トラスツズマブを含む術前化学療法で浸潤がんの残存がみられたHER2陽性早期乳がんに対する術後補助療法としてT-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）の効果をトラスツズマブと比較したKATHERINE試験において、末梢神経障害、血小板減少症、中枢神経系（CNS）再発に関する詳細な分析結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）でドイツ・Helios Klinikum Berlin BuchのMichael Untch氏より報告された。T-DM1による末梢神経障害に関して、ベースライン時の末梢神経障害が持続期間と消失率に影響する可能性があるが発現率には影響せず、術前化学療法でのタキサン製剤の種類は発現率に影響しないことがわかった。　KATHERINE試験は、HER2陽性早期乳がん1,486例を対象とした国際多施設無作為化オープンラベル第III相試験で、術後補助療法としてT-DM1（3.6mg/kg静注、3週ごと）またはトラスツズマブ（6mg/kg静注、3週ごと）を14サイクル投与した。本試験の結果は、2018年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS 2018）で、T-DM1がトラスツズマブに比べ無浸潤疾患生存期間（IDFS）を有意に改善したことが報告されているが、T-DM1群で末梢神経障害および血小板減少症が高率に発現し、最初のIDFSイベントとしてCNS再発率も高かった。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の末梢神経障害に関係なく、T-DM1群で末梢神経障害の発現率が高かった（ベースライン時に神経障害あり：T-DM1群36.3％、トラスツズマブ群17.5％、ベースライン時に神経障害なし：T-DM1群31.1％、トラスツズマブ群16.8％）。・ベースライン時に末梢神経障害があると末梢神経障害発現期間の中央値が大きく、消失率が低かった（ベースライン時に神経障害あり：352～337日、66.0～63.6％、ベースライン時に神経障害なし：243～232日、81.2～82.5％）。・術前化学療法でのタキサン製剤の種類により、末梢神経障害の発現率に差はなかった（ドセタキセル：T-DM1群32.1％、トラスツズマブ群17.8％、パクリタキセル：T-DM1群31.8％、トラスツズマブ群16.6％）。・術前化学療法でプラチナ製剤が投与されていた場合、T-DM1群で血小板減少症の発現率が高かった（T-DM1群36％、トラスツズマブ群27％）が、Grade3～4の血小板減少症における発現期間中央値（33日、29日）と消失率（95％、96％）はプラチナ製剤の投与の有無で差はなかった。・T-DM1群における最初のIDFSイベントとしてのCNS再発率は高かったが、全CNS再発率は同等であった。・T-DM1群のほうがCNS無再発期間の中央値が大きく（T-DM1群17.5ヵ月、トラスツズマブ群11.9ヵ月）、CNS再発後の全生存期間は両群に差はなかった（ハザード比：1.07、95％信頼区間：0.60～1.91）

　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し抗レトロウイルス療法を受けている妊婦において、結核予防のためのイソニアジド療法の開始時期は、出産後に比べて妊娠中のほうが、リスクが大きいと思われることが示された。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のAmita Gupta氏らが、イソニアジド予防療法の開始時期を検証した多施設共同二重盲検プラセボ対照非劣性試験「IMPAACT P1078 TB APPRISE試験」の結果を報告した。抗レトロウイルス療法を受けているHIV感染妊婦の結核予防を目的とした、イソニアジド療法の安全性、有効性および適切なタイミングに関しては明らかになっていなかった。NEJM誌2019年10月3日号掲載の報告。イソニアジドの開始を、妊娠中（即時群）と産後3ヵ月時（遅延群）とで比較　研究グループは、18歳以上で妊娠14～34週のHIV感染妊婦を、妊娠中にイソニアジド予防療法を開始する即時群と、分娩後12週時点で開始する遅延群のいずれかに無作為に割り付けた。即時群では、イソニアジド（1日300mg）を試験参加時から登録後28週間毎日経口投与し、その後は分娩後40週までプラセボを投与した。遅延群では、試験参加時から分娩後12週までプラセボを投与し、その後の28週間イソニアジド（1日300mg）を毎日投与した。母親と乳児を、分娩後48週まで追跡した。　主要評価項目は、母親におけるGrade3以上の治療関連有害事象と、有害事象による治療レジメンの永続的中止の複合エンドポイントであった。非劣性マージンは、イベント発生率の群間差の95％信頼区間（CI）上限が5件/100人年未満とし、intention-to-treat解析を行った。　2014年8月～2016年4月の期間で計956例が登録された。有害妊娠アウトカムの発生が即時群で高率　主要評価項目のイベントは、即時群で477例中72例15.1％、遅延群で479例中73例15.2％に発生した。発生率はそれぞれ15.03件/100人年および14.93件/100人年で、発生率の群間差は0.10（95％CI：－4.77～4.98）であり、非劣性基準を満たしたことが確認された。　死亡は、即時群2例、遅延群4例であった（発生率は0.40/100人年、0.78/100人年、群間差：－0.39、95％CI：－1.33～0.56）。死亡はすべて出産後に起こり、4例は肝不全（うち2例［各群1例］はイソニアジドによる肝不全）が原因であった。結核は6例（各群3例）で確認され、発症率は即時群0.60/100人年、遅延群0.59/100人年であった（群間差：0.01、95％CI：－0.94～0.96）。有害妊娠アウトカムに含まれるイベント（死産または自然流産、低出生体重児、早産、乳児の先天異常）の発生率は、即時群が遅延群より高値であった（23.6％ vs.17.0％、群間差：6.7ポイント［95％CI：0.8～11.9］）。　なお著者は、妊娠初期の女性を除外したこと、器官形成に関するイソニアジドの影響を評価していなかったこと、最近結核に曝露した女性を除外したことなどを挙げて、研究結果は限定的であるとしている。

