認知症専門クリニックの当院を訪れる患者さんの平均年齢は75歳、偏差は10歳くらいかと思う。だから40～65歳の患者さんが来られると、「若年性認知症か？」とまずは疑う。実際にはそれもあるが、複雑部分発作のようなてんかん性疾患や、睡眠時無呼吸症候群だと診断される人も少なくない。ところがここ数年、認知機能についても脳画像などの生物学的な診断指標についても問題なく、最終的に正常と診断する例が増えてきた印象がある。そこでこうした患者さんには、何か共通する背景があるのではないかと思うようになった。理系の学校卒、技術職で働いてきた人で、いわゆる理屈屋さんの傾向があるか？とまず思い当たった。そこで「そもそもどうして来院されたのですか？」と改めて尋ねると、「実は自分でも悪いとは思っていない。上司（あるいは女房）が認知症かどうか専門医に調べてもらうように言ったから」という回答が多いことがわかった。たまたまこの頃、「60歳以上の注意欠如・多動症ADHD（Attention Deficit Hyperactivity Disorder）にご注意を」という主旨の英文記事1）を読んだ。「60歳以上のADHD」という言葉に、「ほーっ」と感心した。実は20年ほど前に「大人になったADHD」という言葉を知ったとき、まず驚いたものだ。というのは、子供の頃の同級生や知友を思い浮かべても、ADHDは児童期には目立っても成長とともに改善し、多くの場合、成人になると治るものとずっと私は思っていたからである。ADHDは大人になってから表面化することもその専門家である岩波 明氏によると、「ADHDは、成人の3〜4％が持っているといわれており、診断を受ける大人が増えている。とくに症状が軽い場合、また周囲の環境によっては見過ごされることもある。しかし大人になると、就職や結婚などによって行動の範囲や人間関係が複雑になるため、それに対処しきれなくなったときに問題が表面化し、症状に気付くことがある」と述べられている。そして注意に関わる特徴として、「注意を持続するのが難しい」、「ケアレスミスが多い」、「片付けが苦手・忘れ物が多い」などを指摘されている2）。それを思い出した上で、60歳以上のADHDの特徴を丁寧に読み返してみた。（1）スイスチーズ記憶：覚えているものもあるが、スコンと抜けるものもある、いわゆる斑ぼけ。（2）気を逸らされるとやりかけの仕事を忘れてしまう。（3）物を定位置に戻さない。（4）くり返し、真っ白になる。（5）家計などの金銭収支を合わせられない。（6）周りに配慮せずしゃべり過ぎる。（7）他者を遮る。（8）他者と安定した関係が保てない。とあった。こうした目で認知症疑いの受診者を見直してみると、先ほどは最終的に知的正常とした中にも、ADHDと考え直すケースが少なくないと考えた。だから最近では、テストが正常であっても、ADHDでは？と思い直して、そのチェックのためにAQ（自閉症スペクトラム指数）3）を施行している。上記の症状のうち、とくに（1）～（5）は認知機能がらみである。一方で（6）～（8）は、従来からのいわゆる「キャラ」関連であろう。そもそもどうして初老期以降になってADHDが顕在化するのか？ 答えはわからないのだが、やはり加齢化による機能低下は重要だろう。認知症は、以前は「痴呆症」と呼ばれたように、知性や知識の病である。ところで精神現象を包括する語に「知情意」がある。「情」とは心、「意」とは意欲である。ADHD の素因がある人は、年齢を重ねた時に、ミニメンタルステート検査（MMSE）、改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDSR）などで定量化しやすい知のみならず、情意についても、ほころびを生じやすいのではなかろうか。（6）～（8）は、本来の傾向が、この情意のほころびによって強められた現れなのかもしれない。こうしたことで、当事者の周囲が見て取る「知情意」の変化が認知症の初期症状と捉えられ、認知症専門外来という話になるのかもしれない。初老期のADHD治療さて治療においては、まず自分にはどんな問題があるかを、初老期になった当事者に自覚してもらう必要がある。上記報告1）はこれを簡潔に述べている。（1）先送りにしがちだ。（2）苛つきやすい自分をコントロールする必要がある。（3）制限時間を意識した段取りと進行が求められる。（4）落ち着かなさ、雑念が頭の中を駆け巡る、しゃべり過ぎ。などは過活動の残骸と考えよう。またADHDに適応がある薬物には、メチルフェニデート（商品名：コンサータ）、アトモキセチン（ストラテラ）、グアンファシン（インチュニブ）、リスデキサンフェタミン（ビバンセ）の4剤がある。いずれも副作用など危険性も高く、その処方にはADHDに精通した医師の関わりが求められているだけに、医師なら誰でもとはいかないだろう。終わりに、初老期以降のADHDと思しき人の病識、あるいは自覚について。それがある人と、まったくといっていいほどない人にきれいに二分されるという印象がある。筆者がADHD疑いと思っても本人が否定する場合は、本人と近しい人にもAQをやってもらう。それと本人の回答が明らかに乖離することが、こうしたケースの特徴のようだ。参考1）Nadeau K. A Critical Need Ignored: Inadequate Diagnosis and Treatment of ADHD After Age 60. ADDITUDE. 2022 July 14.2）NHK健康チャンネル　大人の「注意欠如・多動症（ADHD）」とは？特徴や治療を解説！（2023年7月21日）3）若林明雄ほか. 自閉症スペクトラム指数(AQ)日本語版の標準化. 心理学研究. 2004;75:78-84.

