非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン東京大学医学部附属病院　麻酔科・痛みセンター　住谷昌彦氏非がん性疼痛におけるオピオイド鎮痛薬の位置づけ2010年、国際疼痛学会（IASP）は「疼痛治療を受けることは基本的人権である」とするモントリオール宣言を採択している。その中でもオピオイド鎮痛薬は多くの痛みの病態に対する有効性が確立した薬剤であり、非がん性疼痛患者のQOLを大きく改善することにつながるため、その役割は非常に重要である。がん性疼痛と非がん性疼痛の治療戦略は異なる。がん終末期の侵害受容性疼痛、いわゆるがんの内臓痛に対しては、WHOが3段階除痛ラダーを提案している。第一段階は NSAIDsやアセトアミノフェンなど、中等度の痛みには第二段階の弱オピオイド、非常に強い痛みには第三段階の強オピオイド、というものである。この場合、オピオイド鎮痛薬については用量上限を決めず必要量を投与すること、疼痛が増強した場合は速放剤を投入すること、必要があれば静脈投与も実施することとなっている。だが、これはあくまでも終末期のがん性疼痛に対するストラテジーであり、非がん性の慢性疼痛に対する治療は大きく異なる。非がん性疼痛でのオピオイド鎮痛薬の使用については、用量上限を設け、頓用は行わないなどの原則がある。非がん性慢性痛に対し、WHO3段階除痛ラダーを適用するケースを見受けることがあるが、適切な治療戦略にしたがったオピオイド治療を行う必要がある。非がん性疼痛における侵害受容性疼痛変形性股関節症や変形性の膝関節症など非がん性の侵害受容性疼痛に対し、オピオイド鎮痛薬の使用はもっとも高いエビデンスレベルで認められている。日本ペインクリニック学会でもオピオイド使用が必要な患者に対して積極的に使うべきであると推奨している。今回発表された「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン」では、オピオイド鎮痛薬の上限用量は経口モルヒネ換算120mg/日以下とし、徐放剤を推奨している。一方、オピオイドの頓用、静脈投与は原則行わない事としている。これには、頓用や静脈投与によるオピオイド鎮痛薬の血中濃度が不安定な状態の繰り返しが招く依存性や耐性形成を防止するという理由がある。非がん性疼痛における神経障害性疼痛非がん性疼痛の中でも神経障害性疼痛は治療抵抗性である事が多い。2011年、日本 ペインクリニック学会が発行した「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン」では、第一選択薬として三環系抗うつ薬、Caチャネルα2δリガンドであるプレカバリンやガバペンチン 、第二選択薬として、SNRI抗うつ薬デュロセキチン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含（ノイロトロピン）、抗不整脈薬メキシレチン、第三選択薬として、麻薬性オピオイド鎮痛薬が推奨されている。このオピオイド鎮痛薬については、非がん性疼痛としての添付文書の適応を遵守したうえで、前出の「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン」に基づき、徐放剤を推奨する、疼痛増強時の頓用および静脈投与もしないなどの原則があてはめられる。非がん性疼痛における中枢機能障害性疼痛中枢機能障害性疼痛は、central dysfunctional painといわれ、疼痛の下行性抑制系の機能減弱が原因とも考えられているが、その本態は十分解明されていない。実臨床では、治癒後も痛みが残る外傷や手術後の遷延性疼痛、線維筋痛症や慢性の腰背部痛などがこれにあたる。中枢機能性疼痛に対するオピオイド使用の是非については国際的にも統一見解はない。この疾患概念に対しては、他の代替療法が無効の場合に限り、オピオイドの使用を検討し、用量は最小用量にとどめるべきとされている。また、このようなケースでは、心理・情動的影響や精神疾患に対する評価が重要だといわれており、オピオイド鎮痛薬使用時には、より入念なフォローアップが必要である。がん終末期の神経障害性疼痛一方、がんの終末期の神経障害性疼痛、たとえば脊髄に浸潤しているような場合、麻薬性鎮痛薬を第一選択薬として使用することは妥当だと考えられる。国際疼痛学会のレコメンデーションにも、 オピオイドは神経障害性疼痛に対しても有用で、その効果の発現が早さから積極的に痛みが強い場合や終末期の場合には使っていくとある。