在宅で痙攣に対応する脳腫瘍や脳転移をはじめとして、痙攣は進行がん患者の緩和ケアでよく遭遇する症状です。前回の髄膜播種の回でも触れました。緊急対応が必要となる症状なので、しっかり理解して、準備をしておくことが重要です。今回の質問脳転移のある肺がん患者さん。自宅で痙攣していると訪問看護師から連絡がありました。薬剤を持っていくにも時間がかかる状況で、救急搬送せざるを得ませんでした。もう少しできることがあったかと思うのですが、どう対応すれば良かったのでしょうか？脳転移のように中枢神経に病変がある場合、痙攣発作が生じることがあります。すでに脳転移がある場合は、抗けいれん薬を使用していることが多いかと思います。ただ、訪問診療で診ている状況では、病状がさらに進行することや内服が安定しなくなることがあり、入院中はコントロールできていた痙攣が在宅で再発することも珍しくありません。緩和ケアで遭遇する痙攣で難しいのは、「重積状態になりやすい」ことです。考えてみれば当然で、脳腫瘍や脳転移のように器質的な病変が中枢神経にあるのですから、痙攣の原因を除去することができません。痙攣がなかなか止まらないのも納得です。もう1つ難しい点は、「静脈路が確保しにくい」ことです。とくに在宅医療の状況下では、事前準備がないと静脈路確保に時間がかかってしまいます。また抗がん剤治療を長く頑張ってきた患者は血管がもろくなっており、ルート確保をしたくてもできないことがあります。そういった観点からは、筋肉注射などの投与経路の代替手段を多く知っておく必要があります。在宅緩和ケアで痙攣を生じやすい患者に対応するためには、事前の準備が重要です。具体的には、痙攣時に備えた薬剤の準備と、家族や訪問看護師との情報共有を大切にしましょう。痙攣時に備え、私は前もって小児用の坐薬のジアゼパムを処方しておくことがあります。一般的には成人に対して使用することは少ないのですが、痙攣が発生して訪問看護師に連絡をし、到着を待つ時間は家族にとって不安なものです。在宅医療の特性上ある程度は仕方ないものの、医療者が到着するまでに何らかの対応ができることは、本人や家族の安心につながります。家族でも投与しやすい坐薬を自宅に置き、痙攣が起こった時はまずはそれを家族に使ってもらい、その間に自宅に向かうのです。痙攣重積となり、単発の抗けいれん薬の投与では痙攣が止まらない時には、注射での持続投与が必要です。この時点で入院を勧めるかどうかは、予想される予後や患者本人・家族の状況や希望によるでしょう。ただ、痙攣は多くのご家族が在宅療養を継続することは難しいと感じる症状であり、在宅の医療者にとっても対応困難である場合も多いものです。ですので、私は「入院を検討してもよいと感じている」と率直にお伝えしながら、何が本人と家族にとっての最善かを話し合うようにしています。在宅緩和ケアで難しい対応を迫られる痙攣ですが、皆さまの経験はいかがでしょうか？今回のTips今回のTipsがん患者の痙攣には、事前の「薬剤」と「話し合い」が大切。

松橋 延壽 氏（教授）田中 善宏 氏（准教授）佐藤 悠太 氏（講師）大川 舞 氏（特任助教）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴主治医制ではなくチーム制を敷くことで、夜間の呼び出し対応や休日の当番制などを行い、できるだけ拘束のない夜間・休日を過ごせるように心掛けています。ロボット手術も若い医師が執刀できるようにcertificate取得を順次行っています。また学会発表および誌上報告などは上級医の指導体制のもとで行い、出張費および投稿費は全額教室運営費で支援しています。また基本的に大学院への入学を推奨し、多種多様な研究を行いながら視野の広い外科医に成長できるような指導体制を構築しています。地域のがん診療における医局の役割若者の都会志向により、ハイボリュームセンター病院での研修が好まれるようになり、地方での研修を好む医師の減少は、地域外科医療を担うわれわれにとっては大きな問題となっています。地域では外科医に求められるがん診療に、救急医療、抗がん剤治療、がん緩和医療などがあり、スペシャリストでなくジェネラリストとしての人材も求められるため、幅広い外科診療を教育することが重要な役割と考えています。今後医局をどのように発展させていきたいか若い医師がそれぞれの領域でやりがいを持ち働き、人が集まる教室に発展させていきたいと考えます。医師の育成方針医は仁術という言葉のように、驕ることなく常に自分自身に謙虚であること。患者さんには常に優しく接し、患者さん個々にとって最高かつ最適な医療を提供できるよう日々自己研鑽を行える医師を育成したいと思っています。力を入れている治療/研究テーマ消化器外科では、解剖の座学・手術シュミレーション機器・キャダバー実習や臨床経験を通じてスキルを身に付け、内視鏡・ロボット手術に取り組んでいます。がんの系統的な手術手技・管理を学ぶことは、ひいては外傷・救急医療において自信につながります。小児外科でも、積極的に内視鏡手術を取り入れ、手術を行うだけでなく子供たちとその家族への心のケアも大切にしています。乳腺外科では、診断から治療、ラジオ波焼灼療法や乳房再建術などを体系的に学ぶことができます。すべてのチームが日本の臨床研究グループに参加し、多くのエビデンス創出に関わっています。本医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力トランスレーショナルリサーチとは、臨床現場での疑問を基礎研究し、その知見を実際の治療に活かすプロセスです。腫瘍の生物学的特性（糖鎖研究やゲノム解析など）に切り込み、新規医療体制の実現に向けた新しい治療法の開発に取り組んでいます。Baseとなる知識獲得のためには、限られた時間を有意義に！ をモットーにオンラインでの抄読会を行っています。エビデンスを創出し海外に発信することは、みなさんの一生のレガシーです！医局の雰囲気、魅力外科医にどのようなイメージをお持ちでしょうか？　私たちはがんと戦う患者さんの命を預かり、その後の一生に関わっていきます。自らの手で患者さんの身体に傷を作る代わりに、体内に巣食う諸悪の根源の周りに、綺麗な切り取り線を描いて根治に挑みます。手術に限らず周術期管理や集学的治療にはチームワークも極めて重要です。ですから外科医は、石橋をたたいて渡る慎重派のアテンダントであり、相手の気持ちの機微を読み解くメンタリストであり、芸術家であり、職人であり、そして向上心を持ったチームの一員なのです。私たちの医局は岐阜大学以外の出身者が大半を占めながらも、医局に代々流れる「和を以て貴しとなす」、互助の精神に溢れています。女性外科医も多く所属しており、ライフワークバランスを尊重しながら、みな一線で活躍しています。医学生/初期研修医へのメッセージ外科はとても「楽しい」科です。手術はもちろん、外科学には数多の分野が存在し、そのすべてに無限の可能性があります。人生をかけて本気でやりたいと思える事が見つかるはずです。それを見つけた私たちが、次は皆さんの夢の続きをサポートします。本医局を選んだ理由出身大学かつ初期研修も県内で行っていたこともあり、医局選択には迷いませんでした。大学時代の実習では、手術参加から外来見学まで濃厚に指導いただきました。糸結び・縫合の手技や、第2助手での手術参加など、研修医と遜色ないくらい充実した実習でした。初期研修は当医局の関連施設でもある岐阜市民病院で行いました。外科での研修は多忙ではありましたが、優しく熱心な先生方ばかりでストレスなく充実感に満ちたものでした。乳腺外科はもちろんですが、消化器外科も含め、この先生方のもとで学びたいと思い、当医局に入局を決めました。現在学んでいること外科専攻医期間を終え、現在は乳腺外科診療を行っています。手術件数も多く、昨年度は83件の手術執刀機会をいただきました。乳房再建手術や、遺伝性乳がん卵巣がん症候群のリスク低減乳房切除術など、多彩な術式を経験できています。外来診療では、KEYNOTEレジメンや臨床試験参加など最新のトピックスを、臨床を通じて勉強しています。最近は臨床研究課題に取り組んでいます。まだ力不足ですが、ご指導いただきながら楽しく勉強させていただいています。岐阜大学大学院医学研究科医科学専攻外科学講座　消化器外科・小児外科（附属病院消化器外科・小児外科・乳腺外科）住所〒501-1194　岐阜県岐阜市柳戸1-1問い合わせ先tajima.jesse.yu.s4@f.gifu-u.ac.jp（田島 ジェシー雄）医局ホームページ岐阜大学大学院医学研究科医科学専攻外科学講座　消化器外科・小児外科専門医取得実績のある学会日本外科学会、日本消化器外科学会、日本内視鏡外科学会、日本消化管学会、日本大腸肛門病学会、日本食道学会、日本胸部外科学会、日本肝胆膵外科学会、日本救急医学会、日本腹部救急医学会、日本小児外科学会、日本周産期・新生児医学会、日本小児泌尿器科学会、日本乳癌学会、日本人類遺伝学会、日本遺伝性腫瘍学会、日本栄養治療学会、日本麻酔科学会、他多数研修プログラムの特徴（1）専門性の高い医療経験により、プロフェッショナルへの最短距離を提案します！臓器別に特化した専門医療を経験することは、一人前への近道です。将来目指すべき道、自分が本気でやりたいと思える事を、少しでも早く見つけるチャンスがたくさんあります。（2）一般病院に負けない場数を踏み、一般病院では得られない症例が経験できます！豊富な症例数があり、研修医でも執刀機会があります。珍しい術式や高難度手術、希少疾患を経験できる機会に溢れています。（3）研修が将来の資格獲得に直結します！外科医が最初に目指す資格は日本外科学会の外科専門医です。1ヵ月あれば、最低でも消化器15～20例、乳腺8～10例、小児外科5～10例、資格のための症例数を集められます。詳細はこちら岐阜大学医学部附属病院・医師育成推進センター

