トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）の治療を受けた、脳転移を含む転移のあるHER2陽性乳がん患者に対して、トラスツズマブ＋カペシタビンにtucatinibを追加投与することはプラセボの追加投与と比較して、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）アウトカムが良好であったことが示された。ただしtucatinib追加投与群では下痢とALT値上昇のリスクが高かった。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのRashmi K. Murthy氏らによる国際共同無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年12月11日号で発表された。また同日、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）にて発表された。転移のあるHER2陽性乳がん患者で、複数のHER2標的薬で治療後に病勢進行が認められた場合の治療選択肢は限られる。tucatinibは開発中の高度に選択的な経口HER2阻害薬。第Ib相の用量漸増試験で、脳転移を含む転移のあるHER2陽性乳がん患者において、トラスツズマブ＋カペシタビンへの併用が抗腫瘍効果を示し有望視されていた。tucatinibまたはプラセボを併用投与する群に612例を無作為に割り付け　試験は2016年2月23日～2019年5月3日に、15ヵ国155施設で被験者612例を登録して行われた。適格要件は、18歳以上、脳転移を問わず転移のあるHER2陽性乳がんで、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1による治療後に病勢進行が認められた、ECOG PSスコア（5点評価で高点数ほど機能障害大）が0または1の患者で、トラスツズマブ＋カペシタビンにtucatinib（410例）またはプラセボ（202例）を併用投与する群に無作為に割り付け追跡した。　主要評価項目は、無作為化開始後480例の患者におけるPFSとした。副次評価項目は、全登録被験者（612例）におけるPFSおよびOS、またベースラインで脳転移のあった患者におけるPFS、確定的な客観的奏効（完全奏効または部分奏効を有したベースラインで測定可能疾患があった患者の割合。評価は盲検下で独立中央のレビューによる）、そして安全性の評価であった。tucatinib併用群の1年時点の推定PFS率は33.1％、プラセボ併用群12.3％　1年時点の推定PFS率は、tucatinib併用群33.1％（95％信頼区間[CI]：26.6～39.7）、プラセボ併用群12.3％（6.0～20.9）であった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.54、95％CI：0.42～0.71、p＜0.001）。PFS期間の中央値はそれぞれ7.8ヵ月、5.6ヵ月であった。　2年時点のOSは、tucatinib併用群44.9％、プラセボ群26.6％であり（死亡のHR：0.66、95％CI：0.50～0.88、p＝0.005）、OS期間中央値はそれぞれ21.9ヵ月、17.4ヵ月であった。　脳転移のある患者の1年時のPFS率はtucatinib併用群24.9％、プラセボ併用群0％であり（HR：0.48、95％CI：0.34～0.69、p＜0.001）、PFS期間の中央値はそれぞれ7.6ヵ月、5.4ヵ月であった。　tucatinib併用群では、下痢、手足症候群、悪心、疲労感、嘔吐などの有害事象が高頻度にみられた。■「トラスツズマブ」関連記事HER2陽性早期乳がん、トラスツズマブ投与期間短縮で効果は？／Lancet

　HER2陽性乳がんに対する術後療法としての、ペルツズマブとトラスツズマブと標準化学療法の併用を評価する第III相APHINITY試験の更新データが、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で、ベルギー・Institut Jules BordetのMartin Piccart氏より発表された。　APHINITY試験は、2011年11月～2013年8月に症例登録された国際共同無作為化比較試験。2017年に初回解析結果が発表され、今回は2回目の解析データの発表。2017年の発表（症例追跡期間中央値45.4ヵ月時点）では、無浸潤疾患生存期間（iDFS）はハザード比（HR）が0.81（95%信頼区間［CI］：0.66～1.00、p＝0.045）と、有意にペルツズマブ・トラスツズマブ・標準化学療法併用群（HP群）が良好な結果であった。とくに、リンパ節転移陽性群ではHR 0.77（95%CI：0.62～0.96、p＝0.019）と、またホルモン受容体陽性群でもHR 0.76（95%CI：0.56～1.04、p＝0.085）と、HP群が良い傾向を示していた。・対象：HER2陽性乳がん患者4,805例 （リンパ節転移状況、ホルモン受容体状況は問わず）・試験群：ペルツズマブ・トラスツズマブ・標準化学療法の併用群（HP群）2,400例・対照群：プラセボ・トラスツズマブ・標準化学療法の併用群（H群）2,405例・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］無病生存期間、全生存期間（OS）、無再発期間、安全性、健康関連QOLなど標準化学療法は、78%がアントラサイクリンを含むレジメン、そのほかはドセタキセル＋カルボプラチンなど。ペルツズマブとトラスツズマブの投与期間は1年間。　主な結果は以下のとおり。・2019年6月のデータカットオフ（追跡期間中央値：74.1ヵ月）時のデータで、2回目のOS解析が実施された。・6年OS率はHP群94.8%、H群93.9%で、OSのHRが0.85（95%CI：0.67～1.07、p＝0.170）と両群間に統計学的な有意差はなかった（今回のOS解析での統計学的有意差の閾値はp＝0.0012）。・6年iDFS率はHP群90.6%、H群87.8%で、iDFSのHRが0.76（95%CI：0.64～0.91）と、前回の解析よりHP群の効果が明確になっていた。とくに、遠隔再発率はHP群5.9%対H群7.7%、局所再発率はHP群1.2%対H群2.0%と、HP群で良好であった。・リンパ節転移の有無、ホルモン受容体の有無別のiDFSのHRは、2017年時の発表と同様、リンパ節転移陽性群では0.72（95%CI：0.59～0.87）、またホルモン受容体陽性群では0.73（95%CI：0.59～0.92）、さらにホルモン受容体陰性群でも0.83（95%CI：0.63～1.10）と、引き続きHP群が良好であった。しかし、リンパ節転移陰性群では1.02（95%CI：0.69～1.53）で、6年iDFS率もHP群95.0%対H群94.9%と差がなかった。・心機能イベントについては、HP群で0.8%、H群で0.3%と安全性に大きな問題はなかった。　SABCS2019のプレスリリースでPiccart氏は、「今回の解析により、HER2陽性乳がん患者の術後療法におけるトラスツズマブ＋化学療法へのペルツズマブの追加は、さらに堅固なエビデンスとなった」と述べている。

　乳がん治療に用いられる分子標的薬トラスツズマブの心毒性の発生頻度や機序などが、ベルギー・ブリュッセル自由大学のEvandro de Azambuja氏らにより明らかにされた。トラスツズマブ関連心毒性の発生率、発生時期、治療完了への影響およびリスク因子について、トラスツズマブ術後補助療法の臨床試験3件のプール解析を行った結果、1年間のトラスツズマブ投与は心イベントのリスクを高めるが、ほとんどは無症候性または軽度の左室駆出率（LVEF）低下であり、トラスツズマブによる術後補助療法は多くの患者にとって心毒性の点で安全な治療と考えるべきであることが示されたという。トラスツズマブ関連心毒性は、HER2陽性乳がん患者においてなお議論の余地があるが、今回の結果を踏まえて著者は、「トラスツズマブ関連心毒性は投与中止の主な原因であることから、さらなる研究を行い、予防と管理の個別化が必要である」とまとめている。Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2019年10月11日号掲載の報告。　研究グループは、大規模臨床試験のHERA、NSBAP B-31およびNCCTG 9831（Alliance 試験）の個々の患者データについてプール解析を行った。　心イベントの定義は、個々の試験に従った。　主な結果は以下のとおり。・3件の臨床試験に登録された計7,445例（トラスツズマブ群4,017例、対照群3,428例）が解析対象となった。・追跡期間中央値は、10年（119.2～137.2ヵ月）を超えた。・トラスツズマブ群のほぼ全例（97.4％）がアントラサイクリン併用化学療法を受けた。 ・トラスツズマブ群で452例（11.3％）に心イベントが発生した。その多く（351例、8.7％）が軽度症候性または無症候性のLVEF低下であった。・重度うっ血性心不全は、対照群（0.8％）よりトラスツズマブ群（2.3％）で高頻度であった。・ほとんどの心イベントはトラスツズマブ治療中に発生し（78.1％）、心イベントは治療中止の主な原因であったが（10.0％）、多くの患者はトラスツズマブ治療を完了した（76.2％）。・心イベント発生と有意に関連したベースラインのリスク因子は、ベースラインLVEF＜60％、高血圧症、BMI＞25、年齢≧60、および非白人であった。

