2022年12月8日、日本ベーリンガーインゲルハイムは「膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）のアンメットメディカルニーズと新しい治療への期待」をテーマにメディアセミナーを開催した。同セミナーで帝京大学医学部皮膚科学講座の多田 弥生氏は、GPPの現状と同年9月に承認された抗IL-36Rモノクローナル抗体「スペビゴ点滴静注450mg」（一般名：スペソリマブ［遺伝子組換え］）の国際共同第II相二重盲検比較試験（Effisayil 1試験）について講演を行った。膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）とは　GPPは発熱や倦怠感と共に無菌性の膿疱が現れる皮膚病である。GPPは乾癬の一種で、最も一般的な乾癬である尋常性乾癬とは症状や発症までのプロセスが異なる。全身に膿疱が現れるGPPは厚生労働省が定める指定難病の1つに指定されている1）。　GPPは乾癬全体の約1％といわれており2）、難病医療費の助成を受けている患者は全国で2,058例である（2020年現在）3）。発症年齢は男性で30～39歳と50～69歳、女性では25～34歳と50～64歳にピークがあり、女性にやや多くみられる4）。　GPPの主な治療方法には全身療法、外用療法、光線療法などがあるが、急性症状の改善を目的とした治療薬はなかった。GPPの急性症状に対する日本初の治療薬スぺビゴ　そのような中、スぺビゴは急性症状の改善を目的とした、日本初の治療薬として登場した。　スぺビゴはIL-36Rに結合することにより5）、内因性リガンドによるIL-36Rの活性化と下流の炎症シグナル伝達経路を阻害し6、7）、治療効果を発揮すると考えられている。　スペビゴは点滴投与の薬剤で、過去の治療歴にかかわらずGPPの急性症状に対して使用できる。ただし、感染症や結核の既往歴、妊娠・授乳中などの場合は治療上の注意が必要となる。スぺビゴの治療は日本皮膚科学会が定める乾癬分子標的薬使用承認施設（全国で778施設［2022年10月時点］）で受けることができる。中等度から重度のGPP急性症状が認められる患者を対象としたEffisayil 1試験　スペビゴの国際共同第II相二重盲検比較試験（Effisayil 1試験）の対象はERASPEN※1診断基準によりGPPと診断された18～75歳の患者53例。スぺビゴ群およびプラセボ群に2：1で無作為に割り付け、それぞれ単回投与を行った。主な結果は以下のとおり。・主要評価項目である1週時におけるGPPGA※2膿疱サブスコア0達成率について、スぺビゴ群（35例）では54.3％が達成し、プラセボ群（18例）の5.6％に対する優越性が認められた（リスク差：48.7％、95％信頼区間[CI]：21.5～67.2）。・重要な副次評価項目である1週時におけるGPPGA※2合計スコア0/1達成率は、スぺビゴ群では42.9％が達成し、プラセボ群の11.1％に対する優越性が認められた（リスク差：31.7％、95％CI：2.2～52.7）。・1週時の重篤な有害事象発現率は、スぺビゴ群で5例14.3％、プラセボ群で3例16.7％、投与中止に至った有害事象および死亡に至った有害事象は両群共に報告はなかった。※1：European Rare and Severe Psoriasis Expert Network※2：膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価GPP治療薬スぺビゴへの期待　スぺビゴはGPPにおける急性症状の改善の効能・効果で国内初の製造販売承認を取得した。GPPは症状による身体的ストレスや不安、周囲から理解を得にくいことによる孤独感などから、精神的ストレスを抱える患者も少なくなく、アンメットメディカルニーズ解消への貢献、ひいてはQOLの向上が期待されている。多田氏は「5割以上の方が投与後1週間で膿疱が見えなくなったことは、非常に早いし効果も高い」と述べ、講演を終えた。＜参考文献・参考サイトはこちら＞1）難病情報センター.膿疱性乾癬（汎発型）（指定難病37）.2）山本俊幸編. 乾癬・掌蹠膿疱症病態の理解と治療最前線. 中山書店;2020.3）厚生労働省. 令和2年度衛生行政報告例（令和2年度末現在）.4）日本皮膚科学会膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン作成委員会. 日皮会誌. 2015;125:2211-57.5）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、結合親和性）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］6）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、ヒト初代培養細胞に対する作用）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］7）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、ヒト末梢血単核球に対する作用）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］

　先行研究で乾癬患者の最大25％にうつ病の併存が認められるとの報告がある中、英国・マンチェスター大学のGeorgia Lada氏らは、うつ病併存に関連する乾癬の脳構造と脳内コネクティビティ（connectivity）を調べる脳画像研究を行い、乾癬による局所脳容積や構造的なコネクティビティへの影響はみられないこと、乾癬とうつ病併存で右楔前部の肥厚が認められ、自殺傾向に関連している可能性があることなどを明らかにした。　患者に共通する神経生物学的およびうつ病脳画像のパターンなど、併存疾患のドライバについてはほとんど解明されていない。一方で、慢性の全身性炎症皮膚疾患である乾癬について、脳と皮膚間における免疫が介在したクロストークが仮説として示唆されていた。Brain, Behavior, & Immunity - Health誌2022年12月号掲載の報告。　調査は、測定した脳容積値等におけるうつ病と全身性炎症の意味を調べる初となる検討で、研究グループが知りうる限り最大の乾癬患者サンプルデータとしてUK Biobank登録者1,048例の脳MRIデータを用いて行われた。調査では、乾癬における関節の関与と、炎症状態がより高いことを示す乾癬性関節炎（PsA）併存の影響についても探索的評価が行われた。　調査対象の1,048例の内訳は、乾癬とうつ病併存患者が131例、年齢・性別で適合した非うつ病の乾癬患者131例、うつ病対照393例、非うつ病対照393例である。アプリオリに定義された関心領域（ROI）の容積・厚さ・表層、白質トラクトおよび安静時コネクティビティ評価に適切な55×55偏相関マトリックスにおける乾癬とうつ病の相互作用の影響を、一般線形モデルを用いて調べた。また、線形回帰法を用いて、C反応性蛋白質（CRP）値および好中球数と脳測定値の関連性を試験した。　主な結果は以下のとおり。・局所または全体の脳容積や白質統合度における差異は、乾癬患者と非乾癬/非PsA対照との比較において認められなかった。・対照と比較してうつ病が併存している乾癬患者のみにおいて、右楔前部の肥厚が認められた（β＝0.26、95％信頼区間[CI]：0.08～0.44、p＝0.02）。・さらなる解析で、PsAを有する乾癬患者では、安静時コネクティビティにおける前頭後頭部の非連動（decoupling）が、非PsA対照（β＝0.39、95％CI：0.13～0.64、p＝0.005）および対照（0.49、0.25～0.74、p＜0.001）と比較してそれぞれ有意であることが示された。このことはうつ病併存とは無関係であった。・楔前部の肥厚と前頭後頭部のコネクティビティは、CRP値や好中球数では予測できなかった。・うつ病乾癬患者における楔前部の肥厚は、繰り返される自殺傾向と、わずかだが相関性が示された。　研究グループは、UK Biobankデータを使用した検討では重症疾患を有する集団の結果の一般化を限定する可能性があり、重症疾患およびより大規模なPsA集団で今回の所見が再現されるか、さらなる検討が必要だ、とまとめている。

　腫瘍壊死因子α（TNFα）阻害薬の効果が不十分または不耐の乾癬性関節炎患者の治療において、ビメキズマブはプラセボと比較して、16週の時点での関節および皮膚の症状の改善効果が有意に優れ、安全性も良好であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のJoseph F. Merola氏らが実施した「BE COMPLETE試験」で示された。ビメキズマブは、インターロイキン（IL）-17FとIL-17Aの双方を選択的に阻害するヒト化モノクローナルIgG1抗体。IL-17FまたはIL-17Aのいずれかの単独阻害と比較して、in vitroでの炎症性サイトカインの反応をより効果的に抑制することが知られている。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年12月5日号で報告された。11ヵ国のプラセボ対照第III相試験　BE COMPLETE試験は、日本を含む11ヵ国92施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年3月～2022年2月の期間に、患者の登録が行われた（UCB Pharmaの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、スクリーニングの6ヵ月以上前にClassification Criteria for Psoriatic Arthritisの基準を満たした成人期発症の乾癬性関節炎で、乾癬性関節炎または乾癬の治療として1または2剤のTNFα阻害薬の投与を受けたが、効果不十分か不耐の患者であった。　被験者は、ビメキズマブ（160mg、4週ごと）またはプラセボの皮下投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、16週の時点における米国リウマチ学会（ACR）基準の50％以上の改善（ACR50）を達成した患者の割合とされた。エンドポイントがすべて改善　400例（平均年齢50.5［SD 12.5］歳、女性53％、平均罹患期間9.5［SD 9.3］年）が登録され、ビメキズマブ群に267例、プラセボ群に133例が割り付けられた。体表面積の3％以上が乾癬病変の患者が66％（264例）であった。77％（306例）が1剤のTNFα阻害薬で効果不十分、11％（45例）が2剤で効果不十分、12％（49例）はTNFα阻害薬に不耐だった。　16週時の階層法に基づく統計解析では、主要エンドポイントと副次エンドポイント（4項目）がすべて達成された。　ACR50を達成した患者の割合は、ビメキズマブ群が43％（116/267例）と、プラセボ群の7％（9/133例）に比べ有意に高かった（補正後オッズ比[aOR]：11.1、95％信頼区間[CI]：5.4～23.0、p＜0.0001）。　ベースラインで体表面積の3％以上が乾癬病変であった患者における、Psoriasis Area and Severity Index（PASI）の90％以上の改善（PASI 90）は、ビメキズマブ群が69％（121/176例）の患者で得られ、プラセボ群の7％（6/88例）に比べ有意に良好であった（aOR：30.2、95％CI：12.4～73.9、p＜0.0001）。　また、ビメキズマブ群では患者報告による身体機能にも改善が認められ、健康評価質問票機能障害指数（HAQ-DI）とSF-36の身体的側面のQOLサマリースコア（PCS）がプラセボ群に比べ有意に優れた（HAQ-DIのベースラインからの変化量：ビメキズマブ群－0.38 vs.プラセボ群－0.07、SF-36 PCSのベースラインからの変化量：7.3 vs.1.4、いずれもp＜0.0001）。　16週までに発現した治療関連有害事象の頻度は、ビメキズマブ群が40％（108/267例）、プラセボ群は33％（44/132例）であった。重篤な有害事象は、ビメキズマブ群の5例（2％）で認められた。重篤または重度の治療関連有害事象による投与中止はみられなかった。ビメキズマブ群で頻度の高い治療関連有害事象は、鼻咽頭炎（10例［4％］）、口腔カンジダ症（7例［3％］）、上気道感染症（6例［2％］）であった。新たな安全性シグナルはみられず、死亡例もなかった。　著者は、「これらの結果は、臨床的に関心が高いサブグループであるTNFα阻害薬で効果不十分または不耐の集団において、ビメキズマブの高い有効性と忍容性を示すものである」とまとめ、「ビメキズマブの治療効果の発現は迅速で、1回投与後の4週目には有効性に関してプラセボとの間に大きな差が認められた。これは、日常生活への影響を軽減するために症状の緩和を優先する患者にとって価値があると考えられる」と指摘している。現在、非盲検下に延長試験が進行中で、これによりビメキズマブの長期的な有効性と安全性の評価が可能になるという。