　双極性障害や統合失調症は、複雑な精神疾患であり、環境的要因と遺伝的要因（母性遺伝を含む）の両方が影響している可能性がある。これまで、いくつかの研究において、ミトコンドリア染色体の遺伝子変異と双極性障害および統合失調症との関連が調査されているが、研究結果は同一ではなく、参加者は欧州の患者に限定されていた。岐阜大学のRyobu Tachi氏らは、日本人集団におけるミトコンドリア染色体のゲノムワイドな遺伝的変異と双極性障害、統合失調症、精神疾患との関連を調査した。International Journal of Bipolar Disorders誌2023年7月21日号の報告。　患者および遺伝子変異の品質管理を行ったうえで、日本人420例を対象にミトコンドリア遺伝子変異（マイナーアレル頻度[MAF]＞0.01、変異例：45例）と双極性障害、統合失調症、精神疾患との関連を調査した。対象の内訳は、双極性障害（BD群）51例、統合失調症（SZ群）172例、健康対照者（HC群）197例。　主な結果は以下のとおり。・ミトコンドリアの遺伝的変異のうち、多重比較で補正した後、双極性障害では3つ（rs200478835、rs200044200、rs28359178 のNADHデヒドロゲナーゼ上または近位）、精神疾患では1つ（rs200478835）の遺伝子変異との有意な関連が認められた（PGC＝0.045-4.9×10-3）。・とくに、ミスセンス変異体であるrs200044200のマイナーGアレル遺伝子を有する人は、BD群（MAF＝0.059）のみでみられ、HC群（MAF＝0）ではみられなかった（オッズ比：∞）。・3例の患者は、精神医学的疾患の家族歴を有していた。　著者らは「NADHデヒドロゲナーゼ関連遺伝子のミトコンドリア遺伝的変異が、エネルギー産生のメカニズムを介して日本人の双極性障害や精神疾患発症に関与している可能性が示唆された」とまとめている。

　2023年8月21日、lecanemab（一般名：レカネマブ、商品名：レケンビ点滴静注200mg/同500mg、以下「レカネマブ」）は、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会において製造販売承認が了承された。今回の了承に際して、エーザイとBiogen（米国）は共同ステートメントを発表し、「厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会において、レカネマブの早期アルツハイマー病治療薬としての製造販売承認が了承されたことは、わが国のアルツハイマー病治療における大きな前進であると受け止めている」とした。　レカネマブは大規模グローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータに基づき、7月に米国食品医薬品局（FDA）よりアルツハイマー型認知症治療薬として「フル承認」を取得していた。

　抑うつ症状や不安症状を有する若者に対し、特別なメンタルヘルス介入を行わなかった場合の1年後の回復率は、どの程度か。英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のAnna Roach氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施し、これを明らかにしようと試みた。その結果、不安や抑うつ症状を有する若者の約54％は、特別なメンタルヘルス介入を行わなくても回復することが示唆された。BMJ Open誌2023年7月21日号の報告。　1980年～2022年8月に公表された論文をMEDLINE、Embase、PsycINFO、Web of Science、Global Healthよりシステマティックに検索した。特別な介入を行わなかった10～24歳の若者を対象に、ベースラインおよびフォローアップ1年後の抑うつ症状および不安症状を評価した査読済みの英語論文を対象とした。3人のレビュアーにより関連データを抽出した。メタ解析を実施し、1年後の回復率を算出した。エビデンスの質は、Newcastle-Ottawa Scaleを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニングされた参考論文1万7,250件のうち5件（1,011例）をメタ解析に含めた。・1年間の回復率は、47～64％の範囲であった。・メタ解析では、全体をプールした若者の回復率は0.54（0.45～0.63）であった。・今後の研究において、回復の予測因子や回復に寄与するリソース、活動を調査する必要がある。

意外と知らないプラセボ・ノセボ（2）プラセボが使える試験Questionプラセボを用いてもよい試験の条件とは？

　フランス・エクス＝マルセイユ大学のLaurent Boyer氏らは、統合失調症に対する長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬の実臨床における有効性を評価するため、ミラーイメージ研究を実施した。その結果、LAI抗精神病薬は、経口抗精神病薬よりも投与頻度が少ないため、コンプライアンス向上や再発リスク軽減が期待できるため、コンプライアンス不良患者では女性や35歳以上の患者であってもLAI抗精神病薬治療が推奨されることを報告した。また、アリピプラゾールLAIは、コンプライアンス良好患者にとって有用な薬剤である可能性があり、さらなる調査が求められるとしている。Molecular Psychiatry誌オンライン版2023年7月21日号の報告。　2015年1月～2016年12月にLAI抗精神病薬を開始した統合失調症患者を、フランス国民健康データシステム（SNDS）に登録した。LAI抗精神病薬開始1年前（経口抗精神病薬治療中）と開始1年後、精神科医療リソース利用指標について評価し、標準化平均差（SMD＞0.1で臨床的有意とみなす）を算出した。LAI抗精神病薬の有効性は、全体および年齢、性別、経口抗精神病薬に対するコンプライアンス（年間80％以上の抗精神病薬服用を良好と定義）で層別化し、分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、1万2,373例。・LAI抗精神病薬の使用は、男性（58.1％）、若年（18～34歳：42.0％）、コンプライアンス不良（63.7％）患者でより多かった。・LAI抗精神病薬治療により、コンプライアンス不良患者の精神科入院の回数（SMD：－0.19）、期間（SMD：－0.26）、精神科救急受診（SMD：－0.12）の減少効果が確認されたが、コンプライアンス良好患者では、その効果は認められなかった。・第1世代LAI、パリペリドンLAI、アリピプラゾールLAIによる治療により、精神科入院（各々、SMD＝－0.20、－0.24、－0.21）および精神科救急受診（各々、SMD＝－0.15、－0.13、－0.15）を減少させました。・年齢、性別による有意な差は認められなかった。・コンプライアンス良好患者では、アリピプラゾールLAIのみが、精神科入院数の減少に寄与していた（SMD＝－0.13）。・リスペリドンLAI（SMD＝0.15）、パリペリドンLAI（SMD＝0.18）では、入院期間の延長が認められた。