　HER2陽性の進行・再発乳がん（mBC）に対する、PD-L1抗体のアテゾリズマブとT-DM1との併用療法の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・University of Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer CenterのLeisha A. Emens氏より発表された。　KATE2試験は、国際共同の二重盲検比較の第II相試験である。2017年12月データカットオフ時点での1回目の無増悪生存期間（PFS）に関する解析は、2018年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）で両群間には有意差がないという発表がなされている。今回は2018年12月のデータカットオフ時点の最終解析としての全生存期間（OS）や安全性の発表となる。・対象：HER2陽性mBC（mBCに対する治療中の病勢進行患者、または術後療法終了後6ヵ月以内の再発患者）202例、ぺルツズマブとタキサン系薬剤の投与は許容・試験群：T-DM1 3.6mg/kg＋アテゾリズマブ 1,200mg/回3週ごと（アテゾリズマブ群）・対照群：T-DM1 3.6mg/kg＋プラセボ3週ごと（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］全症例対象（ITT）の主治医判定のPFS［副次評価項目］OS、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）［探索的検討項目］PD-L1陽性集団のPFS、免疫関連バイオマーカーの予後に与える影響［事後解析項目］PD-L1陽性集団のOS　主な結果は以下のとおり。・PD-L1陽性（免疫細胞1％以上の染色）集団におけるPFS中央値は、アテゾリズマブ群8.5ヵ月、プラセボ群4.1ヵ月、ハザード比（HR）は0.60（95％信頼区間[CI]：032～1.11）であった。・ITTのOS中央値は、アテゾリズマブ群、プラセボ群ともに未到達でHRは0.74（95％CI：0.42～1.30）であった。・PD-L1陽性集団におけるOS中央値も、両群とも未到達で、HRは0.55（95％CI：0.22～1.38）。1年生存率は94.3％対87.9％であった。また、PD-L1陰性集団におけるOS中央値も、両群とも未到達であり、HRは0.88（95％CI：0.43～1.80）であった。・Grade3以上の有害事象は、アテゾリズマブ群で53％、プラセボ群で45％であり、重篤な有害事象は、36％と21％、有害事象による治療中止は29％と15％であった。アテゾリズマブ群におけるGrade3以上の主な有害事象は血小板減少13％、AST上昇9％、貧血8％などであった。これらは、既知の両剤の安全性プロファイルと違いはなかった。

　トラスツズマブを含む術前化学療法で浸潤がんの残存がみられたHER2陽性早期乳がんに対する術後補助療法としてT-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）の効果をトラスツズマブと比較したKATHERINE試験において、末梢神経障害、血小板減少症、中枢神経系（CNS）再発に関する詳細な分析結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）でドイツ・Helios Klinikum Berlin BuchのMichael Untch氏より報告された。T-DM1による末梢神経障害に関して、ベースライン時の末梢神経障害が持続期間と消失率に影響する可能性があるが発現率には影響せず、術前化学療法でのタキサン製剤の種類は発現率に影響しないことがわかった。　KATHERINE試験は、HER2陽性早期乳がん1,486例を対象とした国際多施設無作為化オープンラベル第III相試験で、術後補助療法としてT-DM1（3.6mg/kg静注、3週ごと）またはトラスツズマブ（6mg/kg静注、3週ごと）を14サイクル投与した。本試験の結果は、2018年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS 2018）で、T-DM1がトラスツズマブに比べ無浸潤疾患生存期間（IDFS）を有意に改善したことが報告されているが、T-DM1群で末梢神経障害および血小板減少症が高率に発現し、最初のIDFSイベントとしてCNS再発率も高かった。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の末梢神経障害に関係なく、T-DM1群で末梢神経障害の発現率が高かった（ベースライン時に神経障害あり：T-DM1群36.3％、トラスツズマブ群17.5％、ベースライン時に神経障害なし：T-DM1群31.1％、トラスツズマブ群16.8％）。・ベースライン時に末梢神経障害があると末梢神経障害発現期間の中央値が大きく、消失率が低かった（ベースライン時に神経障害あり：352～337日、66.0～63.6％、ベースライン時に神経障害なし：243～232日、81.2～82.5％）。・術前化学療法でのタキサン製剤の種類により、末梢神経障害の発現率に差はなかった（ドセタキセル：T-DM1群32.1％、トラスツズマブ群17.8％、パクリタキセル：T-DM1群31.8％、トラスツズマブ群16.6％）。・術前化学療法でプラチナ製剤が投与されていた場合、T-DM1群で血小板減少症の発現率が高かった（T-DM1群36％、トラスツズマブ群27％）が、Grade3～4の血小板減少症における発現期間中央値（33日、29日）と消失率（95％、96％）はプラチナ製剤の投与の有無で差はなかった。・T-DM1群における最初のIDFSイベントとしてのCNS再発率は高かったが、全CNS再発率は同等であった。・T-DM1群のほうがCNS無再発期間の中央値が大きく（T-DM1群17.5ヵ月、トラスツズマブ群11.9ヵ月）、CNS再発後の全生存期間は両群に差はなかった（ハザード比：1.07、95％信頼区間：0.60～1.91）

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのSara M. Tolaney氏から発表された。　本試験はオープンラベル3群比較の国際共同第II相試験であり、HR＋/HER2＋進行乳がんを対象として、CDK4/6阻害薬＋抗HER2薬＋ホルモン剤の併用療法と、標準的な化学療法＋トラスツズマブ併用療法を比較した初めての臨床試験である。・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）・評価項目： ［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較 （ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定） ［副次評価項目］3群すべての奏効率（ORR）、安全性、全生存期間（OS）、患者報告アウトカム、体内薬物動態　主な試験結果は以下のとおり。・237例が登録され、ATF群、AT群、TC群に無作為に1：1：1で割り付けられた。・主治医選択の化学療法剤の種類はビノレルビン38%、カペシタビン26%、エリブリン17%、ゲムシタビン11%などであった。・PFS中央値はATF群で8.32ヵ月、TC群で5.69ヵ月、ハザード比（HR）0.673、p＝0.0506と統計学的な有意差をもってATF群が良好であった。・設定どおりに行われたAT群とTC群の比較では、AT群のPFS中央値は5.65ヵ月、HR0.943、p=0.7695と、ここでは有意差は見いだせなかった。・登録患者全体（ITT集団）を対象としたORRはATF群が32.9％、AT群は13.9％、TC群は13.9％で、ATF群とTC群の間にはp＝0.0042と有意な差があった。また、奏効期間中央値はそれぞれ12.5ヵ月、9.5ヵ月、未到達であった。・解析に必要なイベント数がまだ少ないため、探索的解析として実施されたOSの解析は、ATF群のOS中央値が24.33ヵ月、AT群は24.07ヵ月、TC群は21.50ヵ月で、ATF群のTC群に対するHRは0.751だった。また、AT群のTC群に対するHRは0.729であった。・Grade3以上の治療関連の有害事象はATF群56.4％、AT群37.7％、TC群33.3％だった。本試験における新たな毒性の報告はなく、全般的に忍容可能な安全性プロファイルだった。