　生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARD）による治療歴がない乾癬性関節炎患者において、ビメキズマブはプラセボと比較して、16週時の関節、皮膚、画像的な有効性アウトカムについて有意な改善が認められた。真菌感染の発現を含むビメキズマブの安全性プロファイルは、尋常性乾癬患者を対象にしたIL-17A阻害薬のこれまでの第III相試験結果と一致していた。英国・グラスゴー大学のIain B. Mclnnes氏らが、14ヵ国135施設で実施された52週間の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照実薬（アダリムマブ）参照試験「BE OPTIMAL試験」の結果を報告した。ビメキズマブは、IL-17AおよびIL-17Fを選択的に阻害するモノクローナルIgG1抗体で、ビメキズマブの有効性と安全性は並行して実施されたBE OPTIMAL試験とBE COMPLETE試験の2つの第III相試験で検証された。Lancet誌オンライン版2022年12月6日号掲載の報告。ビメキズマブの有効性と安全性を対プラセボで検証　BE OPTIMAL試験は、52週間の無作為化二重盲検プラセボ対照実薬（アダリムマブ）参照試験で、16週間のプラセボ対照二重盲検期と、36週間の治療盲検期で構成される。本論では、事前に計画された24週時の主要解析結果が報告された。　適格基準は、18歳以上でスクリーニングの6ヵ月以上前から国際的な乾癬性関節炎の分類基準（CASPAR）を満たし、圧痛関節数（TJC）が3関節以上（68関節中）、腫脹関節数（SJC）が3関節以上（66関節中）、1ヵ所以上の活動性の乾癬病変または乾癬の既往患者で、乾癬性関節炎または乾癬に対して生物学的製剤の投与歴がある患者は除外した。　患者を、ビメキズマブ（1回160mgを4週ごとに皮下投与）群、プラセボ（2週ごとに皮下投与）群、アダリムマブ（1回40mgを2週ごとに皮下投与）群に3：2：1の割合で無作為に割り付けた（地域［北米、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、アジア］および骨びらん数［0または1以上］で層別化）。プラセボ群は、16週時にビメキズマブ（1回160mgを4週ごとに皮下投与）に切り替え、52週まで投与した。なお、本試験では、ビメキズマブ群またはプラセボ群と、アダリムマブ群を比較するための検出力はなかった。　主要エンドポイントは、米国リウマチ学会分類基準の50％以上改善（ACR50）を達成した患者の割合とし、解析にはnon-responder imputation法（評価が得られなかった症例はノンレスポンダーとして補完）を用いた。有効性解析対象集団は無作為化された全患者（intention-to-treat集団）、安全性解析集団は治験薬の投与を1回以上受けた患者とした。ACR50達成率はビメキズマブ群44％、プラセボ群10％　2019年4月3日～2021年10月25日の期間に、1,163例がスクリーニングを受け、852例がビメキズマブ群（431例）、プラセボ群（281例）、アダリムマブ群（140例）に無作為に割り付けられた。　16週時のACR50達成率は、ビメキズマブ群44％（189/431例）、プラセボ群10％（28/281例）、アダリムマブ群46％（64/140例）であり、プラセボ群と比較してビメキズマブ群で有意に高かった（オッズ比：7.1、95％信頼区間：4.6～10.9、p＜0.0001）。　16週時までに治療下で発現した有害事象は、ビメキズマブ群で431例中258例（60％）、プラセボ群で281例中139例（49％）、アダリムマブ群で140例中83例（59％）報告された。死亡例はなかった。

　2022年11月10日、ブリストル マイヤーズ スクイブ主催により、「乾癬治療の課題と新たな治療選択肢～国内初のTYK2阻害剤登場の意義～」についてプレスセミナーが開催された。同セミナーで帝京大学医学部皮膚科学講座の多田 弥生氏は、乾癬を取り巻く社会課題として患者の生活の質（Quality of Life：QOL）に及ぼす影響について講演を行った。また、名古屋市立大学大学院医学研究科の森田 明理氏は、国内初の経口TYK2阻害剤として同年9月に承認されたデュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ錠）の開発経緯、作用機序や臨床試験の紹介に加え、同剤への期待を述べた。乾癬に伴うQOL低下には早期治療が重要　乾癬は慢性の炎症性皮膚疾患であるだけでなく、関節炎、肥満、糖尿病など、患者の健康に影響する複数の併存疾患を伴う。「中でも患者が最も辛く思うのはQOL障害である」と多田氏は言う。　乾癬患者は皮膚症状による身体的影響だけでなく、自己肯定感の低下や再発の不安などの精神的影響や人間関係や社会的活動に消極的になるなどの社会生活への影響も受ける1）。すなわち、「感染するのではないか」「鱗屑により不潔なのではないか」という誤解や、皮疹や爪の変形、鱗屑を隠そうとして日常生活に制限を抱えるようになる。乾癬は、このようなスティグマ（特定の属性を持つ人に対するネガティブなレッテルを貼ること）を受けやすい疾患であり、罹病期間が長くなるとその可能性が高まると言う。「早期治療により、スティグマの原因をできる限り減らすことが重要」だ。　乾癬患者の多くは治療に対して、できるだけ早く、よりきれいにすることを望んでいる2）。しかし、乾癬治療の基本である外用薬は、塗布時間が長くなるとストレスを感じる患者が増加するという研究結果もある3）。多田氏は終わりに、「患者と相談し、症状やライフスタイルに合った治療法の選択が重要」と結んだ。国内初の経口TYK2阻害剤、デュークラバシチニブの作用機序　乾癬ではTNF-α、IL-17、IL-23といったサイトカインが関与し、ケラチノサイトの過剰な増殖が生じる。デュークラバシチニブは、これらのサイトカインのシグナル伝達を制御するJAKファミリーの1つであるTYK2の機能制御部位に結合し、分子内相互作用により触媒部位の構造を変化させ、ATPの結合を妨げることでTYK2の活性化を阻害する。デュークラバシチニブは選択性が高く、同じくJAKファミリーに属するJAK-1、JAK-2およびJAK-3には影響しない。良好な安全性プロファイルと有効性維持の可能性について言及　中等症～重症の局面型皮疹を有する乾癬患者を対象として、デュークラバシチニブ（1日1回投与）とプラセボおよび経口PDE4阻害薬アプレミラスト（1日2回投与）を比較した国際共同第III相試験 POETYK PSO-1試験（日本人含む）4）および海外第III相試験 POETYK PSO-2試験5）の結果は以下のとおり。・POETYK PSO-1試験の主要評価項目である投与16週のPASI 75※1およびsPGA 0/1※2達成率について、デュークラバシチニブ群（332例）では58.4％および53.6％が達成し、プラセボ群（166例）の12.7％および7.2％に対する優越性が認められた。また、副次評価項目としたアプレミラスト群（168例）との比較においても有意な有効性の改善が示された。・デュークラバシチニブ群のPASI達成率の改善は、投与52週目まで認められ、本剤の有効性は長期に持続する可能性が示された。・POETYK PSO-2試験において、投与24週目にPASI 75およびsPGA 0/1を達成した患者をデュークラバシチニブ群（118例）またはプラセボ群（119例）に再ランダム化したところ、52週目時点においてプラセボ群の31.3％がPASI 75改善率を維持し、23.5％がsPGA 0/1を維持していることが示された。・両試験の統合解析において、16週までの重篤な有害事象の発現割合は、デュークラバシチニブ群で842例中15例、1.8％であり、プラセボ群の419例中12例、2.9％やアプレミラスト群422例中5例、1.2％と比較して重篤な有害事象や死亡の増加は見られなかった6）。乾癬治療を改善する選択肢として期待　デュークラバシチニブは、「既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症」を効能又は効果として、11月16日に上市された。森田氏は「本剤は1日1回投与の経口薬で、注射剤よりも患者の負担が低い。他の治療法と併用することで、実臨床での乾癬治療が改善されることも期待される」と述べて講演を締めくくった。※1：皮疹の重症度がベースラインから75%改善した状態※2：医師による静的総合評価＜参考＞1）De Korte J, et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:140-147.2）根本治ほか. 日皮会誌. 2003;113:2059-2069.3）大久保ゆかりほか. 日皮会誌. 2007;117:2495-2505.4）社内資料：国際共同第III相臨床試験（IM011046試験）［POETYK PSO-1］（承認時評価資料）5）社内資料：海外第III相臨床試験（IM011047試験）［POETYK PSO-2］（承認時評価資料）6）第36回 日本乾癬学会学術大会 一般演題【治療2】99