医学用語紹介：腋窩 axilla「腋窩（えきか）」は医療の専門用語ではaxillaといいますが、腋窩について説明する際、患者さんにaxillaと言って通じなかった場合、何と言い換えればいいでしょうか？講師紹介

　日本医師会常任理事の宮川 政昭氏が、2月13日の定例記者会見で、OTC医薬品に係る最近の状況について日本医師会の見解を示した。社会保険料の削減を目的に、OTC類似薬の保険適用除外やOTC医薬品化を進めることには重大な危険性が伴うと強調し、その理由として下記を挙げた。1.医療機関の受診控えによる健康被害の懸念　はた目から見ると軽微な症状であっても、医師の診察を受けることで重篤な疾患の早期発見につながることがある。むしろ、重篤な疾患ではないことの確認こそが診察の大きな役割である。しかし、OTC類似薬の保険適用が除外されると、患者が自己判断で市販薬を使用して、適切な治療が受けられずに重篤化する可能性が高まる。結果として治療が遅れて合併症を引き起こし、かえって高額な医療費が発生するリスクがある。このリスクは「個々人の危険性が少し高まるだけ」という評価もあるが、国全体では多くの人が不幸を背負ってしまうため、政策として容認できるものではない。2.経済的負担の増加の懸念　市販薬は処方薬に比べて価格が高く設定されているため、経済的に困窮している人の負担が増える。医療アクセスが制限されることで健康格差が広がり、結果として社会全体の健康水準が低下する恐れもある。現在、国民の手取り収入の増加に向けてさまざまな議論が行われているが、病気で働くことができない場合は高額なOTC医薬品を購入することで自己負担が増えることにしかならない。また、乳幼児医療費助成制度がある地域では、医療費や処方薬費の自己負担は無料または少額であるが、高額なOTC薬を購入しなければならなくなると子育て世代の自己負担が増える。病気になった人に過度な自己負担を強いることは弱者にさらなる追い打ちを与える行為であり、社会保障というセーフティネットを棄損しかねないという観点からも賛同しがたい。3.薬の適正使用の懸念　日本は健康や医療に関するリテラシーが低いという調査結果がある。このような状況下で医師の診断なしに市販薬を選ぶことは、誤った薬の使用や相互作用による健康被害が広がるという危険性がある。とくに高齢者や基礎疾患を有する人は複数の薬剤を服用していることが多く、副作用のリスクも増大する。薬剤師の負担も増して医療現場への影響も懸念される。　最後に、宮川氏は「保険料を支払っているにもかかわらず保険が使えなくなり自己負担が増えることや、薬の適正使用が難しくなる仕組みは国民にとって望ましいことではない。財政が厳しいことは承知しているが、安全性や公平性が損なわれないように慎重な議論とバランスのとれた政策が求められる」とまとめた。

