2012年3月18日（月）、マスコミセミナー「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎」保険適用の意義 が開催された。国立国際医療研究センター国府台病院　院長 上村直実氏と東海大学医学部総合内科 教授 高木敬司氏が、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎保険適用のメリット、プロバイオティクス併用除菌の可能性などについて最近の知見を紹介した。　ヘリコバクター・ピロリ菌感染症の保険適用は、2000年の消化性潰瘍に対するプロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用療法(PAC療法)に始まる。その後、2007年の同疾患に対する2次除菌療法プロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、メトロニダゾール（PAM療法）の公知承認、2009年には全身疾患としての位置づけから、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡治療後胃の3疾患への適応拡大が行われた。そして、本年（2013年）2月21日、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎が保険適用に加わった。　上村氏は、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎が保険病名として登録されたことで、慢性胃炎の診療および胃がん死の予防戦略が大きく変わるであろうと述べる。ピロリ感染胃炎の定義は内視鏡で慢性胃炎が証明され、種々の検査でピロリ菌の感染が証明される事である。一方、日本で多く用いられる保険病名「慢性胃炎」は日本特有のものであり、その概念は曖昧である。ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎の保険適用により、機能的疾患としての機能性ディスプシア、器質的疾患としてのピロリ感染胃炎といった、病態に応じた疾患のとらえ方へと変化してくであろうという。また、ほとんどの胃がんはピロリ菌の関与により発症していることは明らかであるが、早期がん摘出後に除菌治療で、異時性胃がんの発現リスクが33％低下するというデータも発表されている。今回の保険適用により、胃がん死予防の戦略も大きく変わっていくのではないかという。　東海大学の高木敬司氏は除菌療法の実際と問題点について述べた。現在、1次除菌と2次除菌の薬剤の組み合わせは限定されている。ところが、1次除菌で用いられるクラリスロマイシンの耐性化が進んでいる。くわえて、2次治療で用いられるメトロニダゾールはさまざまな疾患の特効薬であり、乱用は避けたい。そのような中、プロバイオティクス乳酸菌LG-21がピロリ菌定着を抑制するとして注目されている。3剤除菌療法（前述PAC療法）群と除菌療法＋LG-21乳酸菌含有ヨーグルト3週間（1日2回）事前摂取群を比較した臨床試験では、同ヨーグルト摂取群で有意に除菌率が良好であった。また、この効果はクラリスロマイシン感受性菌と耐性菌の混合感染例でも認められている。さらなる研究が必要であるものの、除菌療法の補助療法として期待されそうだ。

　アルツハイマー型認知症（AD）とレビー小体型認知症（DLB）の鑑別には、交感神経皮膚反応（sympathetic skin response：SSR）と心拍変動率（HRV）の測定が有用である可能性が、金沢大学保健管理センターの根上昌子氏らによる検討の結果より示された。BMJ Open 2013年3月1日号の掲載報告。　本検討は金沢西病院単施設にて、NINCDS-ADRDA診断基準でADがほぼ確実（probable AD）と診断された患者20例（男女各10例、平均年齢78.5歳）と、第3回国際DLBワークショップの診断基準でDLBがほぼ確実と診断された患者20例（男女各10例、78.7歳）を対象に、単施設にて行われた診断テスト研究である。SSRは、表面電極を手掌と手背に配置して、20mAでの正中神経電気刺激による波形を測定し評価を行った。HRVは、5分安静後に座位にて5分間隔で2分間の測定を2回行い、最大エントロピー法にて低周波（LF：0.02～0.15Hz）、高周波（HF：0.15～0.50Hz）、LF/HFを割り出し評価した。　主な結果は以下のとおり。・DLB患者の自律神経機能の異常を検出する感度は、SSRは85％、HRVは90％であった。特異度はいずれも85％であった。・一方、AD患者については、検出の感度はSSRは15％、HRVは25％であった（p＜0.05）。・SSRとHRVのいずれの評価でも異常が検出された被験者（ダブルポジティブ）は、DLB患者では15/20例（75％）であった。・一方、AD患者では1/20例（5％）であった。・検査による有害事象は、いずれの測定においてもみられなかった。■関連記事抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？ドネペジル＋メマンチン、アルツハイマー病への効果はどの程度？認知症患者の興奮症状に対し、抗精神病薬をどう使う？

慢性疾患に罹患した高齢者が増えているのはわが国ばかりでなく、欧州でも同じである。高齢者をできる限り在宅で自立して生活できるよう支援することが、医療経済の大きなテーマとなっている。欧州は遠隔医療に関して長い歴史を有するが、なかでもドイツや英国は、伝送システムやロボットシステムによる在宅管理に先進的に取り組んでいる。しかし、これらの遠隔医療が本当に患者の生活の質の改善や入院の抑制、医療経済の改善に役立っているのかどうかに関しては、確かな指標に乏しい。　本論文は、英国のWholeSystems Demonstrator (WSD)というプログラムを先行して実施し、慢性呼吸器疾患、糖尿病、心不全などを有している高齢者を、自宅のセンサーによって専門病院がモニタリングすることで、自立支援を促している。今回の研究はそのWSD評価チームによって行われた集団（nested）疫学研究で、伝送システムを用いたことによるQOLや自立などの12ヵ月間における変化を、開業医による通常ケアと比較した成績である。　その結果は、電送システムによる介入は、通常ケアとの間にQOLや精神的自立において有意差を見いだせなかったという結論である。しかし、質問表への回答を拒んだ症例も多く、limitationを含んだ結果であることから、今後電送システム自体の改良も含めて改善することで、その成果は上がると思われる。　英国の通常ケアとは、患者が直接専門病院を受診することはなく、まずかかりつけ医の開業医が診察して、その病態によって病院に紹介するという、根本的にわが国とは違ったシステムである。

