小野薬品工業株式会社（本社：大阪府大阪市、代表取締役社長：相良 暁）とブリストル・マイヤーズ株式会社（本社：東京都新宿区、代表取締役社長：ダビデ・ピラス）は2015年3月17日、「がん治療の新たな選択肢 ～がん免疫療法～」と題し、プレスセミナーを開催した。講師の西川 博嘉氏（大阪大学免疫学フロンティア研究センター 特任准教授）は、がん免疫療法の特徴や作用機序、他の治療法との相違点などについて紹介した。　がん免疫療法は、手術、放射線治療、化学療法に続く、がん治療の第4の治療法として注目を集めている。がん免疫療法の近年の進歩は目覚ましく、2013年には世界的科学誌「Science」のBreakthrough of the yearに選ばれている。また、米国臨床腫瘍学会（ASCO）や欧州臨床腫瘍学会（ESMO）などの国際的ながん学会でも、主要演題として大きく取り上げられるテーマとなっている。がん免疫療法とは　免疫は体内に発生した異常細胞であるがんを異物としてとらえ排除する。この機能を高めるのが、がん免疫療法である。　免疫には自然免疫と獲得免疫がある。自然免疫は単純な機能で異物を攻撃し、その異物の情報が獲得免疫系に伝えられる。異物の緻密な情報が引き継がれた獲得免疫による攻撃は、異物を根底から排除する。この獲得免疫で働くのがヘルパーT細胞、キラーT細胞などの免疫担当細胞である。この免疫担当細胞は異物の抗原を攻撃の目印とする。がんの場合はがん抗原である。これら免疫担当細胞は、がん抗原に結合し、がん細胞を攻撃する。　一方、この免疫の攻撃から生き残ったがん細胞は、免疫からの逃避機構を獲得する。積極的に免疫反応から逃げるための分子を備えるのである。これらの分子はT細胞にある免疫活性化抑制分子（CTLA-4やPD-1など）に結合し、免疫応答を遮断して攻撃を逃れる。免疫チェックポイント阻害薬　免疫チェックポイント阻害薬は、そのCTLA-4やPD-1といったチェックポイントと呼ばれる分子に結合し、免疫抑制を解除して免疫系によるがん細胞への攻撃を復活させる。　免疫チェックポイント阻害薬の効果は、従来の殺細胞性抗がん剤や分子標的治療薬とは異なる。免疫応答を回復させるため効果発現に若干時間がかかる一方、一度かかった疾患に対しては再びかからないという免疫の特徴を反映し、がんの場合も奏効した患者においては非常に長期間効果が持続する。そのため、従来の抗がん剤とは異なる特徴的な生存曲線を描くという。　実際、抗CTLA-4抗体イピリムマブの悪性黒色腫に対する臨床試験の結果においても、ある程度の生存率になると、その曲線は定常となり、その状態は10年以上の間、継続している。一方、有害事象も従来の薬剤とは異なる。免疫応答の活性化により発生する有害事象については、長年の移植医療の経験から十分対応できると考えられるが、まったく新たな薬剤であるだけに、注意が必要だと西川氏は述べる。　さまざまな方法が試みられているが、その1つに免疫チェックポイント阻害薬との併用がある。すでに悪性黒色腫における抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）と前出のイピリムマブの併用試験が行われている。4年の観察期間ではあるものの、2剤の組み合わせにより2年生存率が80％を超えるという、非常に高い効果が得られている。今まで非常に予後の悪かった悪性黒色腫においても、大きな変化が起こる可能性がある。　がん免疫療法はさまざまな流れがあるが、現在成功を迎えている免疫チェックポイント阻害薬を中心に、今後さらに発展していくであろう。また、免疫チェックポイントをはじめとした免疫抑制の分野は、日本が世界の基礎研究をリードしているという。日本の基礎研究の力を医療産業につなげるためにも、非常に重要な分野だといえる。

　BRAF遺伝子変異のない悪性黒色腫患者の1次治療において、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、標準的化学療法薬ダカルバジン（同：ダカルバジン）に比べ1年生存率（OS）および無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、フランス・Gustave Roussy研究所のCaroline Robert氏らの検討で示された。ニボルマブは、プログラム死1（PD-1）受容体と2つのリガンド（PD-L1、PD-L2）との相互作用を選択的に遮断する完全ヒト型抗PD-1モノクローナルIgG4抗体である。イピリムマブ抵抗性の悪性黒色腫を対象とした第III相試験において、ニボルマブは化学療法に比べ高い奏効率（32 vs. 11％）が確認されていた。NEJM誌オンライン版2014年11月16日号掲載の報告。1次治療での有用性を無作為化試験で評価　本研究は、BRAF遺伝子変異のない悪性黒色腫患者に対する1次治療におけるニボルマブの有用性を評価する二重盲検無作為化第III相試験。対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）が0～1で、BRAF遺伝子変異がなく、未治療のStage III/IVの悪性黒色腫患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと）＋プラセボ（3週ごと）を投与する群またはダカルバジン（1,000mg/m2、3週ごと）＋プラセボ（2週ごと）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続された。　