　向精神薬の頓服処方は、精神疾患に対する通常の薬物療法に加えて、興奮や不眠などの症状に対し、必要に応じて使用される。しかし、向精神薬頓服処方の有効性は、関連するエビデンスの質が低く、多剤併用につながる懸念がある。北里大学の斉藤 善貴氏らは、精神科入院患者を対象に向精神薬頓服処方モニタリングプログラムを導入し、プログラム実施前後の処方の変化をレトロスペクティブに調査した。BMC Psychiatry誌2025年1月17日号の報告。　対象は、2021年7月〜2023年6月の精神科入院患者389例。向精神薬頓服処方モニタリングプログラムは、2022年7月に実施した。対象患者を、モニタリング群および非モニタリング群（対照群）に分類した。人工統計学的データ（年齢、性別、診断）、入院前および退院時の定期処方、入院前および退院時の向精神薬頓服処方、入院中の向精神病薬頓服処方数を両群間で比較した。向精神薬処方に関するデータは、向精神薬のカテゴリ別に集計した。ボンフェローニ補正多重比較法を用いて、有意水準5％を0.00167に設定した。　主な結果は以下のとおり。・退院時の向精神薬頓服処方率は、モニタリング群で9.3％であり、対照群（28.1％）と比較し有意に低かった。・入院中に向精神薬頓服処方を行った患者の割合は、モニタリング群で29.8％であり、対照群（64.5％）よりも有意に低かった。・対照群では、入院前後の定期処方された向精神薬の薬剤数に有意な変化が認められなかった。・しかし、モニタリング群では、入院前の定期処方された向精神薬も薬剤数2.47±1.90から退院時には1.87±1.24へと有意な減少が認められた。　著者らは「向精神薬頓服処方モニタリングプログラムは、定期処方を含む向精神薬の多剤併用リスクを軽減させる可能性が示唆された。向精神薬の頓服処方を最適化し、多剤併用からの脱却を目指すためにも、さらなる研究が求められる」と結論付けている。

　パーキンソン病患者に対して、GLP-1受容体作動薬エキセナチドの安全性および忍容性は確認されたが、疾患修飾薬として支持するエビデンスは示されなかった。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのNirosen Vijiaratnam氏らが、第III相の多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果を報告した。GLP-1受容体作動薬は、in vitroおよびin vivoのパーキンソン病モデルにおいて神経栄養特性を有することが示され、疫学研究や小規模無作為化試験でパーキンソン病のリスクおよび進行を抑制する可能性が示唆されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「パーキンソン病ヘのGLP-1受容体作動薬使用を支持するエビデンスの確立には、より優れた標的結合を示す薬剤を用いた試験や、特定のサブグループを対象とした研究が必要である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2025年2月4日号掲載の報告。対プラセボ試験、96週時点のMDS-UPDRS III-ドーパミン作動薬中止スコアを評価　研究グループは、英国の6つの研究病院で、GLP-1受容体作動薬エキセナチドのパーキンソン病に対する進行抑制効果を明らかにする目的で試験を行った。　パーキンソン病と診断され、ドーパミン治療を受けている時点でホーン・ヤール重症度分類が2.5以下であり、登録前に少なくとも4週間ドーパミン治療を受けていた25～80歳の患者を対象とした。被験者は、ホーン・ヤール重症度分類と研究施設で最小化されたウェブベースシステムにより、徐放性エキセナチド2mgを皮下ペン注射にて週1回96週間投与、視覚的に同一のプラセボ投与のいずれかを受けるよう、1対1の割合で無作為に割り付けられた。全患者、全研究施設の研究チームメンバーが、無作為割り付けを盲検化された。　主要アウトカムは運動障害疾患学会・パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）Part IIIスコアとし、96週時点でドーパミン作動薬を中止した患者にて、線形混合モデリング法を用いてITT集団を対象に解析した。エキセナチド群5.7ポイント、プラセボ群4.5ポイント、スコアが悪化　2020年1月23日～2022年4月23日に215例が適格性のスクリーニングを受け、194例がエキセナチド群（97例）またはプラセボ群（97例）に無作為化された。56例（29％）が女性で、138例（71％）が男性であった。　エキセナチド群92例およびプラセボ群96例が、少なくとも1回のフォローアップを受け解析に含まれた。　96週時点で、MDS-UPDRS III-ドーパミン作動薬中止スコアは、エキセナチド群で平均5.7ポイント（SD 11.2）、プラセボ群では同4.5ポイント（11.4）上昇（悪化）し、エキセナチドの効果に関する補正後係数は0.92（95％信頼区間：－1.56～3.39、p＝0.47）であった。　少なくとも1件以上の重篤な有害事象を発現したのは、エキセナチド群9例（9％）に対しプラセボ群は11例（11％）であった。

　進行ニューレグリン1（NRG1）融合遺伝子陽性がんに対するzenocutuzumab（MCLA-128）の有効性および安全性を評価した第II相臨床試験の結果が、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlison M. Schram氏らeNRGy Investigatorsにより報告された。とくに非小細胞肺がん（NSCLC）および膵臓がんの患者において有効性が示され、有害事象の大部分は低Gradeであった。NRG1融合遺伝子は、複数の固形がんで確認されているリカレントながんドライバー遺伝子で、NRG1がヒト上皮成長因子受容体3（HER3）に結合し、HER2とのヘテロ二量体化と下流での腫瘍成長および増殖経路の活性化を引き起こす。zenocutuzumabは、HER2およびHER3を標的とする初の二重特異性抗体薬で、前臨床試験では複数の種類の腫瘍でzenocutuzumabの抗腫瘍活性が示されていた。NEJM誌2025年2月6日号掲載の報告。腫瘍の種類を問わない進行NRG1融合遺伝子陽性がん患者を対象に試験　研究グループは、腫瘍の種類を問わない進行NRG1融合遺伝子陽性がん患者を対象に、zenocutuzumabの有効性と安全性を評価する登録制の第II相臨床試験を行った。18歳以上、進行または転移固形腫瘍の診断を受け、試験担当医師の見解でそれら腫瘍種に対する標準治療を受けたもしくは標準治療の対象外であり、次世代シークエンス法によりNRG1融合遺伝子陽性と確認された患者を適格とした。　登録被験者は、2週間ごとにzenocutuzumab 750mgを静脈内投与された。主要評価項目は、試験担当医師の評価による全奏効（完全奏効［CR］または部分奏効［PR］）とした。副次評価項目は、奏効期間、無増悪生存期間（PFS）、安全性などであった。30％で奏効、NSCLCでは29％、膵臓がんで42％　2019年9月25日～2024年1月31日（データカットオフ日）に、12種の腫瘍を有する204例が登録され治療を受けた。このうち、4例（乳がん2例、NSCLC 2例）は評価可能であったが測定可能病変を有していなかった。そのほか、データカットオフ日前の24週間未満に初回zenocutuzumabの投与を受けたなどの理由で、計43例が除外され、主要有効性集団には10種の腫瘍を有する161例（主にNSCLC［94例］と膵臓がん［36例］）が含まれた。　測定可能病変を有し、データカットオフ日の24週間以前に登録された158例において、奏効が得られたのは30％（95％信頼区間[CI]：23～37）であった。奏効期間中央値は11.1ヵ月（95％CI：7.4～12.9）であり、データカットオフ日の時点で奏効例の19％が持続していた。　奏効は、NSCLC（27/93例、29％［95％CI：20～39］）、膵臓がん（15/36例、42％［25～59］）など複数種の腫瘍と、複数のNRG1融合パートナーで認められた。　PFS中央値は6.8ヵ月（95％CI：5.5～9.1）であった。　有害事象は、主にGrade1または2であった。試験担当医師判断によるzenocutuzumab関連有害事象で多くみられたのは、下痢（患者の18％）、倦怠感（12％）、悪心（11％）であった。注入に伴う反応（複合事象）は患者の14％に認められた。1例が治療関連有害事象によりzenocutuzumabを中止した。