　コントロール不良の喘息患者において、吸入ステロイド（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）への長時間作用性抗コリン薬（LAMA）追加併用療法は、肺機能を改善し喘息増悪の発生を減少することが示された。ドイツ・ロストック大学のJohann Christian Virchow氏らが、ICS（ベクロメタゾンプロピオン酸エステル：BDP）、LABA（ホルモテロールフマル酸塩水和物：FF）、LAMA（グリコピロニウム：G）の3成分の極細粒子を、1つの吸入デバイスに配合した吸入剤の有効性および安全性を検証した2件の第III相無作為化二重盲検実薬対照比較試験、「TRIMARAN試験」および「TRIGGER試験」の結果を報告した。これまで、喘息に対する単一吸入器によるトリプル吸入療法の有効性は明らかになっていなかった。Lancet誌オンライン版2019年9月30日号掲載の報告。ICS/LABA/LAMAとICS/LABAを比較　TRIMARAN試験は16ヵ国171施設、TRIGGER試験は17ヵ国221施設で実施された。対象は、前年に1回以上の喘息増悪の既往を有し、ICS（TRIMARAN試験：中用量、TRIGGER試験：高用量）＋LABAによる治療歴があるコントロール不良の成人（18～75歳）喘息患者とした。当初2週間、BDP/FF（TRIMARAN試験：BDP 100μg/FF 6μg、TRIGGER試験：BDP 200μg/FF 6μg）を投与した後、国で層別化し、次のように割り付け検討した。　TRIMARAN試験では、2016年2月17日～2018年5月17日の間に1,155例を3剤併用群（BDP 100μg/FF 6μg/G 10μg、579例）または2剤併用群（BDP 100μg/FF 6μg、576例）に1対1の割合で無作為に割り付け、1回2吸入を1日2回、52週間投与した。　TRIGGER試験では、2016年4月6日～2018年5月28日に1,437例を、3剤併用群（BDP 200μg/FF 6μg/G 10μg、573例）、2剤併用群（BDP 200μg/FF 6μg、576例）（以上2群は二重盲検下、1回2吸入を1日2回）、または非盲検下の2剤（BDP 200μg/FF 6μg、1回2吸入を1日2回）＋チオトロピウム（2.5μg、1回2吸入を1日1回）群（288例）に2対2対1の割合で無作為に割り付け、52週間投与した。　両試験（3剤併用群と2剤併用群の比較）の主要評価項目は2つで、26週時点の投与前1秒量（FEV1）と52週間の中等度～重度の増悪発生率とした。トリプル吸入療法で中等度～重度の増悪発生率が減少　3剤併用群は2剤併用群と比較し、26週時点の投与前FEV1がTRIMARAN試験で57mL（95％信頼区間[CI]：15～99、p＝0.0080）、TRIGGER試験で73mL（95％CI：26～120、p＝0.0025）改善した。　52週間の中等度～重度の増悪発生率は、TRIMARAN試験15％（率比：0.85、95％CI：0.73～0.99、p＝0.033）、TRIGGER試験12％（率比：0.88、95％CI：0.75～1.03、p＝0.11）の減少を認めた。　TRIMARAN試験で3剤併用群の1例、TRIGGER試験で3剤併用群の1例および2剤併用群の2例、計4例に治療に関連した重篤な有害事象が発現した。また、TRIMARAN試験の3剤併用群3例と、TRIGGER試験の2例（3剤併用群1例、2剤併用群1例）は有害事象により死亡したが、治療に関連した死亡は確認されなかった。

　脳転移は、ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（ALK陽性NSCLC）の30～50％に発生し、予後も不良である。第2世代ALK-TKIセリチニブは、ALK陽性NSCLCの脳転移病変に対する抗腫瘍活性が報告されている。そのような中、脳転移のあるALK陽性NSCLCのみを対象に、セリチニブの抗腫瘍活性を評価する第II相多施設オープンラベル試験ASCEND-7が行われ、その結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）において、ワシントン大学のLaura QM Chaw氏が発表した。・対象：進行性の脳and/or髄膜転移を有するALK融合遺伝子陽性NSCLC（PS0～２）・試験群：　ARM1：脳照射あり、ALKi投与あり（n＝42）　ARM2：脳照射なし、ALKi投与あり（n＝40）　ARM3：脳照射あり、ALKi投与なし（n＝12）　ARM4：脳照射なし、ALKi投与なし（n＝44）　ARM5：髄膜がん腫症（n＝18）　各群ともセリチニブ750mg/日（空腹時服用）を28日ごとに投与された。当発表では、ARM1～4の解析について報告された。・評価項目： ［主要評価項目］全身の奏効率（ORR） ［副次評価項目］治験担当医評価による全身のDCR；脳内/脳外のORR、病勢制御率（DCR）、奏効期間（DOR）；全身のDOR、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性、薬物動態（PK）など　主な結果は以下のとおり。・全身ORRはARM1 35.7％、ARM2 30.0％、ARM3 50.0％、ARM4 59.1％であった。・全身DCRはARM1 66.7％、ARM2 82.5％、ARM3 66.7％、ARM4 70.5％であった。・全身DORはARM1 10.8ヵ月、ARM2 12.8ヵ月、ARM3 NE、ARM4 9.2ヵ月であった。・全身PFSはARM1 7.2ヵ月、ARM2 5.6ヵ月、ARM3 NE、ARM4 7.9ヵ月であった。・脳内ORRはARM1 39.3％、ARM2 27.6％、ARM3 28.6％、ARM4 51.5％であった。・脳内DCRはARM1 75.0％、ARM2 82.8％、ARM3 85.7％、ARM4 75.8％であった。・有害事象は従来の報告と同様であった。　セリチニブは、脳転移に対する、高く持続的な効果を、すべてのARMで示したが、その効果はとくにALKi未投与患者でより高かった。　Discussantであるオランダ・Maastricht UMCのLizza Hendriks氏は、当試験のセリチニブの用法は750mg空腹時投与だが、薬物動態から考え、現在の用法である450mg食後投与でも同様の脳転移への結果が期待できるであろうと述べた。

二百九十三の段　腰を引っ張る60代の女性、事の発端は右下腿背側の痺れでした。少し前から転倒しやすくなったそうです。近くの医療機関を受診し、腰椎MRIが撮影されました。その結果、「これは腰やない。脳から来とるんや」ということで当科を受診したのです。原因が脳か脊髄か末梢神経か、というのはいつも悩まされるところです。私は運動障害＋感覚障害がある場合、多くは脊髄か末梢神経と考えています。もちろん、例外もあります。視床出血なら、脳病変でありながら運動障害＋感覚障害を来します。でも、視床出血なら半身全部の運動・感覚が障害されてしまいます。下腿背側だけ、というのは見たことがありません。この患者さんの場合は、運動障害＋感覚障害のパターンです。ということは、脊髄か末梢神経だと思われました。そこで、以前（第285の段）にも述べた腰引っ張りのワザで確認してみることにしました。実はこの数週間、腰引っ張りのワザにも色々な改良を加えていたのです。脇に手を入れて引っ張る代わりに、下から肘を引っ張り上げるようにしました。こうすると患者さんも楽、私も楽、しかも腰がうまく伸びます。中島「どうですか、腰が伸びましたか？」患者「伸びました。気持ちいい！」中島「じゃあ歩いてみましょう。きっと良くなっていますよ」患者「うーん、どうだかなあ。そう言われればそんな気も」中島「良くなっているに決まっていますよ」なんたる誘導尋問！中島「信じる者は救われる。足が軽くなったでしょう！」患者「軽くなったような、なってないような」中島「痺れも取れたんじゃないですか？」患者「そうですかねえ」どうも効果のほどはもう一つ、といった感じです。中島「おかしいなあ。腰だと思ったんだけど」そう呟きながら、電子カルテを書いていた時です。患者「来たあ。また痺れてきた！」さっきまで伸びていた腰が元に戻って、痺れの再来。これこそ動かぬ証拠。中島「ということは、原因は脳やなくて腰ですね」患者「でもMRIでは腰じゃないと言われたんですけど」中島「MRIは単なる目安ですよ」腰を引っ張ったら良くなった。しばらくしたら元に戻った。それで十分では？中島「じゃあ、僕の知っている腰名人に診てもらいましょう」患者「腰名人がいるのですか？」中島「〇〇病院の△△先生です。さっそく紹介状を書きましょう」患者「是非お願いします」ということで、紹介状を書きました。右下腿背側の感覚障害と、おそらくは運動障害もありそうなこと。人力で腰を引っ張ったら症状が改善し、しばらくしたら悪化したこと。なので、L5またはS1の神経根の症状だと推測すること。待つこと数日間。外側陥凹症候群：L4/5椎間高位での椎間板突出に伴う外側陥凹の狭窄という診断が名人から返ってきました。どうやら私の診断は間違っていなかったようです。レベルはちょっと外したかも。いかにも怪しい人力腰椎引っ張りの術。結構いい身体診察法だと私は思っています。機会を見つけて、ビジュアルな形で読者の皆様に披露しましょう。色々あったところで最後に1句人力で　腰を伸ばせば　気持ちいい！