血小板因子が脳を若返らせる3チーム3様の視点で取り組んだ脳の若返り因子探索がどれも1つの成分に行き着き、それらの成果が3チームの示し合わせのうえで先週16日にNature誌とその姉妹誌2つに同時に報告されました1）。若い動物と老いた動物の血液循環をつなぐと老いた動物が若返ることが知られています。2014年に発表された実験では、血液から細胞を省いた部分である血漿にその効果があることが示されました。その実験では若いマウスの血漿が老いたマウスに注射されました。すると老化に伴う認知機能障害が改善し、学習や記憶が向上しました2）。その報告の筆頭著者だった米国・カリフォルニア大学のSaul Villeda氏が指揮役になってからのさらなる研究で血小板から放たれる血小板第4因子（PF4）が老化マウスの認知機能を改善することが突き止められ、Nature誌にその成果が発表されました3）。まずVilleda氏らは若いマウスの血漿の血小板分画を老化マウスに投与すると脳の老化の特徴である神経炎症指標が落ち着くことを見出しました。続いて血小板分画のどの成分がそれらの有益効果を担うかという検討に移り、若いマウスの血漿にはPF4が豊富なことを発見します。ヒトでも同様で、老人より若い人の血漿検体にはPF4がより豊富でした。運動は老化に伴う認知機能低下を食い止める働きがあり、脳の海馬（の歯状回）の神経新生が運動で増えることへのPF4の寄与が先立つ研究で示唆されています。また、ヒトやサルのPF4が老化に応じて減ることが確認されています。ということはPF4に若返りの作用があるのかもしれません。どうやらその予想は正しく、Villeda氏らのチームが老いたマウスにPF4を注射したところ若い血漿を投与したときと同様の効果が認められました。PF4が投与された老化マウスでは海馬の神経炎症が和らぎ、シナプス可塑性に携わる指標の発現が高まり、記憶や学習の検査成績が良くなりました。神経新生が運動で増えることにどうやらPF4が寄与することを示した上述の成果を2019年に報告したTara Walker氏らの新たな研究でもPF4の抗老化作用がマウス実験で示され、Villeda氏らのNature誌報告と同時にNature Communications誌にその成果が発表されました4）。Walker氏らの新たな研究の結果、運動で血小板が活性化することで老化マウスの海馬の細胞増殖が向上し、血小板由来の成分であるPF4の全身循環の増加が海馬の神経新生促進を介して認知機能を若返らせることが示されています。同時に発表されたもう1つの報告では、寿命を延ばすことが知られるホルモンの働きに必要な因子の探索でPF4が発掘されました。クロトー（klotho）と呼ばれるそのホルモンは長寿をもたらすことに加えて脳機能も改善します。しかし末梢に投与したクロトーは血液脳関門（BBB）を通過できず、脳に到達しません。そこで、クロトーと脳機能改善の関係を仲立ちする成分が探索され、意外にもPF4がその作用を担うことが突き止められました。Nature Aging誌に掲載されたその研究の結果、クロトーはPF4を含む血小板因子を増やし、末梢に投与したPF4は脳に到達可能であり、マウスの老いも若きもPF4投与で認知機能が上向きました5）。ところで、PF4を欠くマウスでもクロトーは認知機能向上効果を有しました。ということはクロトーと認知機能向上の関連を橋渡しするPF4以外の未知の因子がどうやら存在するようです。血小板因子の手入れで老化による脳の衰えを回復できるかもしれないとVilleda氏らの報告には記されています3）。また、アルツハイマー病などの高齢者の認知症の治療にも血小板因子が役立ちそうです。参考1）Blood factor can turn back time in the aging brain / Eurekalert2）Villeda SA, et al. Nat Med. 2014;20:659-663.3）Schroer AB, et al. Nature. 2023 Aug 16. [Epub ahead of print]4）Leiter O, et al. Nat Commun. 2023;14:4375.5）Park C, et al. Nat Aging. 2023 Aug 16. [Epub ahead of print]

　COVID-19のパンデミック中、医療従事者のメンタルヘルスは著しく低下したことが報告されている。医療従事者を対象に、アプリを使った在宅運動プログラムの介入を行い、メンタルヘルスが改善するかどうかを見た試験の結果が、JAMA Psychiatry誌オンライン版2023年8月9日号に掲載された。　ブリティッシュ・コロンビア大学（カナダ）のVincent Gosselin Boucher氏らの研究チームは2022年4月6日～7月4日に同エリアの医療機関において参加者を募集した。参加者は指定のアプリを使い、自重インターバルトレーニング、ヨガ、バー運動など、在宅で行う20分/日、週4回の運動を、12週間継続するように求められた。運動に対するアドヒアランスはアプリ利用時間から測定した。　主要アウトカムは、抑うつ症状の群間差であり、10項目のCenter for Epidemiological Studies Depression Scale（CESD）を用いて測定された。副次的アウトカムは、燃え尽き症候群（シニシズム、疲労感、職業的効力のサブセットで測定）、欠勤率であった。2週間ごとにFeingold効果量（ES）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・登録された288例は平均年齢41.0（SD：10.8）歳、246例（85.4％）が女性で、運動群（n=142）と運動を行わない対照群（n=146）に割り付けられた。・抑うつ症状に対する運動効果は、4週目までは有意ではあったが非常に小さかった（ES：－0.19、95％信頼区間[CI]：－0.37～0.00）が、試験終了時の12週目には有意な小～中程度の治療効果（－0.41、95％CI：－0.69～－0.13）が示された。・燃え尽き症候群の2つのサブセットであるシニシズム（12週目ES：－0.33、95％CI：－0.53～－0.13）と疲労感（－0.39、95％CI：－0.64～－0.14）、欠勤率（r＝0.15、95％CI：0.03～0.26）については、有意かつ一貫した効果が示された。・週80分の運動のアドヒアランスは、2週目の78例（54.9％）から12週目には33例（23.2％）まで減少した。　研究者らは「運動は医療従事者の抑うつ症状を軽減したが、試験終了まで継続できた人は少なかった。医療従事者のメンタルヘルス改善を維持するために、運動プログラム継続を最適化することは重要な課題である」としている。

