体がだるくて横になりたい以下の症例で考えられる処方をお答えください。（経過の項の「？？？」にあてはまる漢方薬を考えてみましょう） 【今回の症例】 30代男性 主訴 全身倦怠感、頭痛、めまい、微熱 既往 特記事項なし 生活歴 医療従事者、喫煙なし、機会飲酒 病歴 X年8月に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患。咽頭痛や38℃台の発熱があったが、合併症はなく2日後には解熱した。 その後、全身倦怠感、頭痛、ふらふらとするめまいが出現、夕方になると37℃台の微熱がでる日が続いた。疲労感が強く仕事に支障が出るようになり、休息をとったり、欠勤したりしないと体が動かない。 総合診療科で精査を受けたが明らかな異常なし。11月に漢方治療目的に受診。 現症 身長174cm、体重78.5kg。体温37.2℃、血圧110/60mmHg、脈拍56回/分 整 経過 初診時 「？？？（A）」エキス＋「？？？（B）」エキス3包 分3で治療を開始。 2週後 少し動けるようになった。まだ仕事を休むことがある。 寒くなって体が冷えるようになった。 ブシ末エキス1.5g 分3を併用。 1ヵ月後 めまいや頭痛が改善した。まだ体が冷える。 「？？？（B）」を「？？？（C）」エキスに変更した。（解答は本ページ下部をチェック！） 2ヵ月後 冷えと全身倦怠感が軽くなった。 5ヵ月後 普通に働けるようになり、残業もできるようになった。 問診・診察漢方医は以下に示す漢方診療のポイントに基づいて、今回の症例を以下のように考えます。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？（冷えがあるか、温まると症状は改善するか、倦怠感は強いか、など）（2）虚実はどうか（症状の程度、脈・腹の力）（3）気血水の異常を考える（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む【問診】＜陰陽の問診＞ 寒がりですか？ 暑がりですか？ 体の冷えを自覚しますか？ 体のどの部位が冷えますか？ 横になりたいほどの倦怠感はありませんか？ 感染してから寒がりになって体が冷えるようになりました。 いつも厚着をしています。 体全体が冷えます。 きつくていつも横になりたいです。 微熱はどのくらいですか？ いつ出ますか？ 熱っぽさはありますか？ 37℃前半です。 夕方に出ることが多いです。 体熱感はありません。 熱が出る前はぞくぞくと体が冷えます。 入浴では長くお湯に浸かるのが好きですか？ 入浴で温まると体は楽になりますか？ 冷房は苦手ですか？ 入浴時間は長いです。 温まると少し楽になるのですが、入浴後はすぐに体が冷えてしまいます。 冷房は嫌いです。 のどは渇きますか？ 飲み物は温かい物と冷たい物のどちらを好みますか？ のどは渇きません。 温かい物を飲んでいます。 ＜飲水・食事＞ 1日どれくらい飲み物を摂っていますか？ 食欲はありますか？ 味覚はありますか？ 1日1Lくらいです。 食欲はあります。 味覚は異常ないです。 ＜汗・排尿・排便＞ 汗はよくかくほうですか？ 尿は1日何回出ますか？ 夜、布団に入ってからは尿に何回行きますか？ 便秘や下痢はありませんか？ 汗はあまりかきません。 尿は4〜5回/日です。 布団に入ってからはトイレに行きません。 下痢気味で1日2〜3回です。 便の臭いは強いですか？ 弱いですか？ 嘔気はありませんか？ 便の臭いは強くありません。 嘔気はありません。 ＜ほかの随伴症状＞ 頭痛やめまいはどのような感じですか？ 雨や低気圧で悪化しませんか？ 頭痛は頭全体が重い感じがします。 歩くとふらふらとめまいがします。 雨が降ると頭痛やめまいはひどい気がしますが、天気がよくても頭痛はあります。 全身倦怠感はとくにいつが悪いですか？ とくにきついときはいつですか？ 横になると楽になりますか？ 日中きついですが朝がとくにぐったりします。 仕事をしたり、動いたりすると悪化します。 仕事もきつくて休みがちです。 よく眠れますか？ 中途覚醒や悪夢はありませんか？ 眠れますが熟睡感はありません。 中途覚醒や悪夢はありません。 咳や痰はありませんか？ 昼食後に眠くなりませんか？ のどのつまりはありませんか？ 抜け毛が多いですか？ 集中力がなかったりしませんか？ 皮膚は乾燥しますか？ 咳や痰はなくなりました。 昼食後は眠くなります。休みの日はほぼ1日中寝ています。 のどのつまりはありません。 抜け毛が多いです。 集中できずに、頭が働かない感じがあります。 皮膚は乾燥します。 意欲の低下や不安はありませんか？ 体がきつくてやる気が出ません。 このまま治らないのではと不安です。 【診察】診察室でも厚手の上着を羽織っている。脈診では沈で反発力の非常に弱い脈。また、舌は暗赤色、湿潤した薄い白苔、舌下静脈の怒張あり。腹診では腹力はやや充実、両側胸脇苦満（きょうきょうくまん）、心下痞鞕（しんかひこう）、腹直筋緊張、両臍傍の圧痛を認めた。下肢の触診では冷感あり。カンファレンス 今回は30代男性のCOVID-19罹患後症状の症例です。 頻度は高くないものの、コロナ感染後にいわゆる後遺症といわれるような全身倦怠感を中心としたさまざまな症状が持続する方がいます。現代医学的にも確立された治療法がないので漢方という選択肢があるのはよいですね。 漢方治療でもCOVID-19罹患後症状は症状が多彩でまだ確立された治療があるとはいえませんが、こんなときこそ漢方診療のポイントに沿った治療が大事です。今回の症例は、全身倦怠感以外にも、頭痛、めまい、微熱、集中力の低下と症状がたくさんあります。 どこから手をつけるべきか悩ましいですね。全身倦怠感、めまい、頭痛ということで気虚や水毒が目立つ気がします。 漢方診療のポイントに沿って全体像を捉えていくことが大事だよ。 わかりました。では漢方診療のポイント（1）病態の陰陽ですが、本症例は37℃台前半の熱があることから陽証で、さらに夕方に熱が出るという病歴から少陽病の往来寒熱（おうらいかんねつ）が考えられます。 よく覚えていますね。胸脇苦満もありますし、少陽病の往来寒熱と合致しますね。 体温をそのまま熱ととってはいけないよ。漢方では体温計で測定した温度でなく、あくまで患者の自覚的な熱や冷えを重視するんだ。陰証で発熱するときに用いる漢方薬があるよ。覚えているかい？ えっと、少陰病の麻黄附子細辛湯（まおうぶしさいしんとう）です。寒が主体の陰証の風邪に用いるのでした。 そのとおり。発熱はあってもゾクゾクと冷えて倦怠感が強いことが特徴でしたね。 ほかには？？ …わかりません。 同じく少陰病の真武湯（しんぶとう）、さらに四逆湯（しぎゃくとう）でも発熱がみられることがあるんだ。陰証の最後のステージである厥陰病では「陰極まって陽」のように強い冷えがあるにもかかわらず、逆に発熱があったり、顔が赤かったりすることがあり、それを裏寒外熱（りかんがいねつ）とよぶよ。だから、一見すると陽証にみえることもあるんだ。 厥陰病でも発熱がみられることがあるのですね。アイスクリームの天ぷらのような状態ですね。 裏寒外熱がある場合は通脈四逆湯（つうみゃくしぎゃくとう）が典型だけど、真武湯や四逆湯の適応例でも発熱する場合があるとされているよ。これらは、真の熱ではなく、見せかけの熱といった意味で虚熱（きょねつ）というよ。 患者の自覚的な熱感や冷えのほかに鑑別する方法はありますか？ 入浴や飲み物などの寒熱刺激に対する情報や四肢の触診などの所見も大事だけど、最終的には脈の浮沈や反発力が頼りになるね。陰証の場合の脈は沈・弱が特徴だからね。 もう一度、本症例の漢方診療のポイント（1）陰陽の判断からみていきましょう。 微熱がありますが体熱感がなく、感染後から寒がりで体が冷えるようになった、厚着、入浴時間は長い、入浴後にすぐに体が冷えるなどから陰証が揃っていますね。それに脈も沈ですから少陽病とは考えにくいですね。 そうだね。入浴で温まってもすぐに冷える、下肢の触診でも冷感があり、冷えの程度が強そうだね。六病位はどうだろう？ 横になりたいほどの倦怠感からは少陰病が示唆されます。本症例の微熱を裏寒外熱とすれば、厥陰病の可能性もありますか？ そうですね。脈の力が非常に弱いので厥陰病で四逆湯の適応も考えられます。ですからこの症例は少陰病〜厥陰病、虚証でよいでしょう。 「しまりがなく、細い茹でうどんが水にふやけたような」軟弱無力な脈は四逆湯の診断に重要だね。当科の回診でもこの脈が四逆湯の適応だ！ と強調して必ず研修に来た先生に触れてもらっているよ。 本症例の虚実ですが、脈は弱ですが、腹力は中等度より充実と一致していません。どう考えたらよいでしょうか？ 脈のほうが変化が早く、現在の状態を表しているといえるので、脈の所見を重視したほうがよいだろうね。それも軟弱無力な典型的な四逆湯の脈だからね。 漢方診療のポイント（3）気血水の異常はどうでしょうか？ 全身倦怠感、昼食後の眠気は気虚です。頭痛やめまいがありますが、雨天と関連があるので水毒です。 気虚と水毒がありますね。下痢や尿の回数が4〜5回と少ないのも水毒です。ほかはどうでしょうか？ 抜け毛が多い、皮膚の乾燥は血虚です。 頭が働かない感じで集中できないというのも血虚を示唆するよ。血虚は皮膚、筋肉、髪だけの問題ではないからね！ COVID-19罹患後症状のブレインフォグは血虚や腎虚と考えるとよい印象があるね。 覚えておきます。とくに朝調子が悪い、やる気が起きないというのは気鬱でしょうか。 そうだね。これだけきつそうだと気鬱もあるよね。ほかにはどうだろう？ 舌下静脈の怒張、臍傍圧痛は瘀血です。今回の症例は気血水の異常もたくさんありますね。 なかなか手強い症例ですね。また精査で明らかな異常はなく、30代と働き盛りなのにこれだけきつがっているのは非常につらい倦怠感で煩躁（はんそう）と考えてよさそうですね。 ハンソウ？ どこかで聞いたような？ 非常に苦しがっている状態を煩躁というのでしたね。煩躁といえば、考えられる処方は？ …。 陽証だと大青竜湯（だいせいりゅうとう）、陰証だと呉茱萸湯（ごしゅゆとう）、茯苓四逆湯（ぶくりょうしぎゃくとう）が代表でした。インフルエンザの症例で、麻黄湯（まおうとう）のように無汗、多関節痛に加えて、非常に苦しがっている場合に大青竜湯、頭痛で非常に苦しがっている場合に呉茱萸湯、冷えて非常につらい倦怠感を訴える場合に茯苓四逆湯が適応になるのでした。 ここはキモだから覚えておかないといけないね。その他エキス剤にはないけど、小青竜加石膏湯（しょうせいりゅうかせっこうとう）、乾姜附子湯（かんきょうぶしとう）、桂枝加黄耆湯（けいしかおうぎとう）などが煩躁に適応する処方だよ。 本症例をまとめます。 【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？厚着、寒がり、体が冷える、下肢の冷感、横になりたいほどの倦怠感、脈：沈→陰証（少陰病〜厥陰病）×微熱、往来寒熱、胸脇苦満→脈や冷えから少陽病ではなさそう（2）虚実はどうか脈：非常に弱い、腹：やや充実→虚証（脈を優先）（3）気血水の異常を考える全身倦怠感、食後の眠気→気虚意欲の低下、朝調子が悪い→気鬱頭痛、めまい、雨天に悪化→水毒抜け毛、皮膚の乾燥、集中力の低下→血虚舌下静脈の怒張、臍傍圧痛→瘀血（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む非常につらい倦怠感、脈が軟弱無力解答・解説【解答】本症例は、茯苓四逆湯の方意でA：真武湯＋B：人参湯（にんじんとう）で治療開始しました。また経過中に人参湯からC：附子理中湯（ぶしりちゅうとう）に変更しました。【解説】四逆湯は少陰病〜厥陰病に用いられる漢方薬で附子（ぶし）、乾姜（かんきょう）、甘草（かんぞう）で構成されます。四逆湯を現代医学で例えると、敗血症性ショックで低体温をきたした症例に保温しながら急速補液とノルアドレナリンで昇圧するイメージです。動物実験で出血性ショックモデルに対して茯苓四逆湯を投与すると心拍出量の増加と体温保持作用を示したという研究1）や四逆湯類がエンドトキシンショックに対して、血圧上昇、好中球数の上昇の抑制などによりショック予防効果を示したとする報告2）があります。現代は四逆湯を重篤な急性疾患に用いることはまれですが、慢性疾患で冷えや全身倦怠感がともに高度な場合に活用します。通脈四逆湯も四逆湯と同じく附子、乾姜、甘草で構成されますが、乾姜の比率が多くなります。乾姜はとくに消化・呼吸に関連する臓器を温めて賦活する作用が主体で、通脈四逆湯は体の中心を温めて元気をつけていくような漢方薬です。茯苓四逆湯は四逆湯に補気作用のある茯苓（ぶくりょう）と人参（にんじん）を加えたものです。茯苓四逆湯や通脈四逆湯はエキス製剤にはありませんが、茯苓四逆湯は人参湯エキスと真武湯エキスで代用できます。今回のポイント「少陰病・厥陰病」の解説陰証は寒が主体の病態で、少陰病になってくると寒が強く全身に及び、陰証のまっただ中になります。新陳代謝が低下して体力が衰えていることが特徴です。そのため少陰病は、生体の闘病反応が乏しく実証（じっしょう）であることはなく虚証（きょしょう）のみになります。脈も沈んで反発力が弱くなります。疲れやすくてすぐに横になりたがることが多く、「横になるところがあれば横になりたいですか？」「座るところがあったら座りたいですか？」と問診して、少陰病でないか確認します。さらに陰証の最後のステージである厥陰病に進行すると、冷えと全身倦怠感の程度が一段と強くなり、「極度の虚寒」、「極虚（きょくきょ）」といわれます。脈は沈んで、反発力が非常に弱い軟弱無力な脈で、「しまりがなく、細い茹でうどんが水にふやけたような、緊張感のない脈」とたとえられます。厥陰病は急性感染症ではショック状態に陥ったような危篤状態ですが、慢性疾患では冷えと倦怠感がどちらも強度で極度に疲弊した状態を厥陰病と捉えて治療します。また厥陰病では「陰極まって陽」のように強い冷えがあるにもかかわらず、逆に発熱があったり、顔が赤かったりすることがあります（裏寒外熱）。そのため一見すると陽証にみえることもあります。少陰病や厥陰病の治療では、代表的な熱薬である附子（トリカブトの根を加熱処理して弱毒化したもの）を含む漢方薬を用いて治療します。少陰病では真武湯や麻黄附子細辛湯が代表です。さらに進行すると附子とともに乾姜（生姜を蒸して乾燥させたもの）を用いて強力に体を温める治療を行います。附子、乾姜、甘草の3つの生薬から構成される漢方薬は四逆湯が基本となり、茯苓四逆湯や通脈四逆湯を用いて治療します。今回の鑑別処方附子と乾姜はそれぞれ温める力の強い熱薬といわれる生薬です。それぞれ温める部位や作用に違いがあって附子は先天の気を貯蔵する腎とかかわりが強く、そのほかに関節痛などに対する鎮痛作用があります。乾姜は消化や呼吸にかかわる消化管や肺を温める作用があります。また温め方にも違いがあり、附子はバーナーで炙ったり、電子レンジで温めたりするような急速に体全体を温めるイメージですが、乾姜は炭火でコトコトじっくり内臓を温めるイメージです。表に附子や乾姜が含まれる代表的な漢方薬を示しました。乾姜を含む漢方薬の場合、漢方薬が合っている場合は乾姜の辛みを感じずに甘く感じることがあります。逆に乾姜を含む漢方薬を必要としない症例では、辛くて飲みづらいと訴えます。人参湯には乾姜が含まれ、さらに附子を加えると附子理中湯になります。同様に大建中湯（だいけんちゅうとう）や苓姜朮甘湯（りょうきょうじゅつかんとう）も冷えが強ければ附子を加えて治療します。四逆湯は附子と乾姜を両方とも含みます。本症例のように茯苓四逆湯は人参湯エキスと真武湯エキスを併用するとエキス製剤で代用が可能です。通脈四逆湯には乾姜が多く含まれています。ちょっと苦しいですが、エキス剤のなかで比較的乾姜の量の多い苓姜朮甘湯にブシ末を併用することで代用することもあります。また実際の附子の漸増の方法として、慎重に行う場合、（1）最も気温が低下する朝1包（0.5g）増量、（2）朝夕に1包ずつ増量（1.0g）、（3）毎食後3包 分3に増量（1.5g）と順を追ってするとよいでしょう。慣れてくれば本症例のように、常用量のブシ末を一度に3包（1.5g）分3で増量することも可能です。参考文献1）木多秀彰 ほか. 日東医誌. 1995;46:251-256.2）Zhang H, et al. 和漢医薬雑誌. 1999;16:148-154.