主要評価項目はOSとし、副次評価項目は治験担当医判定によるPFS、客観的奏効率（ORR）などであった。主要評価項目については99.79％信頼区間（CI）を算出し、p値（log-rank検定）が＜0.0021の場合に統計学的有意差ありと判定した。　2013年1月～2014年2月までに、欧州、イスラエル、オーストラリア、カナダ、南アフリカの80施設に418例が登録され、ニボルマブ群に210例、ダカルバジン群には208例が割り付けられた。全体の年齢中央値は65歳、男性が58.9％、欧州・カナダの患者が69.4％で、PS 0が64.4％、遠隔転移Stage M1cが61.0％、PD-L1陽性は35.4％であった。1年OS：72.9 vs. 42.1％、PFS中央値：5.1 vs. 2.2ヵ月　OS中央値は、ニボルマブ群は未到達、ダカルバジン群は10.8ヵ月であった。1年OSはニボルマブ群が72.9％と、ダカルバジン群の42.1％に比べ有意に良好であった（死亡に関するハザード比[HR]：0.42、99.79％CI：0.25～0.73、p＜0.001）。　PFS中央値はニボルマブ群が5.1ヵ月であり、ダカルバジン群の2.2ヵ月に比し有意に延長した（HR：0.43、95％CI：0.34～0.56、p＜0.001）。また、ORRもニボルマブ群が40.0％（完全奏効率：7.6％、部分奏効率：32.4％）、ダカルバジン群は13.9％（同：1.0％、13.0％）であり、有意な差が認められた（オッズ比[OR]：4.06、p＜0.001）。　ニボルマブのダカルバジンに対する生存ベネフィットは、事前に規定されたすべてのサブグループ（年齢、性別、遠隔転移Stage、PS、脳転移の既往、乳酸脱水素酵素[LDH]値、PD-L1など）に一貫して認められた。　ニボルマブ関連の頻度の高い有害事象として、疲労（19.9％）、そう痒（17.0％）、悪心（16.5％）などが認められた。Grade 3/4の治療関連有害事象の発現率はニボルマブ群が11.7％、ダカルバジン群は17.6％であった。治療中止の原因となった有害事象はそれぞれ6.8％、11.7％にみられた。　著者は、「ニボルマブは、ダカルバジンに比べ死亡のリスクを58％低減した。1年OSやORR、安全性プロファイルなどは既報の結果と一貫性が認められた」とまとめている。現在、未治療の患者を対象に、ニボルマブ単剤、ニボルマブ＋イピリムマブ併用、イピリムマブ単剤を比較する第III相試験（CheckMate 067試験）が進行中だという。

　進行期悪性黒色腫患者に対する抗PD-1抗体ラムブロリズマブ（MK3475、国内未承認）投与により、持続的な腫瘍縮小効果が高率に認められ、治療薬関連の有害事象は主にグレード1または2であったことを、米国・Angeles Clinic and Research InstituteのOmid Hamid氏らが同薬の有効性と安全性を検討した臨床試験の結果、報告した。本検討は、免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブ（国内未承認）による治療歴にかかわらず、疾患進行が認められている患者を被験者として行われた。その結果、イピリムマブ治療既往の有無による奏功率に有意差はなかったことも示されている。NEJM誌オンライン版2013年6月2日号より。ラムブロリズマブ静注10mg/kg（体重）または2mg/kg（体重）を投与し12週ごとに評価　研究グループは、進行期悪性黒色腫の患者に対し、2週または3週ごとにラムブロリズマブ静注10mg/kg（体重）を投与、または3週ごとに2mg/kg（体重）を投与し、腫瘍縮小効果について12週ごとに評価した。両投与群の被験者には、それまでにイピリムマブの未治療・既治療の両者が含まれていた。　2011年12月1日～2012年9月6日の間に、合計135例の進行期黒色腫患者が投与を受けた。そのうち79％が治療薬関連の有害事象を報告した。共通した有害事象は、疲労感、発疹、かゆみ、下痢であり、大部分の有害事象は重篤なものではなかった（グレード3、4は13％）。最も高い確定奏効率は2週ごと10mg/kg投与で52％　全投与コホートにおける確定奏効率（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors[RECIST] version 1.1に基づく画像診断による）は38％（95％信頼区間[CI]：25～44）だった。　最も高い確定奏効率は2週ごとに10mg/kgを投与したコホートでみられた（52％、95％CI：38～66）。　奏効率は、イピリムマブ治療歴のある患者とないの患者の間で有意差はみられなかった。それぞれの確定奏効率は既治療患者38％（95％CI：23～55）、未治療患者37％（同：26～49）だった。　腫瘍縮小効果は大半の患者で持続的で（同患者の追跡期間中央値11ヵ月）、奏効が認められた患者の81％（52例中42例）は、2013年3月の分析時点で治療を継続していた。135例の患者全体の無増悪生存期間の中央値は7ヵ月以上に及んだ。