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長CEO：小坂 達朗）は2019年9月20日、PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害薬として国内で初めて、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）が適応拡大されたことを発表した。PD-L1発現状況の確認は、2019年8月20日にコンパニオン診断薬として適応拡大の承認を取得した、病理検査用キットベンタナOptiView PD-L1（SP142）によって行う。　今回の適応拡大は、第III相IMpassion130試験の成績に基づく。IMpassion130試験は、全身薬物療法を受けていない切除不能な局所進行または転移のあるTNBC患者を対象に、アテゾリズマブ併用群（アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル）とnab-パクリタキセル単独群（プラセボ＋nab-パクリタキセル）を比較した多施設共同無作為化プラセボ対照の二重盲検国際共同臨床試験。　併用群では、ITT（Intent to treat）解析集団およびPD-L1陽性集団において、単独群と比較して主要評価項目であるPFS（無増悪生存期間）の延長を示した（ITT集団のPFS中央値：7.2ヵ月 vs.5.5ヵ月、ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.69～0.92、p＝0.0025/PD-L1陽性集団のPFS中央値：7.5ヵ月 vs.5.0ヵ月、HR：0.62、95%CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。もう1つの主要評価項目であるOS（全生存期間）については、第2回中間解析時点では、ITT解析集団におけるOS延長について、統計学的な有意差は認められなかった（OS中央値：21.0ヵ月 vs.18.7ヵ月、HR：0.86、95%CI：0.72～1.02、p＝0.078）。一方、PD-L1陽性患者において、臨床的に意義のあるOSの延長が認められたものの、階層構造に基づいて統計解析を行う試験デザインであることから、今回の PD-L1陽性患者におけるOSの解析は検証的な位置づけではない（OS中央値：25.0ヵ月 vs.18.0ヵ月、HR：0.71、95%CI：0.54～0.93）。フォローアップは次回の計画されている解析まで継続される。　併用療法による安全性プロファイルは、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。なお、同試験におけるアテゾリズマブの用法・用量が840mgの2週間間隔での投与であるため、至適用量製剤として開発が行われ、9月20日付けで840mg製剤の剤形追加についても承認された。　また、中外製薬株式会社は同日、HER2陽性乳がん患者に対するペルツズマブ（商品名：パージェタ）とトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）の配合皮下注製剤が、両剤の静注製剤に対して非劣性を示したことを発表。配合皮下注製剤の投与には、初回は約8分、2回目以降は約5分を要する。これに対して、両剤の静注製剤を併用投与する場合、初回は約150分、2回目以降は60～150分を要する。本結果は第III相FeDeriCa試験によるもので、詳細は今後開催される医学会で発表される予定。

　腫瘍循環器病学（Onco-cardiology）という領域には、まだあまりなじみのない方が多いのではないかと思う。この領域が本格的に稼働し始めたのは今世紀に入ってからで、実際、最初の専門外来がテキサス州立大学MDアンダーソンがんセンター内に開設されたのは2000年の出来事だった。わが国で同種の外来が大阪府立成人病センターにおいて初めて設置されるには、その後10年を待たなくてはならなかった。こうした事情を考えると、この領域について少し解説を加える必要があるのではないかと思う。　がん治療における心毒性の歴史は、アントラサイクリン心筋症に始まる。抗がん剤において急性期心毒性に加え、1年以上も経過してから出現する亜急性期心毒性が報告されたことが、同剤の心毒性についての関心を大きく高めた。1970年代の出来事である。その後の研究で、アントラサイクリンの投与容量がドキソルビシン換算400～450mg/m2以上で、高い頻度で心不全の発症が見られることがわかり、投与量を計画的に制限することでその発症を大幅に減少させることが可能になった。この一連の研究が、腫瘍循環器病学のいわば基礎になったことは言うまでもない。　その後がんの病態の解析が進み、今世紀には分子標的薬が出現する。HER2受容体を特異的に阻害する抗体であるトラスツズマブの出現は、今まで増殖性が強く難治性であったHER2陽性乳がんの予後を著明に改善し注目された。しかし、投与前には予想されていなかった心不全例が出現し、その原因としてHER2受容体が心筋細胞にも存在することが証明されたことは、大きな驚きをもって迎え入れられた。最近の最大の話題の1つに、2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞した免疫チェックポイント阻害薬があるが、この種の薬剤でも劇症心筋炎が報告され、対応が苦慮されている。つまり新しい抗がん剤が出現すると、さらに新しい作用に合わせた予想できない心毒性が出現する可能性が考えられるのである。　しかし一連の研究の流れが、薬剤の心毒性→薬剤性心筋症→心不全という方向だけだったなら研究は薬剤研究の範囲内にとどまり、腫瘍循環器病学という新しい分野が創出されるに至ったかどうかは疑わしいと思う。がんから回復した患者（がんサバイバー）にがん治療からかなり時期をずらして静脈血栓症が多発すること、そして何よりもがんサバイバーに冠動脈疾患の発生率が高いことが（数倍～10倍ともいわれる）、この領域の研究がぜひ必要と認知される決定的な理由になったのではないかと思う。これらの疾患は原因・病態が複雑でひとくくりにできる性格のものでないことは言うまでもないが、まだその細かな解析にまでは至っていないのが現状である。この領域は、まだ生まれたばかりなのである。　さて、本論文はそうした状況の中、代表的ながん20種について英国の権威あるデータベースであるUK Clinical Practice Research Datalinkを用い、がんサバイバー10万8,215例に対し、年齢・性別をマッチさせた52万3,541例の（つまり複数の）対象をおいて心血管疾患の発生を25年にわたって追跡した大規模疫学研究である。それぞれのがんについて心血管疾患の発生倍率を算出し、かつ信頼区間についても明示された。研究グループの地道な努力に敬意を表するものである。さらに、従来この種の疫学研究は比較的若年者を対象とすることが多かったが、本研究では高齢者も対象としており、かつ年齢が発生頻度と関係することを示したことも注目されるべき点だろう。なお著者らは今回の研究の限界として、投与された化学療法の種類や投与量、がんの再発、心血管疾患の家族歴、人種、食事、アルコール消費量などの情報に信頼できるデータを示すことができなかったことを挙げているが、評者にはこれは確かに限界と言えば限界には違いないが、この種の疫学調査では避けて通れない種類の限界であり、この研究の価値を下げるものではないと思われる。それぞれの患者がそれぞれ置かれた環境で至適治療を受けたという事実が問題で、その結果としてどうなったのかこそが問題だからである。　今後がん治療には、どんどん新しい分野が開拓されていくことが予想される。その際、最も問題になるのが心血管系合併症であることが、はっきりと示されたことは大変に重要なことだと考える。本論文は正確な実態を把握することを主目的とし、何か新しい知見を示すことを目的とはしていない。しかし、今後ますます重要性を増していくであろうこの分野における、記念碑的な論文の1つになるであろうと考えるものである。