　アルツハイマー病は最も一般的な認知症であるが、その原因はいまだ不明である。その理由として、多因子疾患であるアルツハイマー病に関する研究が十分に行われていない可能性が挙げられる。オーストラリア・シドニー大学のMichael Allwright氏らは、UK Biobankのデータセットを用いて、アルツハイマー病に関連する既知のリスク因子をランク付けし、新たな変数を模索するため本研究を実施した。その結果、アルツハイマー病の最も重大なリスク因子は、APOE4対立遺伝子の保有であることが再確認された。APOE4キャリアにおける新たなリスク因子として肝疾患が抽出された一方で、「不眠/不眠症」は、APOE4のステータスとは無関係にアルツハイマー病の予防効果が確認された。著者らは、肝疾患を含む併存疾患の将来的な治療により、アルツハイマー病のリスクが同時に低下する可能性があるとしている。Aging Brain誌2023年6月17日号の報告。　高次元データに対するカスタム機械学習アプローチを用いて、後にアルツハイマー病と診断された2,090例以上を含む60～70歳のUK Biobank参加者15万6,209例のサブコホートにおいて、アルツハイマー病との関係をプロスペクティブに調査した。　主な結果は以下のとおり。・APOE4対立遺伝子の保有の次に高ランクのリスク因子は、TOMM40-APOE-APOC1遺伝子座内の他の遺伝的変異であった。・APOE4キャリアのステータス別に層別化すると、APOE4キャリアにおける最大のリスク因子は「AST：ALT比」「治療/投薬の数」「入院期間」であり、保護因子は「不眠/不眠症」であった。・非APOE4キャリアでは、「社会経済的地位の低さ」「教育年齢の少なさ」が上位であったが、エフェクトサイズはAPOE4キャリアよりも小さかった。

　産業医科大学の池ノ内 篤子氏らは、健康な日本人労働者における抑うつ症状や社会適応への性格特性の影響、運動療法前後の抑うつ症状や社会適応の変化、うつ病予防を目的とした運動療法の完遂率に対する介入前の性格特性の影響を調査した。その結果、抑うつ症状と社会適応は、運動療法前後の性格特性や同療法の完遂率と関連していることが明らかとなった。また、男性において運動療法前の誠実性は、運動療法の完遂率の高さを予測する因子であることが報告された。Frontiers in Psychology誌2023年6月21日号の報告。　対象は健康な日本人労働者250人。運動療法として8週間のウォーキングプログラムを実施した。情報が不十分または不完全であった参加者35人を除く215人のデータを分析対象に含めた。運動療法前後の性格特性の評価には5因子（神経症傾向、外向性、開放性、調和性、誠実性）からなる人格検査NEO-FFI、抑うつ症状の評価にはうつ性自己評価尺度日本語版（SDS-J）、社会適応の評価には自記式社会適応度評価尺度日本語版（SASS-J）をそれぞれ用いた。　主な結果は以下のとおり。・SDS-Jスコアは、運動療法前の神経症傾向と相関がみられ、外向性、調和性、誠実性と負の相関が認められた。・SDS-Jスコアは、女性において開放性と負の相関が認められたが、男性では認められなかった。・SASS-Jスコアは、外向性、開放性、調和性、誠実性と関連しており、神経症傾向と負の相関が認められた。・運動療法前後で、うつ病レベルに有意な変化は認められなかったが、男性では社会適応の有意な上昇が認められた。・運動療法前のSDS-JおよびSASS-Jスコアと、運動療法の完遂率との間に関連は認められなかった。・女性では、運動療法の完遂率と運動療法後のSDS-JまたはSASS-Jスコアとの間に負の相関が認められた。・運動療法後のSDS-Jスコアは、男性において神経症傾向と相関し、女性では外向性と負の相関が認められた。・男性では、運動療法後のSASS-Jスコアと神経症傾向に負の相関がみられ、外向性、開放性との相関が認められた。・対照的に女性では、運動療法後のSASS-Jスコアは、開放性、調和性との相関が認められた。・男性では、運動療法の完遂率と誠実性との相関が認められたが、女性では運動療法の完遂率と関連する性格特性は見当たらなかった。