　H2ブロッカーやプロトンポンプ阻害薬（PPI）などの胃酸分泌抑制薬にはさまざまな製品がありますが、なかでもPPIのボノプラザンはとりわけ強力な胃酸分泌抑制作用を有していることで知られています。インタビューフォームには、既存のPPIよりも塩基性が高く胃壁細胞に高濃度に長時間残存して酵素活性を阻害すること、作用発現が早いこと、代謝酵素の遺伝子多型に影響されないことなどの特徴が記載されています1）。ピロリ菌の除菌率の高さからも処方頻度が増えていますので、今回はそのボノプラザンの効果の程度と注意点について紹介します。効果については、エソメプラゾール、ラベプラゾールと胃酸分泌抑制作用を比較した研究があります2）。CYP2C19に遺伝子変異のない成人男性ボランティア20名における胃酸分泌抑制作用を評価したオープンラベルのクロスオーバーランダム化比較試験で、比較1としてボノプラザン20mgとエソメプラゾール20mg、比較2としてボノプラザン20mgとラベプラゾール10mgをそれぞれ1日1回7日間服用してpH holding time ratio（pH HTR：酸分泌抑制作用の指標となる胃内pHを一定以上に保つ時間の割合）や胃内平均pHの上昇を検討しています。胃酸分泌抑制作用は1日目と7日目の両時点ともにボノプラザンが有意に優れており、とくに7日目のpH4 HTRは比較1ではボノプラザン群85.8％に対してエソメプラゾール群61.2％と24.6％の差で、比較2ではボノプラザン群93.8％に対してラベプラゾール群65.1％と28.8％の差がありました。1～7日目の24時間pH4 HTRは、ボノプラザン群＞0.8、ラベプラゾール群0.393、エソメプラゾール群0.370で、大ざっぱに捉えると胃酸分泌抑制作用はボノプラザン＞ラベプラゾール≒エソメプラゾールなのかなという印象です。論文には胃内pHの変動グラフが掲載されていますが、ボノプラザンでは胃内pHが塩基性領域に入っている時間帯すらあり、胃酸分泌抑制作用の強さには目を見張ります。忍容性はいずれの薬剤も良好で、ボノプラザン群では発疹による中止が1例ありましたが中止後に回復しています。ただし、潰瘍や出血の予防といった臨床的なエンドポイントを設定した研究ではないことは念のため付言しておきます。pH上昇により併用薬の吸収や溶解性が低下する場合も注意点としては、ボノプラザンに限った話ではありませんが、胃内pHを変動させる薬剤はしばしば添付文書にはない間接的な相互作用を招く恐れがあること。薬剤師として留意しておきたい点です。まして、pHの変動幅が大きい薬剤であればなおさらです。胃内pH上昇によって、分子型・イオン型の比率の変化や薬の溶解性・胃内容排出速度の変化が生じることがあります。前者の例としては、胃内pHが上昇することでイオン型が多くなる弱酸性薬剤の溶解性が低下し、消化管吸収が落ちるとする報告があります3）。具体的には、バルビツール酸類、フェニトイン、プロプラノロール、プロベネシド、ワルファリン、レボドパ、カルビドパなどが該当します。ちなみに、パーキンソン病患者にレボドパを投与する際にレモン汁によって酸を補充して胃内pHを低下させることで、血中レボドパ濃度の改善が認められたという報告もあります4）。後者の例としては、胃内pH上昇により溶解性が低下するイトラコナゾール5）、チロシンキナーゼ阻害薬（ゲフィチニブ、エルロチニブなど）が該当します6）。ボノプラザンなどの作用時間の長いPPIは、日内で服用タイミングをずらしても相互作用を回避できるものではありません。抗がん剤使用時は胃酸分泌抑制薬が必須となるケースもあるため、相互作用を許容して併用するケースもありますが、こうした可能性を踏まえて効果の程度を類推できるとよいと思います。服用タイミングをずらした場合の影響などは患者さんからの頻出質問だと思いますので、メカニズムを理解して説明できるようにしておきたいものです。1）ボノプラザンフマル酸塩錠インタビューフォーム2）Sakurai Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:719-730.3）Mitra A, et al. Mol Pharm. 2013;10:3970-3979.4）Yazawa I, et al. Rinsho Shinkeigaku. 1994;34:264-266.5）Jaruratanasirikul S, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:159-161.6）Zenke Y, et al. Clin Lung Cancer. 2016;17:412-418.

　機能的寛解は、統合失調症の主要な治療目標となってきたが、良好なアウトカムの割合は、15～51％の範囲で大きなばらつきがある。また、臨床的寛解が機能的寛解の前提条件であるかについてもよくわかっていない。フランス・パリ大学のPhilip Gorwood氏らは、急性期エピソード後に長時間作用型持効性注射剤（LAI）による治療を開始した統合失調症患者の機能的および臨床的寛解との関連性を評価するため、プロスペクティブ観察研究を実施した。Psychiatry Research誌オンライン版2019年9月7日号の報告。　対象は、急性期エピソード後にLAI抗精神病薬による治療を開始したフランスの統合失調症患者。機能的および臨床的寛解を、FROGSおよびAndreasen基準を用いて評価し、臨床的寛解の役割および機能的寛解の予測因子について評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者（DSM-IV診断基準）303例を対象に、12ヵ月間フォローアップを行った。・12ヵ月間で、機能的寛解が認められた患者は45.1％、臨床的寛解が認められた患者は55.1％であった。・臨床的寛解により、機能的寛解の促進が認められた（OR：14.74）。とくに、5年未満の統合失調症患者では顕著であった（OR：23.73）。・その他の予測因子として、家族環境、教育レベル、雇用状況、ベースライン時の機能レベルおよび病識と関連が認められた。　著者らは「LAI治療を行った統合失調症患者の約半数において、1年間のフォローアップ後に機能的寛解が認められた。臨床症状の軽減および臨床的寛解の達成は、主に機能的寛解と関連が認められた。これらの結果から、機能的寛解を達成し、リカバリーの機会を最大化するためには、継続的かつ適切な対症療法が重要であると考えられる」としている。