本研究は何が新しいか?　黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の菌血症は、病態の多様性や重篤度からの治療の長期化などからランダム化臨床試験（RCT）が少なく、推奨される治療に関して明確な世界的コンセンサスは得られていない（Holland TL, et al. JAMA. 2014;312:1330-1341.）。DOTS試験は、複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の患者に対して、リポグリコペプチド系抗生物質・dalbavancinの有効性と安全性を従来の標準治療と比較した初めてのRCTである（Turner NA, et al. JAMA. 2025;13:e2512543.）。本剤は、わが国では未承認薬である。本研究の背景　黄色ブドウ球菌は、皮膚膿瘍など表皮感染症や食中毒、また菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎など致命的疾患の起炎菌となるグラム陽性球菌である。黄色ブドウ球菌は、病原性が強く、抗菌薬耐性発現頻度が高く、最も危険な病原体の1つとされる。とくに、菌血症は、発症1年以内の死亡率が30％にも達する。治療に関しては、菌血症に対しては診断確定後、非複雑性菌血症の場合でも少なくても2週間の点滴静注（IV）、複雑性菌血症の場合は4週間以上のIV治療が必要となる。　さらに複雑性黄色ブドウ球菌菌血症では、血液培養が陰性化し発熱もなく全身状態が安定し緩解しても、短期間の治療では化膿性脊椎炎などの遠隔感染巣の治療が不十分となり、再燃のリスクが高くなる。DOTS試験は、複雑性ブドウ球菌菌血症の初期治療によって緩解期に入った患者を対象に組まれたRCTである。dalbavancinは、終末半減期は14日（血中半減期は204時間）ときわめて長時間作用型で、投与も1週おきに2回のIVで完結するため、外来での対応が可能である。　また、抗菌スペクトラムとしては、MRSA、MSSA、化膿レンサ球菌、グループBレンサ球菌、バンコマイシン感受性Enterococcus faecalisなどへ強い殺菌活性が期待できる。DOTS試験の方法と結果　複雑性黄色ブドウ球菌菌血症に対して初期抗菌薬治療開始し、3日以上で10日以内に血液培養の陰性化と解熱を達成した患者を対象とした。ただし、中枢神経感染症、免疫不全例、重症例などの病態は除外された。初期抗菌薬治療後、対象患者をdalbavancin群（第1病日と第8病日の2回IV）と標準治療群（MSSA：セファゾリンか抗ブドウ球菌ペニシリン系、MRSA：バンコマイシンかダプトマイシン）に無作為に割り付けて有効性と安全性を評価したオープンラベル評価者盲検RCTである。　対象は、各治療群100例で平均年齢56歳である。試験期間は2021〜23年、参加施設は米国22施設＋カナダ1施設。主要評価項目は、70日目のDOOR（Desirability of Outcome Ranking：治癒率、死亡率、合併症や安全性、QOLなどアウトカムの望ましさの順位）、副次評価項目は臨床効果と安全性である。　登録後の入院期間は、dalbavancin治療群で3日間（四分位範囲：2～7日）、標準治療群で4日間（2～8日）であった。その結果、dalbavancinは主要評価項目で標準治療に比較して、優越性の基準を満たさなかった。副次評価項目では、臨床的有用性はdalbavancin群で73％、標準治療群で72％と非劣性であった。安全性の面では、重篤な有害事象の発生率は、dalbavancin群40％、標準治療群34％と前者でやや多かった。　以上、DOTS試験のまとめとして、dalbavancinは複雑性黄色ブドウ球菌菌血症において、標準療法に比較し優越性は確認されなかった。黄色ブドウ球菌菌血症治療とdalbavancinの将来的位置付け　本邦で承認されると仮定して、感染症への実地医療の事情が異なるわが国においてDOTS試験をどう取り入れるかは興味深い。通常、菌血症と診断とされた場合、初期治療は入院加療であるが、初期治療後の外来治療は、基幹病院、かかりつけ医、往診医などが受け持つ。実際、DOTS試験では、登録割り付け後のdalbavancin治療のための入院期間は、3～4日間と短い。わが国においても、初期治療後の追加治療の実践には、感染症専門医と外来治療医との病診連携システムの充実が必須である。　本研究での重要なポイントは、複雑性ブドウ球菌菌血症が初期治療で緩解し、その後にdalbavancinが投与されていることであり、そこでdalbavancin群と標準治療群で再燃に有意な差が認められなかった。このことは、外来治療が中心になるであろう追加治療において、dalbavancinを選択することは一定の評価は得られる。　ただし、DOTS試験の問題点としては、その効果は非劣性の枠を超えておらず、対象患者が限定的（重症例や免疫不全例など除外されている）、有害事象が多めであること、平均年齢56歳であり高齢者には外挿しにくいこと、さらには腎排泄型抗生物質であり腎障害のリスクへの言及がない、などがあり、これらは解決されるべきであろう。　一方、dalbavancinのメリットとして、抗菌スペクトラムが広く、半減期がきわめて長いため2回のIV（第1病日と第8病日）で治療完了であることは注目される。この特徴のため、確実な治療アドヒアランスが担保され、治療中断例は少なくなり完遂率は高まる。さらに、留置型IVアクセスが不要である点から、カテーテル感染や血栓症は大幅に回避される。　医療経済面では、dalbavancinの薬価は高いが、入院期間短縮や外来治療で解消される可能性、カテーテル関連費用軽減など医療対費用効果でのメリットも想定される。　いずれにせよ、（仮に承認されるとして）わが国におけるdalbavancin治療には、薬理学的評価、医療システム、医療経済など多くの検討が必要である。