　霜降り肉のステーキはグリル料理で高く評価されるが、人間の筋肉に霜降り肉のように脂肪が蓄積していると命取りになるかもしれない。新たな研究で、筋肉中に脂肪が多い人は、心臓に関連した健康問題で死亡するリスクが高いことが明らかになった。米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院心臓ストレス研究室のViviany Taqueti氏らによる研究で、詳細は「European Heart Journal」に1月20日掲載された。　この研究は、冠動脈疾患（CAD）の評価のために、2007年から2014年の間に同病院で全身PET/CT検査を用いた心臓ストレステストを受けた669人の患者（平均年齢63歳、女性70％）を対象にしたもの。PET/CT検査で左室駆出率（LVEF）、心筋血流量（MBF）、冠血流予備能（CFR）などを評価するとともに、CTで胸部の体組成として、皮下脂肪、骨格筋、筋肉間脂肪組織（IMAT）などを調べ、骨格筋内の脂肪の比率（fatty muscle fraction；FMF）を算出した。対象患者を中央値で5.8年にわたって追跡し、追跡期間中の主要心血管イベント（MACE、死亡または心筋梗塞か心不全による入院と定義）発生の有無を調べた。　その結果、筋肉中の脂肪が多い人は、心臓に血液を供給している微小血管に障害が生じる冠微小循環障害（coronary microvascular dysfunction；CMD）のリスクが有意に上昇することが明らかになった。具体的には、FMFが1％増加するごとに、CMD発症の指標であるCFRが2未満となるオッズが上昇していた（オッズ比1.02、95％信頼区間〔CI〕1.01〜1.04、P＝0.04）。また、MACEリスクについても7％増加していた（ハザード比1.07、95％CI 1.04〜1.09、P＜0.001）。さらに、CFRとIMATとの間には有意な交互作用が認められ、筋肉中の脂肪レベルが高くCMDを有する人は、特にMACEリスクが高いことも示された。一方、骨格筋量や皮下脂肪の多さは、MACEリスクの低下と関連することも明らかになった。　Taqueti氏は、「皮下脂肪と比べると、筋肉に蓄積した脂肪は炎症や糖代謝の変化を促し、それがインスリン抵抗性やメタボリックシンドロームを引き起こす可能性がある」と説明。「その結果として、こうした慢性的な障害は、心臓に血液を供給するものを含めた血管や心筋そのものに損傷を引き起こす可能性がある」と付け加えた。　またTaqueti氏らは、「BMIが適正範囲の人でも、筋肉中に脂肪が蓄積している可能性はある」と指摘する。実際、IMATがMACEリスクを高めることは、BMIや他の既知の心臓リスク因子とは独立して認められたという。Taqueti氏は、「筋肉中の脂肪が心疾患のリスクを高めることが分かったことで、BMIに関係なくリスクが高い人を特定する新たな方法が得られる可能性がある」とニュースリリースの中で述べている。　今回の研究の結果についてTaqueti氏らは、「BMIやウエスト周囲径のような指標は、あらゆる人の心臓病リスクを正確に評価するには適切ではないとする主張の高まりを支持する、さらなるエビデンスとなるものだ」と述べている。ただ、残念ながら、筋肉中の脂肪が多い人の心臓リスクを低下させる方法については、現時点では不明であるとTaqueti氏は言う。同氏は、「例えば、減量療法などの治療法が、体内の筋肉以外の部分の脂肪や除脂肪組織、最終的には心臓に与える影響と比較して、筋肉中の脂肪にどのような影響を与えるのかは分かっていない」と述べている。

　もし血圧を測定した場所が騒がしい公共空間であったとしても、心配は無用のようだ。騒がしい場所で測定された血圧値の正確性は、静かな環境で測定された血圧値と同程度であることが新たな研究で示された。米ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院疫学分野のTammy Brady氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に1月28日掲載された。Brady氏は、「公共空間で測定された血圧値と静かな個室で測定された血圧値の差は極めて小さかった。このことから、公共空間は高血圧のスクリーニングの場として妥当であることが示唆された」と結論付けている。　Brady氏らは今回の研究で、騒音レベルの異なる環境で測定した血圧値を比較した。試験参加者は、米ボルチモアの歴史ある公設市場であるノースイースト・マーケットで血圧を測定する群、ノースイースト・マーケットで耳栓を装着して血圧を測定する群、および静かな個室で血圧を測定する群にランダムに割り付けられた。ノースイースト・マーケットは、常に人々が行き来し、話し声が絶えないにぎやかな場所であり、その騒音レベルは74dBに達していた。全米エイジング協議会（National Council on Aging；NCOA）によると、騒音レベルが70dB程度になると、難聴のリスクが高まるという。これに対し、個室の騒音レベルは37dBと、静かな図書館よりも低かった。　Brady氏らは、騒がしい公共空間で測定された血圧値は静かなプライベート空間で測定された血圧値と比べて高くなるが、騒がしい場所でも耳栓を使用することでその差は縮小するという仮説を立てていたという。　しかし、驚くべきことに、騒音は血圧の測定値にほとんど影響しないことが明らかになった。心臓が収縮して血液を送り出すときの血管内圧である収縮期血圧（SBP）の平均値は、個室で測定した人で128.9mmHg、ノースイースト・マーケットで測定した人で128.3mmHg、同じマーケットで耳栓を装着して測定した人で129.0mmHgであることが示された。同様に、心臓が拡張して血液を取り込んでいるときの血圧値である拡張期血圧（DBP）の平均値は、それぞれ74.2mmHg、75.9mmHg、75.7mmHgであった。　こうした結果を受けてBrady氏らは、「一般的な考え方とは大きく異なり、われわれの研究からは、騒がしい公共空間が血圧測定値に与える影響は小さく、臨床的に意味のある影響はないことが示された」と結論付けた。　Brady氏らによると、現行のガイドラインは、正確な血圧測定に関して、静かで気が散らないプライベートな環境で測定することの重要性を強調している。しかし、本研究結果から、ショッピングモールや公設市場、教会、スポーツ会場、スーパーマーケット、事業所といった場所で、従来よりも実用的で便利、かつ大規模な高血圧スクリーニングを実施できる可能性が見えてきた。　なお、先行研究で示されていた騒がしい環境での血圧値の高さには、騒音以外の要因が関与していた可能性がある。「例えば、職場での血圧測定は仕事中のストレスが影響した可能性や、薬局での血圧測定は、待ち時間での測定であったため急かされて行われた可能性などが考えられる」とBrady氏らは指摘している。