第67回　アトピー性皮膚炎と尋常性乾癬。こんな人が多い、気がする？ゆるい皮膚科勤務医デルぽんです☆普段の診療でもよくみかけるアトピー性皮膚炎の患者さん。それより数は少ないものの、ちらほらと受診される尋常性乾癬の患者さん。それぞれに、こんな雰囲気の人が多いかも？　と思う、私の中での個人的な「患者像」を漫画にしてみました。毎月まじめに通ってきてくれるアトピー性皮膚炎の患者さんに多いのが、まじめできっちりしたタイプ。残りの薬の本数を細かく教えてくれたり、皮膚症状についての質問が細かかったりします。血液型占いでいうとA型っぽいイメージ。反対に、尋常性乾癬の患者さんに多いのは、ざっくりとしていておおらか？　なタイプ。2～3ヵ月に1度、決まった薬をもらいに来て、腰など塗りにくい場所に皮疹が残っていても、本人はあまり気にしていなかったりします。血液型占いでいうとO型のイメージ。あくまで私が個人的に感じている傾向ですので、もちろん当てはまらない方もいます。ですが、なんとなく、こんな傾向があるように思っています。日々、皮膚科診療に携わる先生方、いかがでしょうか？「好発年齢やそれまでの経過、皮膚症状の特徴などが、こうした傾向に影響しているのかな～」などと、想像してみたりするのでした。それでは、また〜！

　海外ではすでに広く使用されている経口ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害薬アプレミラストについて、血管炎症および心臓代謝機能との関連を評価した米国・ペンシルベニア大学医学大学院のJoel M. Gelfand氏らによる第IV相非盲検非無作為化試験の結果が示された。　乾癬は代謝疾患および心血管疾患と関連する炎症性の疾患であり、アプレミラストによる治療では体重減少を引き起こす可能性が知られている。今回の検討で、大動脈血管炎症との関連性は中立的であること、心血管代謝バイオマーカーのサブセットと可変ではあるが概して有益な関連性があること、内臓脂肪・皮下脂肪の減少と関連することが示され、結果を踏まえて著者は、「アプレミラストは心血管代謝疾患および乾癬を有する患者に対して、全体としてベネフィットをもたらす可能性があることが示唆された」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年9月21日号掲載の報告。　研究グループは、アプレミラストと大動脈血管炎症との関連性について、18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）PET/CT、心臓代謝マーカー（16週時主要アウトカム）、および腹部脂肪組成による評価を、単群非盲検非無作為化介入試験にて行った。試験は米国内7ヵ所の皮膚科部門で、期限を知らされていない研究者によって画像診断と検査結果の測定が行われた。被験者はアプレミラスト30mgを1日2回投与された。　主要評価項目は、ベースラインと比較した16週時点および52週時点で評価した大動脈血管炎症（FDG-PET/CTで測定）、68の心臓代謝バイオマーカー、および腹部脂肪組成（CTで測定）であった。　主な結果は以下のとおり。・画像診断および検査は、2017年4月11日～2021年8月17日に行われ、70例の患者（平均［SD］年齢47.5［14.6］歳、男性54例［77.1％］、黒人4例［5.7％］、白人58例［82.9％］）が評価を受けた。・16週時点では、大動脈血管炎症についてベースラインとの変化は認められなかった（target to background ratio[TBR]：－0.02、95％信頼区間[CI]：－0.08～0.05、p＝0.61）。なお52週時点においても変化が認められなかった（TBR：－0.07、95％CI：－0.15～0.01、p＝0.09）。・16週時点で、IL-1β、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェチュインA、および分岐鎖アミノ酸の潜在的に有益な減少が観察された。・52週時点ではベースラインと比べて、フェリチン、β-ヒドロキシ酪酸、アセトン、およびケトン体の減少が観察され、アポリポ蛋白A-1は増加したが、コレステロール流出は減少した。・皮下脂肪と内臓脂肪は16週時点で約5～6％減少し、52週時点でも維持されていた。

　2022年9月15日、マルホ主催によるプレスセミナーが開催され、同年8月に発売されたアトピー性皮膚炎（AD）のかゆみの治療薬、抗IL-31受容体A抗体ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）について、京都大学医学研究科の椛島 健治氏が講演を行った。かゆみは、AD患者の生活の質（Quality of Life：QOL）を著しく低下させる。椛島氏は、「これまでADのかゆみを有効に抑えることが困難だった。かゆみを改善し、ADを早期に良くしていくことが本剤の狙いであり、画期的ではないか」と述べた。　ADは、増悪・寛解を繰り返す、かゆみのある湿疹を特徴とする慢性の皮膚疾患である。その病態は、皮膚バリア機能異常、アレルギー炎症、かゆみの3要素が互いに連動し、形成される（三位一体病態論）。国内には推計約600万人のAD患者がおり、年々増加傾向にある。このように身近な疾患であるADは、治療法も確立されているかのように見える。しかし、AD患者の悩みは深刻だ。かゆみで「眠れない」「集中できない」悩めるAD患者　AD患者は、蕁麻疹、乾癬、ざ瘡や脱毛症患者の中でQOLが最も障害されている。その要因の1つに、かゆみ症状が挙げられる。かゆみに伴う掻破行動は、皮膚症状の悪化を招くだけでなく、さらにかゆみを増強させる悪循環（イッチ・スクラッチサイクル）を引き起こす。ADのかゆみは強く、かゆみ閾値の低下、抗ヒスタミン薬が効きにくい、嗜癖的掻破行動、夜間の強いかゆみ、増悪因子が多数あるなどの特徴があり、治療に難渋する医師も多いという。実際、医師のアンケート調査において、13歳以上のAD患者の約30％はかゆみコントロールが不十分であるとされている。　AD患者にとって、治療目標の最たるものは「かゆみをなくしたい」である。AD患者は、とくに夜～就寝後の時間帯でかゆみを強く感じる。約半数がかゆみによって寝付けず、途中で目覚めるともいわれ、睡眠が大きく障害されていることがわかる。さらに、仕事への影響も深刻であり、約30％が「仕事ができない」という。それにもかかわらず、AD患者に薬物治療で不満な点を尋ねると、「かゆみが十分に改善されない」が最も多く、「皮膚症状が十分に改善されない」よりも多かった。かゆみの対策は、長く臨床上のアンメットニーズとなっていた。アトピー性皮膚炎のかゆみメディエーター　IL-31の登場　IL-31は、かゆみを誘発するサイトカインであり、ADに伴うかゆみの発生に深く関与している。ADの病態において、活性化Th2細胞から産生されたIL-31は、神経細胞などに発現するIL-31受容体Aに結合し、神経伝達を介して脳にかゆみを伝える。同氏らは、十数年前よりIL-31に着目し、抗IL-31受容体A抗体ミチーガの創製元である中外製薬および、製造販売元であるマルホと共に開発を行ってきた。ミチーガは早期からかゆみを改善　ミチーガは、IL-31受容体Aを競合的に阻害することでかゆみの抑制作用を示す、世界初の抗体医薬品である。全国69施設が参加した国内第III相臨床試験において、既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有するAD患者を対象に、有効性と安全性が検討された。　主要評価項目である投与開始16週後のそう痒VAS※変化率は、プラセボ群（72例）で－21.39％、ミチーガ群（143例）で－42.84%であり、ミチーガ群で有意にかゆみが改善した。かゆみの改善は初回投与の1日後から観察され、「かゆみを抑える効果が非常に早い」（同氏）。そのほか、睡眠やQOLも有意に改善したことが示された。一方、主な副作用は、皮膚感染症（18.8％）、AD（18.5％）であった。同氏は、本剤使用時の留意点として「かゆみが治まってもしっかり塗り薬は続けてほしい」ことを患者に伝えるべき、とした。　従来の治療法は炎症抑制作用を主なターゲットとする一方、本剤は、患者の主訴であるかゆみに着目した薬剤である。かゆみに対する新たな治療選択肢が広がることにより、AD患者の早期のかゆみ改善およびQOL改善に寄与することを期待したい。　なお、本剤は最適使用推進ガイドライン対象品目となっている。※そう痒VAS（Visual Analogue Scale）：0をかゆみなし、100を想像されうる最悪のかゆみとして患者が評価

　メトトレキサート（MTX）は関節リウマチを含む炎症性疾患の治療で幅広く使用されているが、低用量MTX曝露は悪性黒色腫のリスク増大と関連することが、オーストラリア・アルフレッド病院のMabel K. Yan氏らが行ったシステマティック・レビューとメタ解析の結果、示された。ただし、著者は結果を踏まえて、「リスク増大の絶対値は取るに足らないもので、現実的な影響は無視できるものだ」としている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月31日号掲載の報告。　研究グループは、MTX曝露が悪性黒色腫のリスク増大と関連するかをシステマティック・レビューとメタ解析で調べた。　創刊～2022年5月12日のMEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.govを検索して、適格試験を特定。低用量MTX曝露被験者と非曝露被験者を比較して悪性黒色腫のオッズ比（OR）またはリスク比（RR）を評価していたケースコントロール試験、コホート試験、無作為化臨床試験（RCT）を適格試験とした。言語については限定しなかった。　2人のレビュアーがそれぞれ試験特性とアウトカムデータを抽出。Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology（MOOSE）ガイドラインを用いて解析を行い、試験の質の評価は、RCTはコクランバイアスリスクツールを用い、コホート試験とケースコントロール試験についてはJoanna Briggs Institute Checklistを用いた。　ケースコントロール試験からのオッズ比と、コホート試験またはRCTからの相対リスクまたはハザード比（HR）をプールし、ランダム効果モデルメタ解析を行った。　事前に規定したアウトカムは、低用量MTX曝露被験者と非曝露被験者を比較した悪性黒色腫のオッズ比、ハザード比、リスク比であった。　主な結果は以下のとおり。・検索により、17試験（RCT 8、コホート試験5、ケースコントロール試験4）が適格として包含された。・主要解析には、12試験・悪性黒色腫1万6,642例がプールされた。MTXの適応症は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患であった。残りの5試験は不明であった。・曝露群は非曝露群と比較して、悪性黒色腫のリスクがわずかに増大した（プール相対リスク：1.15、95％信頼区間[CI]：1.08～1.22）。しかし、この関連は、最大規模の試験を除外して行った感度解析では維持されなかった（1.11、1.00～1.24）。・類似のリスク推定値は、MTX曝露群vs.免疫調節薬単独群または免疫調節薬＋MTX群を比較群とするサブグループ解析や、MTXの適応症が関節リウマチの場合に示唆された。・悪性黒色腫の地理的罹患率を用いて算出した有害必要数（number needed to harm：NNH）は、オーストラリアでは1万8,630例、北米では4万1,425例であった。■関連記事メトトレキサート、重症円形脱毛症に有効