　これまでHER2陽性早期乳がんに対するトラスツズマブを用いた術後補助療法の標準投与期間は12ヵ月とされていたが、心毒性、高額な医療費、また長期の通院等のデメリットが憂慮される。そのため治療期間を短縮するオプションがいくつかの臨床試験で検討されてきたが、コンセンサスは得られていない。以上の背景から、本試験はHER2陽性早期乳がんにおいて12ヵ月のトラスツズマブ治療に対して6ヵ月の治療効果を第3相ランダム化非劣性試験で比較した。　最終解析の結果、6ヵ月治療群の無病生存のハザード比は12ヵ月治療群に対して1.08（95％CI：0.93～1.25、p＝0.39）と、信頼区間全体で事前に設定した非劣性マージンの1.15をクリアすることができなかった。また各臨床因子を用いたサブグループ解析では、短縮治療のベネフィットが得られる集団を特定することができなかった。心毒性に関しては2群間で有意な差は認めなかった（6ヵ月治療群 vs.12ヵ月治療群）。以上の結果より、筆者らは現時点では12ヵ月治療が標準治療であると結論づけている。　本試験はnegative studyであり、SOLD、Short-HER、HORGなど以前に行われた同様の臨床試験の結果を支持するものであった。一方で、本試験と同様のデザインで行われたPERSEPHONE試験（別コラムで解説）の非劣性マージンは1.32と設定され、本試験の結果を当てはめると非劣性は証明される。本試験での非劣性マージンはHERA試験で得られた85％の2年無病生存を83％まで許容するように設定されたが、どこまでリスクを許容するかは患者を交えた臨床現場での判断が必要である。実臨床では再発リスクの少ないHER2陽性早期乳がんまたは心リスクが懸念される患者には、リスクとベネフィットを説明したうえで短縮治療を提示することもオプションとして十分ありうるだろう。PERSEPHONE試験の結果を鑑みながら、引き続き短縮治療の恩恵を受ける集団の特定、バイオマーカー検索等が必要と考えられる。

　これまでHER2陽性早期乳がんに対するトラスツズマブを用いた術後補助療法の標準投与期間は12ヵ月とされていたが、心毒性、高額な医療費、また長期の通院等のデメリットが憂慮される。そのため治療期間を短縮するオプションがいくつかの臨床試験で検討されてきたが、コンセンサスは得られていない。以上の背景から、本試験はHER2陽性早期乳がんにおいて12ヵ月のトラスツズマブ治療に対して6ヵ月の治療効果を第3相ランダム化非劣性試験で比較した。　4年無病生存の6ヵ月治療群に対する12ヵ月治療群のハザード比は1.07（90％CI：0.93～1.24、p＝0.011）と、事前に設定した非劣性マージンの1.32をクリアした。臨床的心不全は6ヵ月治療群が8％（155/1,994例）で12ヵ月治療群の11％（224/1,968例）と比較して有意に少なく（p＝0.00014）、心毒性による早期の治療中止は6ヵ月治療群の3％（61/1,939例）と比較して12ヵ月治療群が8％（146/1,894例）と有意に多く認めた（p＜0.0001）。以上の結果より、筆者らは6ヵ月間の術後補助療法はHER2陽性早期乳がんの新たな治療オプションになりうるとしている。　現在までに行われたトラスツズマブの短縮治療を目的とした臨床試験はいずれもnegative studyであったが、本試験は大規模臨床試験で初めて非劣性を示した点でインパクトがある。以下に本試験のポイントを示す。1．59％の症例で腋窩リンパ節転移を認めないなど、以前のトラスツズマブを用いた臨床試験と比較して、より再発リスクが低い早期の患者が含まれていた2．アンスラサイクリン系抗がん剤を用いた例が約90％と多かった。早期乳がんに対しては、今後アンスラサイクリンフリーレジメンの増加が見込まれ、心毒性の軽減が期待されるため、6ヵ月治療による心毒性軽減効果は低いと考えられる3．観察期間の中央値が5.4年と他試験と比較して十分ではない4．そのほかに非劣性マージンの設定の問題（試験に対するコメントを参照）　本試験と同様の臨床試験結果を総合すると、現時点では短縮治療の非劣性を示すエビデンスは十分にそろっていない。しかしどこまで再発リスクを許容するかは患者を交えた臨床現場での判断が必要である。実臨床では再発リスクの少ないHER2陽性早期乳がんまたは心リスクが懸念される患者には、リスクとベネフィットを説明したうえで短縮治療を提示することもオプションとして十分ありうるだろう。

　化学療法による有害事象の治療後の経過についての報告は少なく、とくに脱毛に関しての報告はきわめて少ない。また、正確な頻度や程度、経過についてまとまったエビデンスはない。今回、群馬大学乳腺・内分泌外科の藤井 孝明氏らは、アンケート調査による前向き観察研究でこれらを検討した。その結果、治療終了後でも有害事象が継続する症例が多く認められること、頭髪以外の部位の脱毛も高頻度で起こりうることが明らかになった。第27回日本乳癌学会学術総会にて報告された。　本研究の対象は、FEC療法、タキサンの順次投与を周術期に施行し、化学療法終了後、半年後の経過観察とアンケート調査の評価が可能であった45例。レジメン変更時、治療終了時、治療終了半年後および1年後に、アンケート調査を実施した。悪心、嘔吐、しびれ（末梢神経障害）、口内炎、味覚障害、不眠症、排便、爪脱落については、CTCAE v4.0に準じたアンケートで調査した。脱毛については、頻度、程度（0、25、50、75、100％で評価）、脱毛の部位（頭髪、眉毛、睫毛、体毛）、脱毛・発毛の開始時期、発毛後の毛質、脱毛時のケア、症状についてアンケートを行った。　主な結果は以下のとおり。・治療開始時の年齢中央値は53歳（38～74歳）、術前化学治療が23例、術後化学治療が22例であった。HER2陽性例ではトラスツズマブを投与していた。・治療終了時と治療終了半年後の有害事象（全Grade）の頻度の変化は、悪心71.1％→4.4％、嘔吐8.9％→0％、口内炎57.8％→20.0％、便秘77.8％→34.8％、下痢48.9％→22.2％、味覚障害84.4％→40.0％、不眠症77.8％→35.6％、末梢神経障害55.6％→80.0％、爪脱落13.3％→44.4％であった。悪心、嘔吐は治療終了半年後に改善を認め、末梢神経障害は継続例が多かった。・脱毛の頻度と75％以上の脱毛の頻度は、頭髪100％/100％、眉毛88.9％/34.1％、睫毛88.9％/28.9％、体毛97.8％/48.9％であった。・脱毛開始時期の中央値は治療開始から14日目（9～28日）であった。・脱毛時のケアは全例で行っており、ウイッグ88.9％、帽子91.1％、バンダナ22.2％であった。・発毛の開始時期は、頭髪では治療中が10例（中央値：4ヵ月）、治療後が34例（同：2ヵ月）、眉毛では治療中が7例（同：4ヵ月）、治療後が29例（同：1.5ヵ月）、睫毛では治療中が6例（同：4.5ヵ月）、治療後が29例（同：1.5ヵ月）、体毛では治療中が6例（同：5ヵ月）、治療後が31例（同：2ヵ月）であった。・治療後の毛髪の変化は、太さでは「細くなった」が40.9％、硬さでは「柔らかくなった」が52.3％、質では「巻き髪になった」が59.1％、色では「白髪になった」が22.7％であった。