　統合失調症患者では一般集団と比べて喫煙率が高く、喫煙関連の疾患の罹病率や死亡率が高い。一方で、喫煙率を低下させるために、どのような介入が効果的であるかは不明なままである。英国・Nottinghamshire Healthcare NHS TrustのDaniel T. Tsoi氏らによるシステマティックレビューの結果、ブプロピオンが精神状態への影響を及ぼすことなく禁煙達成率を高められることが示された。また、バレニクリンも禁煙達成率の改善が期待できるが、精神状態への有害な影響が除外できず、また、禁煙したら報酬を与えるといった強化随伴性（contingent reinforcement：CR）の介入は、短期的効果が期待できそうであった。その他にはエビデンスが確かな効果的な介入は見いだせなかったと報告している。Cochrane database of systematic reviewsオンライン版2013年2月28日掲載の報告。　MEDLINE、EMBASE、PsycINFO（いずれもサービス開始から2012年10月まで）とCochrane Tobacco Addiction Group Specialized Register（2012年11月）にて、禁煙または減煙に関する無作為化試験を検索した。統合失調症または統合失調感情障害を呈する成人患者について、あらゆる薬物・非薬物治療とプラセボまたはその他の治療を比較した試験を適格とし、2人の独立レビュワーが試験の適格性と質を評価してデータ抽出を行った。解析の評価項目は、禁煙達成（禁煙）、総喫煙量の減少（減煙）、あらゆる精神状態の変化とした。禁煙、減煙については、治療終了時と介入終了後6ヵ月時点のデータを抽出した。また同定義については最も厳格なものを用い、入手したデータは生化学的検証を行った。有害事象についてはあらゆる報告に注意を払い、また必要に応じてランダムエフェクトモデルも用いられた。　主な結果は以下のとおり。・レビューには、34試験（禁煙試験16件、減煙試験9件、再喫煙予防試験1件、喫煙についてのアウトカムが報告されていた他の目的での試験8件）が組み込まれた。・ブプロピオンとプラセボを比較した試験（7件）のメタ解析の結果、ブプロピオン治療後の禁煙率がプラセボより有意に高かった。　治療終了時の評価（7試験・340例）　リスク比（RR）：3.03、95％CI：1.69～5.42　6ヵ月後の評価（5試験・214例）　RR：2.78、95％CI：1.02～7.58・また両群間に、陽性・陰性症状また抑うつ症状について有意差はみられなかった。・ブプロピオン群において、てんかん発作のような重大な副作用の報告はなかった。・バレニクリンもプラセボと比較して、治療後の喫煙率が有意に高かった。　治療終了時の評価（2試験・137例）　RR：4.74、95％CI：1.34～16.71　6ヵ月後の評価（1試験のみで128例、CIもエビデンスに乏しい）　RR：5.06、95％CI：0.67～38.24・精神症状に関してバレニクリン群とプラセボ群には、有意な差はみられなかったが、バレニクリン群の2人で希死念慮と自殺関連行動がみられた。・金銭（money）の強化随伴性（CR）を検討していた試験（2件）の解析の結果、禁煙率の上昇と喫煙量の低下の可能性があったが、これが長期に持続するかどうかは不明であった。・統合失調症患者に対する、その他の薬物治療（ニコチン補充療法など）や、禁煙・減煙支援のための心理社会的な介入の試験はほとんどなく、有用性についてのエビデンスは得られなかった。■「ブプロピオン」関連記事禁煙補助薬として抗うつ薬は有用なのか

解説者のブログのご紹介『心房細動な日々』国内海外国内2位　第2、第3の新規経口抗凝固薬の発売～プライマリ・ケアへのさらなる普及はなるか2011年のダビガトラン（商品名：プラザキサ）に続き、新規抗凝固薬として2012年5月にリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）が上市されました。同薬は初のXa因子阻害薬であり、1日1回投与である点、日本独自の臨床試験を経て他国にはない用量設定がなされている点、代謝や半減期の点などで先行のダビガトランとの間に性格の違いがあります。また12月には第3の新規抗凝固薬アピキサバン（商品名：エリキュース）が製造承認されました。同薬もXa因子阻害薬であり、腎排泄率が低い点やARISTOTLE試験での優れた成績などが特徴です。このように抗凝固薬は、さらに選択肢が広がってきたわけですが、反面、使い分けをどうするか、それぞれの薬剤でのモニタリングや使用上の注意点、出血リスクへの対処法など習熟すべき知識は増える一方です。プライマリ・ケアの現場では、いまだに腎機能等の評価なく漫然と新規抗凝固薬が投与されているケースがあるように思われます。選択肢が増えるにつれ、ますます使うべきケース、使ってはならないケースなどに関する知識の共有が不可欠になると思われます。海外2位　心房細動の早期診断ツールの開発が進む～unmet needsに答えられるか？抗凝固薬の重要性はうるさいほど喧伝されていますが、一方、心房細動には無症候性のものが10～25％も存在すると言われており、その中にはCHADS2スコアの高い人も含まれているはずです。また、脳卒中の4分の1は原因のわからない、いわゆる“cryptogenic”strokeであり、その多くは事前に診断されていない心房細動からの心原性脳塞栓と推測されます。よって、抗凝固療法早期開始、そして心原性脳塞栓の発症抑制につなげるための無症候性心房細動の早期診断の必要性から、いくつかの診断ツールに関するエビデンスが、今年度次々に出されました。ひとつめは、30日程度装着し、イベント発生時にのみ記録されるイベントトリガー型のホルター心電計です。今年の国際脳卒中学会でEMBRACE試験の結果が公表され、通常のホルター心電図に比べて検出率が高いことが報告されました。2つ目は、日本の現場でも頻用されている携帯型心電計です。症状のないときでも1日2回、30日程度記録し続けることの有用性が示されました。3つ目はカテーテルアブレーション後の再発同定などに使われる植込み型のループレコーダーです。皮下植込み型で侵襲を伴いますが、検出率は非常に高いです。これらのツールを使わずとも、プライマリ・ケア医として強力な武器があります。そう、「脈を取る」ことです。前述したようにESCガイドラインでもその重要性が改めて強調されています。さて、そうして苦労して無症候性心房細動を見つけたとき、最後に残った問題は、まったく症状のない患者さんと抗凝固療法の合意をどう形成するかという難題です。今後このようなツールが開発されればされるほど、コミュニケーションの重要性が増していきます。1)Prevalence of unknown atrial fibrillation in patients with risk factors. Europace (2012)doi: 10.1093/europace/eus366