第15回　ないがしろにできない高齢者の関節痛、その注意点は？―Key Point―急性の単関節炎では、化膿性関節炎、結晶性関節炎（痛風/偽痛風）、関節内出血（外傷、血友病）を考える結晶性関節炎と化膿性関節炎は合併することがある関節液の白血球が5万/μL以上なら化膿性を示唆するが、それ以下でも否定はできない症例：81歳 男性主訴）左膝関節痛現病歴）2週間前に左肘関節痛あり。整形外科でシャント感染を疑われたが、治療ですぐに軽快。昨日深夜の転倒後から左膝関節腫脹を伴う関節痛あり。夕方からは発熱もあった。本日近医の検査でCRP 22だったため、救急室に紹介受診となった。既往歴）アルツハイマー型認知症、糖尿病腎症：3年前に血液透析を開始身体所見）意識清明、体温38.6℃、血圧149/61mmHg、脈拍108回/分、呼吸回数20回/分、SpO2 100%（室内気）眼瞼結膜は軽度の蒼白あり、胸腹部に異常所見なし、左膝関節に腫脹/熱感/圧痛あり経過）血液検査でWBC 12,000/μL、Hb 10.8 g/dL、Cr 6.15 mg/dL、CRP 23.9 mg/dLであった左膝関節のレントゲン写真では半月板に線状の石灰化を認めた関節穿刺を施行し、やや混濁した黄色の関節液を採取した（図1）。関節液のWBCは 9,000/μL（好中球86％）であった。白血球に貪食された菱形および長方形の結晶を認めた（図2）グラム染色および関節液培養では細菌を検出しなかった偽痛風と診断しNSAIDsにて軽快した画像を拡大する◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者における関節痛の訴えは多い化膿性関節炎を見逃すと関節の機能障害が起こる急性vs.慢性、単関節vs.多関節、炎症性vs.非炎症性を区別することで、鑑別診断を絞り込むことができる【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症か。急性は2週間以内、慢性は6週間以上の症状持続である単関節炎か多関節炎か。単関節炎は1つの関節、多関節炎は5関節以上の関節に炎症がある【STEP2-2】炎症性か非炎症性か炎症性では30分以上続く朝のこわばり（多くは1時間以上）、安静後に増悪、体を動かしていると次第に改善する関節に熱感、発赤、腫脹があれば炎症性である炎症性は血沈やCRP上昇を認める【STEP3】鑑別診断を絞り込む2）3）脊椎関節炎には反応性関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、強直性脊椎炎、分類不能脊椎関節炎が含まれる（表1）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）MKSAP19. Rheumatology. 2022. p1-17.2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21th edition. 2022 p2844-2880.3）山中 克郎ほか. UCSFに学ぶできる内科医への近道. 南山堂. 2012. p211-221.

　クローン病や潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患の治療は生物学的製剤の出現により大きく変化している。しかし、中等度以上の活動性を有するクローン病症例の中には、生物学的製剤の効果が得られない患者、時間の経過と共に効果が消失する患者、あるいは副作用により治療が中断される患者が少なくなく、いまだに新たな作用機序を有する治療薬の追加が求められているのが現状である。　わが国で乾癬などに対して2019年から承認され使用されている、IL-23p19阻害薬のリサンキズマブのクローン病寛解導入に対する有用性を明らかにした第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ADVANCE試験とMOTIVATE試験）の結果が、2022年5月のLancet誌に掲載された。この2つの試験は適格条件の違いがあるものの、従来型の治療ないしは生物学的製剤の効果が不十分であった中等度以上の活動性クローン病患者を対象としたRCTで、12週後のリサンキズマブ群の臨床的寛解率と内視鏡的奏効率がプラセボ群に比して有意に高率であり、一方、有害事象の発生率はプラセボと同等であったと報告されている。この結果は、既存の生物学的製剤を用いても寛解導入に難渋している患者に対する大きな福音と思われる。　最近、クローン病治療に関する臨床研究におけるエンドポイントは、従来のクローン病活動指数（CDAI）に加えて内視鏡的効果を主要評価とするものが主流となりつつある。すなわち、クローン病治療のパラダイムシフトを反映し、再発リスクの低減、入院率の低下、ステロイドフリーの増加、腸管切除の減少など長期的な予後の改善に関連する内視鏡的治癒を治療目標とする試験が増えている。本研究はCDAI、便の回数、腹痛スコア、および全患者の中央判定による内視鏡的評価を網羅しており、今後、評価方法のモデルとなるかもしれない。　一方、リサンキズマブの臨床的寛解率は40％であり、今後、反応性の予測因子に関する分析が重要である。IL-12とIL-23を標的とするデュアル阻害剤であるウステキヌマブと異なり、リサンキズマブはIL-23p19に対する選択的なモノクローナル抗体である。リサンキズマブの有効性と安全性を検証するために、異なる作用機序を有する他の生物学的製剤と比較する試験が必要であり、現在進行中であるリサンキズマブとウステキヌマブの効果を検討する試験（SEQUENCE、NCT04524611）の結果が注目される。

　世界中の小児・青少年の約1％が尋常性乾癬にさらされているというが、また1つ朗報がもたらされた。中等症～重症の尋常性乾癬を有する小児に対し、生物学的製剤イキセキズマブの投与について、108週の長期的な有効性と安全性が確認されたことを、米国・ノースウェスタン大学フェインバーグ校のAmy S Paller氏らが報告した。　患者報告に基づくアウトカム改善と客観的測定による完全な皮膚クリアランスが示され、得られた奏効率は試験期間中維持されていた。また安全性は、同一集団において以前に報告された所見と一致しており、イキセキズマブ治療の既知の安全性プロファイルと一致していたという。JAMA Dermatology誌2022年5月号掲載の報告。　研究グループは、中等症～重症の尋常性乾癬を有する小児におけるイキセキズマブの有効性と安全性を評価する多施設共同無作為化試験「IXORA-PEDS試験」を行った。　被験者は、6～18歳未満、中等症～重症の尋常性乾癬を有し、スクリーニング時およびベースラインにおいてPsoriasis Area and Severity Index（PASI）スコア12以上、static Physician's Global Assessment（sPGA）スコア3以上、乾癬の影響を受ける体表面積（BSA）が10％以上で、光線療法または全身療法の対象患者であり、局所療法ではコントロール不良の乾癬を有している患者を適格とした。　被験者は、体重ベース用量のイキセキズマブを4週ごとに投与する群またはプラセボ投与群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。12週間のプラセボとの比較検討後に、患者は48週間の非盲検下でのイキセキズマブ維持療法を受けた（12～60週）。その後に最終的に108週まで試験は延長された。またサブ試験として、60週以降のイキセキズマブ無作為化中止試験の評価が行われた。　108週時点の有効性のアウトカムは、ベースラインからの75％（PASI 75）、90％（PASI 90）、100％（PASI 100）改善の達成患者の割合、sPGAスコア0～1または0達成患者の割合、およびItch Numeric Rating Scaleスコアがベースラインから4ポイント以上の改善であった（いずれも対レスポンダーで算出）。安全性アウトカムは、有害事象（AE）の評価（治療関連の緊急的AE、重篤AE、とくに注目すべきAEなどを含む）、および症状を認める身体領域のベースラインからの改善などであった（いずれも対レスポンダーで算出）。　カテゴリーアウトカムに関する紛失データは、修正nonresponder imputation（NRI）法を用いて補完が行われた。データ解析はintention-to-treatを原則とし、2021年5月～10月に行った。　主な結果は以下のとおり。・総計171例（平均年齢13.5歳［SD 3.04］、女児99例［57.9％］）が、イキセキズマブ群（115例）またはプラセボ群（56例）に無作為に割り付けられた。・166例が維持療法期に組み込まれ、うち139例（83.7％）が108週の試験を完了した。・主要および副次エンドポイントは108週まで維持された。PASI 75を達成した患者割合は91.7％（86/94例）、PASI 90は79.0％（74/94例）、PASI 100は55.1％（52/94例）、sPGA0または1達成割合は78.3％（74/94例）およびsPGA0達成割合は52.4％（49/94例）であった。Itch Numeric Rating Scaleスコア4ポイント以上改善を報告した患者は55/70例（78.5％）であった。・108週時点で、爪乾癬の消失を報告した患者割合は68.1％（19/28例）、掌蹠乾癬の消失は90.0％（9/10例）、頭皮乾癬の消失は76.2％（63/83例）、性器乾癬の消失は87.5％（21/24例）であった。・試験期間の48週～108週の間に、炎症性腸疾患やカンジダ感染症の新規症例などは報告されず、新しい安全性に関する所見は認められなかった。