　ダニアレルゲン舌下免疫療法（HDM SLIT）は、コントロール不良のアレルギー性喘息に対し、有効かつ安全であることが、これまでに欧州で確認されている。　今回、田中 明彦氏（昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科部門 講師）らは、日本人を対象に、最大19ヵ月にわたるHDM SLITの有効性と安全性を評価した。その結果、成人アレルギー性喘息患者において、HDM SLITは良好な安全性プロファイルを示した。The journal of allergy and clinical immunology：In practice誌2019年9月18日号に掲載。　本研究は、18～64歳のアレルギー性喘息患者を対象に行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験。患者はSQ HDM SLITタブレットの1万JAU群、2万JAU群、またはプラセボ群にランダムに割り付けられた。被験者の喘息コントロール質問票のスコアは1.0～1.5であり、無作為化時には、フルチカゾン プロピオン酸エステル200～400μg（吸入ステロイド：ICS）を毎日吸入していた。　主要評価項目は、無作為化からICSの投与量を減らしていき、最初の喘息増悪までの期間とした。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された826例のうち、693例（84％）が試験を完了した。・主要評価項目または他の有効性評価項目において、治療群とプラセボ群の間に統計学的有意差は認められなかった。・事後解析において、ベースライン期間中に短時間作用性β2刺激薬を使用していた被験者では、2万JAU群とプラセボ群の間に有意差が示された(ハザード比：0.70、 95%信頼区間：0.48～1.00、p=0.04997)。・死亡やアナフィラキシー反応の報告はなく、ほとんどの有害事象は軽度～中等度だった。　これらの結果について、研究グループは「日本人の成人アレルギー性喘息患者に対するSQ HDM SLITタブレットによる治療は、良好な安全性プロファイルを示した。この治療は、発作治療薬を必要とする患者に有効だと思われる」と結論付けている。

　転移を有するホルモン療法未治療の前立腺がん（mHSPC）患者に対する、ドセタキセル（DTX）とアンドロゲン除去療法（ADT）の併用療法の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、英国・Queen Elizabeth Hospital のNick James氏より発表された。　本試験（STAMPEDE試験）は前立腺がんを対象に、10群（A～L群）のアームを持ち、1万人以上の症例が登録される国際共同臨床試験である。既にmHSPCの1次治療としてDTX＋ADTのOS改善報告がある。今回は2005年10月～2013年3月に登録のあった、A群（ADT群）とC群（DTX群）との長期追跡の結果と、高腫瘍量／低腫瘍量ごとの解析である。・試験群：DTX＋ADT（DTX群：362例）・対照群：ADT（ADT群：724例）・評価項目： ［主要評価項目］全生存期間（OS） ［副次的評価項目］治療成功期間（FFS）、無増悪生存期間（PFS）、前立腺がん特異的生存期間（PCSS）、転移無増悪生存期間（MPFS）　高腫瘍量／低腫瘍量の判定はCHAARTED試験のカテゴリー（高腫瘍量：内臓転移ありまたは骨転移4ヵ所以上でそのうち少なくとも1ヵ所以上は脊椎・骨盤以外の転移）を使用した。　主な結果は以下のとおり。・CHAARTED試験カテゴリーの低腫瘍量に該当する患者はADT群33％、DTX群34％、高腫瘍量に該当する患者はそれぞれ44％と41％だった。・追跡期間中央値6.5年における全症例を対象にしたDTX群対ADT群のOSハザード比（HR）は0.81（95％信頼区間［CI］：0.69～0.95）、p＝0.009と有意にDTX群が良好であった。5年OS率はADT群37％、DTX群49％であった。・同様にDTX群対ADT群のFFSは、HR0.66（95％CI：0.57～0.76）、p＜0.001と有意にDTX群が良好であった。また、5年FFS率はADT群13％、DTX群21％であった。・低腫瘍量の患者におけるOSのHRは0.76（95％CI：0.54～1.07）、p＝0.107で、5年OS率はADT群57％、DTX群72％であった。また、高腫瘍量の患者におけるOSのHRは0.81（95％CI：0.64～1.02）、p＝0.064で、5年OS率はADT群24％、DTX群34％であった。・全症例と低腫瘍量症例と高腫瘍量症例の間で、ドセタキセルのOSに対する効果に差異はみられなかった（p=0.827）。・その他、同様にFFS、PFS、PCSSについても、全症例と低腫瘍量症例と高腫瘍量症例の間でドセタキセルのOSに対する効果に差異はみられなかった。・薬剤投与1年未満に発現したGrade3の有害事象の発現は、ADT群21％、DTX群29％、Garde4は3％と13％、Grade5は両群ともに1％未満であった。さらに投与1年間以降に発現した有害事象は、Grade3がADT群24％、DTX群25％、Grade4は3％と2％、Grade5は1％未満と0％であった。

