既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、pembrolizumabは標準治療に比べ全生存期間（OS）を延長し、良好なベネフィット・リスク比を有することが、米国・イェール大学医学大学院のRoy S Herbst氏らが行ったKEYNOTE-010試験で示された。免疫療法はNSCLCの新たな治療パラダイムであり、活性化B細胞やT細胞表面のPD-1受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害薬が有望視されている。pembrolizumabは、PD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体であり、米国では第Ib相試験（KEYNOTE-001試験）のデータに基づき、プラチナ製剤ベースレジメンによる治療中または治療後に病勢が進行した転移性NSCLCの治療薬として迅速承認を取得している。Lancet誌オンライン版2015年12月18日号掲載の報告。
2種の用量をドセタキセルと比較する第II/III相試験
KEYNOTE-010試験は、既治療のPD-L1（PD-1のリガンド）陽性NSCLCに対するpembrolizumabの有用性を評価する非盲検無作為化第II/III相試験（Merck & Co助成）。
対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤ベースの2剤併用療法やチロシンキナーゼ阻害薬（
EGFR変異陽性例、
ALK転座陽性例）による治療後に病勢が進行し、PD-L1陽性（腫瘍細胞の1％以上にPD-L1が発現）と判定された進行NSCLCとした。
被験者は、pembrolizumab 2mg/kg、同10mg/kg、ドセタキセル75mg/m
2をそれぞれ3週ごとに静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。治療期間は24ヵ月であった。
主要評価項目は、全例および腫瘍細胞の50％以上にPD-L1の発現がみられる患者におけるOSおよび無増悪生存期間（PFS）とした。有意性の閾値は、OSがp＜0.00825（片側検定）、PFSはp＜0.001に設定した。
2013年8月28日～2015年2月27日に、日本を含む24ヵ国202施設に1,034例が登録され、pembrolizumab 2mg/kg群に345例、同10mg/kg群に346例、ドセタキセル群には343例が割り付けられた。それぞれ344例、346例、343例がITT解析の対象となり、そのうち139例、151例、152例がPD-L1≧50％であった。
PD-L1≧50％ではOS、PFSとも有意に延長、高用量群でも有害事象が少ない
年齢中央値は、pembrolizumab 2mg/kg群と同10mg/kg群が63.0歳、ドセタキセル群は62.0歳であり、男性はそれぞれ62％、62％、61％であった。東アジア人が、19％、18％、18％含まれ、元喫煙者/喫煙者は81％、82％、78％、治療ライン数が3以上の患者は8％、10％、8％だった。
2015年9月30日までに521例が死亡した。OS中央値は、2mg/kg群が10.4ヵ月、10mg/kg群が12.7ヵ月、ドセタキセル群は8.5ヵ月であり、ドセタキセル群と比較して2mg/kg群が29％（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.88、p＝0.0008）、10mg/kgは39％（0.61、0.49～0.75、p＜0.0001）有意に延長した。
OSのサブグループ解析では、すべてのサブグループでpembrolizumab群（2群を統合）が良好であり、その多くで有意差が認められた。65歳以上、ECOG PS 0、扁平上皮がん、
EGFR変異型では有意差がないのに対し、それぞれ65歳未満、ECOG PS 1、腺がん、
EGFR野生型では有意差が認められた。
PFS中央値は、それぞれ3.9ヵ月、4.0ヵ月、4.0ヵ月であり、ドセタキセル群との比較で有意な差は認めなかった（2mg/kg群：p＝0.07、10mg/kg群：p＝0.004）。サブグループ解析では、女性、ECOG PS 0、
EGFR変異型では有意差がなかったのに対し、それぞれ男性、ECOG PS 1、
EGFR野生型ではpembrolizumab群（2群を統合）で有意に良好であったが、組織型による効果の差はなかった。
PD-L1≧50％の患者では、OS中央値が2mg/kg群で46％（14.9 vs.8.2ヵ月、HR：0.54、95％CI：0.38～0.77、p＝0.0002）、10mg/kg群では50％（17.3 vs.8.2ヵ月、0.50、0.36～0.70、p＜0.0001）有意に改善した。この集団では、PFS中央値も2mg/kg群で41％（5.0 vs.4.1ヵ月、0.59、0.44～0.78、p＝0.0001）、10mg/kg群でも41％（5.2 vs.4.1ヵ月、0.59、0.45～0.78、p＜0.0001）有意に改善した。
なお、PD-L1発現が1～49％の患者では、OSがpembrolizumab群（2群を統合）で有意に良好であった（HR：0.76、95％CI：0.60～0.96）が、PFSには差がなかった（1.04、0.85～1.27）。
有害事象の発現率は2mg/kg群が63％（215/339例）、10mg/kg群が66％（226/343例）、ドセタキセル群は81％（251/309例）であった。pembrolizumab群で頻度の高いものとして、食欲不振、疲労、悪心、皮疹が認められた（9～14％）。
pembrolizumabでとくに注意すべき有害事象では、甲状腺機能低下症、肺臓炎、甲状腺機能亢進症の頻度が高かった（4～8％）。
Grade3～5の治療関連有害事象の発現率は、2mg/kg群が13％（43/339例）、10mg/kg群が16％（55/343例）、ドセタキセル群は35％（109/309例）であり、pembrolizumab群で頻度が低かった。
著者は、「pembrolizumabは、プラチナ製剤ベースの治療後に病勢が進行したPD-L1陽性NSCLCの新たな治療選択肢であり、
EGFR変異や
ALK転座のみられる患者にも適切な治療法である。PD-L1は、本薬によるベネフィットを得る可能性が高い患者を同定するバイオマーカーとして妥当と考えられる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