　10代の若者が自殺行動に至る理由やその手段などの特徴が明らかになった。日本医科大学付属病院精神神経科の成重竜一郎氏らの研究の結果であり、詳細は「BMC Psychiatry」に11月6日掲載された。学校や家庭の問題、および自閉スペクトラム症が、この世代の自殺リスクを押し上げている可能性があるという。　国内の自殺者数は近年減少傾向にあるが、10代の若者の自殺者数は変化が乏しく、依然としてこの世代の死因のトップを占めている。10代の自殺は他の世代とは異なる特徴を持つことが海外から報告されている。しかし日本人のデータは少なく詳細が不明。これを背景として成重氏らは、2010～2021年に同院救命救急センターに収容され、救命し得た症例を対象とする詳細な解析を行った。自殺企図の原因・動機や精神疾患の有無などは、2人以上の経験豊富な精神科医の討議により推定・診断した。　上記期間の自殺未遂による患者数は860人だった。このうち、10代の自殺未遂の特徴を探るという意図から、最も近い世代である20代の自殺未遂者を比較対照群とした。各群の患者数は、10代が59人（全体の6.9％）、20代が216人（同25.1％）だった。　まず、10代と20代の合計275人の全体としての特徴を見ると、女性が68.7％と多く、精神科の受診歴ありが74.2％、自傷行為の既往ありが61.8％だった。自殺行動の手段としては過量服薬が67.3％、高所からの飛び降りが17.8％などであり、認められた精神疾患・発達特性は、気分障害23.6％、パーソナリティー障害21.5％、適応障害17.1％、統合失調症と他の精神病性障害12.0％、自閉スペクトラム症9.8％などだった。　これらを10代と20代で比較した場合、性別の分布や自傷行為の既往には有意差がなかったが、精神科の受診歴は20代に多く（10代62.7％対20代77.3％）、高所からの飛び降りによる自殺企図（同順に28.8％対14.8％）や自閉スペクトラム症（28.8％対4.6％）は10代に多いといった有意差が認められた。　自殺企図の原因・動機については、学校の問題（40.7％対4.6％）、家庭の問題（39.0％対16.7％）、家庭の問題のうちの親子関係（30.5％対8.8％）などは10代が有意に多く、一方、恋愛上の問題（5.1％対32.4％）、仕事上の問題（3.4％対20.8％）、経済的な問題（0.0％対12.0％）は20代が有意に多かった。　次に、先行研究において10代の自殺に関連が深いと報告されている事柄を説明変数とするロジスティック回帰分析にて、10代の自殺企図に関連のある因子を検討。その結果、学校の問題（オッズ比〔OR〕14.338〔95％信頼区間5.557～36.998〕）、自閉スペクトラム症（OR7.297〔同2.541～20.956〕）、家庭の問題（OR2.860〔1.355～6.038〕）という三つの因子がそれぞれ独立して自殺企図に関連していることが示された。　著者らは、本研究が都心部の単一施設のデータに基づく解析であるため、日本の他の地域とは傾向が異なる可能性があることなどを留意点として挙げた上で、「10代の若者は、ある程度自分で環境を変えることのできる成人と比べ、学校や家庭などの容易に変え難い環境で発生する困難から逃れることができず、その葛藤が自殺企図につながる可能性を示唆している。10代の自殺防止対策には、これらの要因を考慮することが重要である」と述べている。　なお、学校や家庭の問題以外に、自閉スペクトラム症が10代の自殺企図に関連しているという結果については、「自分を取り巻く状況を変えることが難しい場合に、代替策として自身の特性を抑え込み、周囲に適応しようとする『社会的カモフラージュ』を強いられることで、精神的な負担がさらに増大しやすくなるためではないか」との考察が加えられている。

　本論文では、新たな週1回注射の基礎インスリンであるefsitoraの2型糖尿病に対する第III相試験（QWINT-2）の結果が報告された。　2型糖尿病に対する治療としては、インクレチン関連薬やSGLT2阻害薬の登場後、インスリン導入が遅くなったり、インスリン使用量が減量できる症例も増えてきている。ただし、わが国ではインスリン分泌能の低下した痩せ型の2型糖尿病で、インスリンを確実に補充することが必要な患者も多く認められる。とくに長期間SU薬を使用してきたような高齢者2型糖尿病に対するインスリン治療では、頻回注射や毎日の注射ができなくなる症例もあり、注射回数の減少は、わが国の糖尿病治療において必須の課題である。　今回の第III相試験においては、新たな週1回efsitoraが、基礎インスリンとしては効果持続時間の長いタイプであるデグルデクに比較して、52週までのHbA1cの変化量が非劣性であり、既存の基礎インスリンと同等の効果が証明された。また低血糖の頻度も多くはなってはおらず、むしろefsitora群で重症低血糖が認められなかった。さらに本試験ではCGMによる評価も行われており、興味深いことにefsitora群では70～180mg/dLのTime in Target Rangeが68.9％であり、非常に理想的な血糖変動にも近づけていることが認められている。　週1回と注射回数が少ないことは、インスリン治療のハードルを下げ、インスリンユーザーやその周囲の人たちの負担を軽くすることが期待できる。なおかつ、低血糖を増やさずに安全に目標血糖値を目指すことができる新たなインスリン製剤の使用が待ち遠しい限りである。