　国立台湾大学病院のWei-Lieh Huang氏らは、抗精神病薬が心機能に及ぼす影響を、ムスカリン受容体に対する親和性および抗コリン薬併用の影響という観点から検討した。その結果、抗精神病薬のムスカリン受容体に対する親和性は、交感神経と副交感神経の両方の調節に影響し、抗精神病薬と抗コリン薬の併用は心拍変動に影響を及ぼすことが示唆された。これまで、抗精神病薬が心血管リスクと関連することは知られていたが、その抗コリン作用と心機能との関連は不明であった。Journal of clinical psychopharmacology誌オンライン版2013年2月14日号の掲載報告。　研究グループは、ムスカリン受容体に対する親和性の高い（HMA）抗精神病薬は副交感神経の調節を低下させ、その現象は心拍変動の測定により観察できると仮定した。また、統合失調症患者において、薬剤性パーキンソニズムの治療に広く用いられる抗コリン薬は、抗精神病薬と相互作用して心拍変動に影響を及ぼしている可能性もあると考えた。これらの仮説を基に検討を行った。研究には統合失調症患者55例が登録された。内訳は、HMA抗精神病薬を使用した例が28例、ムスカリン受容体に対する親和性が低い（LMA）抗精神病薬を使用した例が27例であった。HMA群とLMA群の心拍変動値を比較し、相関解析および回帰分析によりHMA、LMAと心拍変動との関連を評価した。さらに、抗コリン薬の影響も相関解析により検討した。　主な結果は以下のとおり。・HMA群はLMA群に比べ、低周波（LF）パワー、高周波（HF）パワー、総パワー（TP）、normalized LF（LF％）が有意に低かった。・回帰分析により、ムスカリン受容体に対する親和性がLF（β＝－0.447、p＜0.001）、HF（β＝－0.390、p＝0.002）およびTP（β＝－0.399、p＝0.001）に関連するという、仮説を支持する結果が示された。・LMA抗精神病薬と抗コリン薬の併用は、LF％に影響を及ぼした（β＝0.326、p＝0.006）。・LMA群において、抗コリン薬の使用とLF％およびLF/HFとの間に正の相関が認められた。・HMA群において、抗コリン薬使用例を除外した後、等価量の抗精神病薬とHFとの間に負の相関が認められた。・抗精神病薬のムスカリン受容体に対する親和性は、交感神経と副交感神経の両方の調節に影響し、抗精神病薬と抗コリン薬の相互作用が心拍変動に影響することが示唆された。関連医療ニュース抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市立大抗精神病薬多剤併用による代謝関連への影響は？【ポール・ヤンセン賞受賞】夜間における抗精神病薬関連のQT延長リスク

　非虚血性拡張型心筋症患者の新たな独立の予後因子として、心筋線維化が有用である可能性が、英国・王立ブロンプトン病院のAnkur Gulati氏らの検討で示された。左室駆出率（LVEF）と組み合わせれば、さらに強力な予後予測能が得られることも示唆された。非虚血性拡張型心筋症のリスク分類は主にLVEFに基づいて行われるが、よりよい予後因子が同定されれば、植込み型除細動器（ICD）などが適応となる患者の選定に役立つ可能性があるという。JAMA誌2013年3月6月号掲載の報告。心筋線維化の予後予測能を縦断的研究で前向きに検討　研究グループは、非虚血性拡張型心筋症患者における死亡および心臓突然死（SCD）の独立予後因子として、心筋線維化について評価するプロスペクティブな縦断的研究を実施した。　2000年11月～2008年12月までに、ロンドン市の王立ブロンプトン病院に紹介された拡張型心筋症患者を対象とし、2011年12月までフォローアップを行った。ガドリニウム増強遅延造影（LGE）心血管核磁気共鳴（CMR）画像を用いて、左室心筋中層の置換性線維形成の評価を行った。1次エンドポイントは全死因死亡とした。線維化をともなう患者で死亡リスクが約3倍に　登録された472例のうち、心筋線維化を有する患者が142例（平均年齢50.9歳、男性77.5％）、線維化がみられない患者は330例（同：51.2歳、64.9％）であった。　フォローアップ期間中央値5.3年（2,557人年）における全死因死亡率は、線維化群が26.8％（38例）と、非線維化群の10.6％（35例）に比べ有意に高かった［ハザード比（HR）：2.96、95％信頼区間（CI）：1.87～4.69、絶対リスク差：16.2％、95％CI：8.2～24.2、p＜0.001］。　不整脈関連の複合エンドポイント［SCD、SCD回避症状（ICD、非致死的心室細動、持続性心室頻拍）］の発現率も、線維化群の29.6％（42例）に対し非線維化群は7.0％（23例）と有意な差がみられた（HR：5.24、95％CI：3.15～8.72、絶対リスク差：22.6％、95％CI：14.6～30.6、p＜0.001）。　LVEFなど従来の予後因子で調整すると、線維化の存在（HR：2.43、95％CI：1.50～3.92、p＜0.001）および線維化の程度（HR：1.11、95％CI：1.06～1.16、p＜0.001）はいずれも全死因死亡との独立の関連が認められた。ほかにも、心筋線維化は心血管死／心臓移植、SCD／SCD回避症状、心不全関連の複合エンドポイント（心不全による死亡、入院、心臓移植）との独立の関連を示した。　予後因子としてLVEFに心筋線維化を加えると、純再分類改善度（NRI）で評価した全死因死亡（NRI：0.26、95％CI：0.11～0.41、p＝0.001）およびSCD関連の複合エンドポイント（同：0.29、95％CI：0.11～0.48、p＝0.002）のリスク再分類が有意に改善した。　著者は、「非虚血性拡張型心筋症患者におけるLGE-CMR画像による左室心筋中層の線維化の評価は、LVEFだけでは得られない独立の予後情報をもたらした」と結論し、「拡張型心筋症のリスク分類におけるLGE-CMR画像の役割についてはさらなる検討を要する」としている。