2種のIL-17を直接阻害する乾癬治療薬「ビンゼレックス皮下注160mgシリンジ／オートインジェクター」提供：ユーシービージャパン（2022年4月現在）今回は、ヒト化抗ヒトIL-17A/IL-17Fモノクローナル抗体製剤「ビメキズマブ（遺伝子組換え）（商品名：ビンゼレックス皮下注160mgシリンジ／オートインジェクター、製造販売元：ユーシービージャパン）」を紹介します。本剤は、乾癬の症状の原因となる炎症性サイトカインIL-17AとIL-17Fを選択的かつ直接的に阻害することで、強力な炎症抑制効果が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症の適応で、2022年1月20日に承認され、同年4月20日から発売されています。なお、次のいずれかを満たす患者に投与されます。光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10％以上に及ぶ患者。難治性の皮疹または膿疱を有する患者。＜用法・用量＞通常、成人にはビメキズマブ（遺伝子組換え）として、1回320mgを初回から16週までは4週間隔で皮下注射し、以降は8週間隔で皮下注射します。なお、患者の状態に応じて16週以降も4週間隔で皮下注射可能です。＜安全性＞臨床試験で報告された主な副作用は、口腔カンジダ症（13.2％）、鼻咽頭炎（5.1％）、毛包炎（1.7％）、上気道感染（1.5％）、中咽頭カンジダ症（1.2％）、咽頭炎・結膜炎（1.1％）などでした。また、重大な副作用として、重篤な感染症、好中球数減少（各0.5％）、炎症性腸疾患（0.1％未満）、重篤な過敏症反応（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、乾癬の症状の原因となる炎症性物質の働きを抑えることで皮膚の炎症などの症状を改善します。2.薬の使用により感染症にかかりやすくなる場合があるので、発熱、寒気、体がだるいなどの症状が現れた場合には、医師にご連絡ください。3.この薬を使用している間は、生ワクチン（BCG、麻疹・風疹混合/単独、水痘、おたふく風邪など）の接種はできないので、接種の必要がある場合には医師に相談してください。4.口腔内や舌の痛み、白い苔のようなものが付着する、味覚がおかしく感じるなどの症状が現れた場合には、医師にお申し出ください。5.感染症を防ぐため、日頃からうがいや手洗いを行い、規則正しい生活を心掛けてください。また、衣服は肌がこすれにくくゆったりとしたものを選びましょう。高温や長時間の入浴によりかゆみが増すことがあるので、温度はぬるめにして長い入浴はできるだけ避けましょう。＜Shimo's eyes＞乾癬の治療として、副腎皮質ステロイドあるいはビタミンD3誘導体の外用療法、光線療法、または内服のシクロスポリン、エトレチナートなどによる全身療法が行われています。近年では、多くの生物学的製剤が開発され、既存治療で効果不十分な場合や難治性の場合、痛みが激しくQOLが低下している場合などで広く使用されるようになりました。現在発売され乾癬に適応を持つ生物学的製剤は、本剤と同様にIL-17Aの作用を阻害するセクキヌマブ（商品名：コセンティクス）、イキセキズマブ（同：トルツ）およびブロダルマブ（ルミセフ）、IL-23阻害薬のグセルクマブ（トレムフィア）、リサンキズマブ（スキリージ）、ウステキヌマブ（ステラーラ）、チルドラキズマブ（イルミア）、TNF阻害薬のアダリムマブ（ヒュミラ）、インフリキシマブ（レミケード）およびセルトリズマブ ペゴル（シムジア）などがあります。本剤の特徴は、IL-17Aに加えてIL-17Fにも結合することです。乾癬の病態において、IL-17AとIL-17Fはそれぞれ独立して炎症を増幅すると考えられているため、両方を直接阻害することで、強力な炎症抑制効果が期待できます。また、16週以降の投与間隔は8週間隔、患者さんの状態に応じて16週以降も4週間隔を選択することができます。安全性に関しては、ほかの生物学的製剤と同様に、結核の既往歴や感染症に注意する必要があります。投与に際しての安全上の留意点については、日本皮膚科学会「乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2018年版）」「ビメキズマブ使用上の注意」等で参照できると思います。本剤には2種類の剤形（シリンジ、オートインジェクター）が存在しますが、2022年6月時点においては医療機関で投与が行われます。薬局では感染症や口腔カンジダ症の兆候がないか聞き取り、必要に応じて生活上のアドバイスを伝えるなど、治療中の患者さんをフォローしましょう。参考1）PMDA 添付文書　ビンゼレックス皮下注160mgシリンジ／ビンゼレックス皮下注160mgオートインジェクター2）UCB Japan 医療関係者向けサイト

　乾癬における全身性治療薬の、投与中止後の再発までの期間について、フランス・CHU PoitiersのMarie Masson Regnault氏らがシステマティックレビューの結果、生物学製剤は経口全身性薬剤よりも、中止後の再発までの期間が長いこと、生物学的製剤の中ではIL-23阻害薬が再発までの期間が最も長かったことを明らかにした。乾癬では寛解達成後、どのタイミングで全身性治療を中止するかの決定が重要な問題となっている。著者は、「今回の所見は、間欠的な治療が必要な場合の全身性治療薬の選択について、臨床的な影響を与えることになるだろう」とまとめている。American Journal of Clinical Dermatology誌オンライン版2022年4月30日号掲載の報告。IL-23阻害薬vs.IL-17阻害薬で治療中止後の再発までの期間延長を観察　研究グループはシステマティックレビューにて、乾癬患者の全身性治療中止後の再発までの期間を評価した。PubMed、Cochrane Library、Embaseのデータベースを系統的に検索し、乾癬患者への全身性治療中止後の再発までの期間を報告している無作為化試験を特定し、さらに著者は製薬会社に問い合わせ、特定公表論文の欠落データについて提供を受けた。各公表論文では、乾癬再発までの期間と投与中止のタイミングが慎重に評価されていた。検討では、投与中止時の乾癬コントロールのレベルと乾癬再発の定義が考慮された。　乾癬患者の全身性治療中止後の再発までの期間を評価した主な結果は以下の通り。・システマティックレビューには、2021年4月以前に公表された30本の論文が含まれた。・メトトレキサートおよび/またはシクロスポリンの従来薬による全身性治療に焦点を当てた論文が4本、腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬に焦点を当てた論文が9本、IL-17阻害薬に焦点を当てた論文が8本、IL-12/23またはIL-23阻害薬に焦点を当てた論文が8本、トファシチニブとアプレミラストに焦点を当てたものが1本であった。・投与中止時の乾癬治療成功の評価については、さまざまな定義が使用されていた。同様に、乾癬再発の定義に使用された基準もばらつきが認められた。薬物間の比較は、ほとんどの薬物が間接的な評価（すなわち試験全体での評価）であった。・最大PASI改善の50％が失われる期間を考慮すると、乾癬再発までの期間中央値は、生物学的製剤（12～34週間）よりも従来の全身性治療薬（～4週間）が短かった。・PASI 90の消失など厳格な再発基準を使用した場合、IL-23阻害薬（21～42週間）vs.IL-17阻害薬（7～24週間）で、治療中止後の再発までの期間延長が観察された。