　米国・メイヨークリニックのBalwinder Singh氏らは、双極性障害の治療実態を明らかにするため、Global Bipolar Cohortの共同ネットワークを活用して、北米、欧州、オーストラリアの双極性障害患者を対象とした複数のコホート研究における薬物療法のパターンを調査した。その結果、双極性障害患者に対しては、気分安定薬である抗けいれん薬、第2世代抗精神病薬、抗うつ薬の使用頻度が高く、必ずしもガイドラインと一致する治療パターンではなかった。また、地域ごとに治療パターンの大きな違いがあり、北米ではリチウムの使用頻度が低く、欧州では第1世代抗精神病薬の使用頻度が高かった。著者らは、これらの違いと治療アウトカムとの関係を調査し、双極性障害治療の改善に役立つエビデンスベースのガイドラインを提供し実践するには、今後、縦断的研究を実施する必要があるとしている。Bipolar Disorders誌オンライン版2023年7月18日号の報告。　薬物療法、人口統計、診断サブタイプ、併存疾患に関するデータを、各コホート研究より収集した。治療パターンを特定するため、一般化線形混合法を用いた個別および地域ごとにプールされた比例メタ分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象は、北米3,985例、欧州3,822例、オーストラリア2,544例を含む双極性障害患者1万351例（女性の割合：60％、双極I型障害：60％、双極II型障害：33％）。・気分安定薬としての抗けいれん薬（44％）、第2世代抗精神病薬（42％）、抗うつ薬（38％）の使用頻度が高かった。・リチウムは29％に使用されており、主にオーストラリア（31％）、欧州（36％）で使用頻度が高かった。・第1世代抗精神病薬は、欧州では24％で使用されていたが、北米では1％のみであった。・抗うつ薬の使用頻度は、双極I型障害（35％）よりも双極II型障害（47％）で高かった。・包含/除外基準、データソース、コホート研究への登録時期については、研究間で有意な違いが認められた。

　臨床医が統合失調症薬物治療ガイドラインの推奨事項を順守することは、患者の良好なアウトカムにとって重要である。しかし、ガイドラインの順守が患者の治療アウトカムと関連しているかどうかは明らかではない。東京慈恵会医科大学の小高 文聰氏らは、統合失調症薬物療法ガイドラインへの適合度を可視化するツールindividual fitness score（IFS）計算式を開発し、統合失調症患者におけるIFS値と精神症状との関連を調査した。その結果、IFS計算式で評価した統合失調症薬物治療ガイドラインの推奨事項を順守する取り組みは、統合失調症患者の臨床アウトカム改善につながる可能性が示唆された。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2023年6月29日号の報告。　治療抵抗性統合失調症（TRS）患者47例と非TRS患者353例を対象に、IFS計算式を用いて、現在の処方がガイドラインの推奨事項に準拠しているかを評価した。IFS値と陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の合計スコアおよび5つの下位尺度のスコア（陽性症状、陰性症状、思考解体/認知、敵意/興奮、不安/抑うつ）との関連を調査した。さらに、一部の患者（77例）については、2年にわたる長期的なIFS値と精神症状それぞれの変化の関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・全体の統合失調症患者（400例）において、IFS値とPANSS合計スコアとの間に有意な負の相関が認められた（β＝－0.18、p＝0.000098）。・非TRS患者（Spearman's rho＝－0.15、p＝0.0044）およびTRS患者（rho＝－0.37、p＝0.011）のいずれにおいても、IFS値とPANSS合計スコアとの有意な負の相関が確認された。・また、非TRS患者およびTRS患者のいずれにおいても、IFS値と陰性症状、抑うつスコアなどのいくつかの因子との間に、負の相関が確認された（各々、p＜0.05）。・IFS値の変化は、PANSS合計スコアおよび陽性症状、抑うつスコアの変化と負の相関が認められた（p＜0.05）。

　認知症で最も一般的な病態であるアルツハイマー病は、発症年齢による比較検討が多くの研究で行われているが、その違いは明らかになっていない。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのPaige Seath氏らは、アルツハイマー病の早発型（65歳未満、early-onset：EO-AD）と遅発型（65歳以上、late-onset：LO-AD）の臨床的特徴を比較するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、EO-AD患者はベースライン時の認知機能、認知機能低下速度、生存期間においてLO-AD患者と異なる特徴を有しているが、それ以外の臨床的特徴は同様であることが示唆された。International Psychogeriatrics誌オンライン版2023年7月11日号の報告。　Medline、Embase、PsycINFO、CINAHLのデータベースをシステマティックに検索し、EO-AD患者とLO-AD患者における診断までの時間、認知機能スコア、1年当たりの認知機能低下、ADL、神経精神症状、QOL、生存期間を比較した研究を抽出した。変量効果モデルを用いた逆分散法により、各アウトカムへの全体的な影響の推定値を算出した。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には42研究（EO-AD：5,544例、LO-AD：1万6,042例）を含めた。・EO-AD患者は、LO-AD患者と比較し、ベースライン時の認知機能が著しく低く、認知機能低下の速度が速かったが、生存期間は長かった。・EO-AD患者は、発症から診断までの期間、ADL、神経精神症状について、LO-AD患者との違いは認められなかった。・EO-AD患者とLO-AD患者のQOLの違いへの全体的な影響の推定には、データが不十分であった。　結果を踏まえて著者は、「アルツハイマー病における発症年齢の影響をより理解するため、臨床症状に焦点を当てた標準化された質問票を用いた大規模研究が必要である」としている。