　エストロゲン受容体（ER）陽性乳がん患者に対するタモキシフェン（商品名：ノルバデックスほか）補助療法について、10年間の長期投与が標準療法とされる5年投与と比べて、再発および死亡のリスクをさらに有意に低下することが、英国・オックスフォード大学のChristina Davies氏らによる「ATLAS試験」の結果、明らかにされた。これまでの検討で、診断後15年以内の同患者は、5年間のタモキシフェン補助療法によって、乳がん死のリスクが大幅に低下することが明らかになっていた。Lancet誌2013年3月9日号（オンライン版2012年12月5日号）掲載の報告。5年補助療法完了患者を10年延長投与と終了群に無作為化し追跡　ATLAS（Adjuvant Tamoxifen：Longer Against Shorter）試験は、早期乳がんへのタモキシフェン補助療法を10年まで延長した場合の、さらなる効果を評価することを目的とした無作為化試験であった。5年の補助療法を完了した1万2,894例を、10年間まで延長する群と、5年で終了する群（オープン対照群）に、コンピュータによって1対1に無作為に割り付け追跡した。被験者（1996～2005年の間に登録）は毎年、再発、二次性がんの発症、入院、死亡について追跡を受けた。　本報告では、ER陽性乳がんであった6,846例における乳がんアウトカムへの延長治療の効果と、ERタイプを問わない（陽性、陰性、不明含む）全被験者の副作用に関する解析の結果が発表された。効果は10年目以降のほうが大きい　ER陽性乳がん患者6,846例において、延長投与群（3,428例）のほうが5年終了群（3,418例）よりも有意に乳がん再発のリスクが低かった（617例vs. 711例、p＝0.002）。また乳がん死のリスク（331例vs. 397例、p＝0.01）、全死亡（639例vs. 722例、p＝0.01）も有意に低下した。　乳がんの有害アウトカムの抑制効果は、10年目以降のほうが大きい傾向がみられた。すなわち、再発リスク（RR）は5～9年は0.90であったが、10年目以降は0.75であり、また乳がん死の5～9年のRRは0.97に対し、10年目以降は0.71であった。　5～14年間の累積再発率は、延長投与群21.4％であったのに対し、5年終了群は25.1％であった。また同乳がん死は12.2％、15.0％、絶対差は2.8％であった。　一方、ER陰性乳がん患者（1,248例）、ER不明乳がん患者（4,800例）の解析においては、延長投与群と5年終了群の乳がんアウトカムに関する差はみられなかった。　全被験者1万2,894例における解析では、乳がんの再発がなく乳がん以外を原因とする死亡への影響については、治療の延長による効果はみられなかった［RR：0.99、95％信頼区間（CI）：0.89～1.10、p＝0.84］。　疾患別にみた入院または死亡のリスク（RR）は次のとおりであった。肺塞栓症：1.87（p＝0.01、両群死亡率0.2％）、脳卒中：1.06（p＝0.63）、虚血性心疾患：0.76（p＝0.02）、子宮がん：1.74（p＝0.0002）。　5～14年の子宮がんの累積リスクは、延長投与群3.1％（死亡率0.4％）に対し、5年終了群は1.6％（同0.2％）であった（死亡率の絶対差0.2％）。　以上の結果を踏まえて著者は、「ER陽性乳がん患者へのタモキシフェン補助療法の10年間への延長投与は、5年で終了するよりもさらなる再発と死亡の低下をもたらすことが示された。この結果は、以前のタモキシフェン5年間投与と非投与を検討した試験の結果と合わせて、10年間のタモキシフェン補助療法は、診断後20年間の乳がん死亡を約半減する可能性があることを示唆するものである」と結論した。

1963年に旧東ドイツで開発されたベンダムスチン（B）は、プリンアナログ様骨格にアルキル基が結合したユニークな抗がん薬である。治癒が期待できる治療法が確立していない低悪性度（B細胞性）リンパ腫や、従来の化学療法では予後不良なマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma：MCL）に対する高い有効性と低毒性が注目され、本邦では、2010年に再発・難治低悪性度リンパ腫と再発・難治MCLに対して承認された。　本報告は、進行した低悪性度リンパ腫とMCLの患者において、第1選択として標準的に用いられるR-CHOP療法に比べ、B-R療法を第1選択とした場合の有効性と安全性を比較する多施設無作為化非劣性試験の結果である。ドイツ国内81施設で2003年9月1日～2008年8月31日までに登録された年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度リンパ腫またはMCLで、PS(WHO)0～2の症例549例を、無作為にB-R療法とR-CHOP療法に割り付けて、いずれも最高6サイクル実施後に無治療観察とした。　B-R群274例中261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、MCL 18％）と、R-CHOP群275例中253例（同63歳、78％、19％）が評価の対象となった。追跡期間の中央値は45ヵ月、全生存率には差は認めないが、無増悪生存期間の中央値はB-R群が69.5ヵ月、R-CHOP群は31.2ヵ月で、ハザード比は0.58（95％信頼区間：0.44～0.74、p＜0.0001）になった。　全奏効率には有意差は認めないが、完全奏効率はB-R群が104例（40％）、R-CHOP群は76例（30％）で有意だった（p＝0.021）。また、割り付けた治療法から別の治療法に切り替えるまでの時間はB-R群が有意に長く、別の治療法開始のハザード比は0.52（同：0.39～0.69、p＜0.0001）だった。　一方、耐用性に関しては、B-R群がR-CHOP群よりも良好で、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛、血液毒性、感染症、末梢神経障害および口内炎は有意にB-R群で低頻度であったが、紅斑性皮膚反応は B-R群に発症頻度が高かった。また、G-CSFの使用頻度もB-R療法で少なかった。　進行した低悪性度リンパ腫とMCL患者において、第1選択として標準的に用いられるR-CHOP療法に比べ、 B-R療法は無増悪生存期間の有意な延長をもたらし、忍容性も高いことが明らかになった。さらに著者らは、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があると指摘している。