　局所進行/転移を有するトリプルネガティブ乳がん（mTNBC）患者に対する、2～3次治療としてのペムブロリズマブ単剤療法は、化学療法単剤と比較して生存期間を有意に改善しなかった。しかし、PD-L1発現レベルが上昇するにつれてペムブロリズマブによる治療効果が高まる傾向が確認されている。スペインで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、スペイン・Vall d'Hebron Institute of OncologyのJavier Cortes氏が第III相無作為化非盲検試験KEYNOTE-119の結果を発表した。・対象：1～2レジメンの全身化学療法（アントラサイクリン系および/またはタキサン系薬剤を含む）を受け、最新の治療でPDとなったmTNBC患者・試験群：以下の2群に1対1の割合で無作為に割り付けペムブロリズマブ群：ペムブロリズマブ（200mgを3週ごと、最大35サイクル）　312例化学療法群：治験担当医師が選択した化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、ビノレルビン）　310例・評価項目： ［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS ≧10およびCPS ≧1）における全生存期間（OS）、全患者におけるOS ［副次評価項目］全患者における無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性・忍容性。追加の副次評価項目として、全患者およびPD-L1陽性患者（CPS ≧10/CPS ≧1）における奏効持続期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）が加えられた ［探索的解析］PD-L1陽性患者におけるCPSの追加的なカットポイントでのOS、PFS、ORR、DOR　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点での治療歴は、1ラインの患者がペムブロリズマブ群で59.9％、化学療法群で60.3％を占めた。PD-L1発現状況は、CPS ≧1が65.1％ vs.65.2％、CPS ≧10が30.8％ vs.31.6％、CPS ≧20が18.3％ vs.16.8％であった。・化学療法の内訳は、エリブリン53.9％、カペシタビン27.4％、ビノレルビン13.9％、ゲムシタビン4.8％であった。・2019年4月11日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値はペムブロリズマブ群で9.9ヵ月、化学療法群で10.9ヵ月。・OS中央値は、CPS≧1の患者でペムブロリズマブ群10.7ヵ月 vs. 化学療法群10.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.69～1.06、p＝0.073）、CPS≧10の患者で12.7ヵ月 vs. 11.6ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.57～1.06、p＝0.057）とペムブロリズマブ群での有意な改善はみられなかった。全患者では9.9ヵ月 vs. 10.8ヵ月（HR：0.97、95％CI：0.82～1.15）、探索的解析項目のCPS≧20の患者では、14.9ヵ月 vs. 12.5ヵ月（HR：0.58、95％CI：0.38～0.88）であった。・PFS中央値は、全患者で2.1ヵ月 vs. 3.3ヵ月（HR：1.60、95％CI：1.33～1.92）、CPS≧1の患者で2.1ヵ月 vs. 3.1ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.08～1.68）、CPS≧10の患者で2.1ヵ月 vs. 3.4ヵ月（HR：1.14、95％CI：0.82～1.59）、CPS≧20の患者で3.4ヵ月 vs. 2.4ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.49～1.18）であった。・ORRは、CPS≧1の患者で12.3％ vs. 9.4％、CPS≧10の患者で17.7％ vs. 9.2％、CPS≧20の患者で26.3％ vs. 11.5％であった。・DOR中央値は、CPS≧1の患者で12.2ヵ月vs. 6.5ヵ月、CPS≧10の患者でNR vs. 7.1ヵ月、CPS≧20の患者でNR vs. 7.1ヵ月で、全体としてペムブロリズマブ群で長い傾向がみられた。・Grade3以上の有害事象は、ペンブロリズマブ34.6％ vs.化学療法群49.0％。治療中止や用量調整につながる有害事象の発生は、ペンブロリズマブ群で低かった。Grade3以上の免疫関連有害事象は3.2％ vs.1.0％で、死亡例は確認されていない。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた出血・虚血イベントリスクの高い患者において、術後3ヵ月間チカグレロル＋アスピリンの併用投与後、チカグレロル単剤投与への変更は併用投与継続の場合と比べて、死亡・心筋梗塞・脳卒中のリスクを上昇することなく臨床的に重大な出血リスクを有意に低下することが示された。米国・マウントサイナイ医科大学のRoxana Mehran氏らが行ったプラセボ対照二重盲検無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年9月26日号で発表された。これまでP2Y12阻害薬を早期に中断して抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の期間を最短とするアプローチについて、いくつかの試験が行われていたが、概して低リスクの患者が対象で虚血イベントに関する検出力が不足していた。研究グループは、アスピリン投与期間を短縮することで、とくに消化器毒性についてのアスピリンに関連した出血リスクを回避でき、P2Y12阻害薬の効力を長期に受けられる可能性があるとの仮説を立て検討を行った。BARC出血基準タイプ2、3、5の発生リスクを比較　研究グループは、11ヵ国187ヵ所の医療機関を通じ、PCIで薬剤溶出ステントを1ヵ所以上に埋設し、担当医がチカグレロル＋アスピリン療法下で退院させることを予定していた、出血または虚血イベントリスクが高い患者を対象に試験を行った。　PCIを施行しチカグレロル＋アスピリンを3ヵ月投与した後、大出血イベントまたは虚血イベントのなかった患者を無作為に2群に分け、両群にチカグレロルを継続したまま、一方にはアスピリンを、もう一方にはプラセボを、いずれも1年間併用投与した。　主要エンドポイントは、BARC出血基準タイプ2、3、5の出血とした。また、全死因死亡・非致死的心筋梗塞・脳卒中の複合エンドポイントについても評価。非劣性マージンは絶対差1.6ポイントとした。チカグレロル単剤投与群でBARC出血基準2、3、5発症リスクは0.56倍に　　2015年7月～2017年12月に9,006例が試験に登録され、そのうち3ヵ月後に無作為化を受けたのは7,119例（intention-to-treat集団）だった。平均年齢は65歳、女性が23.8％、糖尿病を有していたのは36.8％で、64.8％が急性冠症候群によるPCI施行であった（29.8％が非ST上昇型心筋梗塞）。無作為化後1年間の服薬アドヒアランスはチカグレロル＋アスピリン（併用）群、チカグレロル＋プラセボ（単剤）群で同等だった（85.9％ vs.87.1％）。　無作為化から1年間の主要エンドポイントの発生率は、単剤群4.0％、併用群7.1％で（ハザード比[HR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.45～0.68、p＜0.001）、群間差は－3.08ポイント（95％CI：－4.15～－2.01）だった。BARC出血基準タイプ3または5の発生リスクの群間差も同様だった（発生率は単剤群1.0％、併用群2.0％、HR：0.49［95％CI：0.33～0.74］）。　全死因死亡・非致死的心筋梗塞・脳卒中の複合エンドポイント発生率は、両群ともに3.9％だった（群間差：－0.06ポイント［95％CI：－0.97～0.84］、HR：0.99［95％CI：0.78～1.25］、非劣性のp＜0.001）。■「DAPT」関連記事ステント留置後のDAPT投与期間、1ヵ月は12ヵ月より有効？／JAMA

　StageIIIまたはIVの高悪性度漿液性卵巣がんに対し、導入化学療法としてカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparibを行い、その後に維持療法としてveliparib単独療法を行うレジメンが、カルボプラチン＋パクリタキセルの導入化学療法のみの場合と比べて、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが示された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのRobert L. Coleman氏らが、北米・日本などの患者1,140例を対象に行った第III相の国際共同プラセボ対照無作為化比較試験の結果を、NEJM誌オンライン版2019年9月28日号に発表した。高悪性度漿液性卵巣がん患者の初回治療として、veliparibのようなADPリボースポリメラーゼ阻害薬を化学療法への上乗せや維持療法として使用することに関して、データは限定的であった。BRCA変異コホート、HRDコホート、ITT集団で解析　　研究グループは、StageIIIまたはIVの高悪性度漿液性卵巣がんで未治療の患者において、veliparibをファーストライン導入化学療法のカルボプラチン＋パクリタキセルに上乗せし、続いて単独維持療法として使用する場合の有効性を評価した。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、1群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ投与後に維持療法としてプラセボを投与（対照群）、2群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib投与後に維持療法としてプラセボを投与（veliparib導入療法併用のみ群）、3群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib投与後に維持療法としてveliparibを投与した（veliparib導入・維持使用群）。　腫瘍縮小術は、試験治療開始前または同治療3サイクル後に実施可能とした。いずれの試験治療も導入化学療法は6サイクル、維持療法は30サイクル行った。　主要エンドポイントは、対照群と比較したveliparib導入・維持使用群の試験担当者評価によるPFSだった。BRCA変異コホート、相同組み換え修復異常（HRD）コホート（BRCA変異コホートを含む）、intention-to-treat（ITT）集団について、段階的に解析を行った。PFS中央値、各コホート解析でveliparib導入・維持使用群が有意に延長　2015年7月～2017年7月に合計1,140例が無作為化を受けた（対照群375例、veliparib導入療法併用のみ群383例、veliparib導入・維持使用群382例）。BRCA変異コホートには298例（26％）が、HRDコホートには627例（55％）が包含された。　BRCA変異コホートにおいて、PFS中央値はveliparib導入・維持使用群34.7ヵ月、対照群22.0ヵ月だった（病勢進行または死亡に関するハザード比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.28～0.68、p＜0.001）。HRDコホートでは、それぞれ31.9ヵ月、20.5ヵ月だった（0.57、0.43～0.76、p＜0.001）。ITT集団では、それぞれ23.5ヵ月、17.3ヵ月だった（0.68、0.56～0.83、p＜0.001）。　veliparib使用群では、カルボプラチン＋パクリタキセルと併用時に貧血や血小板減少症の発現頻度が高く、全体的に悪心、疲労の発現頻度が高かった。　なお著者は、「veliparib導入療法のみ併用群の有用性については明らかではなかった」と述べている。

