1 疾患概要■ 概念・定義線条体黒質変性症（striatonigral degeneration: SND）は、歴史的には1961年、1964年にAdamsらによる記載が最初とされる1)。現在は多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）の中でパーキンソン症状を主徴とする病型とされている。したがって臨床的にはMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）とほぼ同義と考えてよい。病理学的には主として黒質一線条体系の神経細胞脱落とグリア増生、オリゴデンドロサイト内にα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion: GCI）が見られる（図1）。なお、MSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とMSA-Pは病因や治療などに共通した部分が多いので、「オリーブ橋小脳萎縮症」の項目も合わせて参照して頂きたい。画像を拡大する■ 疫学平成26年度のMSA患者数は、全国で1万3,000人弱であるが、そのうち約30％がMSA-Pであると考えられている。欧米では、この比率が逆転し、MSA-PのほうがMSA-Cよりも多い2,3)。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている4)。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症とともにα-synucleinopathyと総称されるが、MSAにおいてα-シヌクレインの異常が第一義的な意義を持つかどうかは不明である。ただ、α-シヌクレイン遺伝子多型がMSAの易罹患性要因であること5)やα-シヌクレイン過剰発現マウスモデルではMSA類似の病理所見が再現されること6,7)などα-シヌクレインがMSAの病態に深く関与することは疑う余地がない。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析から、COQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている8)。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が示唆されている。■ 症状MSA-Pの発症はMSA-Cと有意差はなく、50歳代が多い2,3,9,10)。通常、パーキンソン症状が前景に出て、かつ経過を通して病像の中核を成す。GilmanのMSA診断基準（ほぼ確実例）でも示されているように自律神経症状（排尿障害、起立性低血圧、便秘、陰萎など）は必発である11)。加えて小脳失調症状、錐体路症状を種々の程度に伴う。MSA-Pのパーキンソン症状は、基本的にパーキンソン病で見られるのと同じであるが、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、通常、パーキンソン病に特徴的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は見られず、動作性振戦が多い。また、パーキンソン病に比べて体幹動揺が強く転倒しやすいとされる12)。パーキンソン病と同様に、パーキンソニズムの程度にはしばしば左右非対称が見られる。小脳症状は体幹失調と失調性構音障害が主体となり、四肢の失調や眼球運動異常は少ない13)。後述するようにMSA-Pでは比較的早期から姿勢異常や嚥下障害を伴うことも特徴である。なお、MSAの臨床的な重症度の評価尺度として、UMSARS（unified MSA rating scale）が汎用されている。■ 予後国内外の多数例のMSA患者の検討によれば、発症からの生存期間（中央値）はおよそ9～10年と推察される3,9)。The European MSA Study Groupの報告では、MSAの予後不良を予測させる因子として、評価時点でのパーキンソン症状と神経因性膀胱の存在を指摘している3)。この結果はMSA-CよりもMSA-Pのほうが予後不良であることを示唆するが、日本人患者の多数例の検討では、両者の生存期間には有意な差はなかったとされている9)。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）GilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）は別稿の「オリーブ橋小脳萎縮症」で示したとおりである。MSA-P疑い例を示唆する所見として、運動症状発現から3年以内の姿勢保持障害、5年以内の嚥下障害が付加的に記載されている11)。診断に際しては、これらの臨床所見に加えて、頭部画像診断が重要である（図2）。MRIでは被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が、パーキンソン症状に対応する病変とされる。画像を拡大する57歳女性（probable MSA-P、発症から約1年）の頭部MRI（A、B）。臨床的には左優位のパーキンソニズム、起立性低血圧、過活動性膀胱、便秘を認めた。MRIでは右優位に被殻外側の線状の高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が見られ（A; 矢印）、被殻の萎縮も右優位である（B; 矢印）。A:T2強調像、B:FLAIR像68歳女性（probable MSA-P、発症から約7年）の頭部MRI（C～F）。臨床的には寡動、右優位の筋固縮が目立ち、ほぼ臥床状態で自力での起立･歩行は不可、発語・嚥下困難も見られた。T2強調像（C）にて淡い橋十字サイン（hot cross bun sign）が見られる。また、両側被殻の鉄沈着はT2強調像（D）、T2*像（E）、磁化率強調像（SWI）（F）の順に明瞭となっている。MSA-Pの場合、鑑別上、最も問題になるのは、パーキンソン病、あるいは進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症などのパーキンソン症候群である。GilmanらはMSAを示唆する特徴として表のような症状・所見（red flags）を挙げているが11)、これらはMSA-Pとパーキンソン病を鑑別するには有用とされる。表　MSAを支持する特徴（red flags）と支持しない特徴11)■ 支持する特徴（red flags）口顔面ジストニア過度の頸部前屈高度の脊柱前屈・側屈手足の拘縮吸気性のため息高度の発声障害高度の構音障害新たに出現した、あるいは増強したいびき手足の冷感病的笑い、あるいは病的泣きジャーク様、ミオクローヌス様の姿勢時・動作時振戦■ 支持しない特徴古典的な丸薬丸め様の安静時振戦臨床的に明らかな末梢神経障害幻覚（非薬剤性）75歳以上の発症小脳失調、あるいはパーキンソニズムの家族歴認知症（DSM-IVに基づく）多発性硬化症を示唆する白質病変上記では認知症はMSAを“支持しない特徴”とされるが、近年は明らかな認知症を伴ったMSA症例が報告されている14,15)。パーキンソン病とMSAを含む他のパーキンソン症候群の鑑別に123I-meta-iodobenzylguanidine（123I-MIBG）心筋シンチグラフィーの有用性が示されている16)。一般にMSA-Pではパーキンソン病やレビー小体型認知症ほど心筋への集積低下が顕著ではない。10の研究論文のメタ解析によれば、123I-MIBGによりパーキンソン病とMSA（MSA-P、MSA-C両方を含む）は感度90.2％、特異度81.9％で鑑別可能とされている16)。一方、Kikuchiらは、とくに初期のパーキンソン病とMSA-Pでは123I-MIBG心筋シンチでの鑑別は難しいこと、においスティックによる嗅覚検査が両者の鑑別に有用であることを示している17)。ドパミントランスポーター（DAT）スキャンでは、両側被殻の集積低下を示すが（しばしば左右差が見られる）、パーキンソン病との鑑別は困難である。また、Wangらは、MRIの磁化率強調像（susceptibility weighted image: SWI）による被殻の鉄含量の評価はMSA-Pとパーキンソン病の鑑別に有用であることを指摘している18)。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。MSA-Cと同様に、個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。レボドパ薬に多少反応を示すことがあるので、とくに病初期には十分な抗パーキンソン病薬治療を試みる。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名: ヒルトニン注射液）や、タルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬は、α1受容体遮断薬であるウラピジル（同: エブランチル）やコリン作動薬であるベタネコール塩化物（同: ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、後述の「SCD・MSAネット」の「リハビリのツボ」を参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である19)。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサジリン、ノルアドレナリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている20,21)。これらのうちリファンピシン、ラサジリン、リチウムについては、MSA患者での有用性が証明されなかった21)。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、MSA患者に対する治療として、コエンザイムQ10大量投与療法に期待が寄せられている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　線条体黒質変性症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族の会）1）高橋昭. 東女医大誌.1993;63:108-115.2）Köllensperger M, et al. Mov Disord.2010;25:2604-2612.3）Wenning GK, et al. Lancet Neurol.2013;12:264-274.4）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis.2012;2:7-18.5）Scholz SW, et al. Ann Neurol.2009;65:610-614.6）Yazawa I, et al. Neuron.2005;45:847-859.7）Shults CW et al. J Neurosci.2005;25:10689-10699.8）Multiple-System Atrophy Research Collaboration. New Engl J Med.2013;369:233-244.9）Watanabe H, et al. Brain.2002;125:1070-1083.10）Yabe I, et al. J Neurol Sci.2006;249:115-121.11）Gilman S, et al. Neurology.2008;71:670-676.12）Wüllner U, et al. J Neural Transm.2007;114:1161-1165.13）Anderson T, et al. Mov Disord.2008;23:977-984.14）Kawai Y, et al. Neurology. 2008;70:1390-1396.15）Kitayama M, et al. Eur J Neurol.2009:16:589-594.16）Orimo S, et al. Parkinson Relat Disord.2012;18:494-500.17）Kikuchi A, et al. Parkinson Relat Disord.2011;17:698-700.18）Wang Y, et al. Am J Neuroradiol.2012;33:266-273.19）磯崎英治. 神経進歩.2006;50:409-419.20）Palma JA, et al. Clin Auton Res.2015;25:37-45.21）Poewe W, et al. Mov Disord.2015;30:1528-1538.公開履歴初回2015年04月23日更新2016年11月01日