1 疾患概要■ 定義・分類若年性特発性関節炎（JIA）は16歳未満に発症し6週間以上持続する原因不明の慢性関節炎の総称である。発症から6ヵ月までの臨床像から、（1）全身型、（2）少関節炎、（3）rheumatoid factor（RF）陰性多関節炎、（4）RF陽性多関節炎、（5）乾癬性関節炎、（6）腱付着部炎関連関節炎、（7）分類不能型の7病型に分類され1）、また治療の視点から、全身型、関節型、症候性の3つに整理されている（図1）。図1　JIAの病型分類と関節型JIAの位置付け画像を拡大する6歳未満に発症した原因不明の慢性関節炎は、発症から6ヵ月以内の臨床症状や検査所見から7病型に分類される。また、治療の観点から、全身型JIA、関節型JIA、症候性JIAの3つに分類するが、このうち関節型JIAとは、主に少関節炎JIA、RF陰性およびRF陽性多関節炎JIAを指し、全身型JIAで発症し、全身症状が消退しても関節炎が遷延するものも含まれる。関節型JIAとは、主に（2）少関節炎JIAと（3）RF陰性および（4）RF陽性多関節型JIAの3病型を指す。少関節炎JIAと多関節炎JIAは炎症関節の数で区分されており、前者は4関節以下、後者は5関節以上と定義されている。また、（1）全身型JIAの約20％は、その後、全身症状（発熱、皮疹など）を伴わず関節炎が遷延する経過をとるため（全身型発症多関節炎）、関節型JIAに含められている。■ 疫学わが国のJIAの有病率は小児10万人当たり8.8～11.6と報告され、推定患者数は2,893人である。また、JIAの病型の比率2）は、全身型41.2％、少関節炎20.2％、RF陰性多関節炎13.7％、RF陽性多関節炎18.2％であることから、関節型JIAの患者数は約1,700人程度と推定される。■ 病因関節型JIAの病因は不明であるが、抗核抗体陽性例が多い少関節炎JIAやRF陽性多関節炎JIAは自己免疫疾患の1つと考えられている。また、後述する生物学的製剤biologic disease modifying anti-rheumatic drugs（bDMARDs）の有効性から、関節型JIAの病態形成にTNFやIL-6などの炎症性サイトカインや、T細胞活性化が関与していることは明らかである。■ 症状1）関節症状関節は腫脹・発赤し、疼痛やこわばり、痛みによる可動域制限を伴う。関節炎は、少関節炎JIAでは大関節（膝、足、手）に好発し、多関節炎JIAではこれに小関節（指趾、頸椎など）が加わる。しかし、小児では本人からの関節症状の訴えは少ない。これは小児では痛みを具体的に説明できず、痛みを避ける動作や姿勢を無意識にとっているためと考えられる。そのため、起床時の様子や午前中の歩行容姿、乳児ではおむつ交換時の激しい啼泣などから、保護者が異常に気付くことが多い。2）関節外症状関節症状に倦怠感や易疲労感を伴う。関節症状と同様、倦怠感は起床時や午前中に強いが、午後には改善して元気になる。そのため、学校では午前中の様子をさぼりや無気力と誤解されることがある。微熱を伴うこともあるが高熱とはならず、皮疹もみられない。少関節炎JIAを中心に、JIAの5～15％に前部ぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）がみられる。関節炎発症から6年以内に発症することが多く、発症リスクとして、4歳未満発症と抗核抗体陽性が挙げられている。また、発症早期には自覚症状（眼痛、羞明）に乏しい。そのため、早期診断には眼症状がなくても定期的な眼科検診が欠かせない。■ 予後適切な治療により長期寛解が得られれば、JIAの約半数は無治療寛解（off medication寛解）を達成する。ただその可能性は病型で異なり、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎では過半数が無治療寛解を達成するが、RF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAでは、その達成率は低い（図2）。完治困難例の関節予後は不良であり、不可逆的な関節破壊による機能障害が進行し、日常生活に支障を来す。しかし、わが国では2008年にJIAに対する最初のbDMARDsが認可され、今後は重篤な機能障害に至る例は減少することが期待されている。少関節炎JIAに好発するぶどう膜炎は治療抵抗性であり、ステロイド点眼で寛解しても減量や中止後に再燃を繰り返す。そのため、眼合併症（帯状角膜変性、白内障、緑内障など）が経過とともに顕在化し、視機能が障害される。ぶどう膜炎についても、2016年にbDMARDsの1つであるアダリムマブ（adalimumab：ADA）が非感染性ぶどう膜炎で認可され、予後の改善が期待されている。図2　JIAの病型別累積無治療寛解率画像を拡大する鹿児島大学小児科で治療した全身型89例および多関節型JIA196例、合計285例のうち、すべての治療を中止し、2年間寛解状態を維持したものを、無治療寛解と定義し、その累積達成率を病型毎に検討した。その結果、JIA285例全体の累積無治療寛解率は罹病期間5年で33.1％であったが、病型別の達成率では、RF陽性多関節炎JIAと全身型発症多関節型JIAで低値であった。* 全身型で発症し、全身症状消失後も関節炎が遷延する病型**全身型で発症し、疾患活動期には関節炎と全身症状を伴う病型2 診断　（検査・鑑別診断も含む）持続する原因不明の関節炎がJIAの必須要件であるが、特異的な所見に乏しいために診断基準は確立されていない。したがって、臨床症状や検査所見を参考にJIAの可能性を検討し、鑑別疾患を除外して初めて診断される。■ 臨床症状関節炎は固定性・持続性で、しばしば倦怠感や易疲労性を伴う。関節症状（関節痛、こわばり感）は起床時や朝に強く、時間とともに改善する。高熱や皮疹はみられない。■ 検査所見抗環状シトルリン化ペプチド抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody ：ACPA）が陽性であればRF陽性多関節炎JIAの可能性が高い。一方RFは、RF陽性多関節炎JIAでは必須であるが、他のJIA病型では陰性であり、むしろシェーグレン症候群や混合性結合組織病での陽性率が高い。したがって、ACPAやRFが陰性でもJIAを否定できず、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎JIAの可能性を検討する必要がある。MRIや関節エコー検査における肥厚した関節滑膜や炎症を示唆する所見は、関節型JIAの早期診断に有用であるが、JIAに特異的な所見ではない。一方、X線検査による関節裂隙の狭小化や骨糜爛などの破壊像はJIAに特異性が高いものの、早期診断には役立たない。MMP-3の増加は関節炎の存在や関節破壊の進行予知に有用である。しかし、健康幼児のMMP-3はほとんどが測定感度以下であるため、正常値であっても慎重に判断する。また、MMP-3の評価にはステロイドの影響を除外する必要がある。■ 鑑別疾患小児の関節痛に対する鑑別疾患を、疼痛部位や臨床経過、随伴症状、検査所見を含めて図3に示す。図3　疼痛部位や経過、臨床所見からみた小児の関節痛の鑑別疾患画像を拡大する年齢別には、乳幼児では悪性疾患（白血病）や自己炎症性疾患、年長児では他の膠原病やリウマチ性疾患、線維筋痛症、悪性疾患（骨肉腫）などを中心に鑑別する。一方、感染症や若年性皮膚筋炎との鑑別は全年齢にわたって必要である。関節炎に発熱や皮疹を伴う場合は、皮膚筋炎や全身性エリテマトーデスなどの膠原病疾患だけでなく、全身型JIAやブラウ症候群などの自己炎症性疾患を鑑別する。特に白血病や悪性疾患については、JIAとして治療を開始する前に除外しておくことは重要である。白血病を含む小児腫瘍性疾患1,275例を検討した報告では、発症時に関節炎を伴う例が102例（8％）存在し、これを関節型JIA 655例と比較したところ、「男児」、「単関節炎」、「股関節炎」、「全身症状」、「夜間痛や背部痛」が悪性疾患のリスク所見であった。特に白血病の初期は末梢血が正常であることが多く、骨髄検査で除外しておくことが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標関節型JIAの治療目標は関節炎病態に寛解を導入し、破壊性関節炎の発生や進行を抑止することである。一方、JIAの約半数は、治療寛解を長期維持した後に治療中止が可能で、その後も再燃せずに無治療寛解を維持する（図2）。そのため、関節型JIAにおいても、その最終的な治療目標は永続性のある無治療寛解（完治cure）であり、この点がRAとの最も大きな違いである。■ 治療評価1）診察時の評価関節痛や倦怠感、朝のこわばりの持続時間などで評価する。小児では訴えが不明確で評価が難しため、保護者からもたらされる日常生活の情報（歩行容姿や行動量などの変化）が参考になる。理学所見では、活動性関節炎（関節腫脹や圧痛）の数や、関節可動域の変化で評価する。検査では、炎症指標（CRP、赤沈、血清アミロイドA）やMMP-3、関節エコー所見などが参考になる。2）疾患活動性の総合評価27関節を評価するJuvenile Arthritis Disease Activity Score（JADAS）27が臨床評価に用いられている（図4）3）。RAで用いられるDAS28と異なり、少関節炎JIAで好発する足関節炎の評価が可能である。JADAS27の評価項目はVisual analog scale （VAS、0-10cm）による（1）医師および（2）患児（または保護者）の評価、（3）活動性関節炎数（0-27）、（4）標準化赤沈値（［1時間値-20］/10、0-10）の4項目からなり、その合計スコア値（0-57）で評価する。なお、活動性関節炎とは、関節の腫脹または圧痛がある関節、圧痛がない場合は伸展屈曲負荷をかけた際に痛みがある関節と定義されている。また、JADAS27から標準化赤沈値を除いたスコア値を用いて、疾患活動性を寛解、低度、中等度、高度の4群にカテゴリー化するcut-off値も定義されている。3）寛解の種類と定義臨床寛解（clinical inactive disease）の定義は、（1）活動性関節炎、（2）活動性のぶどう膜炎、（3）赤沈値およびCRP値の異常、（4）発熱、皮疹、漿膜炎、脾腫、リンパ節腫脹がなく、（5）医師による総合評価が最小値で、（6）朝のこわばりが5分以下の6項目をすべて満たした状態である。また、この臨床寛解を治療により6ヵ月以上維持していれば治療（on medication）寛解、治療中止後も1年以上臨床寛解を維持していれば、無治療（off medication）寛解と分類される。図4　JADASを用いた関節型JIAの疾患活動性評価画像を拡大する医師および患児（または保護者）による総合評価、活動関節炎数、標準化赤沈値の集計したスコア値で疾患活動性を評価する。JADASには評価関節の数により、JADAS71、JADAS27、JADAS10の3つがあるが、臨床現場ではJADAS27が汎用されている。JADAS27では、DAS28で評価しない頸椎、両股関節、両足関節を評価する一方、DAS28で評価する両側の4-5MP関節、両肩関節は評価しない。疾患活動性を寛解、低活動性、中等度活動性、高度活動性の4群に分類する場合、標準化ESR値を除いた3項目の合計スコア値を用いる。その際のスコア値は、関節炎数が4関節以下の場合は、それぞれ0～1、0～1.5未満、1.5～8.5未満、8.5以上、関節炎数が5関節以上の場合は、それぞれ0～1、0～2.5未満、2.5～8.5未満、8.5以上と定義されている。■ 治療の実際（図5）4）関節型JIAの3病型のいずれも、以下の手順で治療を進める。また、治療開始後の臨床像の変化を、症状、理学所見、検査値、関節エコー、JADAS27などで評価し、治療の有効性と安全性を確認しながら治療を進める。図5　関節型JIAの治療手順画像を拡大する治療目標は無治療寛解である。予後不良因子のあるhigh risk群では、初期治療からNSAIDsにcsDMARDs(第1選択薬はMTX）を併用し、無効であれば生物学的製剤bDMARDsの追加併用を検討する。1）初期治療（1）1stステップ関節痛に対し、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）を開始するとともに、予後不良因子（RF、ACPA、関節破壊像、日常生活に重要な頸椎・股・手関節などの関節炎）の有無を検討する。JIAに保険適用のあるNSAIDsは、イブプロフェン（30～40mg/kg/日、分3、最大2,400mg/日）とナプロキセン（10～20mg/kg/日、分2、最大1,000mg/日）に限られている。また、NSAIDsで疼痛コントロールが不十分でQOLが著しく低下している場合、少量ステロイド薬（glucocorticoid：GC）を併用することがある。ただ、GCはその強い抗炎症作用でCRP値や関節痛を改善させても、関節炎病態を寛解させない。そのためGCは2ndステップの治療効果が確認されるまでの橋渡し的な使用に限定すべきであり、漫然と継続してはならない。予後不良因子がある場合は、速やかに2ndステップの治療を開始する。予後不良因子がない場合はNSAIDsのみで経過を診るが、2週間経過しても改善が得られなければ、2ndステップの治療に移行する。（2）2nd ステップ従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs：csDMARDs）をNSAIDsに追加併用する。第1選択薬はメトトレキサート（methotrexate：MTX）であり、globalな標準投与量は有効血中濃度（ピーク値5.8×10-7moles/L以上）が得られる10～15 mg/m2/週（分1、空腹時投与）である5）。しかし、わが国でのJIAでの承認投与量は4～10mg/m2/週であるため、MTX10mg/m2を週1回、空腹時に分1で投与するのが一般的な投与法である。また、副作用軽減を目的にフォリアミン5mgをMTX投与翌日に投与する。このMTXの投与量10mg/m2は、平均的な体格の小学生1年生で8mg、中学生1年生で15mgに相当する。RAでの上限投与量が16mgであることを考えれば、成人より相対的に高用量であるが、これは小児では、MTXの腎排泄が成人と比べて早いためである。そのため、小児では腎障害や骨髄抑制の発生は少ない。また、高齢者に多いMTXによる肺障害も極めてまれである。小児での主な副作用は嘔気や気分不良で、中学生以降の年長児ではほぼ必発である。そのため、訴えの強い小児では制吐剤の併用、就寝前の服用、剤型の変更などを検討する。なお、DMARDsには既感染の結核やB型肝炎ウイルス（HBV）を再活性化させる可能性がある。そのため、投与開始前に結核（T-spotや胸部Xp/CT）やHBV関連抗原/抗体（HBsAg、HBsAb、HBcAb）の検査を行って感染の有無を確認する。また、トキソプラズマやサイトメガロウイルス、ニューモシスチス肺炎や他の真菌感染症（β-D-glucan）の有無を検討しておくことも必要である。MTX開始後2ヵ月経過しても十分な効果が得られない場合、MTXを他のcsDMARDs （サラゾスルファピリジン［sulfasalazine］やイグラチモド［iguratimod/商品名：ケアラム］など）へ変更する選択肢もある。しかし、海外でその推奨度は低く、またcsDMARDsの効果発現までさらに数ヵ月を要すること、わが国ではJIAに保険適用のあるcsDMARDsはMTX以外にはないこともあり、他のcsDMARDsへの変更は現実的ではない。したがって、次の治療ステップである生物学的製剤（bDMARDs）の追加併用を検討する。（3）3rdステップ関節型JIAに保険適用のあるbDMARDsは、TNF阻害薬のエタネルセプト（Etanercept ：ETA）とアダリムマブ（Adalimumab：ADA）、IL-6阻害薬のトシリズマブ（Tocilizumab ：TCZ/同：アクテムラ）、T細胞選択的共刺激調整剤のアバタセプト（Abatacept：ABT/同：オレンシア）の4製剤のみである（表）。表　関節型JIAに保険適用のある生物学的製剤画像を拡大するa）TNF阻害薬ETNはTNF受容体（TNF-R2）とヒトIgG1Fcとの融合蛋白製剤であり、血中のTNFα/βと結合することで標的細胞表面上のTNF R2との結合を阻害し、TNFによる炎症誘導シグナルの伝達を抑制する。半減期が短く、0.4mg/kgを週2回皮下注で投与する。JIAで認可された剤形はETNを凍結乾燥させたバイアル製剤のみであり、家族が投与前に溶解液を調合する必要があった。その後、2019年にETN注射液を容れた目盛付きシリンジ製剤（同：エタネルセプトBS皮下注シリンジ「TY」が、また2022年にはエタネルセプトBS皮下注シリンジ「日医工」）がバイオシミラー製剤としてJIAで保険適用を取得し、利便性が向上した。ADAはTNF-αに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、中和抗体として標的細胞上のTNFα受容体へのTNF結合を阻害する。また、TNF産生を担う活性化細胞膜上に発現したTNFαとも結合し、補体を介した細胞傷害性（ADCC）によりTNF産生を抑制する。投与量は固定量で、体重30kg未満では20mgを、体重30kg以上では40mgを、2週毎に皮下注で投与する。わが国のJIA375例を対象とした市販後調査では、投与開始24週後のDAS寛解（DAS28-4/ESR＜2.6）達成率は、治療開始時の21.7％から74.7％に増加し、また難治性のRF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAにおいても、それぞれ61.9％、80.0％まで増加した。この市販後調査は、前向きの全例調査であることから、臨床現場（real world）での治療成績と考えられる。b）IL-6阻害薬TCZはIL-6受容体に対するヒト化モノクローナル抗体である。細胞膜上のIL-6受容体および流血中のsoluble IL-6受容体と結合し、IL-6のシグナル伝達を阻害し、炎症病態を制御する。4週ごとにTCZ 8mg/kgを点滴静注で投与する。RAに保険適用のある皮下注製剤や、TCZと同じ作用機序をもつサリルマブ（sarilumab/同：ケブザラ）はJIAでは未承認である。多関節型JIA132例を対象とした市販後調査（中間報告）では、投与開始28週後の医師による全般評価は、著効53％、有効42％であり、あわせて90％を超える例が有効と判断された。また、投与前と投与28週後の関節理学所見の変化を57例で検討すると、疼痛関節数（平均）は5.3から1.5へ、腫脹関節数（平均）は5.6から1.6へ減少し、赤沈値も32mm/時間から5mm/時間へと改善した。c）T細胞選択的阻害薬ABTはcytotoxic T lymphocyte associated antigen-4（CTLA-4）とヒトIgG1-Fcとの融合蛋白（CTLA-4-Ig）であり、抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）のCD80/86と強力に結合する。そのため、APCのCD80/86とT細胞のCD28との結合で得られる共刺激シグナルが競合的に遮断され、T細胞の過剰な活性化が抑制される。1回10mg/kgを4週ごとに点滴静注で投与する。皮下注製剤はJIAでは未承認である。1剤以上のcsDMARDに不応な関節型JIA190例を対象とした海外での臨床試験では、ACRpedi 50/70/90改善の達成率は投与4ヵ月時点でそれぞれ50/28/13％であった。また、引き続き行われた6ヵ月間のdouble blind期間においてABT群はプラセボ群と比較して有意な寛解維持率を示した。さらにその後の長期投与試験では、4年10ヵ月の時点でのACRpedi 50/70/90改善達成率はそれぞれ34/27/21％であり、有効性の長期継続が確認された。2）bDMARDs不応例の治療bDMARDs開始後は、その有効性と安全性を監視する。初めて導入したbDMARDsの投与開始3ヵ月後のDAS28が2.49以下であれば、2年以上の寛解が期待できるとした報告がある。しかし、臨床所見やJADASやDAS28スコアの改善が不十分で、bDMARDs不応と思われる場合は、治療変更が必要である。その際は、作用機序の異なる他のbDMARDsへのスイッチが推奨されている。Janus kinase（JAK）阻害薬は、分子標的合成（targeted synthetic：ts）DMARDsに分類され、bDMARDs不応例に対するスイッチ薬の候補である。JAKは、IL-2、 IFN-γ、IFN-αs、IL-12、IL-23、IL-6などの炎症性サイトカインの受容体に存在し、ATPと結合してそのシグナルを伝達する。JAK阻害薬はこのATP結合部位に競合的に結合し、炎症シグナル伝達を多面的に阻害することで抗炎症作用を発揮する。また、低分子化合物であるため内服で投与される。Rupertoらは、多関節炎JIA225例（関節型JIA184例、乾癬性関節炎20例、腱付着部炎関連関節炎21例）を対象にトファシニチブ（tofacitinib：TOF/同：ゼルヤンツ）の国際臨床試験を行った。まず18週にわたりTOF5mgを1日2回投与し、ACR30改善達成例を実薬群72例とプラセボ群70例の2群に分け、その後の再燃率を44週まで検討した。その結果、TOF群の再燃率は29％と低く、プラセボ群の53％と有意差を認めた（hazard比0.46、95％CI 0.27-0.79、p=0.0031）。現在、JIAに保険適用のあるJAK阻害薬はないが、バリシチニブ（baricitinib）の国際臨床試験がわが国でも進行中である。4 今後の展望疫学研究では、JIAを含む小児リウマチ性疾患の登録が進められている（PRICURE）。臨床研究では、前述のように関節型JIAに対するJAK阻害薬のバリシチニブの国際臨床試験が進行中である。5 主たる診療科小児科であるが、わが国の小児リウマチ専門医は約90名に過ぎず、また専門医のいる医療機関も特定の地域に偏在している。そのため、他の領域に専門性を持つ多くの小児科専門医が、小児リウマチ専門医と連携しながら関節型JIAの診療に携わっている。日本小児リウマチ学会ホームページの小児リウマチ診療支援MAPには、小児リウマチ診療に実績のある医療機関が掲載されている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会 小児リウマチ診療支援MAP（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児リウマチ性疾患国際研究組織（PRINTO）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報JIA家族会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Petty RE, et al. J Rheumatol. 2004;31: 390-392.2）武井修治，ほか.　小児慢性特定疾患治療研究事業の登録・管理・評価・情報提供に関する研究, 平成19年度総括・分担研究報告書2008.2008.p.102-111．3）Consolaro A, et al. Arthritis Rheum. 2009;61:658-666.4）小児リウマチ調査検討小委員会. 全身型以外の関節炎に対する治療、若年性特発性関節炎初期診療の手引き2015. メディカルレビュー社;2015.p.59-66.5）Wallace CA, et al. Arthritis Rheum. 1989;32:677-681.公開履歴初回2022年3月23日