レポーター紹介2019年5月31日～6月4日まで5日間にわたり、ASCO2019が開催された。2019年のテーマは“Caring for every patient, Learning from every patient”であった。薬物療法の大きな演題が少なかった代わりに、支持療法やサバイバーケアの演題が多く取り上げられているように感じた。乳がんにおいては直接私たちの実臨床を変えるような試験の発表はなかったが（残念ながらプレナリーセッションもなし）、日常臨床の中で解決しなければならないクリニカルクエスチョンに回答する試験、今後の開発の方向性を示唆する試験の発表が多かったように感じる。その一方で、日本が参加していない試験の報告も多く、わが国の世界の治療開発の中での課題を再認識させられた学会でもあった。乳がんのLocal/Regional口演から2演題、Metastatic口演から5演題を紹介する。臨床的リスク因子がOncotypeDXによる再発スコアに及ぼす影響（TAILORx追加解析）OncotypeDXは乳がん組織中の21遺伝子のメッセンジャーRNA発現を解析することにより再発リスクの予測、化学療法の上乗せ効果を予測する検査である。TAILORx試験は、再発スコア（RS）を11以下の低リスク、12～25の中間リスク、25以上の高リスクに分け、中間リスクに対する化学療法の上乗せ効果を検証した第III相試験である。主たる解析結果は昨年のASCOで発表され、中間リスクに対する化学療法の上乗せ効果は認められなかった。サブグループ解析では50歳以下でRSが16～20では2％の、21～25では7％の化学療法上乗せ効果が示唆された（Sparano JA, et al. N Engl J Med.2018;379:111-121.）。今回の発表では、RSに臨床的リスク因子を加えた解析が行われた。臨床的低リスクは3cm以下かつ低グレード、2cm以下かつ中間グレード、1cm以下かつ高グレードと定義され、臨床的低リスクに当てはまらない症例が臨床的高リスクと分類された。臨床的高リスクは30％であった。無病生存期間（disease free survival：DFS）および遠隔無再発生存期間は、RS11～25の中間リスクにおいて臨床リスクによる差を認めなかった。化学療法の有益性が示唆されている50歳以下のRS16～25に限った解析では、RS16～20かつ臨床低リスクでは化学療法上乗せ効果を認めなかった。また、この集団における化学療法の上乗せ効果は化学療法誘発閉経によるものである可能性が示唆された。今回の結果はOncotypeDXの実臨床での使い方に大きな影響を及ぼすものではないが、50歳以下（未閉経）RS16～25の場合に化学療法を上乗せするかどうかの参考にはなりえるかもしれない。本研究の結果は発表同日、論文発表された（Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2019;380:2395-2405.）。HER2陽性乳がんに対する術前ペルツズマブ＋化学療法vs.T-DM1＋ペルツズマブ （KRISTINE試験）本試験はHER2陽性早期乳がんを対象とした、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋カルボプラチン＋ドセタキセル（TCH＋P）とT-DM1＋ペルツズマブ（T-DM1＋P）を比較する第III相試験である。各施設判定での主要評価項目は病理学的完全奏効（pathological complete response：pCR）率であり、pCRは56％ vs.44％でTCH＋P群で良好であった （Hurvitz SA, et al. Lancet Oncol. 2018;19:115-126.）。一方で、Grade3の有害事象や重篤な有害事象の発生頻度などでT-DM1＋ペルツズマブ群のほうが安全性は良好であった。今回の発表では、副次評価項目の無イベント生存率（event free survival： EFS）、無浸潤がん生存率（invasive disease free survival：IDFS）などについて発表された。3年EFSはTCH＋P群 vs.T-DM1＋P群で94.2％ vs.85.3％（層別化ハザード比：2.61、95％CI：1.36～4.98）とTCH＋P群で良好であり、主要評価項目のpCR率と同様の傾向を示した。イベントとしては手術前の増悪がT-DM1＋P群で15例（6.7％）と、イベントの約半数を占めていた。TCH＋P群では0例であり、手術前の増悪がEFSの差につながったと考えられる。手術前に増悪した15例のうち14例についてHER2のmRNA発現が解析されており、全例で中央値を下回っていた。また、HER2の免疫組織化学染色は15例のうち10例（66.7％）が2＋であり、このようなHER2の発現状況がT-DM1＋Pの効果に影響を及ぼした可能性が考えられる。3年IDFSは92.0％ vs.93.0％で両群に差は認めなかった。KATHERINE試験（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628.）では術前治療で腫瘍が残存した症例に対してT-DM1の術後治療が無病生存（disease free survival：DFS）、全生存期間（overall survival：OS）を改善している。今回の結果との違いはHER2の発現の違いによる可能性は示唆されるが、さらなる検討が必要であろう。抗HER2療法で進行したHER2陽性転移乳がんに対するmargetuximab＋化学療法 vs.トラスツズマブ＋化学療法の比較第III相試験（SOPHIA試験）本試験は新しい抗HER2抗体であるmargetuximabと化学療法の併用をトラスツズマブと化学療法の併用と比較する試験である。margetuximabはトラスツズマブと同様の特異性と結合性の抗体認識部分を持ち、下流シグナルの抑制効果も同等である。トラスツズマブと異なるのはFCγ受容体結合部位であり、IgG1の野生型のままのトラスツズマブと異なり、CD16Aを活性化し、CD32Bを抑制するよう改変されている。CD16Aの遺伝子型が抗HER2抗体の治療効果予測因子となることが示唆されているため、margetuximabはCD16Aの変異型を有する腫瘍に対しても有効性が高いことが期待された。本試験は2レジメン以上の抗HER2治療歴（転移乳がんに対して1～3レジメン）の症例を対象として、主治医選択化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビンまたはビノレルビン）と併用して抗HER2抗体を1：1に割り付けた。margetuximab群に266例、トラスツズマブ群に270例が割り付けられた。主要評価項目は無増悪生存期間（progression free survival：PFS）およびOSであった。前治療としてトラスツズマブおよびペルツズマブは両群で全例が、T-DM1はそれぞれ約91％が受けていた。PFSの中央値は5.8ヵ月 vs.4.9ヵ月（ハザード比：0.76、95％CI：0.59～0.98、p＝0.033）とmargetuximab群で良好であった。事前に計画されたCD16Aの遺伝子型によるサブ解析ではCD16A-FFもしくはFVではmargetuximab群で良好であったが、VVでは有意差を認めなかった。FF、FVのみでの解析では有意差を認めなかったが、margetuximab群で良好な傾向であった。また、OSについては有意差を認めなかった。奏効率、臨床的有用率についてもmargetuximabで良好であった。有害事象においてはmargetuximab群でinfusion-related reactionが多い傾向を認めた。今後、抗HER2抗体で進行した転移乳がんの治療として、margetuximabは1つの選択肢となってくる可能性があるが、残念ながら日本からはこの試験には参加していない。転移のあるHER2陽性乳がんにおけるneratinib＋カペシタビンvs.ラパチニブ＋カペシタビンの比較第III相試験（NALA試験）neratinibはHERファミリーのチロシンキナーゼドメインに不可逆的に結合することにより、下流シグナルを抑制する少分子化合物である。NALA試験は転移乳がんに対し2レジメン以上の抗HER2治療の既往がある症例を対象としてneratinib＋カペシタビンvs.ラパチニブ＋カペシタビンを比較する第III相試験で、主要評価項目はPFSおよびOSであった。neratinib群に307例が、ラパチニブ群に314例が登録された。PFSはハザード比0.76（p＝0.0059）とneratinib群で良好であった。もう1つの評価項目であるOSではneratinib群で良好な傾向は認めたものの、統計学的には有意ではなかった。副次評価項目の中枢神経転移に対する介入の割合はneratinib群の22.8％に対し、ラパチニブ群で29.2％とneratinib群で良好であった（p＝0.043）。有害事象は下痢（とくにGrade3/4の下痢）、悪心、嘔吐、食欲低下がneratinib群で多く、手足症候群はラパチニブ群で多い傾向にあった。患者報告によるQOLでは両群間に差を認めなかった。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するアテゾリズマブ＋nab-PTX併用試験のOSアップデート（IMpassion130）アテゾリズマブ＋nab-PTX併用療法のTNBCに対する初回治療の結果は昨年の欧州臨床腫瘍学会で発表され、乳がんへの適応拡大が期待されている（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2018;379:2108-2121.）。本試験ではPD-L1の発現（1％以上または未満）によって層別化が行われた。PD-L1は41％の症例で陽性であった。主要評価項目はPFSであり、ITT集団では7.2ヵ月 vs.5.5ヵ月、PD-L1陽性集団では7.5ヵ月 vs.5.0ヵ月で、アテゾリズマブ群で良好であった。今回は2回目の中間解析の結果が発表された。観察期間の中央値は18.0ヵ月であり、ITT集団で59％の死亡イベントが発生していた。ITT集団における生存期間中央値（median survival time：MST）は21.0ヵ月 vs.18.7ヵ月（ハザード比：0.86、95％CI：0.72～1.02、p＝0.0777）、24ヵ月生存率は42％ vs.39％であり、アテゾリズマブ群で良好な傾向を認めたものの、統計学的有意差は認めなかった。PD-L1陽性集団における解析はITT集団で陽性だった場合にのみ行う統計手法が用いられていたため参考値ではあるが、MSTは25.0ヵ月 vs.18.0ヵ月、24ヵ月生存率は51％ vs.37％であり、より差が開く傾向がみられた。PD-L1陰性では、MSTは19.7ヵ月 vs.19.6ヵ月であり、アテゾリズマブ追加の有無にかかわらず差を認めなかった。MST、24ヵ月生存率のいずれもプラセボ群ではPD-L1陽性の場合に短い傾向がみられ、PD-L1が予後予測因子でもある可能性が示されている。乳がんにもついに免疫チェックポイント阻害剤の波が到達しようとしている。有害事象のマネジメントも含めて、先人たちに学びながら有効な治療を安全に患者さんに届けるようにしていきたい。なお、余談ではあるが本試験の共同演者には愛知県がんセンターの岩田 広治先生が入っていた。最近では国内からの参加のある国際共同試験の多くで共同演者に日本の先生が入っていることも多く、非常にうれしく感じている。ホルモン受容体陽性乳がんを対象としたエリブリン＋ペムブロリズマブ併用療法とエリブリン単剤療法のランダム化第II相試験ホルモン受容体陽性乳がんは免疫学的には“コールド”と考えられており、免疫チェックポイント阻害剤の効果が得られにくいと考えられている。免疫チェックポイント阻害剤単剤では2.8～12％の奏効率が報告されている。一方で化学療法との併用の術前治療ではpCR率を上げることが報告されており、化学療法と免疫チェックポイント阻害剤の併用はホルモン受容体陽性乳がんの治療として有望である可能性が残されていた。本研究ではエストロゲン受容体および/またはプロゲステロン受容体陽性HER2陰性で、2レジメン以上のホルモン療法歴（術後治療含む）、転移乳がんに対する0～2レジメンの化学療法歴を有する症例を対象として、エリブリン＋ペムブロリズマブ併用療法とエリブリン単剤療法を比較した第II相試験である。主要評価項目はPFS、副次評価項目として奏効率・臨床的有用率とOSが設定されていた。44例が併用群、46例が単剤群に割り付けられた。PFSは4.1ヵ月 vs.4.2ヵ月（ハザード比：0.8、95％CI：0.5～1.3、p＝0.33）であり両群間に差を認めなかった。PD-L1陽性集団に限った解析でも同様の傾向であった。奏効率はITT集団で27％ vs.34％、PD-L1陽性集団で23％ vs.45％と、併用群で低い傾向であった。OSは両群間に差を認めなかった。有害事象は多くの項目で両群間に大きな差を認めなかったが、併用群では2例の免疫関連有害事象による治療関連死を認め、単剤群では認めなかった。本試験の結果をもって、ホルモン受容体陽性乳がんに対する免疫チェックポイント阻害剤の有用性を結論付けることはできないが、併用群で奏効率が低下した理由についてはreverse translational researchが必要であろう。MONALEESA-7 副次評価項目の全生存期間の中間解析で有意に延長MONALEESA-7は閉経前転移乳がんを対象に1次ホルモン療法に対するCDK4/6阻害剤であるribociclibの上乗せをみた第III相試験である。ホルモン療法としてはタモキシフェンもしくはアロマターゼ阻害剤とLHRHアゴニストであるゴセレリンが併用された。前治療としてホルモン療法は許容されておらず、化学療法は1レジメンのみ許容されていた。主要評価項目はPFS、キー副次評価項目としてOSが設定されていた。PFSの結果は昨年のSan Antonio Breast Cancer Symposiumで発表され、ribociclib群で23.8ヵ月に対しプラセボ群で13ヵ月（ハザード比：0.55、95％CI：0.44～0.69、p＜0.0001）とribociclib群で良好であり、閉経前の症例においてもこれまでに閉経後を対象として行われてきたCDK4/6阻害剤と同様の上乗せ効果が得られることが示された。今回の発表では観察期間中央値34.6ヵ月時点でのOSの中間解析結果が発表された。生存期間中央値はribociclib群では未達であり、プラセボ群では40.9ヵ月であり、中間解析に割り振られたp値を下回りribociclib群で有意に長かった（ハザード比：0.712、95％CI：0.535～0.948、p＝0.00973）。点推定値では、36ヵ月で71.2％ vs.64.9％、42ヵ月で70.2％ vs.46.9％と観察期間が延長するにつれて差が開いていく傾向を認めた。本試験はCDK4/6の1次治療への上乗せを検証した試験の中で、OSの結果を公表し統計学的有意差を認めた初の試験である。本試験の対象は閉経前であるため、現在の国内で1次治療に使用できるCDK4/6阻害剤に直接応用することはできない。また、中間解析でありイベントが十分に発生していないことなどから、今後の結果については最終解析の結果を待つ必要がある。本試験結果は発表同日New England Journal of Medicine誌に論文公表された（ Im SA, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 4. [Epub ahead of print]）。なお、ribociclibは国内での開発が中止となっているため、本試験には日本からは不参加である。閉経前に対するCDK4/6の国内における開発は非常に重要であり、閉経前後を含めてタモキシフェンにパルボシクリブの上乗せを検証する、日本を含めたアジア共同医師主導治験のPATHWAY試験（UMIN000030816）の症例集積が完了する見込みである。結果の公表が待たれる。