　米国食品医薬品（FDA）は2016年10月18日、プラチナを含む化学療法中または後に進行した転移性非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、atezolizumab（商品名：TECENTRIQ、Genetec Oncolog）を承認した。 　atezolizumabは、抗PD-L1抗体であり、プラチナを含む化学療法後に進行した局所進行または転移性尿路上皮がんに対しFDAの迅速承認を得ている。　今回の承認は、2つの無作為化オープンラベル臨床試験（OAK試験、POPLAR試験）の合計1,137例のNSCLC患者において、一貫した有効性と安全性を示した結果に基づくもの。　OAK試験での全生存期間（OS）中央値はatezolizumab群13.8ヵ月（95％CI：11.8～15.7）、ドセタキセル群9.6ヵ月（95％CI：8.6～11.2）（HR：0.74、95％CI ：0.63～0.87、p＝0.0004）。 POPLAR試験でのOS中央値は、atezolizumab群12.6ヵ月（95％CI：9.7～16.0）、ドセタキセ群9.7ヵ月（95％CI：8.6～12.0）（HR：0.69、95％CI：0.52～0.92）。2つの試験において、ドセタキセルと比較したOSをそれぞれ4.2ヵ月、2.9ヵ月改善した。　POPLAR試験の主要安全性評価集団においてatezolizumab群で多く見られた（20％以上の）有害事象は、疲労、食欲不振、呼吸困難、咳、悪心、筋骨格系疼痛、便秘であった。Grade3～4の有害事象で多く見られた（2％以上）ものは、呼吸困難、肺炎、低酸素血症、低ナトリウム血症、疲労、貧血、筋骨格痛、AST増加、ALT増加、嚥下障害、および関節痛であった。 atezolizumabの免疫関連有害事象は肺炎、肝炎、大腸炎、および甲状腺疾患であった。FDAのリリースはこちら

1 疾患概要■ 概念・定義多発性骨髄腫（MM）は、Bリンパ球系列の最終分化段階にある形質細胞が、腫瘍性、単クローン性に増殖する疾患である。骨髄腫細胞から産生される単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）を特徴とし、貧血を主とする造血障害、易感染性、腎障害、溶骨性変化など多彩な臨床症状を呈する疾患である。■ 疫学わが国では人口10万人あたり男性5.5人、女性5.2人の推定罹患率であり、全悪性腫瘍の約1％、全造血器腫瘍の約10％を占める。発症年齢のピークは60代であり、年々増加傾向にある。40歳未満の発症はきわめてまれである。■ 病因慢性炎症や自己免疫疾患の存在、放射線被曝やベンゼン、ダイオキシンへの曝露により発症頻度が増加するが成因は明らかではない。MMに先行するMGUS（monoclonal gammopathy of undetermined significance）や無症候性（くすぶり型）骨髄腫においても免疫グロブリン重鎖（IgH）遺伝子や13染色体の異常が認められることから、多くの遺伝子異常が関与し、多段階発がん過程を経て発症すると考えられる。■ 症状症候性骨髄腫ではCRABと呼ばれる臓器病変、すなわち高カルシウム血症（Ca level increased）、腎障害（Renal insufficiency）、貧血（Anemia）、骨病変（Bone lesion）がみられる（図1）。骨病変では溶骨性変化による腰痛、背部痛、脊椎圧迫骨折などを認める。貧血の症状として全身倦怠感・労作時動悸・息切れなどがみられる。腎障害はBence Jones蛋白（BJP）型に多く、腎不全やネフローゼ症候群を呈する（骨髄腫腎）。骨吸収の亢進による高カルシウム血症では、多飲、多尿、口渇、便秘、嘔吐、意識障害を認める。正常免疫グロブリンの低下や好中球減少により易感染性となり、肺炎などの感染症を起こしやすい。また、脊椎圧迫骨折や髄外腫瘤による脊髄圧迫症状、アミロイドーシス、過粘稠度症候群による出血や神経症状（頭痛、めまい、意識障害）、眼症状（視力障害、眼底出血）がみられる。画像を拡大する■ 分類骨髄にクローナルな形質細胞が10％以上、または生検で骨もしくは髄外の形質細胞腫が確認され、かつ骨髄腫診断事象（Myeloma defining events）を1つ以上認めるものを多発性骨髄腫と診断する。骨髄腫診断事象には従来のCRAB症状に加え、3つの進行するリスクの高いバイオマーカーが加わった。これらはSLiM基準と呼ばれ、骨髄のクローナルな形質細胞60％以上、血清遊離軽鎖（Free light chain: FLC）比（M蛋白成分FLCとM蛋白成分以外のFLCの比）100以上、MRIで局所性の骨病変（径5mm以上）2個以上というのがある。したがって、CRAB症状がなくてもSLiM基準の1つを満たしていれば多発性骨髄腫と診断されるため、症候性骨髄腫という呼称は削除された1）。くすぶり型骨髄腫は、骨髄診断事象およびアミロイドーシスを認めず、血清M蛋白量3g/dL以上もしくは尿中M蛋白500mg/24時間以上、または骨髄のクローナルな形質細胞10～60％と定義された。MGUSは3つの病型に区別され、その他、孤立性形質細胞腫の定義が改訂された1）（表1）。表1　多発性骨髄腫の改訂診断基準（国際骨髄腫ワーキンググループ: IMWG）■多発性骨髄腫の定義以下の2項目を満たす（1）骨髄のクローナルな形質細胞割合≧10％、または生検で確認された骨もしくは髄外形質細胞腫を認める。（2）以下に示す骨髄腫診断事象（Myeloma defining events）の1項目以上を満たす。骨髄腫診断事象●形質細胞腫瘍に関連した臓器障害高カルシウム血症: 血清カルシウム＞11mg/dLもしくは基準値より＞1mg/dL高い腎障害: クレアチニンクリアランス＜40mL/分もしくは血清クレアチニン＞2mg/dL貧血: ヘモグロビン＜10g/dLもしくは正常下限より＞2g/dL低い骨病変: 全身骨単純Ｘ線写真、CTもしくはPET-CTで溶骨性骨病変を1ヵ所以上認める●進行するリスクが高いバイオマーカー骨髄のクローナルな形質細胞割合≧60%血清遊離軽鎖（FLC）比（M蛋白成分のFLCとM蛋白成分以外のFLCの比）≧100MRIで局所性の骨病変（径5mm以上）＞1個■くすぶり型骨髄腫の定義以下の2項目を満たす（1）血清M蛋白（IgGもしくはIgA）量≧3g/dLもしくは尿中M蛋白量≧500mg/24時間、または骨髄のクローナルな形質細胞割合が10～60％（2）骨髄診断事象およびアミロイドーシスの合併がない（Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol.2014;15:e538-548.）■ 予後治癒困難な疾患であるが、近年、新規薬剤の導入により予後の改善がみられる。生存期間は移植適応例では6～7年、移植非適応例では4～5年である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査血清および尿の蛋白電気泳動でβ-γ域にM蛋白を認める場合は、免疫電気泳動あるいは免疫固定法でクラス（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE）とタイプ（κ、λ）を決定する。BJP型では血清蛋白電気泳動でMピークを認めないので注意する。血清FLCはBJP型骨髄腫や非分泌型骨髄腫の診断に有用である。血液検査では、正球性貧血、白血球・血小板減少と塗抹標本で赤血球連銭形成がみられる。骨髄ではクローナルな形質細胞が増加する。生化学検査では、血清総蛋白増加、アルブミン（Alb）低下、CRP上昇、ZTT高値、クレアチニン、β2-ミクログロブリン（β2-MG）の上昇、赤沈の亢進がみられる。染色体異常としてt（4;14）、t（14;16）、t（11;14）や13染色体欠失などがみられる。全身骨X線所見では、打ち抜き像（punched out lesion）や骨粗鬆症、椎体圧迫骨折を認める。CTは骨病変の検出に、全脊椎MRIは骨髄病変の検出に有用である。PET-CTは骨病変や形質細胞腫の検出に有用である。■ 診断診断には、前述の国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）による基準が用いられる1）（表1、2）。また、血清Alb値とβ2-MG値の2つの予後因子に基づく国際病期分類（International Staging System：ISS）は予後の推定に有用である。最近、ISSに遺伝子異常とLDHを加味した改訂国際病期分類（R-ISS）が提唱されている2）（表3）。ISS病期1、2、3の生存期間はそれぞれ62ヵ月、44ヵ月、29ヵ月である。ただし、これは新規薬剤の登場以前のデータに基づいている。表2　意義不明の単クローン性γグロブリン血症（MGUS）と類縁疾患の改訂診断基準■非IgG型MGUSの定義血清M蛋白量＜3g/dL骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％形質細胞腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）およびアミロイドーシスがない■IgM型MGUSの定義血清M蛋白量＜3g/dL骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％リンパ増殖性疾患に伴う貧血、全身症状、過粘稠症状、リンパ節腫脹、肝脾腫や臓器障害がない■軽鎖型MGUSの定義血清遊離軽鎖（FLC）比＜0.26（λ型の場合）もしくは＞1.65（κ型の場合）免疫固定法でモノクローナルな重鎖を認めない形質細胞腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）およびアミロイドーシスがない骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％尿中のM蛋白量＜500mg/24時間■孤立性形質細胞腫の定義骨もしくは軟部組織に生検で確認されたクローナルな形質細胞からなる孤立性病変を認める骨髄にクローナルな形質細胞を認めない孤立性形質細胞腫以外に全身骨単純Ｘ線写真やMRI、CTで骨病変を認めないリンパ形質細胞性腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）がない■微小な骨髄浸潤を伴う孤立性形質細胞腫の定義骨もしくは軟部組織に生検で確認されたクローナルな形質細胞からなる孤立性病変を認める骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％孤立性形質細胞腫以外に全身骨単純Ｘ線写真やMRI、CTで骨病変を認めないリンパ形質細胞性腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）がない（Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol.2014;15:e538-548.）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療方針IMWGではCRAB症状を有するMMのほか、CRAB症状がなくてもSLiM基準を1つでも有する症例も治療の対象としている。この点について、わが国の診療指針では慎重に経過観察を行い、進行が認められる場合に治療を開始することでもよいとしている3）。MGUSやくすぶり型MMは治療対象としない。初期治療は、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（HDT/AHSCT）が実施可能かどうかで異なる治療が行われる3、4）。効果判定はIMWGの診断基準が用いられ、CR（完全奏効：免疫固定法でM蛋白陰性）達成例は予後良好であることから、深い奏効を得ることが、長期生存のサロゲートマーカーとなる5）。■ 大量化学療法併用移植適応患者年齢65歳以下で、重篤な感染症や肝・腎障害がなく、心肺機能に問題がなければHDT/AHSCTが行われる。初期治療としてボルテゾミブ（BOR、商品名:ベルケイド）やレナリドミド（LEN、同: レブラミド）などの新規薬剤を含む2剤あるいは3剤併用が推奨される3、4）（図2）。わが国では初期治療に保険適用を有する新規薬剤は現在BORとLENであり、BD（BOR、デキサメタゾン[DEX]）、BCD（BOR、シクロホスファミド［CPA］、DEX）、BAD（BOR、ドキソルビシン［DXR］、DEX）、BLd（BOR、LEN、 DEX）、Ld（LEN、DEX）が行われる。画像を拡大する寛解導入後はCPA大量にG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）を併用して末梢血幹細胞が採取され、メルファラン（MEL）大量（200mg/m2）後にAHSCTが行われる。BORを含む3剤併用による寛解導入後にAHSCTを行うことにより、60％以上の症例でVGPR（very good partial response）が得られる。自家移植後にも残存する腫瘍細胞を減少させる目的で、地固め・維持療法が検討されている。新規薬剤による維持療法は無増悪生存を延長させるが、サリドマイド（THAL）による末梢神経障害や薬剤耐性、レナリドミドによる二次発がんの問題が指摘されており、リスクとベネフィットを考慮して判断することが求められる3、4）。■ 大量化学療法併用移植非適応患者65歳以上の患者や65歳以下でもHDT/AHSCTの適応条件を満たさない患者が対象となる。これまでMELとプレドニゾロン（PSL）の併用（MP）が標準治療であったが、現在は新規薬剤を加えたMPT（MP、THAL）、MPB（MP、BOR）、LDが推奨されている3、4）（図3）。わが国でもLd、MPBが実施可能であり、BORの皮下投与は静脈投与と比較し、神経障害が減少するので推奨されている。画像を拡大する■ サルベージ療法初回治療終了6ヵ月以後の再発では、初回導入療法を再度試みてもよい。移植後2年以上の再発では、AHSCTも治療選択肢に上がる。6ヵ月以内の早期再発や治療中の進行や増悪、高リスク染色体異常を有する症例では、新規薬剤を含む2剤、3剤併用が推奨される3、4）。新規薬剤として、2015年にポマリドミド（同: ポマリスト）、パノビノスタット（同: ファリーダック）、2016年にカルフィルゾミブ（同: カイプロリス）が導入され、再発・難治性骨髄腫の治療戦略の幅が広まった。■ 放射線治療孤立性形質細胞腫や、溶骨性病変による骨痛に対しては、放射線照射が有効である。■ 支持療法骨痛の強い症例や骨病変の抑制にゾレドロン酸（同: ゾメタ）やデノスマブ（同: ランマーク）が推奨される。長期の使用にあたっては、顎骨壊死の発症に注意する。腎機能障害の予防には、十分量の水分を摂取させる。高カルシウム血症には生理食塩水とステロイドに加え、カルシトニン、ビスホスホネートを使用する。過粘稠度症候群に対しては、速やかに血漿交換を行う。4 今後の展望有望な新規薬剤として、第2世代のプロテアソーム阻害剤（イキサゾミブなど）のほか、抗体薬（elotuzumab、daratumumab、pembrolizumabなど）が開発中である。これらの薬剤の導入により、多くの症例で微少残存腫瘍（MRD）の陰性化が可能となり、生存期間の延長、ひいては治癒が得られることが期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本骨髄腫学会（医療従事者向けの診療、研究情報）患者会情報日本骨髄腫患者の会（患者と患者家族の会の情報）1）Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol.2014;15:e538-548.2）Palumbo A, et al. J Clin Oncol.2015;33:2863-2869.3）日本骨髄腫学会編. 多発性骨髄腫の診療指針 第4版.文光堂;2016.4）日本血液学会編. 造血器腫瘍診療ガイドライン.金原出版;2013.p.268-307.5）Durie BGM, et al. Leukemia.2006.20:1467-1473.公開履歴初回2013年12月17日更新2016年10月04日