　複雑性黄色ブドウ球菌菌血症で、初期治療により血液培養の陰性化と解熱を達成した入院患者において、標準治療と比較してdalbavancin週1回投与は、70日の時点で「アウトカムの望ましさ順位（desirability of outcome ranking：DOOR）」が優越する確率は高くないが、臨床的有効性は非劣性であることが、米国・デューク大学のNicholas A. Turner氏らが実施した「DOTS試験」で示された。黄色ブドウ球菌菌血症に対する抗菌薬静脈内投与は、一般に長期に及ぶためさまざまな合併症のリスクを伴う。dalbavancin（リポグリコペプチド系抗菌薬）は、終末半減期が14日と長く、in vitroで黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性菌を含む）に対する抗菌活性が確認されていた。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2025年8月13日号で報告された。週1回投与2回の有効性を評価する北米の無作為化試験　DOTS試験は、複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の初期治療を終了した入院患者におけるdalbavancinの有効性と安全性の評価を目的とする非盲検評価者盲検化無作為化優越性試験であり、2021年4月～2023年12月に米国の22施設とカナダの1施設で参加者を登録した（米国国立アレルギー感染症研究所［NIAID］の助成を受けた）。　年齢18歳以上、複雑性黄色ブドウ球菌菌血症と診断され、無作為化の前に、初期抗菌薬治療開始から72時間以上、10日以内に血液培養の陰性化と解熱を達成した患者を対象とした。被験者を、dalbavancin（1日目、8日目の2回、1,500mg/日、静脈内投与）または標準治療（メチシリン感受性の場合はセファゾリンまたは抗ブドウ球菌ペニシリン、メチシリン耐性の場合はバンコマイシンまたはダプトマイシン、治療医の裁量で4～8週間投与）を受ける群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、70日時点のDOORとし、次の5つの構成要素の組み合わせで優越性を評価した。（1）臨床的成功：黄色ブドウ球菌菌血症の徴候および症状が消失した状態での生存、（2）感染性合併症：新たな部位の感染発現、菌血症の再発、感染部位の管理のための予定外の追加処置、（3）安全性：重篤な有害事象、試験薬の投与中止に至った有害事象、（4）死亡率、（5）健康関連生活の質（HRQOL）。　dalbavancinのDOOR優越の確率に関する95％信頼区間（CI）が50％を超える場合に、優越性が達成されたと判定することとした。有害事象による投与中止が少ない　200例（平均［SD］年齢56［16.2］歳、女性62例［31％］）を登録し、dalbavancin群に100例、標準治療群に100例を割り付けた。試験登録後の入院期間中央値はそれぞれ3日（四分位範囲：2～7）および4日（2～8）だった。167例（84％）が70日目まで生存し、有効性の評価を受けた。70日目に有効性の評価を受けなかった参加者は、解析では臨床的失敗と見なされた。　70日時点で標準治療群に比べdalbavancin群でDOORが優越する確率は47.7％（95％CI：39.8～55.7）であり、dalbavancin群の優越性は示されなかった。　DOORの各構成要素については、試験薬の投与中止に至った有害事象の頻度（3.0％ vs.12.0％、DOOR優越の確率：54.5％［95％CI：50.8～58.2］）がdalbavancin群で低かったが、臨床的失敗（20.0％vs.22.0％、51.0％［45.3～56.7］）、感染性合併症（13.0％vs.12.0％、49.5％［44.8～54.2］）、非致死性の重篤な有害事象（40.0％vs.34.0％、47.0％［40.4～53.7］）、死亡率（4.0％vs.4.0％、50.0％［47.1～52.9］）は、いずれも両群で同程度であった。忍容性は良好　副次エンドポイントである臨床的有効性（70日時点で次の3項目がない状態と定義。臨床的失敗［抗菌薬治療の追加または継続を要する黄色ブドウ球菌菌血症の徴候または症状が消失していない］、感染性合併症、死亡）の割合は、dalbavancin群73％、標準治療群72％（群間差：1.0％［95％CI：－11.5～13.5］）と、事前に規定された非劣性マージン（95％CI下限値：－20％）を満たしたことから、dalbavancin群の非劣性が示された。　また、dalbavancinは良好な忍容性を示した。重篤な有害事象はdalbavancin群40％、標準治療群34％、試験薬の投与中止に至った有害事象はそれぞれ3％および12％、Grade3以上の有害事象は51％および39％、とくに注目すべき有害事象は12％および8％、治療関連有害事象は8％および6％で発現した。　著者は、「主要エンドポイントとして菌血症に特化したDOORを使用したため、単純な臨床的有効性のアウトカムよりもリスクとベネフィットのバランスをより適切に反映した結果が得られた可能性がある」「死亡率が低かったのは、菌血症の消失後に参加者を登録したため、生存の可能性が高い集団が選択されたことが一因と考えられる」「dalbavancinは標準治療に比べ、DOORに関して優れていなかったが、他の有効性や安全性のアウトカムを考慮すると、本研究の知見は実臨床におけるdalbavancinの使用の判断に役立つ可能性がある」としている。

　既治療のKRASG12C変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、adagrasibはドセタキセルと比較して無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に延長し、新たな安全性上の懸念は認められなかった。フランス・パリ・サクレー大学のFabrice Barlesi氏らKRYSTAL-12 Investigatorsが、22ヵ国230施設で実施した第III相無作為化非盲検試験「KRYSTAL-12試験」の結果を報告した。adagrasibはKRASG12C阻害薬で、KRASG12C変異を有する進行NSCLC患者を対象とした第II相試験において有望な結果が示されていた。Lancet誌2025年8月9日号掲載の報告。化学療法と免疫療法の前治療歴があるNSCLC患者を対象、主要評価項目はPFS　KRYSTAL-12試験の対象は、KRASG12C変異を有する局所進行または転移のあるNSCLCで、プラチナ製剤を含む化学療法および抗PD-1または抗PD-L1抗体による前治療歴があり、ECOG PSが0または1の成人患者であった。　研究グループは適格患者を、adagrasib（1回600mg、1日2回経口投与）群またはドセタキセル（75mg/m2、3週ごとに静脈内投与）群に2対1の割合で無作為に割り付け、病勢進行、許容できない毒性発現、担当医師または患者の判断、あるいは死亡まで投与を継続した。無作為化は中央双方向Web応答システムを用い、地域（アジア太平洋地域以外vs.アジア太平洋地域）および前治療（逐次投与vs.併用投与）で層別化した。　ドセタキセル群では、盲検下独立中央判定（BICR）によるRECIST 1.1に基づく病勢進行が認められた場合、adagrasibへのクロスオーバーを可とした。　主要評価項目は、ITT集団（無作為化した全患者）におけるBICRによるRECIST 1.1に基づくPFSであった。安全性は、試験薬が投与されたすべての患者を対象に評価した。本試験は現在も進行中である（新規登録は終了）。PFS中央値はadagrasib群5.5ヵ月、ドセタキセル群3.8ヵ月　2021年2月23日～2023年11月16日に1,021例がスクリーニングされ、453例がadagrasib群（301例、66％）またはドセタキセル群（152例、34％）に無作為化された。それぞれ298例（99％）および140例（92％）が試験薬の投与を受けた。　追跡期間中央値7.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.8～8.7）において、ITT集団でのBICRによるPFS中央値はadagrasib群5.5ヵ月（95％CI：4.5～6.7）、ドセタキセル群3.8ヵ月（2.7～4.7）であり、ハザード比（HR）は0.58（95％CI：0.45～0.76、p＜0.0001）であった。治験担当医師評価によるPFSも同様の結果が得られた（5.4ヵ月vs.2.9ヵ月、HR：0.57）。　副次評価項目であるBICRによる奏効率も、adagrasib群がドセタキセル群と比較し有意に高かった（32％［95％CI：26.7～37.5］vs.9％［5.1～15.0］、オッズ比：4.68［95％CI：2.56～8.56］、p＜0.0001）。　治療関連有害事象（TRAE）は、adagrasib群（298例）で280件（94％）、ドセタキセル群（140例）で121件（86％）報告された。Grade3以上のTRAEは、adagrasib群で140件（47％）、ドセタキセル群で64件（46％）報告され、主なものはadagrasib群でALT上昇（8％）、AST上昇（6％）、下痢（5％）、ドセタキセル群で好中球数減少（11％）、好中球減少症（10％）、無力症（10％）であった。　治療関連死は、adagrasib群で4例（1％、てんかん、肝不全、肝虚血および原因不明が各1例）、ドセタキセル群で1例（1％、敗血症）が報告された。

　入院や救急外来（ED）受診は、介護施設入居者、特に重度の障害を抱えているか終末期にある人にとっては大きな負担となり費用もかさむ。しかし、介護施設入居者が病院へ搬送されることは少なくない。このほど新たな研究で、このような脆弱な状態にある介護施設入居者によるED受診の70〜80％、また入院の約3分の1は回避可能であった可能性のあることが示された。米フロリダ・アトランティック大学シュミット医科大学老年医学教授のJoseph Ouslander氏らによるこの研究結果は、「The Journal of the American Medical Directors Association（JAMDA）」7月7日号に掲載された。　Ouslander氏らは、終末期の介護施設入居者が入院に至った原因として多かったのは、肺炎、尿路感染症、敗血症であったが、介護施設での医療と管理の質がもっと良ければ、それらの入院は必要なかったはずだと主張している。同氏は、「これらの健康問題は、施設でのケアを改善するために実行可能な手段があることを明示している。既存のガイドライン、ケアパス、予防戦略を用いれば、これらの問題は適切に管理できる。適切なツールと人員を整えることでED受診や入院の多くは回避可能であり、入居者の苦痛と不必要な医療費の両方を減らすことができる」と述べている。　今回の研究は、264カ所の介護施設において12カ月間の質改善プログラムを実施することで潜在的に回避可能な入院（possibly avoidable hospitalization；PAH）やED受診を減らせるかを検討した研究データを二次解析したもの。対象は、重度の障害を持つ6,011人（重度障害群）と終末期状態にある5,810人（終末期群）の介護施設入居者であった。　解析の結果、重度障害群の34％はあらゆる原因による入院を1回以上経験しており、その3分の1はPAHの基準を満たすことが明らかになった。また、18％はEDを1回以上受診しており、そのうちの70％は潜在的に回避可能性だったと判断された。一方、終末期群の14％があらゆる原因による入院を1回以上経験しており、そのうちの31％はPAHの基準を満たしていた。また、8％はEDを1回以上受診しており、そのうちの80％は潜在的に回避可能だったと判断された。　PAHと関連した診断として多かったのは、肺炎やその他の感染症、息切れや呼吸不全、精神状態の変化であった。一方、潜在的に回避可能なED受診で多かった診断は、重度障害群では経管栄養チューブに関する問題、終末期群では転倒による外傷であった。　Ouslander氏らは、より明確な治療プロトコルとタイムリーな症状管理によって、こうした入院の多くは防ぐことができる可能性があると述べている。同氏らはまた、家族や入居者と医療に関する希望を伝えることも大きな違いを生む可能性があり、ケアに関する希望を文書化しておくことで危機的な状況下での意思決定を回避し、不必要な搬送を減らすのに役立つとしている。　Ouslander氏は、「PAHやED受診を減らすためには、介護施設スタッフの能力を強化し、熟練した医療責任者や臨床医の積極的な関与を確保しなければならない。これは、個人の努力だけで解決できるものではなく、介護施設、介護や医療の提供団体、そして政策立案者からの支援が欠かせない。実際的な国家レベルの人員配置基準、複雑なケアに対応できるより充実した施設のリソース、さらに最も脆弱な入居者に対する質の高い、患者中心のケアを支えるための報酬制度の構築など、大胆な改革が必要だ」と述べている。