今回は、4つの質問に回答します。「高齢者への抗凝固療法」「抜歯、手術、消化器内視鏡時の抗凝固療法」「新規抗凝固薬の違い、使い分け」「新規抗凝固薬のモニタリング」新規抗凝固薬（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン）の違い、使い分け方法について教えてください。確かに大変気になるところです。新規抗凝固薬は超高齢社会に突入した日本において、今後ニーズが高くなる薬剤でしょう。新規抗凝固薬はいずれもワルファリンを対照薬とした臨床試験によって、その効果と副作用が明らかになりました。しかしながら、この3つの新規抗凝固薬は、機序や内服回数が異なるうえ、いずれも異なる臨床背景を持つ症例を対象に臨床試験が行われています。いわば「土俵」が違うのです。このため、3剤の使い分けの指針はありません。下記に示す表1に従って禁忌症例に注意し、腎機能によって投与量を選択するとともに、薬剤特有の副作用に注意してください。たとえば、ダビガトランに特有の副作用はディスペプシアです。コップ一杯の水とともに内服するようにし、それでもディスペプシアの症状が出る場合は、プロトンポンプ阻害薬や消化管運動賦活剤（イトプリド塩酸塩、商品名：ガナトンなど）などが有効であるとも聞きます。表1．新規抗凝固薬（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン）の違い、使い分け画像を拡大するなおアピキサバンは、「80歳以上、血清クレアチニン（Cr）1.5 mg/dL以上、体重60kg以下」のうち2項目以上に該当する場合は低用量（1回2.5㎎を1日2回）とするよう記載があります。新規抗凝固薬はまだ十分な使用経験がないので、出血事象が危惧されるような高齢者、低体重者、腎機能低下者、抗血小板薬併用者を避け、このような因子が複数ある場合にはワルファリンを使用するべきと思います。心不全などで利尿剤を服用している場合は腎機能が大きく変動することがあります。まず、安全性の高い症例への投与経験を積んで持ち寄ることが重要と思います。新規抗凝固薬のコントロール指標、検査の間隔、薬剤量調節方法について教えてください。表1に一般の病院や医院で測定可能な出血モニター指標をまとめました。凝固線溶系マーカーの基準値は試薬によって異なるため、外注の場合は同一ラボに依頼すべきでしょう。検査の間隔についてのエビデンスは少ないようです。ただし、少なくともワルファリンのように毎月測定する必要はありません。腎機能が保たれている場合には年に1～2回の採血で良いのではないでしょうか。高齢者や利尿剤を内服している場合には、腎機能の悪化によって新規抗凝固薬の効果が高まることも予想されるため、もう少し頻回に調べるべきでしょう。ダビガトランはaPTTでモニターします。心臓血管研究所の報告ではaPTT値は個人差が大きく、低用量（220ｍｇ/日）であっても、～70秒に延長する症例もあるようです。多くの症例では、内服2～3時間後の血中濃度ピーク時に測定すると45～50秒位となり、トラフ時は～40秒となるようです。内服開始1週間以内にピーク時を狙って1度は測定し、aPTT高値例では減量やワルファリンへの切り替えを検討するべきでしょう。リバーロキサバンのモニターはPT-INRで行います。内服2～3時間後位のピーク時のPT-INRは～2が多いようですが、中には2.5を超えることもあります。PT-INRが2を常時超えるとなると出血事象が増加すると思いますので、その際には減量かワルファリンへの切り替えが良いと思います。アピキサバンも理論的にはPT-INRが指標になりますが、リバーロキサバンと比べてPT-INRはあまり上がらないようです。まずは、安全性の高い症例に投与してその経験を持ち寄り、日本人のエビデンスをつくることが重要と思います。高齢者への抗凝固療法について薬剤選択や投与量の注意点、決定方法について教えてください。また、何歳まで抗凝固療法を行うべきか（効果はあるか）？　逆に、何歳で抗凝固療法をやめるべきでしょうか？　教えてください。大変悩ましい問題です。ワルファリンは、Net clinical benefitの考えで計算すると、若年者より高齢者の方が塞栓症の予防効果が高く算出されます。しかしながら、超高齢者に継続投与するのが現実的かどうか、症例ごとの判断が必要でしょう。私の外来でワルファリンを処方している最高齢者は88歳の発作性心房細動の男性で、CHADS2スコア2点です。この方は78歳時に前医によってワルファリンが開始され、その後も続けています。ADLは保たれ、内服薬の自己管理は完璧で、幸いこれまで出血事故は経験していません。対照的な症例として、3ヵ月前にワルファリンを中止した75歳の女性がいます（CHADS2スコア2点）。この方は70歳時にワルファリンが開始されましたが、2年間に3度の出血事故を起こしたために中止しました。老老介護のため内服管理が困難で、決められた錠数が守れなかったり、転倒して眼窩出血を起こしたりしたほか、感冒や感染で抗炎症剤や抗生剤を長期連用して消化管出血と鼻出血で来院したなど、を経験しました。逆説的ですが、出血の既往は大出血の危険因子です。何らかの出血事象を経験した症例は、その後も出血を繰り返す確率が上がります。高齢者に抗凝固療法を開始する場合には（個人的には私は80歳が1つのラインかと思っていますが･･･）、全身状態やADL、認知症の有無などを総合的に判断し、家族を含めた話し合いを行うべきでしょう。抜歯、消化器内視鏡検査時や外科的手術施行時に、抗凝固療法はどのようにするべきでしょうか？　教えてください。外科的処置の侵襲度と患者さんのCHADS2スコア、とくに塞栓症既往の有無などを勘案しなければいけません。抜歯の際にワルファリンを中止すると1％の確率で塞栓症を発症するとされます。このため、ワルファリンは中止しない、あるいは若干の減量で対処し、PT-INRが2未満となったことを確認して抜歯していただくとよいと思います。もちろん、日頃のPT-INR値が1.6位と低い場合にはそのまま抜歯が可能でしょう。しかし、地域によっては歯科医院の数に限りがあり、ワルファリンを中止しないと治療は行わないとする先生もあると聞いています。その際には、ワルファリンを中止したらとくに脱水に留意するとともに、止血が確認できたら速やかにワルファリンを（中止前の錠数で）再開するなどの処置をとってください。CHADS2スコアが高い場合には、紹介入院の下で処置をお願いすることも考えてください。ビガトランの場合は、薬剤半減期が短いので治療の1日前に中止すれば血中濃度が下がりますが、腎機能が低下している場合には2日前に中止することが推奨されます（図1）。しかしながら、塞栓症リスクの高い場合は、1日完全にやめてしまうことに不安を感じます。そのような場合には、血中濃度が下がっている時間帯に治療を行うとよいでしょう。朝食後の内服を中止し午前中に抜歯し、就寝直前に1回内服する。あるいは朝食後に内服した場合は、午後の遅い時間帯に抜歯し、就寝直前に2回目を内服する、などの方法により止血困難な時間帯を避けられるのではないかと考えます。リバーロキサバンの場合は、内視鏡による生検や内視鏡下での観血的処置を実施する場合には、処置当日のみ中止し、その翌日より再開するとよいとされます（図2）（手技終了後に出血のないことを確認し、さらに後出血の危険がないと考えられる時点で速やかに再開する）。2012年（平成24年）7月に日本消化器内視鏡学会から、「抗血栓薬服用患者に対する消化器内視鏡診療ガイドラン」が刊行されました。抗血栓薬を継続して使用することによる消化管出血だけでなく、休薬による血栓塞栓症発症にも配慮されています。ただし、消化管出血に対する緊急内視鏡には適応されません。下記に抗凝固薬服用者の治療の流れを示します（図3、4）。内視鏡検査の侵襲度に応じて「休薬なし」から「ヘパリン置換」まで変わります。PT-INRが治療域越えの場合には治療域に入ったことを確認してから検査とするようご配慮ください。また施設によっても対処が変わるかと思います。科をまたいだ連携が必要でしょう。他に抗血小板薬を用いる場合も掲載されておりますが、紙面の都合上割愛致しました。図1．手術等を行う場合の中止手順画像を拡大する図2．抜歯等の侵襲的処置を行う場合の対応画像を拡大する図3．フローチャート画像を拡大する図4．出血危険度による消化器内視鏡の分類画像を拡大する