現存する製薬企業の中で、世界で最も歴史の古い企業はどこか？ この問いに即答できる人は相当なマニアである。答えは1668年創業の独・メルク（Merck KGaA）である。昨今の製品で言えば、がん治療薬の抗PD-L1抗体薬のアベルマブ（商品名：バベンチオ）、抗EGFR抗体のセツキシマブ（同：アービタックス）などを有する。では世界で2番目に歴史の古い製薬企業はどこか？ 答えは日本の田辺三菱製薬である。国内の製薬企業は業界内での合併にはやや奥手と言われるが、その中でも田辺三菱製薬はずば抜けて数多くの会社が合併してできた製薬企業である。2007年に旧田辺製薬と三菱ウェルファーマが合併して直近の姿になったが、三菱ウェルファーマ自体が、1999年に三菱化学の医薬カンパニーと東京田辺製薬が合併し成立した三菱東京製薬と1998年に吉富製薬とミドリ十字が合併して成立したウェルファイドがさらに2001年に合併してできた企業である。近年、製薬企業が5社も合同したケースはこれ以外にはない1）。そしてこの中で中核とも言える旧田辺製薬の源流は、1678年（延宝6年）に大阪で創業した薬種問屋「田邊屋振出薬」である。メルクから10年遅れとは言え、当時は江戸幕府第4代将軍・徳川家綱の時代である。田辺三菱製薬の成立後は三菱ケミカルグループが親会社となり、2019年には三菱側が同社株式の公開買い付けを実施して完全子会社化していたが、2月7日、米国に本拠を置くプライベート・エクイティ・ファンドのベインキャピタル傘下の投資ファンドに約5,100億円で売却すると発表された。製薬企業を投資ファンドへ売却という点に驚いた人も多いかもしれないが、ベインキャピタル自体は、ヘルスケア分野ではかなり投資実績があるため、個人的にそれほど強烈な驚きはない。もっとも売却を発表した記者会見で荒木 謙氏（三菱ケミカルグループ執行役員 ポートフォリオ改革推進所管）は、国内外の製薬企業にもオファーを出したことを明らかにした。おそらくは売却金額でまとまらなかったと想像される。とは言え、今回決定したベインキャピタルへの売却金額も上場廃止直前の同社の時価総額の半分以下である。そもそも三菱ケミカルグループは中核の石油化学事業が苦境の状態であるため、その建て直しを急いだという側面もあるだろう。会見の席上では社長の筑本 学氏は何度も「5年前と比較して製薬事業の環境は変わった。モダリティ（低分子からバイオ医薬）の急速な変化で、化学事業とのシナジーは薄れた」旨の発言を繰り返した。後者のシナジーは三菱ケミカルグループ特有の問題だが、前者の低分子からバイオ医薬品への流れはすでに10年以上前からはっきりしていたもので、バイオ医薬品の研究開発で欧米の製薬企業に遅れを取った日本の製薬企業にほぼ共通する悩みでもある。2024年3月期決算ベースで見ると、おおむね国内順位の10位前後が自社開発のバイオ医薬品を製品群に有するか否かの境界になる。今回の田辺三菱製薬の場合はまさに自社開発のバイオ医薬品を有しない製薬企業群に属する。さてこうした「低分子医薬品からバイオ医薬品へ」という変化が語られる際に日本のバイオ医薬品開発の遅れに対するエクスキューズなのだろうが、よく「それでも日本の低分子医薬品の創薬レベルはいまだ高い」という主張がセットで語られることが少なくない。この主張は一定の納得感を感じる人も多いだろう。だが、本当にそうだろうか？ 私個人は本音で言うと、この手の発言に異様なまでの不快感を覚える。たとえば、2023年の全世界での医療用医薬品の製品別売上高の上位20位のうち低分子医薬品は約3分の1。この数字はまさにモダリティの変化を如実に表しているが、ではその中に国内製薬企業がオリジネーターの製品はいくつあるのか？ 答えはゼロである。また、2021年度のデータになるが、日本製薬工業協会の医薬産業政策研究所による「医薬品世界売上高上位300製品の上市状況の日米欧比較」2）を参照すればわかるが、この上位300品目のうち、日本企業がオリジネーターの製品は31製品、割合にして10.3％である。もちろんこの中には低分子医薬品だけでなく、バイオ医薬品も含まれている。このような現実を見れば、低分子医薬品ですらも日本の製薬企業が世界にプレゼンスを示せているとは言えない。この点については研究開発に携わる人からすれば反論はいくらでもあるだろう。だが、医薬品も市場に出て初めて患者の役に立ち、社会に貢献できるのであり、ビジネスとは結果がすべてでもある。結局、「それでも日本の低分子医薬品の創薬レベルはいまだ高い」は、もはやノスタルジーに過ぎないとしか思えないのである。このように書くと、「お前は日本の製薬企業を貶めるのか」とのお叱りも受けるだろう。だが、現状認識にバイアスを含んだままで、どうやってこれからの日本の製薬企業の進むべき未来像を描けるというのだろうか？ 少なくとも私自身は「それでも…」の理屈はそろそろ終わりにしたほうが、日本の製薬業界にとってより建設的な一歩を踏み出せるのではないかと思っている。参考1）田辺三菱製薬史料館：田辺三菱製薬の歴史2）医薬産業政策研究所：医薬品世界売上高上位300製品の上市状況の日米欧比較

【2月14日　予防接種記念日】〔由来〕1790（寛政2）年の今日、秋月藩（福岡県朝倉市）の藩医・緒方春朔が、初めて天然痘の人痘種痘を行い成功させたことから、「予防接種は秋月藩から始まった」キャンペーン推進協議会が制定した。関連コンテンツわが国初の経鼻弱毒生インフルワクチン「フルミスト点鼻液」【最新！DI情報】インフルワクチン、小児の救急外来・入院を50％減少／CDC高齢者への2価RSVワクチン、入院/救急外来受診リスクを低減インフルワクチン接種と急性腎障害の関連～高齢者での検討ワクチン接種、50年間で約1億5,400万人の死亡を回避／Lancet

第109回　METエクソン14スキッピングNSCLC治療、最近の知見2024年、グマロンチニブが承認され、TKIが3剤となったMETエクソン14スキッピングNSCLC。大阪国際がんセンターの西野和美氏に、同病態の臨床経験と最近の知見を紹介いただいた。