　8月31日、日本イーライリリー株式会社は、同社の持続性GLP-1受容体作動薬デュラグルチド（商品名：トルリシティ皮下注0.75mgアテオス）の投薬制限期間が、9月1日に解除されることから、「新しい治療オプションの登場による2型糖尿病治療強化への影響」をテーマにプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、糖尿病治療への新しい選択肢を示すとともに、患者の注射に対する意識アンケート調査結果も公表された。トルリシティは簡単な操作で週1回の注射　じめに岩本 紀之氏（同社研究開発本部 糖尿病領域）が、トルリシティの製品概要について説明した。　GLP-1受容体作動薬は、膵β細胞膜上のGLP-1受容体に結合し、血糖依存的にインスリン分泌を促進する作用があり、グルカゴン分泌抑制作用も併せ持つ。胃内容物排出抑制作用があり、空腹時と食後血糖値の両方を低下させ、食欲抑制作用は体重を低下させる作用がある。また、単独使用では、低血糖を来す可能性は低いとされる。　トルリシティは、ヒトGLP-1由来の製剤で、血中濃度半減期は4.5日。1週間にわたり、安定した血中濃度を示すという。　26週の単独使用の国内第III相試験では、HbA1c推移はプラセボ（n＝68）がベースラインから＋0.14に対し、デュラグルチド（n＝280）は－1.43であった。また、HbA1c 7.0未満の達成率（26週後）は、プラセボが5.9％だったのに対し、デュラグルチドは71.4％であった。また、副作用の発現率は29.7％（272/917例）で便秘、悪心、下痢の順で多く、重篤な副作用は報告されていない。低血糖症（夜間・重症含む）の発現は、プラセボ（n＝70）で1例、デュラグルチド（n＝280）で6例、リラグルチド（n＝137）で2例だった。　なお、トルリシティのデバイスであるアテオスは、1回使い切りのデバイスで、わずか3つのステップで使用することができる。インスリンと異なり、針の付け替え、薬剤の混和、空打ちは不要で、訓練を要せずに簡単に使用できるという。　対象は2型糖尿病患者で、週1回、朝昼晩いつでも0.75mgを注射するだけで、優れた血糖低下を発揮する。DPP-4阻害薬はいい治療薬だけれど…　セミナーでは、「新しい治療オプションの登場による2型糖尿病治療強化への影響～最新の研究結果から、注射に対する抵抗感の現状と未来を考える～」と題して、麻生 好正氏（獨協医科大学 内分泌代謝内科 教授）が、望まれる糖尿病治療薬の在り方と患者アンケートの概要について解説を行った。　糖尿病の概要と現状について、生活環境の変化（身体活動の低下）と食生活の変化（動物性脂肪の摂取の増加）などにより、患者数が50年前と比較し約38倍になっていること、そして、わが国では新しい血糖コントロール目標が2013年より導入され、個別化による目標血糖値に向けて治療が行われていることが説明された。　次に糖尿病の治療薬に望まれることとして、「低血糖を起さない」「治療に伴う体重増加がない」「血糖低下作用が十分ある」の3点を示すとともに、長期血糖コントロール維持と効果の持続性、膵β細胞機能低下抑制、障害のある腎・肝臓でも使用可能、心血管系に悪影響を及ぼさない、長期の安全性なども望まれると説明した。　現在、使用できる糖尿病治療薬の中でも、体重増加を避け、低血糖リスクの低い薬としては、「DPP-4阻害薬」「GLP-1受容体作動薬」「SGLT2阻害薬」の3種が挙げられる。とくにインクレチン関連薬の「DPP-4阻害薬」はアジア人に効果が高く、わが国でも広く使用されているが、最近増えている欧米型肥満の患者には効果に限界があり、また、経口血糖降下薬だけでは約6割の患者しかHbA1cを7.0％以下に下げることができず、次の治療オプションの模索がされているという。週1回注射のトルリシティは患者のアドヒアランスを向上　もう1つのインクレチン関連薬の「GLP-1受容体作動薬」は、注射薬のために臨床現場では使用へのハードルが高いものであった。しかし、GLP-1受容体作動薬は、DPP-4阻害薬の効果に加え、食欲低下、胃排出能の低下、体重減少効果もあり、抗動脈硬化作用1）も報告されている。他剤との併用では、基礎インスリンが一番効果を発揮し、基礎インスリンの良好な空腹時血糖コントロール、低血糖リスクが少ない、体重増加が少ない、肝糖新生抑制などの特性とGLP-1受容体作動薬の特性とが相まって効果を発揮することで、優れたHbA1cのコントロールをもたらすと期待されている。　先述のように注射というハードル故に、使用に二の足を踏まれていたGLP-1受容体作動薬について、患者へのアンケート調査（糖尿病治療薬［注射製剤］に関する患者調査2））で、次のようなことが明らかになった。　「患者が重視した薬剤属性」では、投与頻度（44.1％）、投与方法（26.3％）、吐き気の頻度（15.1％）、低血糖の頻度（7.4％）と回答が寄せられた。　「投与の度に注射が必要な糖尿病の治療薬を使用したいと思うか？」については、89.5％の患者が使用したくない/あまり使用したくないと回答し、とても使用してみたい/いくらか使用してみたいと回答した患者はわずか1.7％だった。　「トルリシティをどの程度使用してみたいか？」については、37.9％の患者が依然として使用したくない・あまり使用したくないと回答し、とても使用してみたい・いくらか使用してみたいと回答した患者は42.9％となり、上記の1.7％と比較して急伸した。　週1回の注射という患者のアドヒアランスを考慮したGLP-1受容体作動薬の出現は、アンケートにみられた注射への心理的ハードルを越え、たとえば忙しい社会人や在宅治療中の高齢者には、利便性が高く、経口薬だけではない治療の選択肢の幅が拡がるという。　最後に麻生氏は、「これから注射薬の早期導入がしやすくなることで、糖尿病患者の個別化治療の促進や予後の改善が期待される」とレクチャーを終えた。【訂正のお知らせ】本文内の表記を一部訂正いたしました（2016年9月21日）。■参考日本イーライリリー（糖尿病・内分泌系の病気）■関連記事ケアネットの特集「インクレチン関連薬　徹底比較！」