　大気汚染への短期曝露が乾癬フレアのトリガー要因である可能性が示唆された。イタリア・ベローナ大学のFrancesco Bellinato氏らが症例クロスオーバーと断面調査法による観察試験の結果を報告した。　再燃と寛解を繰り返す慢性炎症性疾患の乾癬は、感染症やストレスフルなライフイベント、薬剤など特定の環境要因によって再燃が引き起こされる可能性が示唆されているが、大気汚染がトリガー要因なのかについては不明なままである。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年2月16日号掲載の報告。　研究グループは、大気汚染への短期曝露が乾癬フレアに関連するかどうかを調べるため、症例クロスオーバーと断面調査法の両者を取り入れた観察試験を行った。2013年9月～2020年1月に縦断的に集めたデータを後ろ向きに解析。対象は、ベローナ大学病院の外来皮膚科クリニックを受診した慢性尋常性乾癬患者であった。　症例クロスオーバー解析には、「3～4ヵ月の期間中における2つの連続した評価時点の間にPASIが5以上上昇した場合」と定義された乾癬フレアを、1回以上有した患者を含んだ。断面的解析には、6ヵ月以上あらゆる全身性治療を受け、2回連続して行ったPASIの評価結果がグレード2以上であった患者を包含した。　主要評価として、乾癬フレア群と対照受診群の、それぞれ先行する60日間における大気汚染物質（一酸化炭素、二酸化窒素、その他の窒素酸化物、ベンゼン、粗大粒子状物質［PM10、直径2.5～10μm］、微小粒子状物質［PM2.5、直径＜2.5μm］）の平均および累積（曲線下面積[AUC]）濃度を比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析には、計957例の患者（フォローアップ受診4,398回）が包含された。平均年齢は61歳（SD 15）、男性602例（62.9％）であった。・イタリア環境保護研究所（ISPRA）の公式オープンソースの速報から取得した1万5,000超の大気汚染物質の濃度測定値を用いて解析を行った。・全体コホートのうち乾癬フレアを有する患者369例（38.6％）が、症例クロスオーバー解析に包含された。・すべての汚染物質の濃度は、乾癬フレア前60日間（フレア時のPASI中央値：12［IQR：9～18］）のほうが、対照となる受診前60日間（PASI中央値：1［1～3］）よりも有意に高かった（p＜0.001）。・断面解析では、評価前60日間のPM10曝露平均20μ/m3超（補正後オッズ比[aOR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.21～1.99）およびPM2.5曝露平均15μ/m3超（1.25、1.0～1.57）が、PASI 5以上の悪化のリスクと関連していた。・さまざまな曝露の遅れや治療タイプを補正して評価のトリメスターを層別化した感度解析でも、同様の結果が得られた。