●今回のPoint1）意識レベルと体温に注目し、重症度を瞬時に見極めよう！2）重症熱中症では、まず「冷やす」ことが最優先！ 3）冷却しながら、見逃してはいけない背景病態にも目を向けよう！【症例】74歳女性。自宅の庭で倒れているのを発見され救急要請。救急隊到着時、以下のようなバイタルサインであった。●受診時のバイタルサイン意識200/JCS血圧108/54mmHg脈拍128回/分呼吸25回/分SpO296％（RA）体温40.5℃既往歴不明内服薬不明熱中症2025今年は昨年を上回る勢いで熱中症が発生しています。梅雨がいつ明けたのかわかりませんが、とにかく暑く、気温の乱高下が激しく大変ですよね。電車内や屋内は、冷房の影響で寒く、外はうだるような暑さ、この差にも身体が堪え、これまで以上に身体に負担がかかっていることと思います。救急外来にも6月後半から熱中症患者が来院し、日に日に増加しています。多くの方は帰宅可能ですが、中には入院を要する重篤な転帰を辿る方もいます。暑熱順化が大切であり、熱中症を発症しないことが何よりも大切ですが、起こってしまった場合には然るべき対応を淡々と行うしかありません。そのためには、熱中症を早期に見抜き、重症度を見誤ることなく対応することが必要不可欠です。熱中症の重症度について「第33回　熱中症、初動が大事！」でも取り上げましたが、熱中症の重症度分類は従来の3段階から4段階へと変更されました（表1、2）1）。重要なポイントは、発生場所などの病歴から熱中症を早期に疑い、重症度の高いIV度やqIV度の症例に対して、迅速に介入することです。表1　熱中症の重症度分類画像を拡大する表2　熱中症の重症度分類（最重症群）画像を拡大する“Cool First，Transport Second!”重症度の高い熱中症に対しては、何よりも冷却が重要です。もちろん、バイタルサインを安定させることが最優先ですが、それと並行して積極的に冷却を行う必要があります。冷やした輸液を投与しただけで安心してはいけません。重症例では“Active cooling”が推奨されており、冷却輸液のような“Passive cooling”では効果が不十分とされています。最も効果的な冷却手段を選択し、迅速に実施することが求められます。冷却方法『熱中症診療ガイドライン2024』（日本救急医学会の熱中症および低体温症に関する委員会編）には、「CQ3-02：熱中症の治療において、いずれの冷却法が有用か？」というClinical Question（CQ）が提示されています。選択肢として、以下の10の方法が挙げられています。1）冷水浸水 （Cold water immersion）2）蒸散冷却法（Evaporative plus convective cooling）3）胃洗浄（Cold water gastric lavage）4）膀胱洗浄（Cold water bladder irrigation）5）血管内体温管理療法 （Intravascular temperature management）6）体外式膜型人工肺 （Extracorporeal membranous oxygenation：ECMO）7）腎代替療法 （Renal replacement therapy）8）ゲルパッド法による水冷式体表冷却（The Arctic Sun temperature management system）9）クーリングブランケット（Cooling blankets）10）局所冷却（Ice packs）このCQに対して、ガイドラインでは「熱中症診療における特定の冷却法について、明確な推奨は提示しない」と記載されています。その理由としては、特定の冷却法を支持する明確な根拠が乏しく、エビデンスの強さも十分ではないこと、また、それぞれの方法における有益性と有害性のバランスが明確でないと判断されたためです。では、どの冷却法を選べばよいのでしょうか。大切なのは、「安全に実施できること」および「自施設で対応可能であること」です。そうした手段を用いて最善を尽くすことが望ましいと考えられます。 私のお勧めは冷水浸潤（Cold water immersion：CWI）です。冷却効果が最も高く、スタッフが協力すれば安全に実施可能です（治療の詳細は後述します）。 たとえ体外式膜型人工肺（ECMO）や腎代替療法が理論的に有効であっても、すぐに準備できるわけではありませんし、これらは保険適用外である点も考慮が必要です。また、血管内体温管理療法は徐々に普及しつつあるものの、中心静脈穿刺が必要であり、治療コストも高いため、すべての医療機関で実施できるわけではありません。CWIの実際みなさんの施設では、CWIを実施しているでしょうか。手技自体はシンプルに見えますが、導入には意外と多くの準備や配慮が必要です。CWIとは、患者さんを水風呂のような冷水に浸し、体温を下げる方法です。 意識のはっきりしている若年者であれば、比較的容易に施行できますが、重症度の高い熱中症、とくに本症例のような高齢者の場合には、いくつか注意すべき点があります。（1）場の確保通常の診察室内での実施は困難です。CWIには専用のプールのような設備が必要であり、当院では空気で膨らませるタイプの介護用浴槽を使用しています。また、大量の水と氷を使用するため、水回りの環境も重要です。当院では、スペースと水の確保がしやすい除染室を使用しています。（2）人手の確保CWIが必要となるのは、重症度III～IV度の重篤な熱中症であり、気道管理を含む全身管理が必要となることが多く、人手を要します。医師や看護師を数名ずつ確保することが望ましいですが、手技の流れを理解しているスタッフであれば、医療職以外の協力も可能です。（3）深部体温のモニタリングqIV度では深部体温による重症度評価は必須ではありませんが、CWI中に過冷却を起こすリスクがあるため、深部体温（たとえば膀胱温など）をモニターしながらの介入が望まれます。（4）氷の確保水道水の温度は季節によっては高く、単独では十分な冷却効果が得られないことがあります。そのため、氷を用いて水温を下げる必要があります。あらかじめ準備手順を整備し、速やかに対応できるようにしておきましょう。クーラーボックスなどを常備しておくと便利です。（5）シミュレーションの実施CWIを年間に何十例も施行する施設はまれであり、個人単位でみると経験はごく少数に止まることが想定されます。そのため、実施機会に備えて事前にチーム全体でシミュレーションを行っておくことが重要です。毎年実施していても、その年の最初の1例目では混乱しやすいものです。新規スタッフの教育も兼ねて、定期的なトレーニングをお勧めします。※なお、当院ではCWIの実施に備えて定期的にシミュレーションを行っており、その様子を収めた簡易的な動画もあります。詳細な手技の解説までは含まれていませんが、実際の雰囲気をつかむには十分かと思いますので、ぜひご参考になさってください。早期に意識すべき3つの原因熱中症を疑うこと自体は比較的容易ですが、意識障害や体温の上昇が必ずしも熱中症だけを原因とするとは限りません。熱中症単独であれば、体温管理と輸液によって症状の改善が期待できますが、そもそも熱中症に至った背景に他の原因がある場合には、当然ながらその病態への介入が不可欠となります。 原因は多岐にわたりますが、まずは以下の3つを早期に意識しておくことが重要です。1）敗血症2）脳卒中3）外傷たとえば、敗血症により体動が困難となり熱中症を併発したケース、脳卒中を発症して動けなくなり熱中症を来したケース、あるいは熱中症による症状で転倒し、外傷を負った（あるいはその逆）ケースなど、救急外来ではしばしば遭遇します。これらのケースでは、抗菌薬の投与をはじめとした、それぞれの病態に応じた適切な対応が必要となります。 とはいえ、「原因検索を行ってから冷却を開始する」のでは遅すぎます。重症度の高い熱中症では、こうした原因を意識しつつも、冷却を迅速に開始することが求められます。CWIを実施することができれば、数十分のうちに目標体温に到達することも可能です。ぜひ実践してみてください。 1） 日本救急医学会. 熱中症診療ガイドライン2024

敗血症性ショックは指で評価！末梢灌流の評価が臓器障害を減らす敗血症性ショックにおいて、今や重要な指標の1つとなっている「末梢灌流」。その臨床的有用性が注目されたきっかけは、Glenn Hernandez氏らが6年前に行った研究だった。今回は、JAMA誌2019年2月19日号掲載のこの報告を紹介する。末梢灌流状態と血清乳酸値を標的とした蘇生戦略が、敗血症性ショック患者の28日死亡率に与える影響：The ANDROMEDA-SHOCKランダム化比較臨床試験研究チームは、成人の敗血症性ショック時の末梢灌流を標的とした蘇生が、血清乳酸値を標的とする蘇生と比較して、28日死亡率を低下させるかどうかを検証することを目的に、多施設共同、非盲検ランダム化比較臨床試験を実施した。2017年3月から2018年3月にかけて南米5カ国28施設で行われ、最終追跡調査は2018年6月12日に完了した。対象は、敗血症性ショックと診断され、ICUに入室した成人患者424名。8時間の介入期間中に、毛細血管再充満時間（CRT）の正常化を目標とする群（末梢灌流群、212名）と、乳酸値を2時間あたり20％以上の割合で低下または正常化させることを目標とする群（乳酸値群、212名）に無作為に割り付けた。主要評価項目は、28日時点での全死因死亡率とした。副次評価項目は、90日時点での死亡、ランダム化後72時間時点での臓器機能不全（SOFAスコアによる評価）、28日以内の人工呼吸器非装着日数、腎代替療法非実施日数、昇圧薬非使用日数、集中治療室滞在期間および入院期間とした。主な結果は以下の通り。28日目までに、末梢灌流群では74名（34.9％）、乳酸値群では92名（43.4％）が死亡した。ハザード比：0.75（95％信頼区間[CI]：0.55～1.02）、p＝0.06、リスク差：−8.5％（95％CI：−18.2％～1.2％）。末梢灌流を標的とした蘇生は、72時間後の臓器障害がより少ないことに関連していた。平均SOFAスコア：5.6 vs.6.6（SD：4.3 vs.4.7）、平均差：−1.00（95％CI：−1.97～−0.02）、p＝0.045。末梢灌流群では、最初の8時間以内に投与された蘇生輸液の量がより少なかった。平均差：−408mL（95％CI：−705～−110）、p＝0.01。その他の6つの副次評価項目に有意な差はなかった。敗血症性ショック患者において、毛細血管再充満時間の正常化を目標とした蘇生戦略は、血清乳酸値の正常化を目標とした戦略と比較して、28日時点での全死因死亡率を統計的に有意に低下させなかった。院内で誰もが遭遇しうる重篤な敗血症性ショック。その早期治療は極めて重要です。今回ご紹介する2019年発表の論文は、蘇生目標を「毛細血管再充満時間（CRT）の正常化」と「血中乳酸値の正常化」のどちらにおくべきかを比較した、重要な国際ランダム化比較試験です。結果として、主要評価項目である28日死亡率には統計的な有意な差は認めなかったものの、CRTを目標とした群では、72時間時点での臓器障害が有意に少なく、さらに蘇生初期の輸液量も少なかったという、興味深い結果でした。すなわち、特別な検査機器なしにベッドサイドで即座に判断できるCRTが、敗血症性ショック治療における重要な評価指針となる可能性が示されたのです。この研究におけるCRTの測定法は、右手人差し指の指先の腹（指紋側）をスライドガラスで10秒間圧迫し、色が戻るまでに3秒を超えた場合を異常と定義しています。日本で一般的に行われる「爪床を5秒以上圧迫し、色が戻るまでに2秒を超えると異常」とは異なる点には、ご注意を！本論文は2019年と少し古いですが、CRTの臨床的有用性を示唆した画期的な研究です。現在、さらに大規模な後続研究「The ANDROMEDA-SHOCK-2」が進行中であり、その結果が待たれます！論文はこちらHernandez G, et al. JAMA. 2019;321(7):654-664.