　うつ病エピソードの寛解から間もない双極I型障害患者に、エスシタロプラムまたはbupropionの徐放性製剤（bupropion XL）による抗うつ薬の補助的投与を52週間継続しても、8週間の投与と比べて、あらゆる気分エピソードの再発予防について有意な有益性は得られなかった。カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のLakshmi N. Yatham氏らが、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。双極I型障害患者の急性うつ病の治療には抗うつ薬が用いられるが、寛解後の維持療法としての抗うつ薬の効果については十分に検討されていなかった。NEJM誌2023年8月3日号掲載の報告。エスシタロプラムまたはbupropion XLの補助的投与の継続戦略を評価　本試験では、カナダ、韓国、インドで、うつ病エピソードから寛解して間もない双極I型障害患者を対象に、気分安定薬または第2世代抗精神病薬（あるいは両薬）に加え、エスシタロプラムまたはbupropion XLを補助的に投与する継続戦略が評価された。　研究グループは被験者を、寛解後52週間抗うつ薬治療を継続する群（52週群）または寛解後抗うつ薬の使用を漸減して8週時点でプラセボに切り替える群（8週群）に、1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。　主要アウトカムはtime-to-event解析で評価したあらゆる気分エピソードで、軽躁（YMRSスコア16以上）、中等度うつ病（MADRSスコア20以上）、躁/うつ病（CGI-S-BDスコア4以上）、気分症状での入院、出現した気分症状に対する追加の薬物療法、MADRS自殺項目スコア4以上（スコア範囲：0～6、高スコアほど自殺リスクが高いことを示す）、自殺企図または自殺既遂で定義した。主要アウトカムイベントは、CGI-BD、YMRS、MADRSの各スコアと試験施設の研究者の評価に基づき、躁/軽躁、うつ病、混合型（躁/うつ）に分類された。　主な副次アウトカムは、躁/軽躁あるいはうつ病エピソードまでの期間などであった。　本試験は、2019年のCOVID-19パンデミックで被験者募集が低調となる中、研究費が使用期限を迎え、募集人員に達する前に打ち切りとなった。あらゆる気分エピソード、両群で有意差なし　2009～19年に計238例が適格性についての評価を受け、209例が非盲検治療フェーズに登録され、うつ病エピソードの治療としてエスシタロプラムまたはbupropion XLの補助的投与を受けた。このうちうつ病が寛解した150例と、追加で登録された27例の計177例が二重盲検フェーズに登録され、52週群に90例が、8週群に87例が割り付けられた。　52週時点で主要アウトカムイベントを有したのは、52週群28例（31％）、8週群40例（46％）で、52週群の8週群に対するあらゆる気分エピソードまでの期間に関するハザード比（HR）は0.68（95％信頼区間[CI]：0.43～1.10、log-rank検定のp＝0.12）であった。　躁/軽躁のイベントは8週群の5例（6％）に対して52週群では11例（12％）が有し（HR：2.28、95％CI：0.86～6.08）、うつ病の再発は8週群35例（40％）に対して52週群は15例（17％）であった（0.43、0.25～0.75）。　有害事象の発現は、両群で同程度であった。　なお、著者は、被験者の募集が計画された規模となる前に終了したことや、被験者の大半がインドの施設で募集され、文化的・人種的および医療ケアシステムの違いから一般化可能性が低いことなどを挙げ、得られた所見は限定的だと述べている。

　全人口の約10％が、機能性ディスペプシア（FD）や過敏性腸症候群（IBS）の症状に悩まされているとされ、不登校や休職など日常生活に支障を来すケースも多い。また、血液検査や内視鏡検査、CT検査などで異常が見つからず、病気であることが客観的に示されないために、周囲の人に苦しみが理解されにくいといった問題がある。精神的ストレスや脂肪分の多い食事が原因とされるものの、メカニズムの解明は進んでおらず、客観的診断法は確立されていない。そこで、川崎医科大学健康管理学教室の勝又 諒氏らは、FD患者、IBS患者に40枚の食物の画像を見せ、食物の嗜好性や脳血流の変化を調べた。その結果、FD患者は健康成人やIBS患者と比較して、脂肪分の多い食物を好まなかった。また、FD患者は、食物を見たときに左背側前頭前野の活動が亢進していた。本研究結果は、Journal of Gastroenterology誌オンライン版2023年8月12日号で報告された。　FD患者（13例）、IBS患者（12例）、健康成人（16例）に、脂肪分の多い（こってりした）食物、脂肪分の少ない（あっさりした）食物、その中間の食物の画像を計40枚、7秒ずつ見せ、表示された食物に対する嗜好性を0～100点で評価させた。また、測定場所を選ばず容易に脳活動が測定でき、導入コストもMRIに比べて低い機能的近赤外分光法（fNIRS）を用いて、脳血流測定も実施した。　主な結果は以下のとおり。・全体の食物に対する嗜好性（平均値±標準偏差[SD]）は、健康成人群69.1±3.3点であったのに対し、FD群54.8±3.8点、IBS群62.8±3.7点であり、FD群は健康成人群と比較して有意に嗜好性が低かった（p＜0.05）。・脂肪分の多い（こってりした）食物に対する嗜好性（平均値±SD）は、健康成人群78.1±5.4点であったのに対し、FD群43.4±6.3点、IBS群64.7±6.1点であり、FD群は健康成人群と比較して有意に嗜好性が低かった（p＜0.05）。脂肪分の少ない（あっさりした）食物、中間の食物については、3群間に有意差は認められなかった。・FD群は健康成人群およびIBS群と比較して、食物の画像を見たときに左背側前頭前野の脳活動が有意に亢進していた（平均Zスコア：健康成人群－0.077点、FD群0.125点、IBS群－0.002点、p＜0.001）。　著者らは、本研究結果について「FD患者は脂肪分の多い食物を食べるとすぐに症状が誘発されることから、脂肪分の多い食物に対する苦手意識が生じていると考えられる。また、とくに左背側前頭前野で血流量が増加したことから、特定の食事後に腹痛を何度も経験したことで、どの食物の画像を見てもストレスを感じるようになったことが推定される」と考察している。また、今後の展望として「FD患者の脳には負担がかかっていることが広く認知されることで、これまで客観的な指標がなく、その苦しみが周囲に理解されにくかったFD患者が生きやすい環境作りに役立つことが期待される。さらに、食物の画像を見せ、脳血流を測定する客観的かつ簡便な方法は、臨床現場でFD患者を見分ける新たな診断法の開発につながることも期待される」とまとめた。