　中外製薬は、2019年6月27日、遺伝子変異解析プログラムFoundationOne CDx がんゲノムプロファイルに関し、ROS1/TRK阻害剤エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）のNTRK融合遺伝子陽性の固形がんに対するコンパニオン診断としての使用目的の追加について、6月26日に厚生労働省より承認を取得したと発表。FoundationOne CDx がんゲノムプロファイルは、NTRK融合遺伝子（NTRK1、NTRK2、NTRK3遺伝子と他の遺伝子の融合遺伝子）を検出することにより、エヌトレクチニブの適応判定補助を行う。エヌトレクチニブは、成人および小児の NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がんに対する治療薬として本年6月18日に承認を取得している。　本プログラムは、米国のファウンデーション・メディシン社 により開発された、次世代シークエンサーを用いた包括的ながん関連遺伝子解析システムである。患者の固形がん組織から得られたDNAを用いて、324の遺伝子における置換、挿入、欠失、コピー数異常および再編成などの変異等の検出および解析、ならびにバイオマーカーとして、マイクロサテライト不安定性の判定や腫瘍の遺伝子変異量の算出を行う。また、国内既承認の複数の分子標的薬のコンパニオン診断として、適応判定の補助に用いることが可能である。FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル、コンパニオン診断の適応　［EGFRエクソン19 欠失変異及びエクソン21 L858R変異］　　がん種：非小細胞肺がん　　関連する医薬品：アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ　［EGFRエクソン 20 T790M変異］　　がん種：非小細胞肺がん　　関連する医薬品：オシメルチニブ　［ALK融合遺伝子］　　がん種：非小細胞肺がん　　関連する医薬品：アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ　［BRAF V600Eおよび V600K変異］　　がん種：悪性黒色腫　　関連する医薬品：ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ　［ERBB2コピー数異常（HER2遺伝子増幅陽性）　　がん種：乳がん トラスツズマブ　［KRAS/NRAS野生型］　　がん種：直腸・結腸がん　　関連する医薬品：セツキシマブ（遺伝子組換え）、パニツムマブ（遺伝子組換え）　［NTRK1/2/3融合遺伝子］　　がん種：固形がん　　関連する医薬品：エヌトレクチニブ