　2024年12月、日本集中治療医学会と日本救急医学会は合同で『日本版敗血症診療ガイドライン2024（J-SSCG 2024）』1）を公開した。今回の改訂では、前版の2020年版から重要臨床課題（CQ）の数が118個から78個に絞り込まれ、より臨床現場での活用を意識した構成となっている。5月8～10日に開催された第99回日本感染症学会総会・学術講演会/第73回日本化学療法学会総会 合同学会にて、本ガイドライン特別委員会委員長を務めた志馬 伸朗氏（広島大学大学院 救急集中治療医学 教授）が、とくに感染症診療領域で臨床上重要と考えられる変更点および主要なポイントを解説した。　本ガイドラインは、日本語版は約150ページで構成され、前版と比較してページ数が約3分の2に削減され、内容がより集約された。迅速に必要な情報へアクセスできるよう配慮されている。英語版はJournal of Intensive Care誌2025年3月14日号に掲載された2）。作成手法にはGRADEシステムが採用され、エビデンスの確実性に基づいた推奨が提示されている。また、内容の普及と理解促進のため、スマートフォン用アプリケーションも提供されている3）。CQ1-1：敗血症の定義　敗血症の定義は、国際的なコンセンサスであるSepsis-3に基づき、「感染症に対する生体反応が調節不能な状態となり、重篤な臓器障害が引き起こされる状態」とされている。CQ1-2：敗血症の診断と重症度　敗血症は、（1）感染症もしくは感染症の疑いがあり、かつ（2）SOFAスコアの合計2点以上の急上昇をもって診断する。敗血症性ショックは、上記の敗血症の基準に加え、適切な初期輸液療法にもかかわらず平均動脈圧65mmHg以上を維持するために血管収縮薬を必要とし、かつ血清乳酸値が2mmol/L（18mg/dL）を超える状態とされている。敗血症性ショックの致死率が30％を超える重篤な病態であり、志馬氏は「敗血症とは診断名ではなく、感染症患者の救命のための迅速な重症度評価指標であり、何よりも大事なのは、評価して認識するだけでなく、早期の介入に直ちにつながらなければならない」と述べた。CQ1-3：一般病棟、ERで敗血症を早期発見する方法は？　ICU以外の一般病棟や救急外来（ER）においては、quick SOFA（qSOFA：意識変容、呼吸数≧22/min、収縮期血圧≦100mmHg）を用いたスクリーニングツールが提唱されている。qSOFAは、敗血症そのものを診断する基準ではなく、2項目以上が該当する場合に敗血症の可能性を考慮し、SOFAスコアを用いた評価につなげる。初期治療バンドル：迅速かつ系統的な介入の指針　敗血症が疑われる場合、直ちに実施すべき一連の検査・治療が「初期治療ケアバンドル」（p.S1171）にまとめられている。主要な構成要素は以下のとおり。これらの介入を、敗血症の認識から数時間以内に完了させることが目標とされている。―――――・微生物検査：血液培養を2セット。感染巣（疑い）からの検体採取。・抗菌薬：適切な経験的抗菌薬投与。・初期蘇生：初期輸液（調整晶質液を推奨）。低血圧を伴う場合は、初期輸液と並行して早期にノルアドレナリン投与。乳酸値と心エコーを繰り返し測定。・感染巣対策：感染巣の探索と、同定後のコントロール。・ショックに対する追加投与薬剤：バソプレシン、ヒドロコルチゾン。―――――抗菌薬治療戦略に関する重要な変更点と推奨事項　敗血症における抗菌薬治療のポイントは、「迅速性と適切性が強く要求される」という点が他の感染症と異なる。本ガイドラインにおける抗菌薬治療の項では、いくつかの重要な変更点と推奨が提示されている。CQ2-2：敗血症に対する経験的抗菌薬は、敗血症認知後1時間以内を目標に投与開始するか？　本ガイドラインでは、「敗血症または敗血症性ショックと認知した後、抗菌薬は可及的早期に開始するが、必ずしも1時間以内という目標は用いないことを弱く推奨する （GRADE 2C）」とされている。志馬氏は、投与の迅速性のみを追求することで不適切な広域抗菌薬の使用が増加するリスクや、1時間以内投与の有効性に関するエビデンスの限界を指摘した。メタ解析からは、1～3時間程度のタイミングでの投与が良好な予後と関連する可能性も示唆された4）。CQ2-3：経験的抗菌薬はどのようにして選択するか？　本ガイドラインでは「疑わしい感染巣ごとに、患者背景、疫学や迅速微生物診断法に基づいて原因微生物を推定し、臓器移行性と耐性菌の可能性も考慮して選択する方法がある（background question：BQに対する情報提示）」とされている。志馬氏は「経験的治療では、かつては広域抗菌薬から始めるという傾向があったが、薬剤耐性（AMR）対策の観点からも、広域抗菌薬を漫然と使用するのではなく、標的への適切な抗菌薬選択を行うことで死亡率が低下する」と適切な抗菌薬投与の重要性を強調した5）。　経験的治療の選択には、「臓器を絞る、微生物疫学を考慮する、耐性菌リスクを考慮する、迅速検査を活用する」ことによって、より適切な治療につなげられるという。敗血症の原因感染臓器は、多い順に、呼吸器31％、腹腔内26％、尿路18％、骨軟部組織13％、心血管3％、その他8％となっている6）。耐性菌リスクとして、直近の抗菌薬暴露、耐性菌保菌、免疫抑制を考慮し、迅速診断ではグラム染色を活用する。ガイドラインのCQ2-1では「経験的抗菌薬を選択するうえで、グラム染色検査を利用することを弱く推奨する（GRADE 2C）」とされている。グラム染色により不要な抗MRSA薬や抗緑膿菌薬の使用を削減できる可能性が示された7）。これらのデータを基に、本ガイドラインでは「原因微生物別の標的治療薬」が一覧表で示されている（p.S1201-S1206）。腎機能低下時、初期の安易な抗菌薬減量を避ける　講演では、敗血症の急性期、とくに初回投与や投与開始初日においては、腎機能（eGFRなど）の数値のみに基づいて安易に抗菌薬を減量すべきではない、という考え方も示された。志馬氏は、抗菌薬（βラクタム系）の用量調整は少なくとも24時間以後でよいと述べ、初期の不適切な減量による治療効果減弱のリスクを指摘した8）。これは、敗血症初期における体液量の変動や腎機能評価の困難性を考慮したものだ（CQ2-6 BQ関連）。βラクタム系薬の持続投与または投与時間の延長　CQ2-7（SR1）では、βラクタム系抗菌薬に関して「持続投与もしくは投与時間の延長を行うことを弱く推奨する（GRADE 2B）」とされている。これにより、死亡率低下や臨床的治癒率の向上が期待されると解説された9）。一方でCQ2-7（SR2）では、「グリコペプチド系抗菌薬治療において、持続投与または投与時間の延長を行わないことを弱く推奨する」とされている（GRADE 2C）。また、デエスカレーションは弱く推奨されている（GRADE 2C）（CQ2-9）。ただし、志馬氏は臨床でのデエスカレーションの達成率が約4割と低い現状に触れ、そもそも途中でデエスカレーションをしなくていいように、初期に適切な狭域の抗菌薬選択をすることも重要であることを再度強調した。治療期間の短縮化：7日間以内を原則とし、プロカルシトニンも活用　CQ2-12では、「比較的短期間（7日間以内）の抗菌薬治療を行うことを弱く推奨する（GRADE 2C）」としている。RCTによると、敗血症においても多くの場合1週間以内の治療で生命予後は同等であり、耐性菌出現リスクを低減できることが示されている10～12）。　抗菌薬中止の判断材料として「プロカルシトニン（PCT）を指標とした抗菌薬治療の中止を行うことを弱く推奨する（GRADE 2A）」とし（CQ2-11）、PCT値の経時的変化（day5～7に0.5μg/L未満またはピーク値から80％減少した場合など）を指標にすることが提案されている13）。　本講演では、近年の国内および世界の敗血症の定義の変化を反映し、敗血症を診断名としてだけでなく、感染症の重症度を評価するための指標として捉えることの重要性が強調され、主に抗菌薬にフォーカスして解説された。志馬氏は「本ガイドラインのアプリも各施設で活用いただきたい」と述べ講演を終えた。■参考文献・参考サイト1）志馬 伸朗, ほか. 日本版敗血症診療ガイドライン2024. 日本集中治療医学会雑誌. 2024;31:S1165-S1313.2）Shime N, et al. J Intensive Care. 2025;13:15.3）日本集中治療学会. 「日本版敗血症診療ガイドライン2024 アプリ版」公開のお知らせ4）Rothrock SG, et al. Ann Emerg Med. 2020;76:427-441.5）Rhee C, et al. JAMA Netw Open. 2020;3:e202899.6）Umemura Y, et al. Int J Infect Dis. 2021;103:343-351.7）Yoshimura J, et al. JAMA Netw Open. 2022;5:e226136.8）Aldardeer NF, et al. Open Forum Infect Dis. 2024;11:ofae059.9）Dulhunty JM, et al. JAMA. 2024;332:629-637.10）Kubo K, et al. Infect Dis (Lond). 2022;54:213-223.11）Takahashi N, et al. J Intensive Care. 2022;10:49.12）The BALANCE Investigators, et al. N Engl J Med. 2025;392:1065-1078.13）Ito A, et al. Clin Chem Lab Med. 2022;61:407-411.

画像を拡大するTake home messageCapnocytophaga spp.は、脾機能低下患者において敗血症性ショックと播種性血管内凝固症候群（DIC）を引き起こすことのある重要な起因菌である。今回は、とくに脾機能低下患者において重篤な病態を引き起こす可能性のあるCapnocytophaga spp.（カプノサイトファーガ属細菌）に関して一緒に学んでいきましょう。種類Capnocytophaga属にはC. canimorsus、C. sputigena、C. cynodegmiなどが含まれ、全部で9種類存在します。これらは動物由来（zoonotic）とヒト口腔内常在菌（human-oral associated）の2つに分類されます。C. canimorsusはイヌやネコの咬傷によってヒトに感染することが多い一方で、C. gingivalis、C. sputigenaはヒトの口腔内に存在します。微生物学的特徴Capnocytophaga spp.は通性嫌気性のグラム陰性桿菌であり、発育が遅いのが特徴です。また、グラム染色では特徴的な紡錘型を示すとされています。さらに、莢膜を持つことは微生物学的にも臨床上も重要なキーワードです。莢膜を持つことが、後から述べる解剖学的または機能的無脾症患者において重篤な病態を引き起こす理由となっています。リスク因子Capnocytophaga spp.による感染症のリスク因子として、解剖学的または機能的無脾症、血液悪性腫瘍、過度のアルコール摂取、肝硬変が挙げられます。無脾症患者や肝疾患のある患者は、脾臓が担う莢膜菌に対するオプソニン化と貪食促進の欠如により感染症が重症化しやすいため、早期の診断と治療が求められます。臨床像Capnocytophaga spp.は、動物由来であればイヌやネコなどの動物咬傷による皮膚軟部組織感染、また重篤な場合は敗血症性ショックや播種性血管内凝固症候群（DIC）を引き起こすことがあります。一方、ヒト口腔内常在菌によるものでは、血液悪性腫瘍患者における好中球減少性発熱やカテーテル関連感染症などを来します。それぞれのリスクに応じて、これらを鑑別疾患に挙げる必要があります。薬剤感受性Capnocytophaga spp.は一般的にβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害薬に感受性を示します。具体的には、アンピシリン/スルバクタムやタゾバクタム/ピペラシリン、また、セフトリアキソン、カルバペネム系抗菌薬も有効です。一方で、フルオロキノロン系抗菌薬に対しては50％の耐性を示すことが報告されているため、治療選択の際には注意が必要です。上記のリスクを有する患者で動物咬傷の病歴があったり、血液悪性腫瘍患者で血液培養からグラム陰性桿菌を見たりした際には鑑別疾患の1つとしてCapnocytophaga spp.による菌血症を挙げ、治療を遅らせないことが重要です。1）Jolivet-Gougeon A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:3186-3188.2）Butler T. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34:1271-1280.3）Chesdachai S, et al. Open Forum Infect Dis. 2021;8:ofab175.

翌日のカレーで多い食中毒はウエルシュ菌食中毒●原因と感染経路原因菌は、ヒトなどの大腸内常在菌で下水、耕地などに広く分布するウエルシュ菌（図）。ウエルシュ菌食中毒は、エンテロトキシンにより発症する感染型食中毒であり、年20～40件（平均28件）程度あるが、1事件当たりの平均患者数は83.7人で、他の細菌性食中毒に比べ、圧倒的に多く、大規模事例が多い。食中毒の発生場所は、給食施設などで、主な原因食品は、カレー、スープ、肉団子などがある。●主な症状潜伏時間は通常6～18時間（平均10時間）で、喫食後24時間以降に発病することはほぼない。主要症状は腹痛と下痢。下痢の回数は1～3回/日程度のものが多く、主に水様便と軟便。腹部膨満感が生じることもあるが、嘔吐や発熱などの症状はきわめて少なく、症状は一般的に軽く1～2日で回復する。●治療や予防法特別な治療方法はなく、治療は対症療法が主体。予防は食品中の菌の増殖防止であり、加熱調理食品は小分けするなどして急速冷却し、低温で保存する。保存後に喫食する場合は充分な再加熱を行う。また、前日調理、室温放置は避けるべきである。●その他注意する点ウエルシュ菌が産生する溶血毒のために急死する敗血症例もある。国立健康危機管理研究機構 感染症情報提供サイト ウエルシュ菌感染症より引用（2025年7月4日閲覧）https://id-info.jihs.go.jp/diseases/ta/5th-disease/010/5th-disease.htmlCopyright © 2025 CareNet,Inc. All rights reserved.