終末期の場合、オピオイド鎮痛薬は上限を決めず必要量を投与し、疼痛増強時の速放剤頓用、必要時には静脈投与も実施するといったがん性疼痛の治療原則が支持されるが、がんの治療中あるは生命予後が十分にある場合には、痛みが非常に強くても、モルヒネ120mgの上限、徐放剤推奨など非がん性疼痛の治療原則は遵守されるべきである。今回のガイドラインのキーメッセージ今回の非がん性疼痛に対するオピオイド処方ガイドラインのキーメッセージは、（1）オピオイドを用いて患者の生活を改善すること、（2）オピオイドの乱用・依存から患者を守ること、（3）オピオイドに関する社会の秩序を守ること、である。そのためには、慢性疼痛、オピオイド、薬物依存に関する知識と経験を有する医師の育成、そして、痛みの原因理解、薬の管理、疼痛の緩和目標理解という患者側の啓発が重要である。このような資質を持つ医師と患者の信頼関係の上に、適切なオピオイド使用が成り立つ。非がん性疼痛におけるオピオイド使用はすでに特殊なこととはいえない。オピオイドを適切に用い、患者の利益につなげていくべきであると考える。

　痛みとは本来、危険な外的刺激から身を守ったり、身体の異常を感知したりするなど、生命活動に必要なシグナルである。しかし、必要以上の痛みや原因のない痛みは防御機能として作用しないばかりか、健康や身体機能を損なう要因となるため、原因となる疾患の治療に加えて痛みのコントロールが必要となる。　ところが、日本では痛みに対する認識や治療の必要性が十分に知られていない。そのような実態を踏まえ、47都道府県9,400人を対象とした「長く続く痛みに関する実態調査」が実施され、その結果が2012年7月10日、近畿大学医学部奈良病院　整形外科・リウマチ科の宗圓 聰氏によって発表された。（プレスセミナー主催：ファイザー株式会社、エーザイ株式会社）●「痛み」とは　痛み（疼痛）はその病態メカニズムにより、怪我や火傷などの刺激により侵害受容器が持続的に刺激されて生じる「侵害受容性疼痛」、神経の損傷やそれに伴う機能異常によって生じる「神経障害性疼痛」、器質的病変はないものの、心理的な要因により生じる「心因性疼痛」の3つに大別される1)。　これらは疼痛の発生機序や性質が違うため治療法は異なるが、実際にはそれぞれの要因が複雑に絡み合っており、明確に分類することは困難である。とくに神経障害性疼痛は炎症が関与しないため、消炎鎮痛剤が効きにくく難治性であることが知られている。●神経障害性疼痛の特徴と診断　神経障害性疼痛は｢知覚異常｣、「痛みの質」、「痛みの強弱」、「痛みの発現する時間的パターン」という4つの臨床的な特徴がみられる1)。1．知覚異常：　自発痛と刺激で誘発される痛みの閾値低下（痛覚過敏など）2．痛みの質：　電撃痛、刺すような痛み、灼熱痛、鈍痛、うずく痛み、拍動痛など3．痛みの強弱：　弱いものから強いものまでさまざまである4．痛みの発現する時間的パターン：　自発性の持続痛、電撃痛など　神経障害性疼痛の診断アルゴリズムによると、疼痛の範囲が神経解剖学的に妥当、かつ体性感覚系の損傷あるいは神経疾患を示唆する場合に神経障害性疼痛を考慮する。そのうえで、神経解剖学的に妥当な疼痛範囲かどうか、検査により神経障害・疾患が存在するかどうかで診断を進める2）。●神経障害性疼痛の薬物治療　神経障害性疼痛の治療は薬物療法が中心となるが、痛みの軽減、身体機能とQOLの維持・改善を目的として神経ブロック療法、外科的療法、理学療法も用いられる。日本ペインクリニック学会の「神経障害性疼痛薬物治療ガイドライン」によると、以下の薬剤が選択されている2）。第1選択薬（複数の病態に対して有効性が確認されている薬物）・三環系抗うつ薬（TCA）　　ノルトリプチン、アミトリプチン、イミプラミン・Caチャネルα2δリガンド　　プレガバリン、ガバペンチン下記の病態に限り、TCA、Caチャネルα2δリガンドとともに第一選択として考慮する・帯状疱疹後神経痛―ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤（ノイロトピン）・有痛性糖尿病性ニューロパチー―SNRI（デュロキセチン）、抗不整脈薬（メキシレチン）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット）第2選択薬（１つの病態に対して有効性が確認されている薬物）・ノイロトピン・デュロキセチン・メキシレチン第3選択薬・麻薬性鎮痛薬　　フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、ブプレノルフィン　なお、三叉神経痛は特殊な薬物療法が必要となり、第1選択薬としてカルバマゼピン、第2選択薬としてラモトリギン、バクロフェンが選択されている。