1 疾患概要■ 概念・定義慢性副腎皮質機能低下症（アジソン病）は、アルドステロン（ミネラルコルチコイド）、コルチゾール（グルココルチコイド）、デヒドロエピアンドロステロンとデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（副腎アンドロゲン）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。アジソン病は、副腎皮質自体の病変による原発性副腎皮質機能低下症であり、その病因として、副腎皮質ステロイド合成酵素欠損症による先天性副腎過形成症、先天性副腎低形成（Ｘ連鎖性、常染色体性）、ACTH不応症などの責任遺伝子が明らかとされた先天性のものはアジソン病とは独立した疾患として扱われるため、アジソン病は後天性の病因による慢性副腎皮質機能低下症を指して用いられる。■ 疫学わが国における全国調査（厚生労働省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会）によるとアジソン病の患者は1年間で660例と推定され、病因としては特発性が42.2％、結核性が36.7％、その他が19.3％であり、時代とともに特発性の比率が増加している。先天性副腎低形成症は約12,500人出生に1人である。副腎不全症としては、10,000人に5人程度（3人が下垂体性副腎不全、1人がアジソン病、1人が先天性副腎過形成症）の割合である。■ 病因病因としては、感染症、その他の原因によるものと特発性がある。感染症では結核性が代表的であるが、真菌性、後天性免疫不全症候群（AIDS）に合併するものが増えている。　特発性アジソン病は、抗副腎抗体陽性の例が多く（60～70％）、21-水酸化酵素、17α-水酸化酵素などに対する自己抗体が原因となる自己免疫性副腎皮質炎であり、その他の自己免疫性内分泌疾患を合併する多腺性自己免疫症候群と呼ばれる。I型は特発性副甲状腺機能低下症、皮膚カンジダ症を合併するHAM症候群、II型は橋本病などを合併するシュミット症候群などがある。その他の原因によるものとしては、がんの副腎転移、副腎白質ジストロフィーなどがある。また、最近使用される頻度が増えている免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象（irAE）として内分泌障害があり、副腎炎によるアジソン病もみられる（約0.6％）。■ 症状コルチゾールの欠乏により、易疲労感、脱力感、食欲不振、体重減少、消化器症状（悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など）、血圧低下、精神症状（無気力、嗜眠、不安、性格変化）、発熱、低血糖症状、関節痛などを認める。副腎アンドロゲン欠乏により女性の腋毛、恥毛の脱落、ACTHの上昇により、歯肉、関節、手掌の皮溝、爪床、乳輪、手術痕などに色素沈着が顕著となる。■ 分類副腎皮質の90％以上が障害されて起きる原発性副腎皮質機能低下症（アジソン病）と続発性副腎皮質機能低下症にまず大きく分類できる。続発性副腎皮質機能低下症には、下垂体性（ACTH分泌不全）と視床下部性（CRH分泌不全）に分けられる。■ 予後欧州の大規模疫学研究によると、原発性副腎不全症患者の全死亡リスクは、男性で2.19、女性では2.86との報告がある。長期予後が悪い理由は、グルココルチコイドの過剰投与によるQOLの低下、心血管イベントや骨粗鬆症のリスクの増加などが、生存率の低下につながると考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般検査では、低血糖（血糖値が70mg/dL以下）、低ナトリウム血症（135mEq/L以下）、正球性正色素性貧血（男性13g/dL以下、女性12g/dL以下）、血中総コレステロール値低値（150mg/dL以下）、末梢血の好酸球増多（8％以上）、相対的好中球減少、リンパ球増多、高カリウム血症を示す。内分泌学的検査では、非ストレス下で早朝ACTHとコルチゾール値を測定する（絶食で9時までに）。早朝コルチゾール値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、4μg/dL未満であれば副腎不全症の可能性が高いが、4～18μg/dLでは可能性を否定できない。血中コルチゾール基礎値が18μg/dL未満のときは、迅速ACTH負荷試験（合成1-24 ACTHテトラコサクチド［商品名：コートロシン］250μg静注）を施行する。血中コルチゾール頂値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、18μg/dL未満であれば副腎不全症を疑うほか、15μg/dL未満では原発性副腎不全症の可能性が高い。迅速ACTH負荷試験では、原発性と続発性副腎皮質機能低下症の鑑別ができないため、ACTH連続負荷試験、CRH負荷試験、インスリン低血糖試験などを組み合わせて行う（図）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）可能な限り、生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適な補充療法が望まれる。コルチゾールを1日当たり10～20mg補充するのが生理的補充量の目安である。日本人は食塩摂取量が多いので、ヒドロコルチゾン（同：コートリル）10～20mg/日を2～3回に分割服用する（2分割投与の場合は、朝2：夕1、3分割投与では朝：昼：夕＝3：2：1）。4 今後の展望現在、使用されているヒドロコルチゾンは放出が早く、内因性コルチゾールの日内リズムを完全に再現できない。わが国では使用できないが、欧州を中心にヒドロコルチゾン放出時間を遅らせる徐放型ヒドロコルチゾンの開発研究が進んでおり、生理的補充に近い薬理動態を再現できることが期待される。5 主たる診療科内科（とくに内分泌代謝内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会臨床重要課題（副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準作成と治療指針作成）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　アジソン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Charmandari E, et al. Lancet.2014;383:2152-2167.2）南学正臣 総編集.内科学書 改訂第9版.中山書店; 2019. p.153-160.3）矢崎義雄 総編集.内科学 第11版.朝倉書店; 2017. p.1630-1633.公開履歴初回2015年01月08日更新2016年07月19日更新2022年02月28日

　統合失調症治療において、抗精神病薬に抗うつ薬を追加した際の安全性および有効性をドイツ、ルートヴィヒ・マクシミリアン大学のBartosz Helfer氏らが検討を行った。The American journal of psychiatry誌オンライン版2016年6月10日号の報告。　2015年6月までの複数のデータベースと出版物より、統合失調症に対する抗うつ薬追加とプラセボまたは未治療とを比較したすべての無作為化比較試験を抽出した。抑うつ症状と陰性症状（主要アウトカム）、全体の症状、陽性症状、副作用、精神症状の悪化、レスポンダーレートを調査した。サブグループ分析、メタ回帰分析、感度分析を実施した。また、同様に出版バイアスとバイアスリスクを調査した。　主な結果は以下のとおり。・82件の無作為化比較試験より、3,608例が抽出された。・抗うつ薬の追加は、各症状などに対しより有効であった。　　抑うつ症状（SMD：－0.25、95％CI：－0.38～－0.12）　　陰性症状（SMD：－0.30、95％CI：－0.44～－0.16）　　全体の症状（SMD：－0.24、95％CI：－0.39～－0.09）　　陽性症状（SMD：－0.17、95％CI：－0.33～－0.01）　　QOL（SMD：－0.32、95％CI：－0.57～－0.06）　　レスポンダーレート（RR：1.52［95％CI：1.29～1.78］、NNT：5［95％CI：4～7］）・抑うつ症状と陰性症状への影響は、これら症状の最小閾値が包含基準であった際、より堅調にみられた（抑うつ症状［SMD：－0.34、95％CI：－0.58～－0.09］、陰性症状［SMD：－0.58、95％CI：－0.94～－0.21］）。・精神症状の悪化、早期中止、少なくとも1つ以上の有害事象を経験した患者数については、抗うつ薬追加と対照群との間に有意な差は認められなかった。・抗うつ薬を追加した多くの患者において、腹痛、便秘、めまい、口渇が認められた。　結果を踏まえ、著者らは「主要アウトカム（抑うつ症状、陰性症状）の分析では、抗うつ薬補助療法の有用な効果は小さかった。抗うつ薬補助療法は、精神症状や副作用の悪化リスクが低いと考えられる。しかし、2次およびサブグループ解析により慎重に検討すべきである」としている。関連医療ニュース 統合失調症患者への抗うつ薬併用、効果はどの程度か 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか 統合失調症治療、ベンゾジアゼピン系薬の位置づけは