　スタチン系薬剤（以下、スタチン）は、高LDLコレステロール（LDL-C）血症の治療における第一選択薬であるが、この安価な薬剤は、別の病態において救命手段となる可能性があるようだ。新たな研究で、敗血症患者の治療において、抗菌薬、点滴、昇圧薬による通常の治療にスタチンを加えることで死亡リスクが低下する可能性のあることが明らかになった。天津医科大学総合病院（中国）のCaifeng Li氏らによるこの研究結果は、「Frontiers in Immunology」に6月6日掲載された。　敗血症は、感染症に対する過剰な免疫反応によって全身に炎症が広がり、複数の重要な臓器に機能不全が生じる病態である。研究グループによると、米国では毎年約75万人が敗血症で入院し、そのうち約27％が死亡している。敗血症患者の約15％には、血圧が危険なレベルまで低下する敗血症性ショックが生じる。敗血症性ショックの死亡リスクは30〜40％に上ると報告されている。　スタチンには、「悪玉コレステロール」とも呼ばれるLDL-Cとトリグリセライド（中性脂肪）の値を下げる一方で、「善玉コレステロール」とも呼ばれるHDLコレステロール（HDL-C）の値を上げる作用がある。しかしLi氏によると、スタチンには炎症を抑制し、免疫反応を調整し、血栓形成を抑制する効果があることも示されているという。　この研究でLi氏らは、2008年から2019年の間にボストンのベス・イスラエル・ディーコネス医療センターの集中治療室（ICU）で収集されたデータ（Medical Information Mart for Intensive Care-IV；MIMIC-IV）を用いて、スタチンにより敗血症患者の転帰が改善するのかを検討した。対象はこのデータから抽出した敗血症患者2万230人で、うち8,972人（44.35％）はスタチンを投与されていた。傾向スコアマッチングを行い、最終的に1万2,140人（スタチン群と非スタチン群が6,070人ずつ）を対象に解析を行った。　その結果、28日間での全死因死亡率はスタチン群で14.3％（870/6,070人）、非スタチン群で23.4％（1,421/6,070人）であり、スタチン投与は28日間の全死因死亡リスクの44％の低下と関連していた（ハザード比0.56、95％信頼区間0.52〜0.61、P＜0.001）。また、スタチン群ではICU死亡リスク（オッズ比0.43、95％信頼区間0.37〜0.49、P＜0.001）および院内死亡リスク（同0.50、0.45〜0.57、P＜0.001）も有意に低かった。ただし、スタチン群では、人工呼吸器の装着期間と持続的腎機能代替療法を受ける期間が、非スタチン群よりも有意に長かった。　Li氏は、「これらの結果は、スタチンが敗血症患者に保護効果をもたらし、臨床転帰を改善する可能性があることを強く示唆している」と述べている。同氏は、本研究結果が過去の臨床試験の結果と矛盾していることを指摘し、その理由について、「これまでのランダム化比較試験では、敗血症の診断の報告不足、サンプル数の少なさ、スタチン投与と患者特性との複雑な相互作用を考慮していないことなどが原因で、敗血症患者に対するスタチンの有効性が認められなかった可能性がある」と考察している。　ただし研究グループは、本研究は観察研究であり、本格的な臨床試験で得られるような、スタチンと敗血症による死亡リスクの低下との間の直接的な因果関係を示すことはできないとしている。Li氏は、「これらの結果は、理想的には、大規模なサンプル数の敗血症患者を対象とし、スタチンの種類、投与量、治療期間に関する詳細な情報を含めたランダム化比較試験で検証されるべきだ。また、スタチン投与の開始時期と潜在的な交絡因子について慎重に検討することも必要だ」と述べている。

　進行古典的ホジキンリンパ腫に対する1次治療としてニボルマブ（N）＋AVD（ドキソルビシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）とブレンツキシマブ ベドチン（BV）＋AVDを比較した第III相S1826試験における高齢者（60歳以上）のサブセット解析で、N＋AVDはBV＋AVDより忍容性および有効性が高いことが示された。米国・Weill Cornell MedicineのSarah C. Rutherford氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2025年6月16日号で報告した。　第III相S1826試験は、StageIII～IVの古典的ホジキンリンパ腫と新たに診断された患者を対象に、N＋AVD 6サイクルもしくはBV＋AVD 6サイクルに無作為に割り付け、主要評価項目として無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目として全生存期間（OS）、無イベント生存期間（EFS）、安全性を比較した試験である。　今回のサブセット解析の結果は以下のとおり。・60歳以上の登録患者103例のうち、99例が適格だった。・追跡期間中央値2.1年で、N＋AVD群（50例）の2年PFS率は89％、BV＋AVD群（49例）の2年PFS率は64％であった（ハザード比[HR]：0.24、95％信頼区間[CI]：0.09～0.63、層別片側log-rank検定p＝0.001）。・2年OS率はN＋AVD群で96％、BV＋AVD群で85％であった（HR：0.16、95％CI：0.03～0.75、層別化片側log-rank検定p＝0.005）。・N＋AVD群は69％、BV＋AVD群は26％が減量することなく6サイクル投与され、14％がニボルマブを中止し、55％がBVを中止した。・非再発死亡率はBV＋AVD群で16％、N＋AVD群で6％であった。・好中球減少はN＋AVD群で多かったが、発熱性好中球減少症、敗血症、感染症はBV＋AVD群で多く、末梢神経障害もBV＋AVD群で多かった。・主要有害事象の患者報告アウトカムでは、N＋AVDがBV-AVDより毒性プロファイルが改善されていることが確認された。　著者らは、「N＋AVDはBV＋AVDよりも忍容性が高く効果的であったことから、アントラサイクリン系薬剤の併用療法が適応となる高齢の進行古典的ホジキンリンパ腫患者に対する新たな標準治療となる」としている。

Strong points1. 大規模かつ包括的なデータ259件の臨床試験、合計約17万例の患者データが解析対象となっており、複数の主要データベースが網羅的に検索されている。2. 堅牢な研究デザイン系統的レビューおよびネットワークメタアナリシス（NMA）という、臨床研究においてエビデンスレベルの高い手法が採用されている。3. 軽症～中等症患者が対象日常診療において遭遇する頻度の高い患者層が対象となっており、臨床的意義が高い。Weak points1. 元研究のバイアスリスク各原著論文のバイアスリスクや結果の不正確さが、メタアナリシス全体の精度に影響している可能性がある。2. 重大イベントの発生数が少ない非重症患者が対象であるため、入院・死亡・人工呼吸器管理といった重篤なアウトカムのイベント数が少なく、効果推定の精度が制限される可能性がある。3. アウトカム評価の不均一性「症状消失までの時間」などのアウトカムは、原著における測定方法や報告形式が不統一であり、統合評価が困難である。その他の留意点1. ワクチン普及の影響は考慮されていない。2. ウイルスのサブタイプは考慮されていない。―――――――――――――――――――　本システマティックレビューでは、Epistemonikos Foundation（L·OVEプラットフォーム）、WHO COVID-19データベース、中国の6つのデータベースを用い、2019年12月1日から2023年6月28日までに公表された研究が対象とされている。当時未知の疾患に対し、様々な治療方法が模索され、そこで使用された40種類の薬剤（代表的なもので抗ウイルス薬、ステロイド、抗菌薬、アスピリン、イベルメクチン、スタチン、ビタミンD、JAK阻害薬など）が評価対象となっている。　調査対象となった「軽症～中等症」は、WHO基準（酸素飽和度≧90％、呼吸数≦30、呼吸困難、ARDS、敗血症、または敗血症性ショックを認めない）に準じて定義されている。　入院抑制効果に関してNNTを算出すると、ニルマトレルビル/リトナビル（NNT＝40）、レムデシビル（同：50）、コルチコステロイド（同：67）、モルヌピラビル（同：104）であり、いずれも劇的に有効と評価するには限定的である。　標準治療に比して、症状解消までの時間を短縮したのは、アジスロマイシン（4日）、コルチコステロイド（3.5日）、モルヌピラビル（2.3日）、ファビピラビル（2.1日）であった。アジスロマイシンが有症状期間を短縮しているが、薬理学的な作用機序は不明であること、耐性菌の問題も踏まえると、COVID-19感染を理由に安易に処方することは望ましくないと思われる。　パンデミック当時に一部メディアやインターネット上で有効性が喧伝されたイベルメクチンについては、症状改善期間の短縮、死亡率の低下、人工呼吸器使用率、静脈血栓塞栓症の抑制といったアウトカムにおいて、いずれも有効性が認められなかった。　著者らは、異なる変異株の影響は限定的であるとしている。COVID-19に対する抗ウイルス薬の多くはウイルスの複製過程を標的としており、株による薬効の変化は理論上少ないとされる。ただし、ウイルスの変異により病原性が低下した場合、相対的な薬効の低下あるいは見かけ上の効果増強が生じる可能性は否定できない。　本調査は、非常に多数の研究を対象とした包括的なシステマティックレビューであり、2019年から2023年当時におけるエビデンスの集約である。パンデミックが世界的に深刻化した2020年以降と、2025年現在とでは、COVID-19は感染力・病原性ともに大きく様相を変えている。治療法も、新薬やワクチンの開発・知見の蓄積により今後も変化していくと考えられるため、本レビューで評価された治療法はあくまでその時点での知見に基づくものであることに留意が必要である。

　1次化学療法後に病勢進行のない切除不能の局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の維持療法として、アベルマブ＋サシツズマブ ゴビテカン（SG）併用療法はアベルマブ単剤療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善した。米国・Johns Hopkins Greenberg Bladder Cancer InstituteのJeannie Hoffman-Censits氏が、第II相国際共同無作為化非盲検比較試験（JAVELIN Bladder Medley試験）の中間解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）で発表した。なお、この内容はAnnals of oncology誌オンライン版5月30日号に同時掲載された。・対象：切除不能の局所進行/転移を有する尿路上皮がん患者（≧18歳、プラチナペースの1次化学療法4～6サイクル後に病勢進行［PD］なし、ECOG PS0/1）・試験群：アベルマブ（800mg、2週ごと）＋SG（21日サイクルで1・8日目に10mg/kg）　74例・対照群：アベルマブ単剤　37例・評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1による治験担当医師評価に基づくPFS※、安全性※有効性の境界値はHR≦0.60［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）など・層別因子：1次化学療法開始時の内臓転移の有無　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は、年齢中央値が試験群70（42～85）歳vs.対照群67（53～89）歳、男性が82.4％vs.75.7％、アジア（台湾・韓国）からの参加がともに27.0％、ECOG PS1が31.1％vs.54.1％、PD-L1陽性が27.0％vs.35.1％、1次化学療法開始時の転移部位は内臓転移が50.0％vs.51.4％、1次化学療法レジメンはシスプラチン＋ゲムシタビンが55.4％vs.67.6％（そのほかはカルボプラチン＋ゲムシタビン）であった。・データカットオフ時点（2024年9月16日）において、試験群では51.4％、対照群では27.0％が試験治療を継続中であった。・治験担当医師評価に基づくPFS中央値は、試験群11.17ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.43～NE）vs.対照群3.75ヵ月（95％CI：3.32～6.77）であった（層別ハザード比[HR]：0.49、95％CI：0.31～0.76）。・OS中央値は未成熟なデータであるが、試験群NR（95％CI：15.51～NE）vs.対照群23.75ヵ月（95％CI：18.79～30.82）であった（層別HR：0.79、95％CI：0.42～1.50）。・ORRは試験群24.3％（CR：6.8％、PR：17.6％） vs.対照群2.7％（CR：2.7％、PR：0％）、DORは11.9ヵ月vs.NEであった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）の発生は、試験群69.9％vs.対照群0％であった。試験群におけるGrade3以上のTRAEで多くみられたのは、アベルマブ関連が疲労（4.1％）、下痢（2.7％）、SG関連が好中球減少症（39.7％）、好中球数減少（23.3％）、下痢（12.3％）などであった。試験群において、SG関連AE（敗血症および汎血球減少によるくも膜下出血）による死亡が1例確認された。　Hoffman-Censits氏は今回の結果から、「アベルマブと抗Trop-2抗体薬物複合体の組み合わせは、進行尿路上皮がんの転帰を改善する有望な戦略となる可能性がある」としている。

