の治療が行われた。　主要エンドポイントは、急性間欠性ポルフィリン症（急性肝性ポルフィリン症の最も頻度の高いサブタイプ）患者における複合ポルフィリン症発作の年間発生率とした。複合ポルフィリン症発作は、入院、医療施設への緊急受診、自宅での静脈内ヘミン投与を行った場合とした。　重要な副次エンドポイントは、急性間欠性ポルフィリン症患者におけるALAとPBGの濃度、ヘミンの使用日数、1日最大疼痛スコア、および急性肝性ポルフィリン症患者における発作の年間発生率などであった。主要エンドポイントが74％低下、ALAは86％、PBGは91％低下　94例が登録され、givosiran群に48例、プラセボ群には46例が割り付けられた。全体の平均年齢は38.8±11.4歳、女性が84例（89％）であった。94例中89例が急性間欠性ポルフィリン症だった。　急性間欠性ポルフィリン症患者における6ヵ月後の複合ポルフィリン症発作の平均年間発生率は、givosiran群が3.2、プラセボ群は12.5であり、givosiran群で74％低かった（p＜0.001）。複合発作の3つの構成要素である入院、緊急受診、静脈内ヘミン投与はいずれも、givosiran群で低下の程度が大きかった。また、複合発作の年間発生率の中央値では、givosiran群が1.0、プラセボ群は10.7であり、givosiran群で90％低かった。急性肝性ポルフィリン症でも、ほぼ同様の結果だった。　急性間欠性ポルフィリン症患者では、givosiran群はプラセボ群に比べ、尿中のALA（3ヵ月、6ヵ月）およびPBG（6ヵ月）の濃度が低く（いずれもp＜0.001）、ヘミンの使用日数が少なく（p＜0.001）、1日最大疼痛スコアが良好だった（p＝0.046）。また、急性肝性ポルフィリン症患者における発作の年間発生率も、givosiran群で低かった（p＜0.001）。ALAとPBG濃度の低下は、介入期間中を通じて持続し、6ヵ月時のベースラインからの低下の割合中央値は、ALA濃度が86％、PBG濃度は91％だった。　givosiran群で頻度が高かった重要な有害事象は、アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（8％ vs.2％）、血清クレアチニン値上昇または推定糸球体濾過量低下（15％ vs.4％）、注射部位反応（25％ vs.0％）であった。givosiran群の10％に、慢性腎臓病が発現した。　重篤な有害事象の割合は、givosiran群で高かった（21％ vs.9％）。また、ALT値が正常上限値の3倍以上の患者の割合はgivosiran群で高く（15％ vs.2％）、投与開始から3～5ヵ月後に発生した。ALT値が正常上限値の9.9倍に達した1例は、治療中止となったが、6ヵ月後には正常値に回復した。これ以外に、治療中止や脱落した患者はなかった。　著者は、「肝臓や腎臓の有害事象が多かったものの、安全性プロファイルは許容できるものであった」としている。これらの知見に基づき、givosiranは急性肝性ポルフィリン症の成人患者の治療薬として、2019年11月20日に米国食品医薬品局（FDA）の、2020年3月3日に欧州医薬品庁（EMA）の承認を得ており、EMAは12歳以上での使用を承認しているという。

　45歳以上の女性医療従事者を対象としたコホート研究において、前兆のある片頭痛を有する女性は、前兆のない片頭痛を有する女性または片頭痛なしの女性と比較して、心血管疾患（CVD）発生率が高いことが示された。ドイツ・シャリテー-ベルリン医科大学のTobias Kurth氏らが、米国のWomen's Health Study（WHS）の追跡調査結果を解析・報告した。前兆のある片頭痛がCVDリスクを増加させることは知られている。しかし、ほかのCVDリスク因子と比較した場合、前兆を伴う片頭痛のCVD発生への絶対的寄与率は不明であった。JAMA誌2020年6月9日号掲載の報告。45歳以上の女性医療従事者約3万人を20年以上追跡　研究グループは、WHSに参加した45歳以上の女性医療従事者のうち、ベースライン（1992～95年）の脂質測定データがあり、かつCVDの既往がない女性について、2018年12月31日まで追跡調査した。ベースラインでの片頭痛の有無（前兆あり/前兆なし）は自己報告とした。　主要評価項目は、主要CVD（初発心筋梗塞、脳卒中、CVD死）で、一般化モデリング法を用いコホートの全女性を対象に、リスク因子ごとに多変量調整主要CVDイベント発生率を算出した。　