　5年間のビタミンD補給により、オメガ3脂肪酸の追加の有無を問わず、自己免疫疾患の発生が22％減少し、オメガ3脂肪酸の補給では、ビタミンD追加の有無にかかわらず、統計学的有意差はないものの同疾患が15％減少することが、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のJill Hahn氏らが行った「VITAL試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年1月26日号で報告された。米国のプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、ビタミンDと海産動物由来の長鎖オメガ3脂肪酸は自己免疫疾患のリスクを低減するかを検証する目的で、2×2ファクトリアルデザインを用いた二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　本試験には、2011年11月～2014年3月の期間に全米から2万5,871例（50歳以上の男性1万2,786例と55歳以上の女性1万3,085例）が登録され、2017年12月に5年間の介入が終了した。　参加者は、ビタミンD（コレカルシフェロール2,000 IU/日、1万2,927例）またはプラセボ（1万2,944例）、あるいはオメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸460mgとドコサヘキサエン酸380mgを含む魚油カプセル1g/日、1万2,933例）またはプラセボ（1万2,938例）の補給を受ける群に無作為に割り付けられた。　追跡期間中央値は5.3年で、参加者はこの間に発生した新規の自己免疫疾患をすべて報告し、これらの疾患は医療記録の調査で確定された。　主要エンドポイントは、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、自己免疫性甲状腺疾患、乾癬を含むすべての自己免疫疾患の新規発生とされた。高度疑い例を加えると、オメガ3脂肪酸群でも有意にリスク低下　全体の平均年齢は67.1歳で、71％が非ヒスパニック系白人、20％が黒人で、9％はその他の人種/民族であった。4,555例（18％）が無作為化の前に1つ以上の自己免疫疾患を有していた。　ビタミンD群（ビタミンD＋オメガ3脂肪酸とビタミンD単独）で123例、プラセボ群で155例が自己免疫疾患と確定され、ビタミンD群で自己免疫疾患のリスクが22％有意に低下した（補正後ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.61～0.99、p＝0.05）。　また、オメガ3脂肪酸群（ビタミンD＋オメガ3脂肪酸とオメガ3脂肪酸単独）で130例、プラセボ群で148例が自己免疫疾患と確定され、オメガ3脂肪酸群でリスクが15％低下したが、両群間に有意な差は認められなかった（補正後HR：0.85、95％CI：0.67～1.08、p＝0.19）。　自己免疫疾患の確定例に高度疑い例を加えた解析では、自己免疫疾患の発生はビタミンD群で210例、プラセボ群で247例（補正後HR：0.85、95％CI：0.70～1.02、p＝0.09）と有意差はなかったのに対し、オメガ3脂肪酸群は208例と、プラセボ群の249例（0.82、0.68～0.99、p＝0.04）に比べリスクが有意に低下した。　参照群（ビタミンDのプラセボ＋オメガ3脂肪酸のプラセボ）の自己免疫疾患確定88例と比較して、ビタミンD＋オメガ3脂肪酸群では63例（補正後HR：0.69、95％CI：0.49～0.96、p＝0.03）、ビタミンD単独群では60例（0.68、0.48～0.94、p＝0.02）と、いずれもリスクが有意に低下したが、オメガ3脂肪酸単独群では67例（0.74、0.54～1.03、p＝0.07）であり、わずかに有意差には達しなかった。　著者は、「ビタミンDとオメガ3脂肪酸は栄養補助食品として忍容性が高く、毒性もなく、ほかに自己免疫疾患の発生を抑制する効果的な治療法はないため、本試験の臨床的重要性は高いと考えられる」としている。

　膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）の治療において、ヒト化抗インターロイキン-36受容体モノクローナル抗体であるspesolimabはプラセボと比較して、投与後1週の時点での膿疱や皮膚症状の消失割合が高いが、感染症や全身性薬物反応の発現が認められることが、フランス・Paris Hopital Saint-LouisのHerve Bachelez氏らが実施した「Effisayil 1試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年12月23日号に掲載された。12ヵ国37施設の第II相試験　本研究は、GPPフレアを発症している患者におけるspesolimabの有効性と安全性の評価を目的とする第II相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2019年2月～2021年1月の期間に実施され、日本を含む12ヵ国37施設で参加者の登録が行われた（Boehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢18～75歳、European Rare and Severe Psoriasis Expert Network基準によるGPP既往歴があり、中等度～重度のGPPフレアが認められる患者であった。　被験者は、spesolimab（900mg、単回）群またはプラセボを静脈内投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。両群とも、1週後に症状が持続している患者は8日目にspesolimab（900mg、単回）の非盲検投与を、1週以降にフレアの再発がみられる患者はレスキュー治療としてspesolimab（900mg、単回）の非盲検投与を、あるいはこれら両方を受けることが可能とされた（プラセボからspesolimabへのクロスオーバーを許容）。追跡は12週目まで行われた。　主要エンドポイントは、1週目の終了時点での「医師による膿疱性乾癬（汎発型）の全般的評価（GPPGA）」の膿疱サブスコア（0［肉眼的膿疱なし］～4［重度膿疱］点）が0点であることとされた。主な副次エンドポイントは、1週目終了時のGPPGAの総スコア（0～4点、点数が高いほど疾患の重症度が高い）が0または1点（皮膚症状が消失またはほぼ消失）であることだった。GPPGA膿疱サブスコア0点：54％ vs.6％　53例が登録され、35例がspesolimab群、18例はプラセボ群に割り付けられた。ベースラインの平均年齢（±SD）はspesolimab群が43.2±12.1歳、プラセボ群は42.6±8.4歳であり、spesolimab群で女性（60％ vs.83％）およびアジア系人種（46％ vs.72％）が少なかった。　ベースラインのGPPGA膿疱サブスコアが3点の患者は、spesolimab群が46％、プラセボ群は39％で、同4点はそれぞれ37％および33％であった。また、GPPの乾癬面積と重症度指標（GPPASI、0～72点、点数が高いほど重症度が高い）の総スコア中央値は27.4点（IQR：15.5～36.8）および20.9点（12.0～32.0）だった。　1週目の終了時点で、GPPGA膿疱サブスコアが0点であった患者の割合は、spesolimab群が54％（19/35例）と、プラセボ群の6％（1/18例）に比べ有意に高かった（群間差：49ポイント、95％信頼区間[CI]：21～67、p＜0.001）。　また、1週目終了時のGPPGA総スコアが0または1点の患者の割合も、spesolimab群で有意に良好であった（43％［15/35例］vs.11％［2/18例］、群間差：32ポイント、95％CI：2～53、p＝0.02）。　ベースラインで観察された性別、人種、GPPASIスコアの両群間の不均衡を補正するために主要および主な副次エンドポイントの事後的な感度分析を行ったところ、主解析の結果と一致した。　1週目に、spesolimab群の66％（23/35例）、プラセボ群の56％（10/18例）で有害事象が発現した。spesolimab群では、発熱が2例に認められた（プラセボ群は4例）。また、spesolimab群の2例で薬物反応が報告され、このうち1例は薬物性肝障害を併発していた。　感染症は、1週目にspesolimab群の17％（6/35例）で発現し、12週目までにspesolimabの投与を受けたプラセボ群の患者を含む51例では24例（47％）に認められた。抗薬物抗体は、少なくとも1回のspesolimabの投与を受けた患者の46％（23/50例）で検出された。　著者は、「膿疱性乾癬患者におけるspesolimabの効果とリスクを明らかにするには、より長期で大規模な試験を要する」としている。

　軽度～重度の尋常性乾癬患者において、tapinarof 1％クリーム1日1回12週間塗布は、対照（基剤）と比較して重症度を有意に改善したが、局所および頭痛などの有害事象も伴った。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のMark G. Lebwohl氏らが、tapinarofの2件の無作為化第III相試験「PSOARING 1」および「PSOARING 2」の結果を報告した。tapinarofは、インターロイキン（IL）-17と皮膚バリア機能に関与するフィラグリンおよびロリクリンの発現を調節するアリル炭化水素受容体調節薬で、クリーム剤が乾癬の治療薬として検討されており、第II相試験で有効性が示されていた。今回の結果を受けて著者は、「乾癬に対するtapinarofクリームの有効性と安全性を既存の治療薬と比較検討するためには、より大規模で長期的な試験が必要である」とまとめている。NEJM誌2021年12月9日号掲載の報告。tapinarofの有効性をPGAスコアで評価　研究グループは、ベースライン時の医師による全般的評価（PGA）スコア（範囲：0～4、スコアが高いほど乾癬の重症度が高いことを示す）が2～4（軽度～重度）で、病変面積が体表面積（BSA）の3～20％の成人乾癬患者を、tapinarof 1％クリーム（tapinarof群）または基剤クリーム（対照群）の2群に、2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回12週間塗布した。　主要評価項目はPGA奏効（12週時のPGAスコアが0～1、かつベースラインから2ポイント以上低下）、副次評価項目は、それぞれ12週時における、PASI 75（乾癬面積重症度指数［PASI］スコアのベースラインから75％以上改善）を達成した患者の割合、PGA0/1（PGAスコア0または1）を達成した患者の割合、病変面積のBSAに占める割合のベースラインからの平均変化量、PASI 90を達成した患者の割合とした。また、患者報告アウトカムとして、そう痒重症度スコア（Peak Pruritus Numerical Rating Scale［PP-NRS］：かゆみなし［0］～想像できる限り最悪のかゆみ［10］）のベースラインからの平均変化量および4ポイント以上改善した患者の割合、PP-NRS総合スコア、皮膚疾患特異的QOL（DLQI）合計スコア、乾癬症状日誌（Psoriasis Symptom Diary）スコアのベースラインからの平均変化量を評価した。PGA奏効率、tapinarof群35％、対照群6％　「PSOARING 1」および「PSOARING 2」において、それぞれ692例および674例がスクリーニングされ、510例および515例が登録された。　PGA奏効率は、「PSOARING 1」でtapinarof群35.4％、対照群6.0％、「PSOARING 2」ではそれぞれ40.2％および6.3％であった（いずれの試験もvs.対照群のp＜0.001）。副次評価項目および患者報告アウトカムについても、主要評価項目と同様の結果が得られた。　有害事象については、tapinarof群で毛包炎、鼻咽頭炎、接触性皮膚炎、頭痛、上気道感染症、そう痒などが認められた。