　瘤の直径が3.0～5.4cmの小さな腹部大動脈瘤（AAA）の破裂の予防に要する超音波検査は数年に一度で十分である可能性が、英国・ケンブリッジ大学のSimon G Thompson氏らRESCAN Collaboratorsの検討で示された。AAAは破裂後の生存率が20％と低く、通常は破裂するまで無症状である。欧米では、瘤径＜5.5cmのAAAは破裂のリスクが手術に伴うリスクよりも低く、多くは成長も遅いため超音波による監視検査が行われるが、破裂前の瘤の増大を検出する適切な検査間隔についてはコンセンサスが得られていないという。JAMA誌2013年2月27日号掲載の報告。至適な超音波検査間隔をメタ解析で評価　研究グループは、AAAの破裂や瘤径の過剰な増大のリスクを抑制する至適な超音波検査間隔の評価を目的とするメタ解析を行った。　解析には、小型AAAの瘤径増大や破裂に関する試験に参加した個々の患者のデータを用いた。試験は、データベースを用いて2010年12月までに発表された文献を系統的に検索することで抽出した。　各試験の論文著者と連絡を取り、18試験のデータセットを得た。これらの試験に参加した合計1万5,471人（男性1万3,728人、女性1,743人）について解析を行った。瘤径3.0cmなら8.5年に一度の検査で、破裂リスクが1％未満に　AAAの瘤径増加は試験によってばらつきがみられた。男性では、ベースライン時の瘤径3.0cmのAAAは年間平均1.28mm増大し、5.0cmのAAAは年間平均3.61mm増大した。瘤径が0.5cm増加するには、年間平均で0.59mmの増大を要した。女性では瘤径3.0cmのAAAは年間平均1.46mm増大し、5.0mmのAAAは3.62mm増大した。　破裂率にも試験によるばらつきがみられた。AAAの破裂率は全般に低く、男性は1万1,262人中178人、女性は1,314人中50人であった。また、男性におけるベースライン時の瘤径3.0cmのAAAの破裂率は、1,000人年当たり0.5、5.0cmのAAAは6.4であったのに対し、女性はそれぞれ2.2、29.7と4倍以上に達した。男性ではAAAが0.5cm増加する毎に破裂率は1.91倍に増大した。　男性の場合、瘤径が5.5cm以上になるリスクを10％未満に抑制するのに要する検査の間隔は、3.0cmのAAAで7.4年、5.0cmのAAAでは8ヵ月であった。破裂リスクを1％未満に抑えるのに要する検査間隔は、それぞれ8.5年、17ヵ月だった。　著者は、「現行のAAAのスクリーニングプログラムで一般的に採用されている検査間隔とは異なり、小さなAAA患者の大多数では、数年間隔での検査が臨床的に許容可能と考えられる」と結論づけている。