解析対象は、2万7,858例（ベースラインの平均［±SD］年齢：54.7±7.1歳）であった。このうち1,435例（5.2％）が前兆のある片頭痛を有し、2万6,423例（94.8％）が前兆のない片頭痛あり/片頭痛なしであった（2,177例［7.8％］が前兆のない片頭痛あり、2万4,246例［87.0％］がベースラインの前年に片頭痛なし）。CVD発生率、片頭痛前兆あり群3.36/1,000人年、前兆なし/片頭痛なし群2.11/1,000人年　平均追跡期間は、22.6年（62万9,353人年）で、主要CVDイベントは1,666件発生した。1,000人年当たりの調整主要CVD発生率は、前兆のある片頭痛を有する女性で3.36（95％信頼区間[CI]：2.72～3.99）、前兆のない片頭痛あり/片頭痛なしの女性では2.11（1.98～2.24）であった（p＜0.001）。　前兆のある片頭痛を有する女性における調整主要CVD発生率は、肥満（2.29、95％CI：2.02～2.56）、トリグリセライド高値（2.67、2.38～2.95）、HDLコレステロール低値（2.63、2.33～2.94）の女性に比べて有意に高かったが、収縮期血圧値上昇（3.78、95％CI：2.76～4.81）、総コレステロール高値（2.85、95％CI：2.38～3.32）、心筋梗塞の家族歴あり（2.71、95％CI：2.38～3.05）の女性との比較では有意差は確認されなかった。一方で、糖尿病（5.76、95％CI：4.68～6.84）または現喫煙者（4.29、95％CI：3.79～4.79）の女性における発生率は、前兆のある片頭痛を有する女性より有意に高値であった。　前兆のある片頭痛を有する女性での発生率の増加は、肥満の要素が加わった場合の1.01/1,000人年から、糖尿病が加わった場合の2.57/1,000人年の範囲にわたった。　著者は、研究の限界として片頭痛と血管リスク因子について自己報告であること、女性医療従事者のみを対象としたことなどを挙げたうえで、「本解析結果の臨床的意義と一般化の可能性については、さらなる調査が必要である」とまとめている。

　中年期の高血圧が晩年期の認知症の発症と関連していることがいくつかの観察研究において報告されてきた。しかし、降圧治療と認知症や認知機能障害の発症の関連を評価した過去の研究においては、降圧治療が認知症の発症を減少させる傾向は認められたものの、有意差には至っていなかった。本論文では14の無作為介入試験の結果を用いてメタ解析を行い、平均年齢69歳、女性42.2％、ベースラインの血圧154/83.3mmHgの対象者において、降圧治療によって、平均49.2ヵ月間の追跡期間で7％の認知症もしくは認知機能障害の相対的リスク減少、および平均4.1年の追跡期間の間で7％の認知機能低下の相対的リスク減少があり、これらが有意差をもって認められたことを報告した。以前の無作為介入試験の結果は副次エンドポイントであったため有意差には至っていなかったが、メタ解析によって統計学的なパワーを増加させることで有意差を獲得したものと思われる。　SPRINT-MIND試験においても、積極的な降圧治療が通常治療よりも深部白質病変を減少させることが報告されており、降圧治療が脳血管性の認知機能障害を抑制することは予想できる。しかし、認知機能障害を生じる病態はさまざまであり、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症などの病態が複雑に重なり合って臨床像をなしているため、完全に分けて考えることは困難である。降圧治療が、アルツハイマー型のアミロイドβやレビー小体型認知症におけるαシヌクレインといった代謝性物質にどのような影響を与えているのかは不明な点が多い。　本研究における無作為介入試験の参加者はインフォームドコンセントのための難解な同意文書を理解しサインできる、登録時には比較的認知機能が良好に保たれていた患者である。このような認知機能が良好に保たれた高血圧患者においては、降圧治療が将来の認知症や認知機能障害の発症を抑制するものと思われる。しかし、高齢者の日常臨床においては認知機能障害が進行するにつれて、栄養障害、サルコペニア、カヘキシア、併存疾患の存在などとともに体重減少や生活の質の低下が認められ、自然経過で血圧が低下してくる患者が認められる。そして、このような患者は介入試験からは除外されている。その一方で、観察研究における超高齢者においては、血圧が低く治療されていた対象者においてより死亡率が高く認知機能障害の進行が認められたことも報告されている。　これらの結果から、認知機能障害が起こる前には積極的に降圧治療を行って認知機能障害を予防し、残念ながら認知機能が低下してしまった段階では徐々に降圧治療を緩和していく必要があるものと思われる。しかし、この降圧治療のターニングポイントに関する明らかな指針は少ない。日本高血圧学会の『高血圧治療ガイドライン2019』においては自力で外来通院困難としか記載されておらず、降圧治療のターニングポイントとなる認知機能のレベルも明らかにはなっていない。今後の課題であると思われる。