　早期乳がんの術後トラスツズマブ治療において、6ヵ月投与は12ヵ月投与に対し非劣性ではないことが、フランス・Centre Paul StraussのXavier Pivot氏らが行った「PHARE試験」の最終解析で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年6月6日号に掲載された。本試験の2013年の中間解析では非劣性が確認できず、今回は、事前に規定されたイベント発生数に基づき、予定された最終解析の結果が報告された。無病生存を評価するフランスの無作為化非劣性試験　PHAREは、フランスの156施設が参加した非盲検無作為化第III相非劣性試験であり、2006年5月～2010年7月の期間に患者登録が行われた（フランス国立がん研究所の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、転移がなく、HER2陽性の切除可能な腺がんで、腋窩リンパ節転移の有無は問わず、腫瘍径が10mm以上であり、化学療法を4サイクル以上受け、術後トラスツズマブ治療を開始した患者であった。　被験者は、術後トラスツズマブ治療開始後3～6ヵ月の治療期間中に、6ヵ月または12ヵ月投与の群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、intention-to-treat（ITT）集団における無病生存の、6ヵ月投与群の12ヵ月投与群に対する非劣性とした。事前に規定されたハザード比（HR）のマージンは1.15であった。標準投与期間は12ヵ月のままに　3,380例（ITT集団）が登録され、6ヵ月投与群に1,690例（年齢中央値55歳［範囲23～85］、リンパ節転移陰性54.7％、ホルモン受容体陰性38.5％）、12ヵ月投与群にも1,690例（54歳［21～86］、55.4％、39.6％）が割り付けられた。化学療法は、タキサン系薬＋アンスラサイクリン系薬剤が、それぞれ72.7％、73.9％で施行された。　フォローアップ期間中央値7.5年（IQR：5.3～8.8）の時点で、無病生存関連イベントが704件認められた（6ヵ月投与群359件［21.2％］、12ヵ月投与群（345件［20.4％］）。層別因子で補正したHRは1.08（95％信頼区間[CI]：0.93～1.25、p＝0.39）であった。事前に規定された非劣性マージン（1.15）が95％CI内に含まれたため、非劣性仮説は証明されなかった。　サブグループ解析（年齢、リンパ節転移、腫瘍サイズ、ホルモン受容体など）では、トラスツズマブの投与期間の違いで無病生存率に差はみられなかった。　6ヵ月投与群の186例（11.0％）、12ヵ月投与群の170例（10.1％）が死亡した（HR：1.13、95％CI：0.92～1.39、p＝0.26）。3年生存率は、6ヵ月投与群が89.3％、12ヵ月投与群は92.2％であり、5年生存率はそれぞれ84.2％、86.2％、7年生存率は80.6％、82.3％であった。　また、遠隔再発は6ヵ月投与群が249例（14.7％）、12ヵ月投与群は224例（13.3％）に認められ、無転移生存率のHRは1.15（95％CI：0.96～1.37、p＝0.14）であった。　トラスツズマブ投与終了後に、安全性関連のイベントはほとんど発現しなかった。前回の報告以降、心不全は発現せず、12ヵ月投与群で新たに3例に左室駆出率50％未満を認めたのみだった。　著者は、「治療曝露の削減には疑問が残るため、術後トラスツズマブ治療の標準投与期間は12ヵ月のままとすべきと考えられる」としている。

　HER2陽性早期乳がんの治療において、トラスツズマブの6ヵ月投与は、12ヵ月投与に対し非劣性であることが、英国・ケンブリッジ大学のHelena M. Earl氏らが行った「PERSEPHONE試験」で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年6月6日号に掲載された。術後のトラスツズマブ治療は、HER2陽性早期乳がん患者のアウトカムを有意に改善する。標準的な投与期間は12ヵ月だが、より短い期間でも有効性はほぼ同様で、毒性は軽減し、費用は削減される可能性が示唆されている。HER2陽性早期乳がん患者にトラスツズマブを6ヵ月または12ヵ月投与　PERSEPHONE試験は、英国の152施設が参加した非盲検無作為化第III相非劣性試験であり、2007年10月～2015年7月の期間に患者登録が行われた（英国国立衛生研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、HER2陽性で、化学療法の明確な適応がある浸潤性早期乳がん患者であった。被験者は、化学療法との併用（同時または逐次投与）で、3週ごとにトラスツズマブを静脈内投与（負荷用量8mg/kgののち、維持用量6mg/kg）または皮下投与（600mg）され、これを6ヵ月間または12ヵ月間施行する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は無病生存期間とした。非劣性マージンは4年無病生存率の3％であった。4年無病生存率：トラスツズマブ6ヵ月投与群89.4％ vs. 12ヵ月投与群89.8％　HER2陽性早期乳がん患者4,088例が登録され、トラスツズマブ6ヵ月投与群に2,043例（年齢中央値56歳［範囲23～83］）、トラスツズマブ12ヵ月投与群には2,045例（56歳［23～82］）が割り付けられた。　全体の69％がエストロゲン受容体陽性であった。術前化学療法を受けた620例では、89％がアンスラサイクリン系薬剤とタキサン系薬、9％がアンスラサイクリン系薬のみ、2％がタキサン系薬のみを投与され、術後化学療法を受けた3,468例では、それぞれ41％、47％、11％の投与であった。　フォローアップ期間中央値5.4年（IQR：3.6～6.7）の時点で、無病生存イベントはトラスツズマブ6ヵ月投与群が265例（13％）、12ヵ月投与群は247例（12％）に認められた。4年無病生存率は、それぞれ89.4％、89.8％で、ハザード比（HR）は1.07（90％信頼区間[CI]：0.93～1.24、非劣性のp＝0.011）であり、6ヵ月投与群の非劣性が示された。　全生存率は、トラスツズマブ6ヵ月投与群が93.8％、12ヵ月投与群は94.8％であり、非劣性が確認された（HR：1.14、90％CI：0.95～1.37、非劣性のp＝0.0010）。　トラスツズマブ6ヵ月投与群は、12ヵ月投与群に比べ重篤な有害事象（19％［373/1,939例］ vs.24％［459/1,894例］、p＝0.0002）が少なく、心毒性による早期治療中止（3％［61/1,939例］ vs. 8％［146/1,894例］、p＜0.0001）も少なかった。　著者は、「これらの結果は、再発リスクが本試験の患者と同程度の女性における、トラスツズマブ投与期間の短縮の検討を支持する」としている。