百十九の段　絶望の外来先日も外来で延々、便秘の話に苦しめられました。患者「便秘になって全然出ないんです」中島「それは、大変ですね。ところで…」患者「薬を出してくれませんか」中島「えっ？」患者「ぜひお願いします」中島「じゃあ、ラキソベロンでも出しておきましょう」患者「どうやってのむんですか？」中島「コップ1杯の水に何滴か入れてのんで下さい」患者「何滴入れるんですか？」中島「そんなもん適当ですよ」患者「何滴入れたらいいんですか？」中島「じゃあ…5滴入れてください」私自身、どちらかといえば緩いほうなので、ラキソベロンはのんだことがありません。ほかの系統の薬なら自分でもいろいろのんで試してみたりしているのですが、下剤のサジ加減はさっぱりわからないのです。患者「5滴入れたら便秘は治りますか？」中島「効く人もいるし、下痢になってしまう人もいるんじゃないかな？」患者「下痢するんですか？」中島「する人もいるでしょうね」患者「下痢したらどうすればいいんですか？」中島「5滴で多いということだから減らしたらいいと思いますよ」患者「4滴にするんですか？」中島「5滴が4滴になっても、あまり変わらないんじゃないかな」ここで同行してきた奥さんが一言。奥さん「お友達がなんとかマグネシウムという薬をのんでいるそうなんですけど」中島「ああ、それは酸化マグネシウムですね。われわれはカマグと呼んでいますね」患者「どっちがいいんですか？」中島「どっちがいいってアアタ、それは相性でしょう」患者「マグネシウムのほうがいいんですか？」中島「いやいやラキソベロン屋さんは『ラキソベロンこそ1番です』と言うでしょうし、カマグ屋さんは『ウチの薬はよく効きますよ』と言うでしょうし、結局、のんでみないとわかりませんよ、そんなもん」患者「マグネシウムのほうがよく効くんですか？」中島「いやいやいや、先ほどから申し上げているように、実際にのんでみないことにはですね」そこから後の記憶はあまり残っていません。下剤の話があり、浣腸の話があり、足が重いという話があったような、なかったような。ふと気がついたときには、休憩スペースのソファにへたり込んでいました。看護師「先生、お疲れですね」中島「疲れた」看護師「『ウンコの話ばかりしないでくださいよ』とか、こっちまで聞こえていましたよ」中島「僕が言いそうな台詞やな、それ」看護師「ラキソベロンって、5滴ぐらいから始めたらちょうどいいんじゃないですか」中島「そこまで聞こえていたんやったら助けてくれたらエエやんか」そこに登場したのが同僚のA先生。A医師「心中お察し申し上げます。僕なんてね、ウンコを触りたくないから脳外科医になったくらいですから」中島「奇遇やな、僕もそうなんや！」ウンコがすべてとは言いませんが、案外、こういう動機で脳外科医になった人は多いのではないでしょうか。A医師「ラキソベロン5滴なんて言わずに、20滴くらい使ったらいんじゃないですか」中島「そんな無茶な」A医師「下痢だったらね、大惨事になるかもしれんけど、とにかく決着はつきますよ」中島「それもそうやな！」A医師「延々と続く便秘のほうがタチが悪いわけです」妙に説得力のあるアドバイスでした。確かに5滴などというショボい使い方は、下痢気味の人間の発想ですね。なんだか次の再診の時にも頑張れそうな気がしてきました。最後に1句　　　延々と　長い質問　続くのは　　　　　　　溜まり溜まった　便のせいかも

　再発または難治性の多発性骨髄腫の治療において、標準治療にixazomibを加えた経口薬の3剤併用療法は、標準治療のみに比べ無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、毒性は許容できるものであることが、フランス・オテル・デュー大学病院のPhilippe Moreau氏らが行ったTOURMALINE-MM1試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年4月28日号に掲載された。ixazomibは、経口投与が可能なペプチドボロン酸型プロテアソーム阻害薬で、ボルテゾミブとは化学構造や薬理学的特性が異なる。前臨床試験でレナリドミドとの相乗効果が確認され、未治療の多発性骨髄腫の早期臨床試験ではレナリドミド＋デキサメタゾンとの併用で有望な効果と安全性が報告されている。上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　TOURMALINE-MM1試験は、多発性骨髄腫に対する従来の標準治療へのixazomibの上乗せ効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Millennium Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、測定可能病変を有し、全身状態（ECOG PS）が0～2、前治療レジメン数が1～3の再発、難治性、再発・難治性の多発性骨髄腫で、軽度～中等度の腎機能障害がみられる患者も含めた。　被験者は、ixazomib＋レナリドミド＋デキサメタゾンを投与する群（ixazomib群）またはプラセボ＋レナリドミド＋デキサメタゾンを投与する群（プラセボ群）に無作為に割り付けられた。両治療群とも28日を1サイクルとし、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）とした。副次評価項目には、全生存期間（OS）、17p欠失例のOS、完全奏効（complete response）＋最良部分奏効（very good partial response）の割合などが含まれた。　2012年8月28日～2014年5月27日までに、26ヵ国147施設に722例が登録され、ixazomib群に360例、プラセボ群には362例が割り付けられた。　PFS中央値が約6ヵ月延長、完全＋最良部分奏効割合も良好　背景因子は両群間でバランスがよく取れていた。全体の年齢中央値は66歳（範囲：30～91歳）で、65歳以上が52％、男性が57％含まれた。前治療レジメン数は1が61％、2が29％、3が10％であり、再発例が77％、難治例が11％、再発・難治例は12％であった。　フォローアップ期間中央値14.7ヵ月におけるPFS中央値は、ixazomib群が20.6 ヵ月と、プラセボ群の14.7ヵ月よりも有意に延長した（ハザード比[HR]：0.74、p＝0.01）。PFSの事前に規定されたサブグループ解析では、高リスクの細胞遺伝学的異常を有する患者などのすべてのサブグループにおいて、ixazomib群がプラセボ群よりも良好であった。　全奏効率はixazomib群が78％と、プラセボ群の72％に比べ有意に優れた（p＝0.04）。また、完全奏効＋最良部分奏効の割合は、それぞれ48％、39％であり、ixazomib群で有意に良好だった（p＝0.01）。奏効までの期間中央値は、ixazomib群が1.1ヵ月と、プラセボ群の1.9ヵ月よりも短く（p＝0.009）、奏効期間中央値はそれぞれ20.5ヵ月、15.0ヵ月であった。　フォローアップ期間中央値が約23ヵ月の時点におけるOS中央値は両群とも未到達で、フォローアップが継続されている。　重篤な有害事象の発現率はixazomib群が47％、プラセボ群は49％で、試験期間中の死亡率はそれぞれ4％、6％であり、いずれも両群でほぼ同じであった。また、Grade 3以上の有害事象は、それぞれ74％、69％に認められた。　Grade 3および4の血小板減少症の頻度は、ixazomib群（それぞれ12％、7％）がプラセボ群（5％、4％）よりも高かった。　発疹は、ixazomib群が36％であり、プラセボ群の23％に比べ頻度が高かった。消化器系の有害事象（下痢、便秘、悪心、嘔吐）は多くが低Gradeであったが、ixazomib群のほうが高頻度であった。また、末梢神経障害の発生率は、ixazomib群が27％，プラセボ群は22％であった（Grade3は両群とも2％）。　患者報告による健康関連QOL評価（EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-MY20）のスコアは、試験期間を通じて両群でほぼ同等であった。　著者は、「この経口薬3剤併用レジメンは、再発、難治性、再発・難治性多発性骨髄腫の新たな治療選択肢となるだろう」としている。

　排便回数は、日本人集団でのCVD死亡リスクと関連することが、東北大学の本藏 賢治氏らによる研究で明らかになった。今後、慢性便秘とCVD死亡リスクとの関連の根底にあるメカニズムの解明を目指した研究が、ますます進むことが期待される。Atherosclerosis誌2016年3月号（オンライン版2016年1月13日号）の掲載報告。　便秘は、心血管疾患（CVD）の発症と関連することが示唆されているが、排便頻度とCVDによる死亡リスクとの関連を検討した大規模研究は、これまで報告されていない。そこで著者らは、「大崎国保コホート研究」のデータを用いて、排便頻度と13年間のCVDによる死亡との関連について分析を行った。　大崎コホート研究に参加した4万5,112人（40～79歳）に生活習慣に関するアンケートを実施し、排便頻度に関する質問への回答を検討した。排便頻度によって「1日1回以上群」「2～3日に1回群」「4日に1回以下群」の3群に分け、循環器疾患による死亡、虚血性心疾患による死亡、脳卒中による死亡との関連を検討した。ハザード比は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・13.3年のフォローアップ期間中、2,028人がCVDにより死亡した。・「2～3日に1回群」、「4日に1回以下群」の全体的なCVD死亡リスクは、「1日1回以上群」と比較して、有意に高かった［多変量ハザード比はそれぞれ1.21（95％CI：1.08～1.35）、1.39（95％CI：1.06～1.81）］。