　アムジェン株式会社は、日本人の慢性および反復性片頭痛患者を対象にしたerenumab（遺伝子組換え）の第III相臨床試験の結果を発表した。　片頭痛は日常のQOLを低下させる神経疾患であり、わが国の片頭痛患者の5人に1人以上が、その症状により社会生活上の影響を受けているという報告もある。　現在の片頭痛予防の治療では、十分な有効性・忍容性が得られないこともあり、新たな治療選択肢が必要とされている。　今回報告されたerenumabはCGRP受容体を阻害することで片頭痛患者における疼痛を予防できるように特異的にデザインされた完全ヒトモノクローナル抗体。すでに米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）などで成人片頭痛予防薬として承認されている。　同社が行っている20170609試験は、52週間の治療期間中に反復性および慢性片頭痛予防におけるerenumabの安全性と有効性を評価する第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（261例を1:1の割合で4週間に1回のプラセボ皮下投与群とerenumab（70mg）皮下投与群とに無作為に割り付け）。主要評価項目は、二重盲検治療期間の4、5および6ヵ月における平均の片頭痛日数（MMD）のベースラインからの変化。副次評価項目は、MMDがベースラインから50％以上減少した被験者割合、片頭痛急性期治療薬投与日数の減少が含まれている。安全に平均片頭痛日数を減少　この試験においては、主要評価項目に加え、副次評価項目であるMMDの平均値がベースラインから50％以上減少した被験者の割合と、片頭痛急性期治療薬の月平均投与日数のベースラインからの減少において、erenumab投与群ではプラセボ投与群と比較して有意な差を認めた。また、主要評価項目および副次評価項目では、ベースラインと比較して二重盲検治療期間の4、5、および6ヵ月にわたって有効性を評価した結果、erenumabの安全性および忍容性は、これまでに得られたデータと一貫していた。　今後、同社では進行中の第III相臨床試験データの追加解析とともに、わが国の規制当局と共有し、医学関連学会で発表するとしている。

　認知症患者において、COVID-19による死亡リスクへの影響は不明である。イタリア・Istituto Clinico S.Anna HospitalのAngelo Bianchetti氏らは、COVID-19で入院した患者における認知症の有病率、臨床症状、その後のアウトカムについて評価を行った。The Journal of Nutrition, Health & Aging誌オンライン版2020年5月15日号の報告。　北イタリア・ブレシア県にある急性期病院のCOVID-19病棟にCOVID-19肺炎で入院した627例を対象に、認知症の診断、COVID-19の発症様式、病院での症状やアウトカムなどの診療記録をレトロスペクティブに分析した。　主な結果は以下のとおり。・認知症患者は、82例（13.1％）であった。・認知症の有無別の死亡率は、非認知症患者で26.2％（545例中143例）、認知症患者で62.2％（82例中51例）であった（カイ二乗検定：p＜0.001）。・ロジスティック回帰年齢モデルでは、認知症の診断は死亡率の高さと独立した関連が認められ、認知症患者のORは1.84（95％CI：1.09～3.13、p＜0.05）であった。・認知症患者の中で最も頻繁に認められた症状は、せん妄（とくに活動性の低下タイプ）、機能状態の悪化であった。　著者らは「認知症は、COVID-19による死亡率上昇の重要なリスク因子であり、とくに認知症が進行した患者では注意が必要である。認知症患者のCOVID-19による臨床症状は非定型的であり、早期の症状把握や入院を困難にさせるため、せん妄や機能状態の悪化などの徴候に注意する必要がある」としている。