　各国の腰痛診療ガイドラインでは、椎体骨折など追加検査や特別な治療を要する病変を有している可能性が高い患者を特定するため“レッドフラッグ”の使用を勧告している。しかし、オーストラリア・シドニー大学のChristopher M Williams氏らによるシステマティックレビューの結果、ほとんどのレッドフラッグが椎体骨折のスクリーニングには役に立たないことが明らかとなった。レッドフラッグを複数組み合わせた場合は有用性が改善する可能性はあるものの、多くは偽陽性率が高く、レッドフラッグに基づいた腰痛の診療は医療費と治療成績に影響するだろうとまとめている。Cochrane database of systematic reviews 2013年1月31日掲載の報告。　腰痛患者における椎体骨折のスクリーニングに関する“レッドフラッグ”の診断精度を評価することを目的とした。　電子データベースから主要な研究論文ならびに被引用・引用論文を検索し（最も初期から2012年3月7日まで）、腰痛患者の既往歴や検査結果を参照基準（画像診断）の結果と比較した研究を2名のレビュアーが別々に選択した。　3名のレビュアーがそれぞれ、11項目からなる診断精度研究の質評価（QUADAS）ツールを用いてバイアスリスクを評価するとともに、研究デザインの特性、患者、指標検査および参照基準に関するデータを抽出して各検査に関する尤度比を算出し、臨床的有用性の指標とした。　主な結果は以下のとおり。・8件の研究（プライマリ・ケア4件、二次医療1件、三次医療［救命救急］3件）がレビューに組み込まれた。・バイアスリスクは中等度で、指標検査と参照基準の報告は不良であった。・椎体骨折の有病率は、プライマリ・ケアで0.7～4.5％、3次医療で6.5～11％であった。・指標検査は29種あったが、2件以上の研究で採用されたのは2種だけであった。・陽性尤度比が得られた“レッドフラッグ”は、プライマリ・ケアでは3項目あったものの大部分は不正確であった（著しい外傷、年齢［高齢］、ステロイド使用：尤度比推定値範囲はそれぞれ3.42～12.85、3.69～9.39、3.97～48.50）。一方、3次医療では1項目であった（挫傷/擦過傷：尤度比推定値31.09、95％CI：18.25～52.96）。・複数の“レッドフラッグ”の組み合わせは、陽性尤度比が大きく単独より有用と思われた。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケース解説

ゲノムワイド関連解析の結果、5つの重大な精神疾患自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、双極性感情障害、大うつ病性障害、統合失調症］に共通する遺伝的なリスク因子を特定したことを、米国・マサチューセッツ総合病院のJordan W Smoller氏ら精神科ゲノム協会（Psychiatric Genomics Consortium：PGC）のCross-Disorder Groupが報告した。精神疾患の発症メカニズムは大部分が明らかになっておらず、そのため鑑別を困難なものとしている。一方で発症に関して遺伝的なリスク因子が重視され、遺伝的な重複の評価などが行われるようになり、家族研究や双子の先行研究において精神疾患間で共通する遺伝子の存在などが報告されていた。Lancet誌オンライン版2013年2月27日号掲載報告より。ヨーロッパ人3万3,332例のSNPデータをゲノムメタ解析　PGCは2007年に、19ヵ国の上記5つの疾患のデータを集約してゲノムメタ解析を行うことを目的に立ち上げられた。本検討では、これまでに統合失調症と双極性障害、双極性障害と大うつ病などの疾患間で報告されていた遺伝的な重複について、5つの疾患間でゲノムメタ解析を行った場合に、遺伝的に共通する特異的な異型が認められるかを目的とした。　解析は、ヨーロッパ人3万3,332例の5つの疾患に関するSNPデータと、対照群2万7,888例のデータについて行われた。カルシウムチャネル活性遺伝子の変異が多様性に影響か　主要解析の結果、5つの疾患間で重複するSNPの4つの領域が特定された（p

死後脳の大規模（33332 cases and 27888 controls）解析により、5つの精神疾患（自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、双極性感情障害、大うつ病性障害、統合失調症）に共通の（cross-disorder）、いくつかの一塩基多型との関連が見いだされたという報告である。　著者らはサマリーでの「解釈」で「精神医学における記述的症候群を超えて、疾患の原因に基づく診断学というゴールに向けたエビデンスをもたらした」と高らかに宣言している。確かに、これにより精神医学は科学として確実に一歩前進した。しかし、著者らはゴールまでの気の遠くなるような距離を知っているに違いない。　医師の皆さんはご承知かと思うが、他職種の方や学生さんも読者におられると聞いているので背景を説明しよう。　精神疾患は現代においても検査値のような生物学的指標が存在しないため、古典的な記述診断学がいまだに重要である、というより生命線である。したがって極度の論理的厳密性が要求されるし、人間という存在を包括的に捉えることが求められるため関心領域が広く、診断学は小宇宙のごとき知の体系である。また解離性障害（米国で文化現象として解離性同一性障害―俗にいう多重人格―が激増したり、幼少期の性的虐待に関する偽記憶をめぐる論争が起こったりした）や昨今の成人発達障害などの例を紐解くまでもなく、現実の社会と大きく相互作用を持つため、静的ではなく動的な、あえて言えば生きている体系なのである。　だが、診断学は病因から説明するものではないため、精神疾患がなぜ発症するのかという疑問は残される。そこで昔から生物学的要因（遺伝子）か後天的要因（たとえばストレス）かという、俗にいう「氏か育ちか」という論点がある。　筆者の専門とする認知症領域は、比較的生物学的指標が明らかになってきた領域である。アルツハイマー型認知症の新しい診断基準では、研究的カテゴリーにおいてアミロイドβとタウ蛋白等が取り入れられているが、原文を読めばわかるが所詮は参考所見であり、「臨床診断に勝るものなし」というのが現状である。今回の一塩基多型も、おそらく診断や治療には直接結びつくものではないだろう。　つまり、脳と精神の世紀は始まったばかりなのである。おそらくこれから大航海時代が訪れ、想像もつかないようなイノベーションが起こるかもしれない。著者らの言うように、記述診断学の絶対性は少しは揺らぐだろうが消えることはないだろうし、今後は社会学や生物学と関連して、われわれ精神科医が知らなければならないことが激増しそうだ。なかでも近年発展の著しい遺伝学は、どこまで私たちの精神を解き明かすのだろうか・・・めまいを禁じ得ない。　最後にこのような巨大なコンソーシアムを作り上げるために大変なご苦労をされた著者らを心から賞賛したい。ここから先は内輪のことだが、それにしても、これら5つの疾患に共通の基盤を探すとは、いかなる仮説を立てているのだろうか？（とりあえずこの論文ではカルシウムチャネル云々と書いてはある）。この論文は実は面白い論文で、改めて素直に眺めると新しい局在論にも思えるし、単一精神病理論の回帰にも見えなくもない（通常は統合失調症と双極性感情障害までなのだが）。精神科医の同僚たちと医局でおしゃべりをするネタが増えたようだ。