　パーキンソン病は「予後が悪い」と説明する医師もいる。しかし、パーキンソン病の予後は決して悪くなく、さらに最近の治療法の進歩によってより良い方向へ変化しつつある。　2016年4月6日、アッヴィ合同会社主催のプレスセミナー「パーキンソン病治療の現状と将来への期待」が行われた。講師は順天堂大学脳神経内科 服部 信孝氏と、全国パーキンソン病友の会常務理事の高本 久氏だ。パーキンソン病治療は今どのような課題があり、今後どう変わっていくのか。セミナーの内容から解説していく。パーキンソン病治療の抱える課題　パーキンソン病の主症状は「手足のふるえ」「筋肉のこわばり」「動作の鈍化」「バランスが取りづらさ」といった運動症状である。一方で、パーキンソン病では「便秘」「睡眠障害」「抑うつ」「関節の変性」「嗅覚障害」といった症状もみられ、これらは非運動症状と呼ばれる。非運動症状は、患者にとってパーキンソン病の症状だとわかりにくいことがある。そのため、受診先に内科・精神科・整形外科を選んでしまい、5～6年間も適切な診断・治療を受けられない患者もいるという。このような患者を「正しい受診先へと導く」ことは今後の大きな課題である。　また、治療法についても課題が挙げられる。全国パーキンソン病友の会が行ったアンケートでは、半分以上の患者が現在の治療に満足しておらず、とくに重症例ではその割合が多い（図1）。また、新しい治療法に対する意識についての質問では、90％以上の患者が「新しい治療法を試したい」という意向を示した（図2）。このことから、パーキンソン病の患者、とくに重症例の患者ではより良い治療法へのニーズが高いという現状がうかがえる。　　図1画像を拡大する　　図2画像を拡大するパーキンソン病治療はどう変わっていくのか　では、今後どのような治療法が期待されているか。現在、薬物治療の中心はL-dopa内服療法であり、多くの患者が症状の改善を実感している。しかし、薬剤が過剰であると「ジスキネジア※1」に、薬剤が効かない・不足していると「オフ※2」になってしまうこと、そして「薬が適切に効いている時間（オン※3）」は病状の進行につれて狭まっていくことが問題になっている。そのためジスキネジアやオフ時間が出にくい薬物療法、または薬物療法以外の治療法に期待が集まっている。　ジスキネジアやオフ時間が出にくいと期待される治療法が「持続性ドパミン刺激療法」だ。ドパミン刺激が持続的になされ、ドパミンの血中濃度が安定することでジスキネジア、wearing off※4といった運動合併症を緩和・発現防止すると考えられている。現在、日本ではレボドパ/カルビドパ合剤を、携帯型注入ポンプ・チューブを介して直接的に十二指腸へ投与する「持続的十二指腸内投与」の治療薬の承認申請も進んでいる。また、薬物療法で症状の改善に限界がある場合には、「脳深部刺激療法」が治療選択肢となる。脳深部に電極を、胸部に小型刺激電源を埋め込み、両者をリード線でつないで脳の奥深くに電流を持続的に流し刺激を与える。この治療法によりジスキネジアやwearing-offの改善が期待でき、薬剤増量が困難な患者における有用な一手となりうる。　「持続的十二指腸内投与」、「脳深部刺激療法」は双方ともパーキンソン病患者のより良い症状改善につながる治療法であるが、手術が必要になるなど、患者と医師にとってはややハードルが高いといえる。服部氏は「海外では治療効果が優先されるが、日本では安全性が重要視される。これらの治療法を行う際、患者や医師のフォローをどのように充実させていくかが課題だ」と述べた。　　また、その他の新規治療法として「水素水飲用」「COQ10服用」によるUPDRS※5の改善といったトピックスが注目を浴び、研究が進められている。（図3参照）　　図3画像を拡大する　パーキンソン病は症状が進行すると非常に多くの薬剤を服薬する必要があり、患者に大きな負担がかかる。また高齢化社会に伴い、パーキンソン病患者は増加すると予想されている。患者により良い治療の選択肢を提案していくためにも、新規治療法の研究には関心が高まっていくだろう。※1　ジスキネジア：体や手足がくねくねと勝手に動くなどの症状（不随意運動）※2　オフ：薬の効果が切れている時間※3　オン：薬が適切に効いている時間※4　wearing off：薬剤の薬効時間が短縮して、薬剤服用前に症状が悪化する現象※5　UPDRS：パーキンソン病統一スケール（Unified Parkinoson's Disease Rating Scale）、パーキンソン病の重症度を点数で表す指標

百十三の段　特技と悲劇「中島先生は毎週ケアネットに書いておられて凄いですね」とよく感心されます。実際、書くということがあまり苦にならないのは確かで、この特技らしきものは、電子カルテ記載に大いに役立ちます。そもそも高齢の患者さんは順序立てて話をしてくれません。時系列は無茶苦茶、話題も飛びまくりで、こちらの質問に対してまったく関係のない答えが返ってくるのはいつもの事です。これをその場で整理編集しつつ、電子カルテに入力してみると、いかにも理路整然とした病歴が完成します。そして再診の時に「まず先日のカルテを確認しましょう」と言ってから前回の記載を読み上げると、「まさに私の言いたかった事だわ！」と、患者さんは大きく頷いてくれるのです。患者さんからみると、自分のうまく表現できないことをお医者さんが的確な言葉で表現してくれるので大満足。ところが、その喜びに比例して話のほうもどんどん長くなってしまいます。その結果、いつまで経っても外来が終わらず、昼食を摂れるのはいつのことやら。皮肉なことに「特技」がむしろ悲劇を招いてしまうわけですね。患者「今回の交通事故では裁判を考えて弁護士さんに頼んでいまして」中島「なるほど」患者「中島先生、弁護士さんと話をしてもらってもいいですか？」中島「いいですよ」患者「でも先生は忙しそうですし」中島「むしろ忙しいから弁護士さんと話がしたいんですよ（泣）」患者「なんでですか？」中島「弁護士さんとだったら話は1分で済むでしょ」患者「すみません、私の話が長いってことですよね」中島「よくおわかり……あ、いや、その」患者「でも中島先生はよく話を聞いてくれはるから」中島「いやいやいや、私も便秘とか、巻き爪とかですね。もう少し気持ちの余裕を持ってお聞きしたいのはヤマヤマなんですけど」患者「本当ですか？（喜）」巻き爪の話が始まっても、「これは何か交通事故に関係あるに違いない」と思って一生懸命にカルテに書いていたら、最後はウンコまで登場してきて仰天させられるわけですね。とにかく効率のいい外来診療を行うことは、私にとって永遠の課題です。最後に1句得意技　調子こいたら　悲劇待つ

　抗精神病薬の併用療法は、有効性や安全性が確立していないにもかかわらず、一般的に行われている。米国・ザッカーヒルサイド病院のBritta Galling氏らは、抗精神病薬併用療法と単独療法を比較した報告について調査した。Expert opinion on drug safety誌オンライン版2016年3月11日号の報告。　著者らは、言語制限なしで、2015年5月25日までのPubMed、PsycInfo、CJN、WangFan、CBMから、20歳以上の成人における抗精神病薬併用療法と単独療法を比較した無作為化試験のうち、有害事象のメタ解析が可能な報告についてシステマティックサーチを行った。　主な結果は以下のとおり。・67件（4,861例、期間：10.3±5.2週）のメタ分析によると、抗精神病薬併用療法は、不耐性に関連する中止において、単独療法と同様であった（RR：0.84、95％CI：0.53～1.33、p＝0.455）。・1つ以上の有害事象の発生率は、抗精神病薬の併用療法で低かった（RR：0.77、95％CI：0.66～0.90、p＝0.001）。これらの結果は、もっぱら非盲検で有効性に焦点を当てた試験でみられたものだった。・補助的D2アンタゴニストは、吐き気（RR：0.220、95％CI：0.056～0.865、p＝0.030）、不眠（RR：0.26、95％CI：0.08～0.86、p＝0.028）の発生率は低かったが、高プロラクチン（SMD：2.20、95％CI：0.43～3.96、p＝0.015）は高かった。・アリピプラゾールのような補助的部分D2アゴニストは、心電図異常（RR：0.43、95％CI：0.25～0.73、p＝0.002）、便秘（RR：0.45、95％CI：0.25～0.79、p＝0.006）、よだれ/唾液分泌過多（RR：0.14、95％CI：0.07～0.29、p＜0.001）、プロラクチン（SMD：－1.77、95％CI：－2.38～－1.15、p＜0.001）、総コレステロール（SMD：－0.33、95％CI：－0.55～－0.11、p＝0.003）、LDLコレステロール（SMD：－0.33、95％CI：－0.54～－0.10、p＝0.004）の発生率が低かった。　著者らは「抗精神病薬の併用療法に関連する有害事象の認識を改める二重盲検のエビデンスは見出せなかった。有害事象の報告は、不十分かつ不完全であり、フォローアップ期間が短かった。補助的部分D2アゴニストは、いくつかの有害事象に対し、有効であると考えられる。総合的に有害事象を評価するために、質の高い長期的研究が必要とされる」とまとめている。関連医療ニュース 経口抗精神病薬とLAI併用の実態調査 急性期統合失調症、2剤目は併用か 切り換えか：順天堂大学 難治例へのクロザピン vs 多剤併用