言葉の由来「敗血症」は英語で“sepsis”といいます。日本の臨床現場でもよく用いられるため、なじみのある人も多いかもしれません。この言葉は「腐敗、物質の分解」を意味する古代ギリシャ語の“sepsis（「e」はeにサーカムフレックス）”に由来するという説が一般的です。紀元前4世紀という大昔に、すでにヒポクラテスが“sepsis”を医学的な概念として用いていたことが記録に残っているといいます。ほかの医学用語と比べても、殊に歴史の深い言葉であることがわかります。それほどまでに歴史のある病名ですが、長年統一された定義があったわけではなく、地域や医師それぞれが思い思いの定義で使っている、という状況でした。ようやく1991年にロジャー・ボーンらがSCCM-ACCP（米国集中治療医学会-米国臨床薬学会）会議にて敗血症の統一的な定義をつくることを提唱し、「Sepsis」という国際的なガイドラインが策定されました。以降も改訂が繰り返されていますが、厳密な疾患の定義や診断基準が規定されています。併せて覚えよう！ 周辺単語全身性炎症反応症候群systemic inflammatory response syndrome（SIRS）多臓器不全multiple organ failure抗菌薬antibiotics感染源管理source control敗血症性ショックseptic shockこの病気、英語で説明できますか？Sepsis is a life-threatening condition caused by the body's extreme immune response to an infection. It leads to systemic inflammation, organ dysfunction, and can progress to septic shock if not treated promptly.講師紹介

　抗がん剤とプロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用は薬物相互作用を引き起こし、抗がん剤の効果に影響を及ぼす可能性がある。今回、ベルギー・Hopital Universitaire de BruxellesのElisa Agostinetto氏らは、HR+/HER2-早期乳がんの術後補助内分泌療法へのパルボシクリブ追加を検討した第III相PALLAS試験の探索的解析として、パルボシクリブ投与患者においてPPI併用が生存転帰に影響するかどうかを検討し、ESMO Open誌2025年1月号に報告した。　PALLAS試験では主要評価項目である無浸潤疾患生存期間（iDFS）は改善しなかったことが報告されている。今回の探索的解析は、パルボシクリブを1回以上投与された患者を対象に、PPI併用とiDFS、無遠隔再発生存期間（DRFS）、全生存期間（OS）との関連を明らかにすることを目的とした。さらにPPI使用と好中球減少症との関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・パルボシクリブ＋内分泌療法を受けた2,840例中525例（18.5％）にPPIが併用されていた。・PPI投与は、高齢、閉経後、アロマターゼ阻害薬の使用、肥満度の高さ、PSの悪化と有意に関連していた（すべてp＜0.001）。・PPI併用は、iDFS、DRFS、OSとの有意な関連は示されなかった。・好中球減少症発現割合（全Grade）は、試験開始前にPPIを開始した患者ではPPIを開始しなかった患者と比べて数値的に低かった（調整オッズ比：0.81、95％信頼区間：0.60～1.09）。　著者らは「今回の探索的解析において、パルボシクリブとPPIを併用した患者における生存転帰の悪化は示されなかった。とはいえ、とくに早期乳がんにおける新規薬剤の研究においては、可能性のある薬物相互作用を注意深く考慮することが重要」と提言している。

　RSウイルス（RSV）は小児だけでなく成人にも重大な影響を及ぼすが、成人のRSV感染症の入院患者の重症度や転帰に関する報告は少ない。今回、東京科学大学の井上 紀彦氏らがRSV感染症とインフルエンザの成人入院患者を比較した後ろ向き観察研究の結果、RSV感染症は入院中だけではなく長期アウトカムにおいてもインフルエンザと同等以上の健康上の脅威が示された。Infectious Diseases誌オンライン版2025年2月4日号に掲載。　本研究では、日本のDPCシステムに基づく358病院の請求データを基に、2010年4月～2022年3月にRSV感染症またはインフルエンザで入院した18歳以上の5万6,980例を対象とした。短期アウトカムは入院中の重症度指標として医療資源（ICU入室、酸素補充、機械的人口換気、体外膜酸素療法）利用率および院内死亡率とし、長期アウトカムは生存者の退院後1年以内の再入院および入院後1年以内の全死亡とした。逆確率重み付けによる調整後、ポアソン回帰を用いてリスクを推定した。　主な結果は以下のとおり。・RSV群はインフルエンザ群と比較して、入院中に機械的人工換気を必要とするリスクが高かった（9.7％ vs.7.0％、リスク比[RR]：1.35、95％信頼区間[CI]：1.08～1.67）。・院内死亡率はRSV群とインフルエンザ群で同等であった（7.5％ vs.6.6％、RR：1.05、95％CI：0.82～1.34）。・RSV群はインフルエンザ群と比較して、生存者の退院後1年以内の再入院リスク（34.0％ vs.28.9％、RR：1.19、95％CI：1.07～1.32）および入院後1年以内の全死亡リスク（12.9％ vs.10.3％、RR：1.17、95％CI：1.02～1.36）が高かった。・年齢層別解析では、60歳以上で、RSV群がインフルエンザ群よりも1年以内の院内死亡、再入院、全死亡のリスクが高かった。

　多枝病変を有するST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者において、完全血行再建術（CR）は責任血管のみの治療より有益であることが、これまでの研究で報告されている。米国・エモリー大学の上山 紘生氏らの研究チームは、ランダム化比較試験のネットワークメタ解析にて、多枝病変を有するSTEMI患者における最適な血行再建術のタイミングを検証した。その結果、CRは責任血管のみの治療より良好な転帰を示し、即時CRが段階的CRより有利な可能性が示された。Journal of the American College of Cardiology誌2025年1月7日号に掲載。　本研究では、PubMedとEmbaseにて2024年7月までに登録されたSTEMIと多枝病変を有する患者における血行再建戦略を評価したランダム化試験を検索した。CRと責任血管のみの血行再建の比較試験、およびCRのタイミング（即時CRと段階的CR）の比較試験を、ネットワークメタ解析で分析した。また、血行再建術が即時的か段階的か、血管造影ガイド下か機能的ガイド下かに基づいて、4つのCR戦略で転帰が評価された。主要アウトカムは主要有害心血管イベント（MACE）であった。　主な結果は以下のとおり。・1万5,902例の患者が登録された合計26件のランダム化試験が対象となった。平均追跡期間は25.2±15.7ヵ月であった。・血管造影ガイド下または機能的ガイド下のいずれの場合も、CRは即時CRと段階的CRの両方で、責任血管のみの治療と比較してMACEが減少した（即時CRのリスク比[RR]：0.48［95％信頼区間[CI]：0.36～0.64］、段階的CRのRR：0.65［95％CI：0.52～0.82］）。・即時CRは、段階的CRと比較してMACEの減少と関連していた（RR：0.74［95％CI：0.56～0.97］）。これはCRが血管造影ガイド下か機能的ガイド下でも認められた（血管造影ガイド下のRR：0.77［95%CI：0.61～0.99］、機能的ガイド下のRR：0.49［95％CI：0.27～0.89］）。MACEの減少は、とくに心筋梗塞（MI）の減少によるものだった。・ただし、すべてのMIと非手技的MI（non-procedural MI）の両方を報告した研究に解析を限定した場合、段階的CRと比較した即時CRのMI減少の有益性は、手技的MI（procedural MI）を除外すると減少した（手技的MIありのRR：0.44［95％CI：0.27～0.71］に対し、手技的MIなしのRR：0.65［95%CI：0.36～1.16］）。　本結果について著者らは、多枝病変を有するSTEMI患者では、血管造影ガイド、機能的ガイドにかかわらず、責任血管のみの治療と比較して、即時または段階的CRのほうが転帰が良好だったとまとめている。