資産づくりで結果を出す人だけが知る「3つの心掛け」こんにちは。自由気ままな整形外科医です。医師として研鑽することと、資産づくりで結果を出すことの要諦は共通しています。それはすなわち「たくさん行動してたくさん経験を積む」です。ただでさえ忙しい医療の現場で、医師の本業であるはずの「研究して論文を書く」ことでさえ、ハードルが高いですよね。いわんや本業とは関係のない資産づくりで結果を出すとなると、何から手を付けてよいのかさえわからない、という方が多いのではないでしょうか？経済的自由に到達できるほど、資産づくりで結果を出すことは簡単ではありません。配偶者に丸投げし、資産づくりについて考えないようにしている、という方もいるでしょう。その気持ちもよくわかりますが、運を天に任せていても結果が出ないことは、自明の理です。そんな悩める先生方に、私が資産づくりで心掛けていることをお伝えします。心掛け（1）　寝る最初にお伝えするのは「寝る」ことです。はぁ？ いきなり何を言っているんだコイツは！ と怒った方もいるかもしれません。でも、私は大真面目に「寝る」ことが大事だと思っています。では、具体的に「寝る」とはどういうことでしょうか？医療の現場同様に、資産づくりにおいても「何をやってもうまくいかずにトラブルが連発する」ことがあります。トラブル→精神的に追い詰められる→判断が甘くなる→さらなるトラブルを引き起こす、という負のサイクルに陥るのです。医療は健康、資産づくりはお金という、人生でも上位にくる重要なものを扱うにあたって資産づくり、精神的に追い詰められ判断が甘くなることは致命的なダメージです。このような雲行きの怪しい状況になったら、まずは「寝る」。短時間でも寝ることで、頭の中のモヤモヤ感をリセットし、疲れた頭をリフレッシュさせるのです。そして、寝ることの利点はこれだけではありません。寝ることで、追い詰められた状況をいったん忘れることも重要な効用です。寝ただけでは状況を完全に忘れることはないでしょうが、精神的な圧迫感がなくなることはよくあります。「あれ、なぜあんなに悩んでいたのだろう？」という感覚になるのです。心掛け（2）　とにかく最後までやってみる論文作成と同様に、資産づくりにおいても完了するまでに膨大な時間を費やしがちです。何らかの勉強や手続きが億劫になってしまい、いつまでたっても始められない経験をお持ちの方もいるのではないでしょうか？ かくいう私もそのうちの一人で、本稿を書く時期をズルズルと先送りしてきました（笑）。しかし、それではいつまでたっても進歩がありません。内容が稚拙であったとしても、形だけでも最後まで仕上げてしまうことが肝要です。たとえば、株式投資を始める場合を考えてみましょう。通常は、関連書籍やインターネットで情報を収集して基礎知識を身に付けてから、証券会社に口座を開設するというステップを踏むでしょう。しかし、初めて投資に接する人にとっては、本もインターネットも知らない用語だらけなので情報収集が遅々として進みません。この段階で嫌になって挫折してしまう人が多いでしょう。ここで踏みとどまって、まずは証券会社に口座を開設して資金を振り込んでしまいましょう。あとは「習うよりも慣れよ」です。用語や仕組みの理解が多少あやふやでも、痛い目に遭いながら経験を積み重ねていくのです。このように、最初の段階は100点満点中10点でも、とにかく形だけ最後まで仕上げてしまえば合格です。とても人に見せられるシロモノではない論文でも、あやふやな投資の知識でも、とにかく一度最後までやり切ることで、全体を俯瞰する能力を獲得できます。この「全体を見渡せる状態に到達する」ことが重要であり、高いレベルの考察をする足掛かりとなります。最初は10点でも全体を俯瞰することで、どんどん知識がブラッシュアップされ、獲得できる点数が上がっていくのです。心掛け（3）　悩みを話す最後にお伝えしたい心掛けは、「問題が発生したときに一人で抱え込まない」ことです。臨床や研究同様に、資産づくりでも新しいことをするたびに壁にぶち当たります。専門性・個別性が高いので、「他人に話しても仕方がない」と考えがちです。もちろん、まったくの門外漢に話しても仕方がないのですが、臨床や研究であれば医師仲間、資産づくりに関することなら身近にいる投資家に悩みを打ち明けることが、問題解決の糸口になることが多いのです。この場合、「他人から正解を教えてもらう」というよりも、相談する過程で自分の考えがまとまり、思わぬ解決策を思いつく、ということが多いのです。悩みを打ち明けることで気持ちがラクになる副次的効果もあるので、他人に悩みを話すことはお勧めです。重要なのは「枝葉の知識」ではないここまで資産づくりで結果にコミットするための、3つの心掛けを紹介しました。抽象的ではありますが、実際の資産づくりにおいては知識よりも物事の取り組み方が重要だと感じます。その理由は、「トラブルなく結果を出すことは不可能」だからです。いかにして困難や問題点を乗り越えるか、それが、臨床同様に資産づくりにおいても重要です。2017年に著書を出版したとき、一部の書評で「具体的な内容が記載されていない」というご批判がありました。そのような情報を求めてご購入いただいた先生には申し訳なかったのですが、本当の意味で資産づくりを志すには、枝葉の知識ではなく根幹を成す投資戦略や考え方が重要だと信じています。今回の話を、投資戦略を実行に移す際のTIPSとして参考にしていただきたいと思います。

第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

動画解説転倒による大腿骨折は高齢者やその家族にとって大きな痛手です。それがもし必要のない睡眠薬のせいで起こったものだとしたら？薬剤師は薬剤性の症状を適正に見分けることで、患者さんにとって不要な鉄剤、抗うつ薬、睡眠薬の是非を問うことができます。医療界では今、その薬剤師の専門性が求められていると狭間先生が熱弁します！