　過敏性腸症候群は、日本人の約10～15％に認められる頻度の高い疾患であり、消化器症状により受診する人の約3割を占めるといわれている。内視鏡検査や血液検査で明らかな異常がないにもかかわらず、腹痛や腹部不快感を伴う便秘や下痢が長く続き、多くの人々を悩ませている。そのような人々に光を差す可能性がある、下痢型の過敏性腸症候群に対しての新たな治療薬である混合型オピオイド作用を有する製剤eluxadolineの有効性を示す第III相試験の結果が、Anthony J Lembo氏らのグループにより報告された。　オピオイド受容体には、μ・κ・δの3種類のサブタイプがあり、主な発現部位や薬理作用が異なる。μ受容体の刺激は、鎮痛作用と消化管運動の抑制作用を発揮し、κ受容体の活性化は鎮痛・鎮静作用を発揮する。一方、δ受容体は、情動・神経伝達物質の制御や依存に関与する。eluxadolineは、μ・κ受容体のアゴニスト、δ受容体のアンタゴニストであり、鎮痛・鎮静作用と消化管運動の抑制作用を有し、依存性を回避できる薬といえる。　eluxadolineの投与により、腹痛の軽減、便性状の改善が得られた症例の割合は投与期間を問わず、プラセボ群、150mg/日を投与した群、200mg/日を投与した群の順に有意に高くなり、下痢型の過敏性腸症候群に対して量依存性に有効であった。一方、悪心・便秘・腹痛といった有害事象は、有意ではないものの量依存性にプラセボ群と比較して高い傾向にあり、少ないものの膵炎の発症も認めた。　本試験の結果から、過敏性腸症候群に対してeluxadolineが有効で安全であることが示された。下痢型の過敏性腸症候群の治療に新たな光を差す薬剤であると考えられるが、有害事象に対する医療者の注意も必要である。

第27回：食事における栄養の「神話」は本当？監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 日々の食事は健康の維持やあらゆる疾患管理に重要な役割を持っています。そして、健康的な食事は罹患率や早期死亡の減少に関係しています。 今回は、微量栄養素（ビタミンやミネラル）、主要栄養素（炭水化物、タンパク質、および脂肪）、非栄養素、食物エネルギーに関しての「神話」とエビデンスの比較をみてみましょう。日常診療における食事指導の参考になれば幸いです。 タイトル：臨床における栄養療法の神話と食事指導についてNutrition Myths and Healthy Dietary Advice in Clinical Practice以下、American family physician 2015年5月1日号1) より◆「骨の健康のために集中的なカルシウム摂取が必要」骨折予防に対するカルシウムサプリメントの効果は限定的で、NNT=1,000（住民女性）、NNT=111（施設入所者）である（推奨レベルA）。また、腎結石のリスクを高め、心血管イベントや大腿骨頸部骨折を高めるかもしれない（推奨レベルB）。乳製品など自然食品は、骨の健康に関する利点は明らかでないものの、サプリメントと同様のリスクはもたらさないと思われる。◆「脂質は肥満につながり、心血管系に有害」高脂質食の摂取は、低脂質食やカロリー制限食の摂取と比較して、同等かそれ以上の体重減少を示す（推奨レベル A）。ultra-processed食品（過剰加工食品：甘味料や乳化剤などをわざわざ添加しすぐに食べられるようにした食品、保存肉など）は飽和脂肪酸が多く含まれており、心血管イベントや全死亡率の増加と関連している。一方、飽和脂肪酸を含む自然食品（乳製品など）は不慮の心血管疾患、2型糖尿病、肥満の減少と関連している（推奨レベルB）。◆「あらゆる食物繊維は有益である」自然の食物繊維を豊富に摂取すると、心血管イベントや糖尿病、便秘、消化器がん、乳がんの発症を抑制しうる。しかし人工的な食物繊維の有用性は示されていない（推奨レベルB）。◆「3,500カロリーは体重1ポンド（0.45kg）に相当する」1週間で3,500カロリー制限しても体重0.45kg減量するわけではない（推奨レベルC）。しかし1日100カロリー制限すれば、ほかに何をしなくても1年後には50%の人が、3年後には95％の人が体重4.5kg減少する（推奨レベルC）。ここに示した「神話」は微量栄養素、主要栄養素、非栄養素、エネルギーとして多くの栄養学、食品成分の評価に基づいているが、患者は食品成分ではなく食品として食べているということに注意が重要である。また、ultra-processed食品の消費量を制限し、できるだけ自然に近い形の加工食品の摂取が勧告されている。家庭医は、患者のために上記の神話を払拭し、実際の食品や広い食事パターンに着目してアドバイスを与えることが望ましい。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Lesser LI, et al. Am Fam Physician. 2015;91:634-638.

禁煙薬物標準治療と強化治療の禁煙率は同等　深刻な喫煙による健康被害のために、薬物治療を徹底的に比較評価することは禁煙率改善上重要である。2016年1月26日発行のJAMA誌に掲載された米国・ウイスコンシン大学公衆衛生学部門のTimothy B. Baker氏らは、禁煙治療に関心を持つ成人に対して、ニコチンパッチ、バレニクリン、併用ニコチン代替治療（C-NRT：ニコチンパッチ＋ニコチントローチ）を使って12週間薬物治療後、26週、52週後の禁煙率を生化学的検査により裏付けた結果から評価し、3群間に有意差は認めなかったと報告した。禁煙薬物治療初ガチンコの非盲検無作為化比較試験　ニコチンパッチ単独を除く、2種類の禁煙強化薬物治療、C-NRTとバレニクリンによる禁煙強化療法が、標準治療より優れているようにみられてきた。バレニクリン治療とC-NRTは費用面、処方の必要性、およびスクリーニングと継続モニタリングの強さの点で異なっている。そこで、米国ウイスコンシン州マジソンとミルウォーキーの喫煙者1,086例を対象に非盲検無作為化臨床試験を実施した。喫煙者は12週間禁煙薬物治療を受けるため、3群中のいずれかの群に非盲検でランダムに割り付けられた。（1）ニコチンパッチ単独群（n＝241）、（2）バレニクリン単独群（n＝424）、（3）C-NRT群（n＝421）。　この期間に6回のカウンセリングが実施され、主要評価項目は呼気一酸化炭素濃度測定により裏付けられた自己申告7日間禁煙率、副次評価項目は自己申告による初回禁煙、26週後の禁煙維持率、4、12、52週時点での7日間禁煙率とした。　26週での禁煙率はニコチンパッチ群23％、バレニクリン群24％、C-NRT群27％、また52週での禁煙率はニコチンパッチ群21％、バレニクリン群19％、 C-NRT群20％で、いずれの群間においても有意差は認めなかった。研究対象となった薬物治療は、すべて忍容性の高い治療薬であったが、バレニクリン治療はニコチンパッチ治療に比べて、鮮明な夢、不眠、嘔気、便秘、眠気、および消化不良といった有害事象をより多く引き起こした。本研究からのメッセージ　本研究は、バレニクリン治療とC-NRT薬物治療法を最初に直接比較した研究であり、研究の持つ意義は大きい。著者らは薬物投与終了後26週、52週での禁煙評価項目のいずれにおいても、これら3群間薬物治療に有意差を認めず、これまでの禁煙強化療法の優位性に関して疑問を投じた。本研究は、禁煙強化療法の優位性をうのみにせず、また否定することなく真実を明らかにすることの必要性について言及している。

　禁煙を希望する喫煙成人において、ニコチンパッチ、バレニクリン、ニコチンパッチ＋ニコチントローチのいずれの介入も長期の禁煙効果は同等であることが、米国・ウィスコンシン大学のTimothy B. Baker氏らが1,086例を対象に行った非盲検無作為化試験の結果、示された。12週間治療を行い、26週、52週間後の禁煙率を生化学的検査で調べたが、その値に有意差は認められなかったという。著者は、「今回の結果は、禁煙治療の薬物強化療法に関する相対的な効果について疑問を呈するものであった」と述べている。JAMA誌2016年1月26日号掲載の報告。26週後の7日間禁煙率を比較　研究グループは、2012年5月～15年11月にかけて、米国・ウィスコンシン州マジソンとミルウォーキーで、喫煙者1,086例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、ニコチンパッチのみ（241例）、バレニクリンのみ（424例）、ニコチンパッチ＋ニコチントローチ（C-NRT群、421例）を、それぞれ12週間投与した。全被験者に対し、6回のカウンセリングを行った。　主要評価項目は、26週後の自己報告による7日間禁煙率で、呼気一酸化炭素濃度により確認した。副次評価項目は、自己報告による初回禁煙と26週後の禁煙持続率、4、12、52週時点における7日間禁煙率だった。26週、52週の7日間喫煙率、いずれの群も同等　被験者のうち女性は52％、平均年齢は48歳、平均喫煙量は17本/日だった。被験者のうち12ヵ月時点で追跡データが得られたのは917例（84％）だった。　結果、26週後の7日間禁煙率は、ニコチンパッチ群が22.8％、バレニクリン群が23.6％、C-NRT群が26.8％で、有意な差はみられなかった。また、52週時点の7日間禁煙率も、それぞれ20.8％、19.1％、20.2％と同等だった。　26週後の禁煙維持に関する群間リスク差も、ニコチンパッチ群 vs.バレニクリン群が－0.76％、ニコチンパッチ群 vs.C-NRT群が－4.0％、バレニクリン群 vs.C-NRT群が－3.3％で有意差は認められなかった。　なお、いずれの薬剤も忍容性は良好だったが、バレニクリン群で明晰夢や不眠、吐き気、便秘、眠気、消化不良といった副作用の発生頻度が高かった。