　機械換気を受ける集中治療室（ICU）入室患者において、デクスメデトミジンまたはクロニジンをベースとした鎮静はプロポフォールをベースとした鎮静と比較して、抜管までの時間の短縮に関して優越性は示されなかった。英国・エディンバラ大学のTimothy S. Walsh氏らA2B Trial Investigatorsが行った無作為化試験の結果で報告された。α2アドレナリン受容体作動薬をベースとした鎮静が、プロポフォールをベースとした鎮静（通常ケア）と比較して、抜管までの時間を短縮するかどうかは不明であった。JAMA誌オンライン版2025年5月19日号掲載の報告。デクスメデトミジンまたはクロニジンvs.プロポフォールを評価　研究グループは、英国41のICUにて、デクスメデトミジンまたはクロニジンをベースとした鎮静が通常ケアと比較して、機械換気の時間を短縮するかについて検証するプラグマティックな非盲検無作為化試験を行った。　適格とした患者は、機械換気の開始（挿管）から48時間以内で、鎮静および鎮痛のためにプロポフォール＋オピオイドの投与を受けており、48時間以上の機械換気が必要と予想されている18歳以上の成人。被験者の募集は2018年12月～2023年10月に行われ、自動ウェブベースシステムにより、デクスメデトミジンベース鎮静群、クロニジンベース鎮静群、プロポフォール鎮静群の3群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　臨床医がより深い鎮静を要求しない限り、ベッドサイドアルゴリズムの目標は、リッチモンド興奮鎮静スケール（RASS）スコア（範囲：－5～4）－2～1として鎮静介入が行われ、デクスメデトミジン/クロニジンベース鎮静群では漸増投与が、プロポフォール鎮静群では漸減投与が支持された。その他の鎮静薬の使用は推奨されず、必要に応じてプロポフォールの補助的使用は認められたが、主として割り付けられた鎮静薬による介入が、「抜管成功」「死亡」「転院（抜管前に試験非参加のICU施設に）」「機械換気期間が28日」のいずれかに到達するまで継続された。　主要アウトカムは、無作為から抜管成功までの時間であった。副次アウトカムは、死亡率、鎮静の質、せん妄発生率および心血管系の有害事象などであった。　挿管から無作為化までの時間中央値は21.0（四分位範囲：13.2～31.3）時間。また、最終フォローアップは2023年12月10日であった。無作為化から抜管成功までの時間に関して有意差は示されず　解析集団に組み入れられた1,404例（デクスメデトミジン群457例、クロニジン群476例、プロポフォール群471例）（平均年齢59.2［SD 14.9］歳、男性901例［64％］、平均Acute Physiology and Chronic Health Evaluation［APACHE］IIスコア20.3［SD 8.2］）において、抜管成功までの時間に関する部分分布ハザード比（HR）は、デクスメデトミジン群vs.プロポフォール群では1.09（95％信頼区間[CI]：0.96～1.25、p＝0.20）、クロニジン群vs.プロポフォール群では1.05（0.95～1.17、p＝0.34）であった。　無作為化から抜管成功までの時間中央値は、デクスメデトミジン群136時間（95％CI：117～150）、クロニジン群146時間（124～168）、プロポフォール群162時間（136～170）であった。　事前に規定されたサブグループ解析において、年齢、敗血症の有無、Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコア、せん妄リスクスコアとの相互作用は認められなかった。　副次アウトカムでは、興奮の発生率がプロポフォール群と比べて、デクスメデトミジン群（リスク比[RR]：1.54、95％CI：1.21～1.97）、クロニジン群（1.55、1.22～1.97）ともに高率であった。また、重度徐脈（心拍＜50/分）の発生率が、プロポフォール群と比べて、デクスメデトミジン群（RR：1.62、95％CI：1.36～1.93）、クロニジン群（1.58、1.33～1.88）ともに高率であった。死亡率は、プロポフォール群と比べて、デクスメデトミジン群（HR：0.98、95％CI：0.77～1.24）、クロニジン群（1.04、0.82～1.31）ともに同程度であった。

　成人呼吸促迫症候群（ARDS：acute respiratory distress syndrome）の概念が提唱されて以来約70年が経過し、多種多様の治療方針が提唱されてきた。しかしながら、ARDSに対する機械呼吸管理時の至適鎮静薬に関する十分なる検討結果は報告されていなかった。本論評では、フランスで施行された非盲検無作為化第III相試験（SESAR試験：Sevoflurane for Sedation in ARDS trial）の結果を基に成人ARDSにおける機械呼吸管理時の至適鎮静薬について考察するが、その臨床的意義を理解するために、ARDSの病態、薬物治療、機械呼吸管理など、ARDSに関する臨床像の全体を歴史的背景を含め考えていくものとする。ARDSの定義と病態　ARDSは1967年にAshbaughらによって提唱され、多様な原因により惹起された急激な肺組織炎症によって肺血管透過性が亢進し、非心原性急性肺水腫に起因する急性呼吸不全を招来する病態と定義された（Ashbaugh DG, et al. Lancet. 1967;2:319-323.）。ARDSの同義語としてacute lung injury（ALI：急性肺損傷）が存在する。ALIは1977年にMurrayらによって提唱された概念で、ALIの重症型がARDSに相当する（Murray JF. Am Rev Respir Dis. 1977;115:1071-1078.）。　ARDS発症1週以内は急性期と呼称され、肺胞隔壁の透過性亢進に起因する肺水腫を主体とするびまん性肺組織損傷（DAD：diffuse alveolar damage）を呈する。発症より1～2週が経過すると肺間質の線維化、II型肺胞上皮細胞の増殖が始まる（亜急性期）。発症より2～4週以上が経過すると著明な肺の線維化が進行し、肺組織破壊に起因する気腫病変も混在するようになる（慢性期）。本論評では、ARDS発症より2週以内をもって急性期、2～4週経過した場合を亜急性期、4週以上経過した場合を慢性期と定義する。　ARDSにおける肺の線維化は特発性間質性肺炎（肺線維症）の末期像に相当するものであり、10年の経過を要する肺線維症の病理像がわずか数週間で確立してしまう恐ろしい病態である（急性肺線維症）。急性期ARDSの主たる死亡原因が急性呼吸不全（重篤な低酸素血症）であるのに対して、慢性期のそれは急性肺線維症に起因する慢性呼吸不全に関連する末梢組織/臓器の多臓器障害（MOF：multiorgan failure）である。以上のように、ARDSにおける急性期病変と慢性期病変は質的に異なる病態であり、治療方針も異なることに留意する必要がある。急性期ARDSの薬物治療―歴史的変遷　新型インフルエンザ、新型コロナなど、人類が免疫を有さない新たな感染症のパンデミック時期を除いて、ARDSの年間発症率は2～8例/10万例と想定されており、急性期の致死率は25～40％である。ARDS発症に関わる分子生物学的病態解明に対する積極的な取り組み、それらを基礎とした多種多様の急性期治療が試みられてきた。しかしながら、ARDSの急性期致死率は上記の値より少し低下してきているものの、2025年現在、明確な減少が確認されていないのが現状である。　世界各国において独自のARDS診療ガイドラインが作成されているが、本邦でも、日本呼吸療法医学会（1999年、2004年）、日本呼吸器学会（2005年、2010年）ならびに、日本集中治療医学会、日本呼吸器学会、日本呼吸療法医学会の3学会合同（2016年、2021年）によるARDS診療ガイドラインが作成された。これらの診療ガイドラインにあって2021年に作成された3学会合同のガイドラインには、成人ARDSに加え小児ARDSの治療、呼吸管理に関しても項目別にコメントが示されており臨床的に有用である（ARDS診療ガイドライン2021作成委員会編. 日集中医誌. 2022;29:295-332.）。　以上のARDS診療ガイドラインの臨床現場における有用性は、2020年3月～2023年5月の約3年間にわたる新型コロナパンデミックに起因する中等症II（呼吸不全/低酸素血症を合併）、重症（ICU入院、機械呼吸管理を要する）のARDSを基に検証が進められた。新型コロナ惹起性重症ARDSに対する薬物治療にあって最も重要な知見は、免疫過剰抑制薬としての低用量ステロイドによるARDS発症1ヵ月以内の生命予後改善効果である（RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2021;384:693-704.）。以上に加え、低用量ステロイド併用下で免疫抑制薬であるIL-6拮抗薬トシリズマブ（商品名：アクテムラ）が新型コロナ関連ARDSの早期生命予後を改善することが報告された（RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2021;397:1637-1645.）。さらに、抗ウイルス薬レムデシビル併用下で免疫抑制薬JAK-STAT阻害薬であるバリシチニブ（商品名：オルミエント）が新型コロナによる早期ARDSの生命予後を改善することも示された（RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2022;400:359-368.）。　以上の結果を踏まえ、本邦における中等症II以上の重篤な新型コロナ感染症に対する急性/亜急性期の基本的薬物治療として上記3剤の使用が推奨されたことは記憶に新しい。しかしながら、以上の結果は、早期の新型コロナ感染に対する知見であり、感染後1ヵ月以上経過した慢性期（肺線維症形成期）に対するものではない。　ARDSの慢性期においてステロイドを持続的に投与すべきか否かに関する確実な検証（投与量、期間）はなされておらず、ARDSの慢性期を含めた長期生命予後に対してステロイドがいかなる効果をもたらすかは今後の重要な検討課題の1つである。さらに、ARDSの病態を呈しながら中/高用量のステロイド投与の効果が証明されているARDSも存在することを念頭に置く必要がある（脂肪塞栓、ニューモシスチス肺炎、胃酸の誤飲、高濃度酸素曝露、異型性肺炎、薬剤性、急性好酸球性肺炎などに起因するARDS）。一方、グラム陰性桿菌の敗血症に起因する重症ARDSに対しては、新型コロナ感染症の場合と同様に低用量ステロイド投与を原則とする（Bone RC, et al. N Engl J Med. 1987;317:653-658.）。以上のように、重症ARDSに対する初期ステロイドの投与量はARDSの原因によって異なることに留意する必要がある（山口. 現代医療. 2002;34(増3):1961-1970.）。ARDSの呼吸管理―静注鎮静薬による生命予後の改善　重症ARDSの呼吸管理は、非侵襲的陽圧換気（NPPV：non-invasive positive pressure ventilation）や高流量鼻カニュラ酸素療法（HFNC：high flow nasal cannula）など、気管挿管なしの非侵襲的呼吸補助から始まる。しかしながら、気管挿管の遅れはARDSの死亡リスクを上昇させる危険性が指摘されている。非侵襲的手段で呼吸不全が管理できない場合には、気管挿管下の呼吸管理に早期に移行する必要がある。　気管挿管下の呼吸管理は、一回換気量（TV：tidal volume）を抑制したlow tidal ventilation（L-TV、TV＝4～8mL/kg）に比較的高い呼気終末陽圧呼吸（PEEP：positive end-expiratory pressure、PEEP＝10cmH2O以上）を加味して開始される（肺保護換気）。L-TVはARDSで損傷した肺組織のさらなる損傷悪化を抑制すると同時に生体内CO2貯留を許容する換気法でpermissive hypercapniaとも呼称される。L-TVの効果を上昇させるものとして腹臥位呼吸法がある（肺の酸素化効率を上昇）。急性期ARDSに対するpermissive hypercapniaの臨床的重要性（早期の生命予後改善効果）は1990年から2000年代初頭にかけて世界で検証が試みられたが、確実に“有効”と結論できるものではなかった（cf. Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med. 2000;342:1301-1308.）。人工呼吸器管理で酸素化が維持できない場合に、肺保護の一環として体外式膜型人工肺（ECMO：extracorporeal membrane oxygenation）が適用される。ECMOによる肺保護治療が注目されたのは、2009年の新型インフルエンザパンデミックの発生時であった。その教訓を生かし、2020年における本邦のECMO設置率は50病床に1台と、世界有数のECMO保有国に成長した。しかしながら、高額医療であるECMO導入によって急性期ARDSの生命予後が真に改善するかどうかに関する臨床データは不十分であり、今後の検証が望まれる。　以上のように、現在のところ、呼吸管理法としていかなる方法がARDSの生命予後改善に寄与するかを確実に検証した試験は存在しない。今回論評するSESAR試験は、フランス37ヵ所のICUで施行された侵襲的機械呼吸施行時における吸入鎮静薬（セボフルラン、346例）と静注鎮静薬（プロポフォール、341例）の比較試験である。SESAR試験は、新型コロナ感染症が猛威を振るった2020～23年に施行されたもので、試験対象の50％以上が新型コロナに起因する中等症以上の成人ARDSであった。しかしながら、敗血症、誤飲、膵炎、外傷など、他の原因によるARDSも一定数含まれ、ARDS全体の動向を近似的に反映した試験と考えてよい。本試験において、ARDSの重症度、抗菌薬、ステロイド、機械呼吸の内容を含め、鎮静薬以外の因子は両群でほぼ同一に維持された。primary endpointとして試験開始28日以内の機械呼吸なしの日数、key secondary endpointとして試験開始90日での死亡率が検討された。その結果、28日以内の機械呼吸なしの日数、90日での死亡率はともに、静注鎮静薬プロポフォール群で有意に優れていることが判明した（90日目の死亡率：プロポフォール群でセボフルラン群に比べ1.3倍低い）。以上の内容は、ARDS発症後の慢性期（ARDS発症後4週以上で肺線維症形成期）に対しても静注鎮静薬による急性期呼吸管理が有利に働くことを示したものであり、ある意味、驚くべき結果と言ってよい。　以上、静注鎮静薬による初期呼吸管理がARDS慢性期の生命予後を有意に改善することが示されたが、今後、多数の侵襲的呼吸管理法の中でいかなる方法が急性～慢性期のARDSの生命予後改善に寄与するかに関し、組織的な比較試験が施行されることを望むものである。