バラなどの芳香と共に眠ることと記憶の改善が関連香りで嗅覚を刺激することで頭の働きがよくなることが先立つ試験で示されています。パーキンソン病患者70例が参加した試験では数種の香りを毎日しばし嗅ぐことで言語の流暢さが改善しました1）。50～84歳の成人91例の試験ではエッセンシャルオイル4種を毎日2回嗅ぐことで言語機能が改善し、うつ症状も緩和しました2）。認知機能低下の恐れがある高齢成人68例を募った試験では9つの香りを嗅ぐことと認知症症状の抑制の関連が示されています3）。認知症をすでに発症した患者の香りを豊かにすることも認知機能に有益なようです。認知症成人65例が参加した試験の結果、40種類の香りに毎日2回接することで記憶、うつ症状、注意、言語機能などが改善しました4）。早速実践に移せればよいですが、認知症の患者が平素に40種類の香りを毎日2回嗅ぐのはおそらく容易ではありません。認知症患者が40種類のボトルを毎日2回、すなわち80回も手にとって開け閉めして嗅ぐことはおよそ非現実的ですし、認知症でなくとも手に負えるものではなさそうです。そのような込み入った手段だと長続きしません。普段の生活の中で続けてもらうにはできるだけ容易な手段にする必要があります。そこで考え出されたのがよい香りと共に眠るというおよそ苦もなく実践できそうな手段です。香りの種類もせいぜい数種類に限定しました。それらの香りを1つずつ順繰りに毎晩寝るときに部屋に漂わせる効果を少人数の試験で検討したところ願ったりかなったりの結果が得られました。試験には記憶が損なわれていない60～85歳の男女43例が参加し、よい香りと共に眠る群とそうでない対照群に無作為に振り分けられました。よい香りと共に眠る群の20例は芳香油を2時間拡散させて眠ることを毎晩繰り返しました。同様の日課を対照群の23例は実質的に香りがしない蒸留水を使って繰り返しました。芳香は7種類で、バラ、オレンジ、ユーカリ、レモン、ペパーミント、ローズマリー、ラベンダーの芳香油が1つずつ毎晩順繰りに使われました。半年をそうして過ごしたところ、よい香りと共に眠る群では言語の学習や記憶の検査であるRey Auditory Verbal Learning Test（RAVLT）成績が向上しました5）。対照群のRAVLT成績は逆に悪化しました。また、老化やアルツハイマー病で支障を来す脳領域である鉤状束の機能の改善が画像検査で示されました。香りを豊かにすることは脳の調子を改善する効果的で手軽な方法となりうるようであり、より大人数の試験でその効果の検討が進むことを著者は望んでいます。どうやら香りの効果は多岐にわたり、高齢者や認知機能に限ったものではなさそうです。最近発表された試験結果ではペパーミント油の香りが心臓手術後の患者の痛みを和らげ、睡眠の質を改善したことが示されています6）。ペパーミント油の主成分であるカルボン、リモネン、メンソールが痛み緩和効果の多くを担うようであり、ペパーミントの香りを漂わせるアロマセラピーを手術後に施すことを著者は勧めています。さかのぼること20年ほど前に発表された試験結果では早産児の無呼吸を減らすバニラの香り（バニリン）の効果が認められています7）。参考1）Haehner A, et al. PLoS One. 2013;8:e61680.2）Birte-Antina W, et al. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2017;33:212-220.3）Oleszkiewicz A, et al. Behav Neurosci. 2021;135:732-740.4）Cha H, et al. Geriatr Gerontol Int. 2022;22:5-11.5）Woo CC, et al. Front Neurosci. 2023;17:1200448.6）Maghami M, et al. BMJ Support Palliat Care. 2023 Aug 3. [Epub ahead of print] 7）Marlier L, et al. Pediatrics. 2005;115:83-88.

　高用量の抗精神病薬で治療中の統合失調症患者に対するドパミンパーシャルアゴニスト作用を有するアリピプラゾールへの切り替えは、とくに急速な切り替えを行う場合、切り替え失敗や精神症状の悪化リスクが高まる可能性があると、いくつかの研究において報告されている。このような切り替え失敗には、ドパミン過感受性状態が関連していると推測される。アリピプラゾールと同様にドパミンパーシャルアゴニスト作用を有するブレクスピプラゾールへの切り替えのリスクについては、これまで報告されていない。　千葉大学の山崎 史暁氏らは、ブレクスピプラゾールへの切り替えの成功または失敗と関連する因子を特定するため、日本人統合失調症患者106例をレトロスペクティブに分析した。その結果、統合失調症患者における切り替えは、アリピプラゾールと比較し、ブレクスピプラゾールがより安全である可能性が示唆された。ただし、著者らは、治療抵抗性統合失調症患者では、失敗リスクが高まるため、難治性の患者にブレクスピプラゾール治療を開始する際には十分なモニタリングが必要である、としている。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2023年7月3日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・ドパミン過感受性の統合失調症患者44例とそうでない患者62例を比較したところ、6週間後の切り替え失敗に有意差は認められなかった。・切り替えが成功した患者80例と失敗した患者26例を比較したところ、治療抵抗性統合失調症患者では失敗する可能性が有意に高かった。・ロジスティック回帰分析では、過去にアリピプラゾールへの切り替えに失敗した患者では、ブレクスピプラゾールへの切り替えが成功する可能性が高かった。・ブレクスピプラゾールへの切り替えに成功した患者の2年間のフォローアップで、一時的ではあるが、機能の全体的評価尺度（GAF）および臨床全般印象度の重症度（CGI-S）スコアのいくつかの改善がみられた。