　下痢型過敏性腸症候群（IBS）に対し、新規経口薬eluxadolineは男女を問わず下痢症状を軽減し新たな治療薬となりうることが、Anthony J. Lembo氏らによる2件の第III相試験（多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験）の結果、示された。100mgの1日2回投与で6ヵ月間の持続効果が確認された。eluxadolineは混合型オピオイド作用（μ/κオピオイド受容体アゴニストとδオピオイド受容体アンタゴニスト）を有する製剤。対プラセボの100mg、200mg用量（いずれも1日2回）の検討が行われた第II相試験では、200mg用量の効果に優位性はなく、むしろ有害事象が多かったことから、第III相試験では75mg、100mg用量について対プラセボの有効性（26週）、安全性（52週）を評価した。NEJM誌2016年1月21日号掲載の報告。eluxadoline75mgまたは100mg/1日2回とプラセボを比較　試験は2,427例の下痢型IBS成人患者を、eluxadoline（75mgまたは100mg）またはプラセボを1日2回投与する群に無作為に割り付けて、26週間（IBS-3002試験）または52週間（IBS-3001試験）の治療を行った。　主要エンドポイントは、腹痛の軽減（ベースライン平均スコアより30％以上軽減）、便性状の改善（便性状スコアが5未満）の両効果が同一日に確認された患者（レスポンスあり）の割合とした。レスポンスありの定義は、初期12週間（米国FDA規定のエンドポイント）、26週間（欧州医薬品庁［EMA］エンドポイント）のそれぞれの評価期間中50％以上（最低60日、110日）効果ありの記録日があった患者とした。12週間評価、26週間評価とも100mg群の効果が優れる　第1～12週では、eluxadoline（75mgまたは100mg）群のほうがプラセボ群よりも、主要エンドポイントを達成した患者の割合が多かった。IBS-3001試験被験者ではプラセボ群17.1％に対し、75mg群23.9％（p＝0.01）、100mg群25.1％（p＝0.004）。IBS-3002試験被験者ではプラセボ群16.2％に対し、75mg群28.9％（p＜0.001）、100mg群29.6％（p＜0.001）であった。　第1～26週の評価については、IBS-3001試験被験者ではプラセボ群19.0％に対し、75mg群23.4％（p＝0.11）、100mg群29.3％（p＜0.001）。IBS-3002試験被験者ではプラセボ群20.2％に対し、75mg群30.4％（p＝0.001）、100mg群32.7％（p＜0.001）であった。　安全性の評価（IBS-3002試験とIBS-3001試験の両被験者データ）では、プラセボ群と比較して75mg/100mg群で最も多く共通してみられた有害事象は、悪心（5.1％ vs.8.1％/7.5％）、便秘（2.5％ vs.7.4％/8.6％）、腹痛（4.1％ vs.5.8％/7.2％）であった。膵炎の発症は、安全性評価集団（1,666例）中5例（0.3％）であった（75mg群2例、100mg群3例）であった。

　排便の際、通常の座位姿勢よりも、彫刻「考える人」の姿勢がより効率的になりうることを、米国・クリーブランドクリニックフロリダ 大腸外科のS.Takano氏らが報告した。Techniques in Coloproctology誌2016年2月号の掲載。排便時の姿勢「考える人」による影響を評価　著者らは、上体を曲げて「考える人」の姿勢を取ると、排便が容易になるという仮説のもと、排便時の「考える人」の姿勢による影響を評価した。　本研究は、単一グループの前向き研究であり、2013年1月～6月の期間、シネデフェコグラフィー中に、通常の座位姿勢でペーストを排泄できなかった患者が登録された。シネデフェコグラフィーは、初めに座った姿勢で行われたが、もし患者が、ペーストを排泄できなかった場合には、「考える人」を模擬した姿勢を取らせた。通常の座位姿勢でペーストを排泄することができた患者は、本研究から除外し、両方の姿勢（通常の座位、および「考える人」）で、いきんでいる間の肛門直腸角（ARA）、会陰面の距離（PPD）、恥骨直腸筋の長さ（PRL）をX線写真から測定した。　排便時の「考える人」の姿勢による影響評価の主な結果は以下のとおり。・22人の患者が、通常の座位姿勢ではバリウムペーストを排泄できず、「考える人」の姿勢でシネデフェコグラフィーを受けた。・22人中、17人の患者は、平均56歳（22～76歳）の女性であった。・「考える人」の姿勢は、通常の座位姿勢よりも、いきんでいる間のARAが有意に広く（113° vs. 134°、それぞれp=0.03）、PPDが有意に長く（7.1cm vs. 9.3cm、それぞれp=0.02）、PRLが有意に長かった（12.9cm vs. 15.2cm、それぞれp=0.005）。・22人中、11人の患者は、「考える人」の姿勢を取ることで、完全に排泄することができた。　著者らは、便秘患者を再教育する際、「考える人」の排便姿勢を取らせるという方法が役立つかもしれないとまとめている。

　大阪大学の久保田 康彦氏らは、排便頻度および下剤使用と心血管疾患（CVD）との関連について、日本人の大規模コホート研究であるJACC（Japan Collaborative Cohort）Studyで検討した。その結果、便秘はCVD危険因子への曝露を示すマーカーとなる可能性があり、下剤使用は冠動脈疾患と虚血性脳卒中による死亡の危険因子となりうることが示唆された。Journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号に掲載。　本研究では、1988～90年にCVDやがんの既往のない7万2,014人（40～79歳、男性2万9,668人、女性4万2,346人）について、排便頻度（毎日・2～3日に1回・4日以上に1回）と下剤使用（はい・いいえ）に関する情報を含むライフスタイルのアンケートを開始時に実施し、2009年まで追跡した。　主な結果は以下のとおり。・116万5,569人年のフォローアップの間に死亡した参加者は、冠動脈疾患が977人（男性561人、女性416人）、脳卒中全体が2,024人（男性1,028人、女性996人）、虚血性脳卒中が1,127人（男性606人、女性521人）、出血性脳卒中が828人（男性388人、女性440人）であった。・CVDの危険因子（糖尿病、ストレス、うつ病、運動不足など）の保有率は、下剤使用者と排便頻度の低い人で高かった。・多変量解析による下剤使用者のハザード比（95％CI）は以下のとおり。　冠動脈疾患：1.56（1.21～2.03）　脳卒中全体：1.27（1.08～1.49）　男性における虚血性脳卒中：1.37（1.07～1.76）　女性における虚血性脳卒中：1.45（1.17～1.79）・追跡期間初期の死亡を除外しても同様の結果が認められた。・排便頻度とCVDによる死亡の間に有意な関連は認められなかった。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に対するリラグルチドの有効性と安全性が、第II相多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果、報告された。組織所見の改善が認められ、安全性および良好な忍容性が確認されたという。英国・バーミンガム大学のMatthew James Armstrong氏らが報告した。結果を踏まえて著者は「長期試験を行う根拠が得られた」と述べている。GLP-1アナログ製剤については、マウスモデルで肝脂肪、肝酵素濃度、インスリン抵抗性の改善が確認されている。製剤は2型糖尿病治療薬としては承認されているが、非アルコール性脂肪性肝炎に対する有効性は明らかになっていない。Lancet誌オンライン版2015年11月19日号掲載の報告。プラセボ対照でベースラインから48週の治療終了時の肝組織所見改善を評価　試験は、2010年8月1日～13年5月31日に、英国の4医療施設で行われた。被験者は無作為に2群に分けられ、一方にはリラグルチド1.8mg/日静注投与、もう一方にはプラセボが投与された。被験者は、過体重で臨床的に非アルコール性脂肪性肝炎と認められた52例で、割り付けは1対1の割合でコンピュータを使用し中央管理下で行われた。なお、試験施設別および糖尿病有無別の層別化も行われた。　本試験のデザインには、A'Hern's single-group法が用いられ、リラグルチドの有効性については、同群38％（8/21例）の臨床的に意義のある効果が認められた場合とした。　患者、研究者、臨床試験施設スタッフ、病理医は試験期間中、治療割り付けを知らされなかった。　主要評価項目は、ベースラインから治療終了時（48週）の線維化無増悪で非アルコール性脂肪性肝炎の組織所見消失とし、中央施設で2人の病理医がそれぞれ評価した。39％で改善を確認、線維化進行は9％に留まる　試験薬投与を受け試験終了時に肝生検を受けた被験者で、組織所見の改善は、リラグルチド群では23例のうち9例（39％）で認められたのに対し、プラセボ群は22例のうち2例（9％）であった（相対リスク：4.3、95％信頼区間[CI]：1.0～17.7、p＝0.019）。　また、線維化進行は、リラグルチド群が23例のうち2例（9％）であったのに対し、プラセボ群は22例中8例（36％）であった（同：0.2、0.1～1.0、p＝0.04）。　有害事象はGrade1（軽症）～2（中等度）の頻度が最も高く、いずれも一過性で、両群の発現頻度は類似していた。ただし、消化器障害については、リラグルチド群21/23例（81％）でみられた。プラセボ群は17/22例（65％）。症状としては、下痢（リラグルチド群38％、プラセボ群19％）、便秘（27％、なし）、食欲不振（31％、8％）などが報告された。