　HER2陽性の乳がん患者を対象とした、術前療法としてのトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）と、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセル併用（HPD）療法との比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、スウェーデン・カロリンスカ研究所のJonas C. S. Bergh氏より発表された。これはオープンラベルの第II相無作為化比較試験である。試験デザイン・対象：HER2陽性、リンパ節転移陽性および/または腫瘍径20mm以上を有する乳がん患者・試験群：トラスツズマブ エムタンシン3.6mg/kg（T-DM1群）・対照群：トラスツズマブ（皮下注製剤）600mg/body＋ペルツズマブ840mg/body＋ドセタキセル75mg/m2 or 100mg/m2（HPD群）　両群ともに、3週間隔で6コース投与　ペルツズマブは、2コース目以降は420mg/body　両群ともに、腫瘍縮小効果がない場合や、許容できない副作用発現の場合は治療途中でのクロスオーバー投与を許容　手術後はトラスツズマブ（皮下注）＋エピルビシン＋シクロホスファミドの術後療法を実施（ホルモン受容体（HR）陽性の場合はホルモン療法も）・評価項目：［主要評価項目］病理学的完全奏効率（pCR率）［副次評価項目］無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）、安全性、QOL、乳房温存率など　主な結果は以下のとおり。・2014年12月から2018年10月の間に、本試験に202例が登録され、197例が解析対象とされた。・pCR率はT-DM1群45％、HPD群47％で、両群間には統計学的な有意差は検出されなかった（p＝0.359）。・また、HER2陽性/HR陽性のグループにおいては、pCR率はT-DM1群36％、HPD群36％であった（p=0.929）。・さらにHER2陽性/HR陰性のグループにおいては、pCR率はT-DM1群59％、HPD群67％であった（p=0.502）。・Grade3/4の有害事象について、肝毒性はT-DM1群で6％、HPD群で1％、発熱性好中球減少はT-DM1群3％、HPD群26％、下痢がT-DM1群0％、HPD群14％、発疹がT-DM1群0％、HPD群3％で発生し、忍容性はT-DM1群のほうが良好であった。

2019年5月31日から6月4日まで開催されたASCO2019の乳がんトピックを、昭和大学乳腺外科　中村 清吾氏が現地シカゴからオンサイトレビュー。レポーター紹介

　GeparSepto試験では、早期乳がん患者のネオアジュバント治療として、アルブミン懸濁型パクリタキセルの週1回投与（weekly nab-PTX）が、従来の溶媒型パクリタキセルの週1回投与（weekly sb-PTX）に比べ、病理学的完全寛解率を有意に改善することが示されている。今回、ドイツ・Helios Klinikum Berlin-BuchのMichael Untch氏らは、本試験の長期アウトカムとして、invasive disease-free survival（iDFS）などを報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年5月13日号に掲載。　本試験では、組織学的に確認された原発性乳がん患者を、weekly nab-PTX 150mg/m2（試験修正後は125mg/m2）またはweekly sb-PTX 80mg/m2に1：1の割合で無作為に割り付けた。両群とも、エピルビシン90mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を3週ごとに4サイクル投与した。HER2陽性例には、化学療法と並行して、トラスツズマブ（初期用量8mg/kg、その後3週ごとに6mg/kg）とペルツズマブ（初期用量840mg、その後3週ごとに420mg）の投与を1年間継続した。　主な結果は以下のとおり。・nab-PTX群606例、sb-PTX群600例で、計1,206例が治療を開始した。・追跡期間中央値49.6ヵ月（範囲：0.5～64.0ヵ月）以降、243のiDFSに関わるイベントが報告された（sb-PTX群143イベント、nab-PTX群100イベント）。・4年時点で、nab-PTX群ではsb-PTX群と比べて有意にiDFSが高かった（84.0％ vs. 76.3％、ハザード比：0.66、95％CI：0.51～0.86、p＝0.002）が、全生存率は有意な差はなかった（89.7％ vs.87.2％、ハザード比：0.82、95％CI：0.59～1.16、p＝0.260）。・治療関連末梢性感覚ニューロパチー（PSN）の長期フォローアップの結果、nab-PTX 150mg/m2と比べて125mg/m2でPSNが改善するまでの期間の中央値が有意に減少した。

　Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab（APT）試験は、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんに対する術後化学療法としてのパクリタキセル・トラスツズマブ併用療法について検討した第II相試験。これまでに主要解析の3年無病生存率（DFS）は98.7％であることが示されていたが、今回、長期追跡（7年）の結果が米国・ダナ・ファーバーがん研究所のSara M. Tolaney氏らにより発表された。長期予後はきわめて良好であったこと、また、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんの内因性サブタイプは腫瘍径が大きなHER2陽性乳がんと類似していることや、パクリタキセル誘発性末梢神経障害（TIPN）に関連する一塩基多型（SNP）について明らかになったという。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年4月2日号掲載の報告。APT試験におけるHER2陽性乳がん7年DFSは93.3％　研究グループは、APT試験の長期予後について解析するとともに、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんの生物学ならびにTIPNの発症と関連する遺伝要因を明らかにする目的で探索的解析を行った。APT試験の対象は腫瘍径3cm以下、リンパ節転移陰性のHER2陽性乳がん患者で、パクリタキセル（80mg/m2）＋トラスツズマブを12週間、その後トラスツズマブを9ヵ月間投与された。　主要評価項目はDFS、副次評価項目は無再発率（RFI）、乳がん特異的生存率および全生存率（OS）であった。探索的解析として、保存組織を用いnCounterシステムによるPredictor Analysis of Microarray 50（PAM50）遺伝子解析（Prosigna法）を行い、内因性サブタイプの分類と再発リスクスコア（ROR）を算出するとともに、TIPNに関連するSNP遺伝子型判定を行った。　APT試験のHER2陽性乳がんについて解析した主な結果は以下のとおり。・2007年10月～2010年9月に、計410例が登録された。・追跡期間中央値6.5年において、DFSイベント発生は23件であった。・7年DFSは93.3％（95％CI：90.4～96.2）で、4例（1.0％）は遠隔再発であった。・7年OSは95.0％（95％CI：92.4～97.7）、7年RFIは97.5％（95％CI：95.9～99.1）であった。・PAM50解析（278例）では、HER2 enrichedが65.5％と大半を占め、luminal Bが13.7％、luminal Aが12.6％、basal-likeが7.9％であった。・遺伝子型判定（230例）の結果、Grade2以上のTIPN（10.4％）患者においてTIPNのリスク増加と関連するSNP、rs3012437が同定された。

　第一三共株式会社とアストラゼネカは、HER2陽性の再発または転移のある乳がん患者を対象とした抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の第II相臨床試験（DESTINY-Breast01）において、臨床的意義のある効果が示されたと発表。　同試験は、T-DM1治療を受けたHER2陽性の再発または転移のある乳がん患者253例を対象とした北米、欧州および日本を含むアジアにおけるグローバル第II相臨床試験。同試験の主要評価項目である客観的奏効率は、2019年4月に医学雑誌「The Lancet Oncology」にて公表された本剤の日米共同第1相臨床試験の結果と同様の傾向が認められた。また、本試験において安全性上の新たな懸念は認められなかった。　同剤は、米国食品医薬品局より、HER2陽性の再発・転移性乳がん治療を対象として画期的治療薬（Breakthrough Therapy）指定およびファストトラック指定を受けている。また、厚生労働省よりがん化学療法後に増悪したHER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発胃がんに対する治療として先駆け審査指定を受けている。　同試験結果の詳細は、今後、学会にて公表する予定とのこと。