　2025年ACCで発表されたDapaTAVI試験（Raposeiras-Roubin S, et al. N Engl J Med. 2025;392:1396-1405.）であるが、TAVI前に心不全および、中等度腎機能障害・糖尿病・左室駆出率低下のいずれかを持つ大動脈弁狭窄症患者が登録された試験である。左室駆出率＜40％の患者は約18％で多くがHFmrEF/HFpEFの患者であり、平均年齢が82歳と高齢で、女性が約半数登録された。また、中等度～高度の左室肥大を伴う患者は約60％であった。　結果は、主要評価項目（全死亡または心不全増悪の複合エンドポイント）は、ダパグリフロジン追加群で有意に低い結果で、全死亡では有意な差がなく心不全増悪の差が主に結果に影響していた。主要な2次評価項目でも、心不全入院・心不全の緊急受診においてダパグリフロジン追加群で有意に低い結果であった。　試験結果を実臨床に生かすうえでのポイントは2点あり、1点目は、実臨床における大動脈弁狭窄症の患者層（高齢者・女性・左室肥大例）が登録され有効性を示した点である。安全性について、入院が必要もしくは敗血症につながる尿路感染症の頻度には差がなかったが、性器感染症・低血圧はダパグリフロジン追加群に多い結果であった点は、注意すべき点である。　2点目は、TAVI後の構造的異常として左室肥大がありNT-proBNPが5,300～6,300pg/mLと高い患者層で試験が開始され、心不全悪化を防止した点である。　SGLT2阻害薬は、心不全に対するガイドライン推奨薬の一角に位置付けられている薬剤であり、HFpEF/HFrEFに対する試験結果とも合致する。心不全の既往のある患者を除外した急性心筋梗塞患者対象のSGLT2阻害薬の試験（James S, et al. NEJM Evid. 2024;3:EVIDoa2300286., Butler J, et al. N Engl J Med. 2024;390:1455-1466.）では対照群も含めイベント率が低かった点を合わせて考えると、イベントを起こしやすい構造的心疾患を持つ、ハイリスクな患者へのしっかりとした薬剤の介入の必要性を示したと考えられる。

　昨年、5～9月に熱中症で搬送される人の数は過去最多を記録した。熱中症の重症度は、搬送先施設で血液検査により評価される。しかし、尿中の肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）も熱中症の重症度と相関するという研究結果が報告された。L-FABPは熱中症の生理学的重症度や予後を予測するツールになり得るという。日本医科大学救急医学教室の横堀將司氏、関西医科大学総合医療センター救急医学科の島崎淳也氏らの研究によるもので、詳細は「Scientific Reports」に2月12日掲載された。　熱中症は、高温多湿環境下で体内の水分・塩分量のバランスが崩れ、体温調節機能や循環機能が破綻して発症する。熱中症に対する適切な介入と転帰の改善には重症度の迅速な評価が不可欠だが、救急外来（ER）であっても、血液検査では結果の確認に長い時間がかかる。このような背景から、熱中症の重症度の判断には、よりアクセスしやすい簡易迅速検査の開発が待たれていた。　L-FABPは、脱水による腎虚血性機能障害を反映する有望なバイオマーカーだ。近年、医療用検査キットにより、短時間でのL-FABP測定が可能になった。重度の熱中症では内臓の血流低下による虚血が伴うことから、研究グループは、その重症度を予測する指標としてこのL-FABPが適用できると考え、L-FABPの検査キットを用いた多施設の前向きコホート研究を行った。　研究には全国の三次救急医療センター10施設が参加し、2019～2021年の夏季に日本救急医学会の熱中症基準に従って「重症」と診断された、18歳以上の患者78名が組み入れられた。敗血症または感染症の疑われる患者は除外した。ERに搬送された78名の熱中症患者は、意識を取り戻す前に採血・採尿が行われた。血清サンプルは臨床検査値の測定に用いられ、多臓器不全評価（SOFA）スコア（0～24でスコアが高いほど重症度が高い）が決定された。尿サンプルは、検査キットを使用し半定性的なL-FABPの測定に用いられた。患者の転帰については、mRSスコア（0～6でスコアが高いほど予後が悪い）が用いられ、退院時、発症1カ月、発症3カ月で計測が実施された。　組み入れ時の患者の年齢は中央値で76歳、SOFAスコアは5.0（四分位範囲 IQR3.0～9.0）だった。患者はL-FABPの濃度に応じて、陰性群（N群；L-FABP＜12.5ng/mL）、陽性群（P群；L-FABP≧12.5ng/mL）の2群に分けられた。　初期SOFAスコアはN群で4.0（2.0～7.0）、P群で6.0（4.0～9.3）であり、尿中L-FABP濃度が高かった群では初期SOFAスコアも高くなっていた（U検定、P＝0.013）。退院時の転帰については、良好な転帰を示すmRS（0～2）の割合が、N群で62.1％、P群で38.8％であり、N群で有意に良好な転帰を示した（P＝0.046）。発症後3カ月後には両群には有意な差は認められなかった（P＝0.227）。なお、ROC解析により長期的な転帰を予測するためのカットオフ値は28.6ng/mL（AUC＝0.732）と決定された。また、尿中L-FABP濃度と、脈拍数（r＝0.300）および乳酸値（r＝0.259）の間には弱い正の相関が認められた（各P＜0.01）。　研究グループは、本研究について、「L-FABPの検査キットは、熱中症の重症度を予測するとともに、患者の転帰を反映するツールであることが示唆された。この検査キットは保険収載されており、侵襲性が低いことから、その有用性は高いのではないか」と述べた。また、想定される運用方法については、「搬送前に検査結果を特定することで、患者を三次救急医療センターに搬送するか否かの決定をタイムリーに行うことができるようになるだろう」と言及した。　本研究の限界点については、重症の症例に限定したこと、サンプルサイズ、高齢者が多かったことから一般化できない点などを挙げている。

　再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（SPMS）患者において、tolebrutinibによる治療はプラセボと比較し障害進行のリスクが低いことを、米国・クリーブランドクリニックのRobert J. Fox氏らHERCULES Trial Groupが、第III相二重盲検プラセボ対照試験「HERCULES試験」の結果で報告した。多発性硬化症（MS）では、経過中に徐々に神経学的症状の進行が生じることがあり、これは障害蓄積（disability accrual）と呼ばれている。現在のMSに対する疾患修飾療法は、再発とは関係のない障害蓄積に対する効果は限られており、その原因の一部は中枢神経系内での慢性、治療抵抗性の神経炎症にあると考えられている。tolebrutinibは、中枢移行性の高い経口ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬で、末梢および中枢神経系の両方の骨髄細胞（ミクログリアを含む）とB細胞を標的としている。これまで、再発を伴わないSPMSに対して承認された治療法はなかった。NEJM誌オンライン版2025年4月8日号掲載の報告。6ヵ月以上持続する障害進行をtolebrutinibとプラセボで比較　研究グループは、過去24ヵ月間に臨床的な再発がなく、過去12ヵ月間に神経学的症状進行の所見がみられ、総合障害度評価尺度（EDSS）（範囲：0～10.0、スコアが高いほど障害度合いが大きい）が3.0～6.5の18～60歳の再発を伴わないSPMS患者を、tolebrutinib群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回60mgを経口投与した。　主要エンドポイントは、6ヵ月以上持続する障害進行（EDSSスコアがベースラインから1.0以上増加［ベースラインスコアが5.0以下の場合］または0.5以上増加［ベースラインスコアが5.0超の場合］と定義）で、ITT解析を行った。tolebrutinib群で障害進行のリスクが低い　2020年10月23日～2023年1月12日に、計1,131例が無作為化された（tolebrutinib群754例、プラセボ群377例）。　追跡期間中央値133週間において、6ヵ月以上持続する障害進行が確認された患者の割合は、tolebrutinib群で22.6％、プラセボ群で30.7％であり、tolebrutinib群で有意に低かった（ハザード比：0.69、95％信頼区間：0.55～0.88、p＝0.003）。　重篤な有害事象は、tolebrutinib群で15.0％、プラセボ群で10.4％に発現した。主なものは、tolebrutinib群ではCOVID-19肺炎、多発性硬化症の再発、COVID-19、肺炎、プラセボ群では肺炎と尿路性敗血症であった。死亡率は両群で同程度であった。　また、tolebrutinib群で4.0％、プラセボ群で1.6％の患者で、ALT値の正常範囲上限の3倍を超える上昇が認められた。

　英国・バーミンガム大学のIdnan Yunas氏らは、システマティックレビューとメタ解析により、分娩後出血の原因で最も多くみられたのは子宮収縮不全であることを明らかにした。著者は、「この所見は、すべての出産した女性に対して予防的に子宮収縮薬を投与すべきという世界保健機関（WHO）の推奨を裏付けるものである」と述べている。分娩後出血の原因を明らかにすることは、適切な治療およびサービスの提供に必要であり、分娩後出血のリスク因子を知ることは、修正可能なリスク因子への対応を可能とする。研究グループは、分娩後出血の原因とリスク因子の特定および定量化を目的に本検討を行った。Lancet誌オンライン版2025年4月3日号掲載の報告。分娩後出血の発生率、リスク因子を評価　研究グループは、MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Google Scholarにより、1960年1月1日～2024年11月30日に行われた分娩後出血のコホート研究を言語を問わず検索。2人以上の試験研究者が独立して、試験の選択、データ抽出、質の評価を行い、英語で入手できた住民ベースコホート研究を適格とした。　分娩後出血の発生率ならびにリスク因子に対する粗オッズ比（OR）および補正後ORを、ランダム効果モデルを用いて統合した。リスク因子は統合ORに基づき、関連性の強さ（弱い［OR＞1～1.5］、中程度［OR＞1.5］、強い［OR＞2］）で分類し評価した。子宮収縮不全70.6％、複数原因7.8％　年齢、人種または民族を問わない女性8億4,741万3,451例を対象とした327件の研究データを組み入れた。ほとんどの研究は方法論的な質が高かった。　分娩後出血の原因として報告された統合割合上位5つは、子宮収縮不全（70.6％［95％信頼区間[CI]：63.9～77.3］、83万4,707例、14研究）、産道損傷（16.9％［9.3～24.6］、1万8,449例、6研究）、胎盤遺残（16.4％［12.3～20.5］、23万5,021例、9研究）、胎盤の異常（3.9％［0.1～7.6］、2万9,638例、2研究）、血液凝固障害（2.7％［0.8～4.5］、23万6,261例、9研究）であった。　また、分娩後出血の原因を複数有する女性の統合割合は7.8％（95％CI：4.7～10.8、666例、2研究）であった。　分娩後出血の原因との関連性が強いリスク因子は、貧血、分娩後出血既往、帝王切開、女性器切除、敗血症、産前受診なし、多胎妊娠、前置胎盤、生殖補助医療の利用、出生体重4,500g超の巨大児、肩甲難産などであった。　分娩後出血の原因との関連性が中程度のリスク因子は、BMI値30以上、COVID-19、妊娠糖尿病、羊水過多、妊娠高血圧腎症、分娩前出血などであった。　分娩後出血の原因との関連性が弱いリスク因子は、黒人およびアジア人、BMI値25～29.9、喘息、血小板減少症、子宮筋腫、抗うつ薬の使用、分娩誘発、鉗子分娩、前期破水などであった。　これらの結果を踏まえて著者は、「分娩後出血との関連性が強いリスク因子に関する知識は、分娩後出血リスクの高い女性を特定するのに役立ち、それらの女性は強化された予防および治療の恩恵を受けることができるだろう」とまとめるとともに、分娩後出血の原因は複数で多重的に存在すると示されたことについて、「治療バンドルの活用が重要であることを裏付けるものである」と述べている。