●47都道府県比較　長く続く痛みに対する意識実態調査　調査結果　各都道府県の慢性疼痛を抱える人の考えや行動を明らかにするために、「47都道府県比較　長く続く痛みに対する意識実態調査」が実施された。　対象は慢性疼痛の条件を満たした20歳以上の男女9,400人（各都道府県200人）で、インターネットを用いて調査が行われた。主な結果は以下のとおり。・「痛みがあってもある程度、自分も我慢するべき」と考える人は74.3％（6,981人）、「痛いということを簡単に他人に言うべきではない」と考える人は55.7％（5,240人）であった。・長く続く痛みへの対処で、病医院へ通院していない人は50.1%（4,707人）であり、そのうち31.2%（1,470人）が「病院へ行くほどでもないと思った」と回答した。・痛みがあってもある程度、自分も我慢するべきと考える割合や、過去5年以内に1回でも通院先を変更した経験があったり、3回以上通院先を変更したりしている人の割合については地域差がみられた。・神経障害性疼痛を判定するスクリーニングテストの結果、20.1％（1,888人）に神経障害性疼痛の疑いがあった。・72.9％（6,849人）が「長く続く痛みの種類」を知らず、76.6％（7,203人）が「長く続く痛みの治療法を知らない」と回答した。　これらの結果より、宗圓氏は、日本では痛みを我慢することが美徳とされてきたが、痛みを我慢するとさまざまな要因が加わって慢性化することがあるため、早めに医療機関を受診することが重要であると述べた。　そして、痛みが長期間続くと不眠、身体機能の低下やうつ症状を併発することもあるため、治療目標を設定し、痛みの種類や症状に合わせて薬物療法、理学療法や心理療法も取り入れ、適切に治療を行う必要があるとまとめた。●プレガバリン（商品名：リリカ）について　プレガバリンは痛みを伝える神経伝達物質の過剰放出を抑えることで鎮痛作用を発揮する薬剤であり、従来の疼痛治療薬とは異なる新しい作用機序として期待されている薬剤である。また、現在120の国と地域で承認され、神経障害性疼痛の第一選択薬に推奨されている。　さらに、2012年6月にプレガバリンは「線維筋痛症に伴う疼痛」の効能を取得した。線維筋痛症は全身の広い範囲に慢性的な疼痛や圧痛が生じ、さらに疲労、倦怠感、睡眠障害や不安感などさまざまな症状を合併し、QOLに悪影響を与える疾患である。国内に約200万人の患者がいると推計されるが3)、日本において線維筋痛症の適応で承認を受けている薬剤はほかになく、国内唯一の薬剤となる。国内用量反応試験、国内長期投与試験、外国後期第Ⅱ相試験、外国第Ⅲ相試験および外国長期投与試験において、副作用は1,680例中1,084例（64.5％）に認められた。主な副作用は浮動性めまい393例（23.4％）、傾眠267例（15.9％）、浮腫179例（10.7％）であった。なお、めまい、傾眠、意識消失等の副作用が現れることがあるため、服薬中は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように、また、高齢者では転倒から骨折に至る恐れがあるため注意が必要である。●疼痛治療の今後の期待　慢性疼痛は侵害刺激、神経障害に加え、心理的な要因が複雑に絡み合っている。さらに「長く続く痛みに関する実態調査」によって、疼痛を我慢して治療を受けていない患者の実態が明らかとなり、さまざまな要因が加わって疼痛が慢性化し、治療が難渋することが懸念される。　抗炎症鎮痛薬が効きにくいとされている神経障害性疼痛において、プレガバリンのような新しい作用機序の薬剤の登場により、痛みの種類に応じた薬剤選択が可能となった。患者と治療目標を設定し、適切な治療方法を選択することにより、今後の患者QOLの向上が期待される。