解説

解説者のブログのご紹介『心房細動な日々』国内3位　ダビガトランの使用法に関する知の集積が進む〜このまま安住してよいのか？ダビガトラン（商品名：プラザキサ）は発売から2年近くが経過し、現場での使用経験がある程度蓄積されてきたように思われます。とくに日本では、心臓血管研究所からaPTTがモニタリング（チェック）に有効であるとの論文1)が発表され、施設基準上限の2倍を超えない範囲での使用が浸透されつつあります。またRE-LY試験のサブ解析が数多く発表されるようになり、とくにアジア人を対象としたRE-LY ASIA試験2)では、アジア人のダビガトランによる消化管出血は少ないことが報告されています。このように比較的安全に使用できるようになってきたダビガトランですが、aPTTよりもより施設間のばらつきが少なく、血中濃度との相関がよい指標の登場が望まれます。またダビガトランが使用できない腎機能低下例、高齢者などにおいて、むしろワルファリンのありがたみを実感する場面も多くなりました。抗凝固薬の世界は、ワルファリンの使い方を知って初めて新規抗凝固薬も使いこなすことができる、いわゆる温故知新であると同時に「温新知故」というべき状況でもあると思われます。1)Suzuki S，et al.. Circ J. 2012；76：755-757.2)Hori M, et al. Efficacy and safety of dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: Analysis in Asian population in RE-LY trial. Presented at the 2nd Asia Pacific Stroke Conference, 11 September 2012.海外3位　WOEST試験～トリプルテラピーは避けられるか？抗凝固薬服用中の心房細動患者さんにPCIを施行することになった。あるいは薬剤溶出ステント後、抗血小板薬2剤服用中の方が心房細動になった。このようなケースが年々増えていますが、抗凝固薬＋抗血小板薬2剤併用のいわゆるトリプルテラピーは出血合併症が多く、現場での悩みの種でした。「抗血小板薬1剤だけのダブルテラピーでもよいのでは？」といった臨床上の疑問に答えるべくデザインされたWOEST試験1)の結果が最近発表されました。トリプルテラピーの方がクロピドグレルとの併用であるダブルテラピーより出血合併症は有意に多く、塞栓症は同等という結果でした。薬剤溶出ステントに特化したものではなく、オープンラベル試験であるなどの制約はありますが、今後ガイドラインなどに影響を与える試験として注目したいと思います。1)Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013 Feb 12. [Epub ahead of print]

　左室駆出率が保存された左室拡張機能障害の認められる心不全患者に対する、抗アルドステロン薬スピロノラクトン（商品名：アルダクトンAほか）の長期投与は、左室拡張機能を改善することが示された。一方、最大運動耐容能の改善効果は認められなかった。ドイツ・ゲッチンゲン大学のFrank Edelmann氏らによる、400例超について行ったプラセボ対照無作為化二重盲検試験「Aldo-DHF」からの報告で、JAMA誌2013年2月27日号で発表された。本検討は、同患者について確立した治療法がない中、その進行にアルドステロン活性が関与している可能性が示されたことが背景にあった。スピロノラクトン25mgを1日1回投与、12ヵ月追跡　Aldo-DHF試験は、左室駆出率が保存されている心不全患者に対して、スピロノラクトンの長期投与の有効性と安全性を検討することを目的とした。2007～2012年にかけて、ドイツ、オーストリアの医療機関10ヵ所を通じて、同症状を呈する患者422例を対象に行われた。被験者を無作為に2群に分け、一方の群（213例）にはスピロノラクトン25mgを1日1回、もう一方の群（209例）にはプラセボを投与し、12ヵ月間追跡し左室拡張機能と最大運動耐容能に対する効果について比較した。　被験者はNYHA心機能分類クラスIIまたはIIIで、左室駆出率が50％以上、左室拡張機能障害が認められた。被験者の平均年齢は67歳（SD：8）、52％が女性だった。左心室拡張機能は有意に改善、逆リモデリングも促進　平均追跡期間は、11.6ヵ月だった。結果、左室拡張機能はスピロノラクトン群で有意に改善し、平均E/e値は12.7（SD：3.6）から12.1（同：3.7）へと減少したが、プラセボ群では平均12.8（同：4.4）から13.6（同：4.3）へと増加した［補正後平均差：－1.5、95％信頼区間（CI）：－2.0～－0.9、p＜0.001］。　一方、最高酸素摂取量の変化には両群で有意差はなく（補正後平均差：＋0.1mL/分/kg、95％CI：－0.6～0.8、p＝0.81）、スピロノラクトンの最大運動耐容能への効果は認められなかった。　また、スピロノラクトンは逆リモデリングを促し（p＝0.009）、神経内分泌活性を改善したが（p＝0.03）、心不全症状やQOLの改善は認められなかった。さらに、6分間歩行距離はやや減少した（－15m、95％CI：－27～－2、p＝0.03）。　その他にスピロノラクトン群では、いずれも入院は伴わずわずかではあったが、血清カリウム値の上昇（＋0.2mmol/L、95％CI：0.1～0.3、p＜0.001）、およびeGFR値の減少（－5mL/分/1.73m2、95％CI：－8～－3、p＜0.001）がみられた。　これらの結果を踏まえて著者は、「本試験で認められた左室機能改善についての臨床的意義は、さらなる大規模な試験で検討する必要がある」とまとめている。