　気分安定薬の服薬アドヒアランスは、双極性障害の治療経過において悪影響を及ぼす重要な問題である。服薬アドヒアランスは、患者個々における複雑な問題行動であり、その遵守率は、時間とともに変化する。ドイツ・ドレスデン工科大学のM. Bauer氏らは、気分安定薬の服薬アドヒアランスに明確な違いは存在するかどうか、存在した場合の患者特性との関連性について検討を行った。International Journal of Bipolar Disorders誌2019年9月4日号の報告。　双極性I型障害または双極性II型障害の患者273例を対象に、12週間毎日の自己報告データに基づき、ChronoRecordのコンピューターソフトウェアを用いて分析を行った。すべての対象患者が、1剤以上の気分安定薬を使用していた。患者ごとの12週間のアドヒアランスデータポイントに基づいたアドヒアランスの軌跡を検出するため、潜在クラス混合モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・アドヒアランスは、良好群（210例、77％）および不良群（63例、23％）の2つの異なる軌跡が検出された。・アドヒアランス不良群と関連付けられた特性は、寛解期ではない時間がより長いこと（p＜0.001）、女性（p＝0.016）であった。・その他の人口統計学的特性との関連は認められなかった。　著者らは「毎日の自己報告アンケートを完了した双極性障害患者であっても、約4分の1はアドヒアランスが不良であった。こういった積極的にケアに参加している患者においてさえ、アドヒアランスが遵守されていない場合がある。個々のアドヒアランスを評価するうえで、人口統計学的特性は役立たない可能性がある。今後、双極性障害の縦断的なアドヒアランスのパターンに関する研究が望まれる」としている。

　ヘリコバクター・ピロリ菌（H. pylori：HP）が慢性特発性蕁麻疹（CSU）の発生および症状の持続と関連する可能性を示唆する知見が、韓国・高麗大学校医科大学のHyun Jung Kim氏らによるメタ解析の結果、示された。CSU症状を抑制するうえでHP除菌療法の影響が重要な意味を持つ一方、CSU寛解は除菌の成功とは関連しないことなどが明らかになったという。結果を踏まえて著者は「HPとCSUの関連メカニズムを評価するためには、さらなる研究が推奨される」とまとめている。これまでHP感染症がCSUの病因に関与していると考えられてはいたが、CSU症状改善に関するHP除菌療法の効果は明らかにされていなかった。Helicobacter誌オンライン版2019年9月15日号掲載の報告。　研究グループは、HP感染症とCSUの関連を明らかにし、HP除菌療法がCSU患者に有益であるかどうかを評価するため、メタ解析を行った。　2018年10月に、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、SCOPUS、Web of Scienceを検索し、CSU患者に対するHP除菌療法の効果を検討した研究を特定した。ランダム効果モデルを用い、プール解析でリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を求めた。　主な結果は以下のとおり。・22試験がメタ解析に包含された。CSU患者は計1,385例であった。・HP陽性患者とHP陰性患者の比較において、蕁麻疹様症状の自然寛解はHP陰性患者で有意に高率であった（RR：0.39、95％CI：0.19～0.81）。・HP陽性CSU患者において、HP除菌療法成功群は別として、HP除菌療法を受けた患者群では受けなかった患者群より、CSUの寛解が多い傾向があった（RR：2.10、95％CI：1.20～3.68）。・しかしながら、CSUの寛解に、抗菌薬によるHP除菌療法が成功したか否かにおいての有意な差はみられなかった（RR：1.00、95％CI：0.65～1.54）。

　2019年9月13日、Alnylam Japan（アルナイラム・ジャパン）株式会社は、9月9日にトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療薬「オンパットロ点滴静注 2mg/mL」（一般名：パチシランナトリウム）を発売したことに寄せ、都内でメディアセミナーを開催した。　パチシランナトリウムは、日本国内における初のRNAi（RNA interference：RNA干渉）治療薬*であり、同社が国内で上市・販売する最初の製品。*mRNAを分解し、特定のタンパク質の産生を阻害する薬剤。この働きを応用した治療薬製品化は本薬が世界で最初となる。パチシランナトリウムほかRNAi技術の応用でアンメット・メディカル・ニーズに応える　はじめに同社代表取締役社長の中邑 昌子氏が「RNAi技術の応用による医薬品開発の展望」をテーマに、同社の関わりと今後の治療薬開発を説明した。RNAi治療薬は、生体内にもともと備わっている遺伝子発現抑制を応用した新しい治療薬で、そのベースは2006年のノーベル生理学・医学賞を受賞した研究である。　「最初の製品であるパチシランナトリウムをはじめ、今後は、遺伝性疾患、感染症、中枢神経系疾患、悪性腫瘍などの領域をターゲットに、アンメット・メディカル・ニーズの高い疾患に焦点を当て開発していく」と中邑氏は展望を語った。パチシランナトリウムの標的疾患である家族性アミロイドポリニューロパチーの症状　続いて、「21世紀の疾患、アミロイドーシス～治す神経内科の実践～」をテーマに安東 由喜雄氏（長崎国際大学薬学部アミロイドーシス病態解析学分野 教授、熊本大学 名誉教授）を講師に迎え、講演会が行われた。　トランスサイレチン（TTR）は、主に肝臓、網膜で産生され、変異型TTRがアミロイドを形成すると家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）の原因となるほか、野生型（非遺伝性）ATTRがアミロイドを形成すると老人性全身性アミロイドーシス（SSA）の原因となることが知られている。今回はパチシランナトリウムの標的疾患であるFAPに的を絞り、説明を行った。　FAPは、先述のように遺伝性全身性アミロイドーシスの代表であり、従来わが国では熊本と長野（海外ではスウェーデンとポルトガル）で多くの患者が報告されてきた。しかし、疾患概念の拡大と検査技術の進歩により、現在では全国で患者が報告される疾患となった。　おもな臨床症状として浮腫、不整脈などの心症状、ドライアイ、緑内障などの眼症状、たちくらみ、下痢、悪心などの自律神経障害と消化器症状、たんぱく尿などの腎障害、手根管症候群などの整形外科的症状、下肢優位のしびれ、四肢の疼痛などの末梢神経障害、排尿障害などの泌尿器症状など全身に多彩な症状を呈する。とくに心症状は死亡につながるため、注意が必要だという。　診断では、一般的な診断のほか、遺伝子診断、血清診断が行われ、FAPでは細い神経から障害されていくため、アミロイド沈着の証明と小径線維障害と臓器障害をいかに早く証明するかが重要とされている。また、安東同氏が所属する熊本大学病院アミロイドーシス診療センターでは、国内外より依頼・相談された症例に対し、病理診断などを実施。累計で約3,400例の依頼を受け、FAPと診断された患者数は159例にのぼるとその成果を示した。パチシランナトリウムはアミロイドの発現を抑制する画期的なRNAi治療薬　FAPの治療では、1990年にスウェーデンで本疾患に対する肝移植療法が行われ、2000年代にはTTR四量体の安定化剤であるタファミジスが登場し、進行抑制に寄与している。しかし、一部の症例では肝移植後も眼や中枢で変異型TTRが産生され、重篤な症状を引き起こすこともある。また、タファミジスの効果は進行抑制であることから、次の一手となる治療薬が望まれてきたという。　RNAi治療薬のパチシランナトリウムは、肝臓でTTR mRNAを分解し、アミロイドの発現を抑制する効果をもつ、従来にない機序の治療薬であり、原因抑制という効果の点で画期的な治療薬であるという。安東氏は、「とくに肝臓移植ができない患者に治療を広げることができる」と期待をにじませた。また、「RNAi治療薬に代表されるアミロイドブレイカー候補薬も引き続き開発・研究されていて、アミロイドそのものを壊す治療法の研究も待たれる」と研究の現状を語った。　最後に安東氏は、「アミロイド研究のトレンドが、TTR アミロイドーシスに変わってきて、期待が膨らんでいる。今後は、病態解析学講座などを立ち上げ、さらにアミロイドーシスの解決に向けて研究を行っていきたい」と抱負を述べ、講演を終えた。