　高齢者が睡眠中にエッセンシャルオイルの香りに曝露することで、記憶力が大幅に改善したという研究結果が報告された。高齢者の認知機能低下は重要な社会問題であり、安価かつ簡便に家庭内で実施可能な対処法が求められていることから、本研究の手法は非常に有用と考えられた。本研究結果は、米国・カリフォルニア大学アーバイン校のCynthia C. Woo氏らによって、Frontiers in Neuroscience誌2023年7月24日号で報告された。香りの違いで記憶機能に226％の有意な改善が認められた　認知機能障害や認知症のない60～85歳の男女43人を対象とした。睡眠時にエッセンシャルオイルの香りに曝露する群（嗅覚刺激群）、微量の匂い物質の香りに曝露する群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付け、6ヵ月間嗅覚刺激を実施した。嗅覚刺激群は、7種類のエッセンシャルオイルを用いて、毎晩1種類ずつ2時間曝露した。対照群は、同様に微量の匂い物質の香りに曝露した。ベースライン時と6ヵ月後において、神経心理学的評価と機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いた脳機能の解析を行った。記憶機能は、Rey Auditory Verbal Learning Test（RAVLT）を用いて評価した。また、Wechsler Adult Intelligence Scale 3rd edition（WAIS-III）を用いた知能検査も実施した。　睡眠時にエッセンシャルオイルの香りに曝露して記憶機能を評価した主な結果は以下のとおり。・6ヵ月後におけるベースライン時からのRAVLTスコア（第5試行）の変化量（標準偏差）は、微量の匂い物質の香りに曝露した対照群が－0.73点（1.74）であったのに対し、エッセンシャルオイルの香りに曝露した嗅覚刺激群は0.92点（1.31）であり、嗅覚刺激群は対照群と比較して226％の有意な改善が認められた（p＝0.02）。・知能検査については、両群間に有意差は認められなかった。・嗅覚刺激群は対照群と比較して、左鉤状束※の平均拡散能（mean diffusivity）が有意に増加した（p＝0.02）。・ベースライン時の14日間の平均睡眠時間と6ヵ月後における14日間の平均睡眠時間を比較した結果、微量の匂い物質の香りの対照群は3分減少したのに対し、エッセンシャルオイルの香りの嗅覚刺激群は22分増加した。※ 鉤状束はエピソード記憶、言語、社会的感情処理などの機能を担っていることが示唆されており、加齢やアルツハイマー病によって機能が低下するとされている。

　統合失調症は、洞察力の欠如を来す精神疾患である。洞察力は、時間経過とともに変化するが、統合失調症患者の洞察力に関する長期的な研究はほとんどない。さらに、洞察力と知能との関係を調査したこれまでの研究の多くは、full-scale IQを測定しておらず、認知機能の詳細と洞察力との関係を調べることが難しかった。跡見学園女子大学の酒井 佳永氏らは、統合失調症患者の2つの時点での洞察力を評価し、認知機能との関連を調査した。Neuropsychopharmacology Reports誌オンライン版2023年6月28日号の報告。　対象は、日本人統合失調症患者163例。2つの時点での洞察力を評価し、洞察力の変化パターンおよび洞察力と臨床変数との関連を調査した。さらに、認知機能と洞察力との関係を調査した。　主な結果は以下のとおり。・経時的な洞察力の変化に基づき対象患者を、不良群（洞察力が低レベルで安定）、良好群（洞察力が良好）、不安定群（洞察力が時間経過とともに変化）の3つに分類した。・不良群は、良好群および不安定群と比較し、general intelligenceスコアが低かった。・認知機能に関しては、言語理解は、ベースラインおよびフォローアップ時の洞察力レベルと関連が認められた。・精神症状に関しては、不良群は、良好群および不安定群と比較し、より重度であり、とくに陽性症状が顕著であった。　著者らは、この縦断的研究から「洞察力の変化に基づき患者を分類したところ、洞察力が低い患者では、認知機能、とくに言語理解が低下しており、陽性症状がより重度であることが明らかとなった」と述べている。

　うつ病または抑うつ症状の既往歴のある患者は、炎症性腸疾患（IBD）リスクが高いといわれている。イタリア・Humanitas UniversityのDaniele Piovani氏らは、うつ病または抑うつ症状とその後の新規IBD（クローン病、潰瘍性大腸炎）発症との関連を調査するため、縦断的研究を実施した。その結果、うつ病歴を有する患者は、たとえ診断から数年たっていたとしても、軽度から中程度のIBDリスクが上昇する可能性が示唆された。Inflammatory Bowel Diseases誌オンライン版2023年6月10日号の報告。　うつ病または抑うつ症状とその後の新規IBD発症との関連を調査した研究を、MEDLINE/PubMed、Embase、Scopusよりシステマティックに検索した。検証されて評価尺度によりうつ病または抑うつ症状の確定診断に至った研究も対象に含めた。診断バイアスと逆因果関係に関する懸念を制御し、うつ病または抑うつ症状とアウトカムとの関係を評価するため、報告された最長タイムラグに対応した推定値を算出した。独立した2人の研究者が、データを抽出し、各研究のバイアスリスクを評価した。最大限に調整された相対リスク（RR）推定値は、ランダム効果モデルおよび固定効果モデルを用いて、算出した。　主な結果は以下のとおり。・5,307件の研究のうち、13件（900万例、コホート研究：8件、ネステッドケースコントロール研究：5件）が適格基準を満たした。・うつ病は、クローン病（RRランダム：1.17、95％信頼区間[CI]：1.02～1.34、7研究、1万7,676例）および潰瘍性大腸炎（RRランダム：1.21、95％CI：1.10～1.33、6研究、2万8,165例）との有意な関連が確認された。・プライマリ研究では、関連する交絡因子が考慮された。・うつ病または抑うつ症状からIBD発症までの期間は、平均すると数年を要した。・重要な異質性、出版バイアスは見当たらなかった。・サマリ推定値は、バイアスリスクが低く、結果は多重感度分析で確認した。・時間経過による関連性の低下については、明確な結論に至らなかった。・これらの因果関係を明らかにするためには、さらなる疫学やメカニズムの研究が求められる。