　重度の精神疾患のマネジメントにおけるアリピプラゾールの心代謝への安全性および有効性の比較に関するエビデンスは限られており、その結果は一貫していない。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのAlvin Richards-Belle氏らは、他の第2世代抗精神病薬と比較したアリピプラゾールの心代謝プロファイルおよび有効性を調査した。PLoS Medicine誌2025年1月23日号の報告。　英国・プライマリケアにおけるアリピプラゾールとオランザピン、クエチアピン、リスペリドンを直接比較した観察エミュレーションを実施した。データは、Clinical Practice Research Datalinkより抽出した。対象は、2005〜17年に新たに抗精神病薬を使用した重度の精神疾患（双極症、統合失調症、その他の非器質性精神病）成人患者。2019年までの2年間、フォローアップを行った。主要アウトカムは、1年後の総コレステロール値（心代謝安全性）とした。主な副次的アウトカムは、精神科入院（有効性）とした。その他のアウトカムには、体重、血圧、すべての原因による治療中止、死亡率などを含めた。分析では、人口統計、診断、併用薬、心血管代謝パラメータなどのベースライン交絡因子で調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は2万6,537例。その内訳は、アリピプラゾール群3,573例、オランザピン群8,554例、クエチアピン群8,289例、リスペリドン群6,121例。・年齢中央値は53歳（四分位範囲：42〜67）、女性の割合は55.4％、白人の割合は82.3％、統合失調症の割合は18.0％。・アリピプラゾール群における1年後の総コレステロール値は、オランザピン群（調整平均[aMD]：−0.03、95％信頼区間[CI]：−0.09〜0.02、p＝0.261）、クエチアピン群（aMD：−0.03、95％CI：−0.09〜0.03、p＝0.324）、リスペリドン群（aMD：−0.01、95％CI：−0.08〜0.05、p＝0.707）と同等であった。・体重や血圧などの他の心代謝パラメータは、とくにオランザピン群と比較し、アリピプラゾール群のアウトカムが良好であることが示唆された。・入院歴で調整した後、アリピプラゾール群の精神科入院率は、オランザピン群（調整ハザード比[aHR]：0.91、95％CI：0.82〜1.01、p＝0.078）、クエチアピン群（aHR：0.94、95％CI：0.85〜1.04、p＝0.230）、リスペリドン群（aHR：1.01、95％CI：0.91〜1.12、p＝0.854）と同等であった。　著者らは「重度の精神疾患患者に対するアリピプラゾール治療は、他の第2世代抗精神病薬と比較し、1年後の総コレステロール値は同等であったが、体重や血圧などの他の心代謝パラメータは良好であり、有効性の違いも認められなかった」とし「本結果は、新規の重度精神疾患患者に対する抗精神病薬の選択時において、臨床意思決定の根拠となるであろう」と結論付けている。

　未治療の慢性リンパ性白血病（CLL）患者において、BTK阻害薬アカラブルチニブとBCL-2阻害薬ベネトクラクスの併用療法は、抗CD20抗体オビヌツズマブの追加有無にかかわらず、化学免疫療法と比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のJennifer R. Brown氏らAMPLIFY investigatorsが27ヵ国133施設で実施した第III相無作為化非盲検試験「AMPLIFY試験」で示された。未治療CLL患者において、アカラブルチニブ＋ベネトクラクスの固定期間併用投与が、化学免疫療法と比べてPFSが優れるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2025年2月5日号掲載の報告。アカラブルチニブ＋ベネトクラクス併用療法と医師選択化学免疫療法を比較　研究グループは、18歳以上、ECOG PS 0～2で、17p欠失またはTP53変異のない未治療CLL患者（＞65歳はCumulative Illness Rating Scale for Geriatrics［CIRS-G］スコアが＞6の場合は除外）を、アカラブルチニブ＋ベネトクラクス（AV）群、アカラブルチニブ＋ベネトクラクス＋オビヌツズマブ（AVO）群、または化学免疫療法群に1対1対1の割合で、無作為に割り付けた。　AV群では、1サイクル28日として、アカラブルチニブ（100mgを1日2回）をサイクル1～14に、ベネトクラクス（20mgを1日1回から開始し5週間をかけて400mgを1日1回に増量）をサイクル3～14に投与した。　AVO群では、上記のAVに加えてオビヌツズマブ（1,000mg）をサイクル2～7の1日目に静脈内投与した。　化学免疫療法群では、医師選択によるフルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブまたはベンダムスチン＋リツキシマブを標準投与プロトコールに従い、サイクル1～6に投与した。　主要評価項目は、盲検下独立中央判定によるPFSで、AV群と化学免疫療法群を比較した（ITT解析）。アカラブルチニブ＋ベネトクラクスのPFSが有意に延長　2019年2月25日～2021年4月5日に、1,141例がスクリーニングを受け、867例が無作為化された（AV群291例、AVO群286例、化学免疫療法群290例［フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ群143例、ベンダムスチン＋リツキシマブ群147例］）。患者背景は、年齢中央値61歳（範囲：26～86）、男性64.5％、IGHV（免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子）変異なし58.6％であった。　追跡期間中央値40.8ヵ月において、36ヵ月PFS率推定値はAV群76.5％（95％信頼区間[CI]：71.0～81.1）、AVO群83.1％（78.1～87.1）、化学免疫療法群66.5％（59.8～72.3）であり、化学免疫療法群に対するAV群の疾患進行または死亡のハザード比は0.65（95％CI：0.49～0.87、p＝0.004）であった（AVO群と化学免疫療法群の比較のp＜0.001）。　重要な副次評価項目である全生存期間（OS）については、36ヵ月OS率推定値がAV群94.1％、AVO群87.7％、化学免疫療法群85.9％であった。　主な臨床的に関心のある有害事象のうち、Grade3以上の好中球減少症はAV群、AVO群および化学免疫療法群でそれぞれ32.3％、46.1％、43.2％に報告された。また、新型コロナウイルス感染症による死亡はそれぞれ10例、25例、21例報告された。