　AVI-4658（phosphorodiamidate morpholino oligomer：PMO）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対し安全に投与可能で、ジストロフィン蛋白の正常化をもたらすことが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのSebahattin Cirak氏らの検討で示された。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、約3,500人に1人の頻度で男児にのみ発生する進行性の重度な神経筋疾患で、X染色体短腕のジストロフィン遺伝子の読み取り枠（open reading frame）のずれに起因するジストロフィン産生の障害が原因とされる。AVI-4658はエクソン51のスキッピング（読み飛ばし）を誘導するPMOで、動物やヒトにおいてジストロフィン蛋白を回復させることが確認されている。Lancet誌2011年8月13日号（オンライン版2011年7月25日号）掲載の報告。用量漸増法による非盲検第II相試験　研究グループは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するAVI-4658治療の臨床的な安全性および生化学的効果を用量漸増法で評価する非盲検の第II相試験を行った。　対象は5～15歳のデュシェンヌ型筋ジストロフィーの外来患者で、治療開始前と12週のAVI-4658治療（静注投与、0.5、1.0、2.0、4.0、10.0、20.0mg/kg）を施行後に筋生検が行われた。　主要評価項目はAVI-4658の安全性と耐用性とした。副次評価項目は、エクソン51のスキッピングとジストロフィン蛋白の回復を誘導するAVI-4658の薬物動態学的活性とし、RT-PCR法、免疫組織化学検査、免疫ブロット法で測定した。耐用性は良好、19例中7例で奏効　英国内2施設から19例（平均年齢8.7歳、6～13歳）が登録された（0.5mg/kg群：4例、1.0mg/kg群：2例、2.0mg/kg群：2例、4.0mg/kg群：3例、10.0mg/kg群：4例、20.0mg/kg群：4例）。　有害事象は軽度（63％）から中等度（32％）がほとんどで、用量に依存して頻度や重症度が上昇することはなかった。いずれの用量でもAVI-4658関連の重篤な有害事象は認められず、耐用性は良好であった。　すべての用量群でエクソン51のスキッピングが確認され、用量依存性に新たなジストロフィン蛋白の発現が認められた（p＝0.0203）。7例で治療が奏効し（2.0mg/kg群の1例、10.0mg/kg群の3例、20.0mg/kg群の3例）、ジストロフィンの平均蛍光強度が治療前の8.9％（95％信頼区間：7.1～10.6）から治療後は正常対照と同等の16.4％（同：10.8～22.0）まで増加した（p＝0.0287）。　最も治療効果の高かった3例（2.0、10.0、20.0mg/kgの各群1例ずつ）の治療後のジストロフィン陽性筋線維の割合はそれぞれ21、15、55％であった。これらの知見をウェスタンブロット法で確認したところ、ジストロフィン蛋白の発現が治療後には正常レベルにまで回復していた（それぞれ治療前の2％から治療後は18％に、治療前0.9％から治療後17％に、0％から7.7％に）。　著者は、「デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するAVI-4658の安全性と生化学的効果が確認され、本剤はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの疾患修飾性治療薬となる可能性が示された」と結論し、「今後、臨床的な有効性に関する試験を実施する必要がある」としている。

　武田薬品工業株式会社は3日、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne Muscular Dystrophy、以下「DMD」）治療薬としてSanthera Pharmaceuticals Ltd（本社：スイス、以下「Santhera社」）と欧米にて共同開発を実施中の同社創製品イデベノン（一般名、開発コード：SNT-MC17）について、臨床第3相試験を開始したと発表した。　デュシェンヌ型筋ジストロフィーは神経筋疾患の中でも、最も発症頻度が高い病型であり、米国、欧州、日本の合計で約3万人の患者がいるとされ、ほとんど男児のみに発症する。X染色体に存在するジストロフィンが欠損しているために発症する遺伝性疾患で、カルシウム調節機能が損なわれ、筋肉細胞の酸化が亢進し、筋肉が劣化する。進行が早く、3～5歳で発症し、10歳代になると歩行能力を失う。合併症として、骨格奇形や呼吸困難、心不全を併発することが多く、患者の平均寿命は30～35歳と言われている。詳細はプレスリリースへhttp://www.takeda.co.jp/press/article_35109.html