　生殖細胞系列のBRCA遺伝子（gBRCA）変異のあるHER2陰性進行乳がんに対して、カルボプラチン＋パクリタキセルへのPARP1/2阻害薬であるveliparibの上乗せ効果を検討した第III相BROCADE3試験の結果、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが示された。veliparibの追加による毒性プロファイルの変化はみられなかった。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、フランス・Centre Eugene MarquisのVeronique C. Dieras氏が発表した。　gBRCA遺伝子変異のある進行乳がんを対象とした第II相試験では、カルボプラチン＋パクリタキセルにveliparibを上乗せすることにより、PFS中央値および全生存期間（OS）中央値がより大きく、毒性の上乗せは軽度であることが示されていた。・対象：gBRCA1/2変異陽性のHER2陰性進行乳がん（転移に対する細胞傷害性の抗がん剤治療が2レジメン以下、プラチナ製剤は1レジメン以下、投与終了から12ヵ月以内に進行なし）・試験群：veliparib（120mg1日2回、Day －2～5）＋カルボプラチン（AUC 6、Day 1）/パクリタキセル（80mg/m2、Day 1、8、15）21日ごと　337例・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/パクリタキセル　172例・評価項目： ［主要評価項目］PFS ［副次評価項目］OS、クリニカルベネフィット率（CBR）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、PFS2　主な結果は以下のとおり。・主治医評価によるPFS中央値は、veliparib群14.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.5～17.7）、プラセボ群12.6ヵ月（95％信頼区間：10.6～14.4）で、ハザード比は0.705（95％CI：0.566～0.877、p＝0.002）と有意に改善した。3年時のPFSはveliparib群26％、プラセボ群11％だった。・独立中央委員会判定によるPFS中央値は、veliparib群19.3ヵ月（95％CI：16.5～23.3）、プラセボ群13.5ヵ月（95％CI：12.5～16.3）で、ハザード比は0.695（95％CI：0.537～0.899、p＝0.005）と有意に改善した。3年時のPFSはveliparib群37％、プラセボ群20％だった。・OS中央値はveliparib群33.5ヵ月（95％CI：27.6～37.9）、プラセボ群28.2ヵ月（95％CI：24.7～35.2）で、ハザード比は0.945（95％CI：0.729～1.225、p＝0.666）だった。なお、プラセボ群の44％の患者がクロスオーバーしていた。・24週時のCBRはveliparib群90.7％、プラセボ群93.2％、ORRはveliparib群75.8％、プラセボ群74.1％だった。・DOR中央値はveliparib群14.7ヵ月、プラセボ群11.0ヵ月だった。・PFS2中央値はveliparib群21.3ヵ月（95％CI：19.8～25.1）、プラセボ群17.4ヵ月（95％CI：16.0～20.0）で、ハザード比は0.760（95％CI：0.603～0.959、p＝0.020）だった。・とくに注目すべき有害事象のGrade3以上の発現率は、veliparib群、プラセボ群の順に、好中球減少症が81％、84％、血小板減少症は40％、28％、貧血は42％、40％、嘔気は6％、4.1％だった。

　ペムブロリズマブ＋プラチナベース化学療法は組織型、PD-L1発現の有無にかかわらず、転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）に生存ベネフィットをもたらす。また、腫瘍変異負荷はNSCLCを含む固形がんの潜在的バイオマーカーとして興味を持たれている。スペイン・Hospital Universitario Doce de OctubreのLuis Paz-Ares氏らは、KEYNOTE-021（コホートCおよびG）、-189、-407のNSCLC患者における組織腫瘍変異負荷（tTMB）とペムブロリズマブ+化学療法の効果との関係を評価する探索的研究を行い、その結果を欧州臨床学会（ESMO2019）で発表した。　主要評価項目は、KEYNOTE-021のORR、KEYNOTE-189および-407のORR、PFS、OSであった。tTMBは全エクソンシーケンスにより決定され、事前に設定したカットポイントは175mut/exonである。　主な結果は以下のとおり。・tTMBが評価可能な症例は、KEYNOTE-021では145例中70例、-189では616例中293例、扁平上皮がんを対象にした407では559例中312例であった。・tTMBとペムブロリズマブ+化学療法との効果の関係を全奏効率（ORR）のp値、無増悪期間（PFS）のp値、全生存期間（OS）のp値でみると、KEYNOTE-021、-189、-407いずれの研究でもtTMBとペムブロリズマブ+化学療法の効果の有意な関係は示されなかった。・KEYNOTE-021におけるtTMB175mut/exon以上のOORはペムブロリズマブ＋化学療法群71％対化学療法単独群30％、一方、175mut未満では61％対44％であった。KEYNOTE-189におけるtMTB175mut/exon以上のORRはペムブロリズマブ＋化学療法群50％対化学療法単独群12％、一方、175mut未満では40％対19％であった。KEYNOTE-407におけるtMTB175mut/exon以上のORRはペムブロリズマブ＋化学療法群59％対化学療法単独群45％、一方、175mut未満では64％対39％であった。・KEYNOTE-189におけるtTMB175mut/exon以上のPFSはペムブロリズマブ＋化学療法群9.2ヵ月対化学療法単独群4.7ヵ月（HR：0.32）、一方、175mut未満では9.0ヵ月対4.8ヵ月であった（HR：0.51）。KEYNOTE-407におけるtMTB175mut/exon以上のPFSはペムブロリズマブ＋化学療法群8.3ヵ月対化学療法単独群4.4ヵ月（HR：0.57）、一方、175mut未満では6.3ヵ月対4.9ヵ月であった（HR：0.68）。・KEYNOTE-189におけるtTMB175mut/exon以上のOSはペムブロリズマブ＋化学療法群23.5ヵ月対化学療法単独群13.5ヵ月（HR：0.64）、一方、175mut未満では20.2ヵ月対9.9ヵ月であった（HR：0.64）。KEYNOTE-407におけるtMTB175mut/exon以上のOSはペムブロリズマブ＋化学療法群17.1ヵ月対化学療法単独群11.6ヵ月（HR：0.74）、一方、175mut未満では15.0ヵ月対10.4ヵ月であった（HR：0.86）。　同日に発表されたRoy S. Herbs氏らによる探索的研究では、ペムブロリズマブ単剤の効果とtTMBに関係が示された。しかし、Paz-Ares氏らによるこの探索的分析では、ペムブロリズマブ＋化学療法の効果とtTMBに有意な関係は組織型、tTMBの高低にかかわりなく、示されなかった。